Luận án nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị dậy thì sớm trung ương

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................... 1
Chương 1: TỔNG QUAN ............................................................................ 3
1.1. Lịch sử nghiên cứu dậy thì sớm trên thế giới và Việt Nam ................... 3
1.2. Định nghĩa và phân loại dậy thì sớm .................................................... 5
1.2.1. Định nghĩa ..................................................................................... 5
1.2.2. Phân loại ........................................................................................ 5
1.3. Dịch tễ học dậy thì sớm trung ương ..................................................... 8
1.3.1. Tần suất ......................................................................................... 8
1.3.2. Chủng tộc ...................................................................................... 9
1.3.3. Giới tính ........................................................................................ 9
1.3.4. Tuổi ............................................................................................... 9
1.4. Sinh lý học quá trình dậy thì............................................................... 10
1.4.1. Cơ chế dậy thì .............................................................................. 10
1.4.2. Những biến đổi của cơ thể trong quá trình dậy thì ........................ 11
1.4.3. Thay đổi tâm sinh lý trong quá trình dậy thì................................. 13
1.5. Nguyên nhân của dậy thì sớm trung ương .......................................... 15
1.5.1. Dậy thì sớm trung ương vô căn .................................................... 15
1.5.2. Tổn thương hệ thần kinh trung ương ............................................ 15
1.5.3. Nguyên nhân do di truyền ............................................................ 16
1.5.4. Phơi nhiễm steroid sinh dục quá mức........................................... 17
1.6. Đặc điểm lâm sàng các giai đoạn dậy thì ............................................ 17
1.6.1. DTS ở trẻ gái ............................................................................... 17
1.6.2. DTS ở trẻ trai ............................................................................... 18
1.7. Những thay đổi nồng độ hormon trong quá trình dậy thì. ................... 19
1.7.1. Hormon hướng sinh dục............................................................... 19


1.7.2. Hormon sinh dục.......................................................................... 21
1.7.3. Các hormon giáp trạng ................................................................. 21
1.7.4. Các tiền chất steroid thượng thận ................................................. 21

1.7.5. Human chorionic gonadotropin (hCG) ......................................... 22
1.8. Các xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh ................................................... 22
1.8.1. Chụp X-quang tuổi xương............................................................ 22
1.8.2. Chụp cộng hưởng từ sọ não ......................................................... 23
1.8.3. Siêu âm tử cung - buồng trứng ..................................................... 23
1.9. Điều trị dậy thì sớm trung ương ......................................................... 24
1.9.1. Điều trị ngoại khoa và tia xạ ........................................................ 24
1.9.2. Điều trị nội khoa .......................................................................... 25
1.10. Tiên lượng của dậy thì sớm trung ương ............................................ 37
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............ 39
2.1. Đối tượng nghiên cứu......................................................................... 39
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân.......................................................... 39
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ....................................................................... 40
2.2. Phương pháp nghiên cứu .................................................................... 40
2.2.1. Phương pháp nghiên cứu cho mục tiêu 1...................................... 40
2.2.2. Phương pháp nghiên cứu cho mục tiêu 2...................................... 41
2.3. Các biến số nghiên cứu ...................................................................... 41
2.3.1. Đặc điểm chung ........................................................................... 41
2.3.2. Các biến số nghiên cứu cho mục tiêu 1 ........................................ 42
2.3.3. Các biến số nghiên cứu cho mục tiêu 2 ........................................ 44
2.4. Kỹ thuật tiến hành xác định các biến số nghiên cứu ........................... 44
2.4.1. Kỹ thuật thu thập số liệu cho mục tiêu 1 ...................................... 44
2.4.2. Kỹ thuật thu thập số liệu cho mục tiêu 2. ..................................... 54
2.5. Xử lý số liệu ....................................................................................... 57


2.6. Đạo đức nghiên cứu ........................................................................... 58
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ...................................................... 59
3.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu ................................................. 59
3.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới .............................................................. 59

3.1.2. Thời gian chẩn đoán..................................................................... 62
3.1.3. Lý do đến khám ........................................................................... 63
3.1.4. Tiền sử ......................................................................................... 64
3.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nguyên nhân ............................. 65
3.2.1. Đặc điểm lâm sàng ở trẻ trai. ....................................................... 65
3.2.2. Đặc điểm lâm sàng ở trẻ gái ......................................................... 67
3.2.3. Kết quả xét nghiệm ...................................................................... 69
3.2.4. Nguyên nhân của dậy thì sớm trung ương .................................... 71
3.3. Kết quả điều trị trẻ gái dậy thì sớm trung ương vô căn ....................... 78
3.3.1. Hiệu quả điều trị trên các đặc tính sinh dục phụ ........................... 78
3.3.2. Ảnh hưởng của điều trị trên chỉ số khối cơ thể ............................. 80
3.3.3. Hiệu quả điều trị trên sự biến đổi nồng độ hormon ...................... 80
3.3.4. Hiệu quả điều trị lên kích thước tử cung ...................................... 82
3.3.5. Hiệu quả điều trị tới tốc độ phát triển chiều cao ........................... 82
Chương 4: BÀN LUẬN .............................................................................. 85
4.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu ................................................. 85
4.1.1. Tuổi và giới ................................................................................. 85
4.1.2. Thời gian và lý do đến khám bệnh ............................................... 88
4.1.3. Tiền sử của bệnh nhân ................................................................. 89
4.2. Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng của dậy thì sớm trung ương ....... 90
4.2.1. Ở trẻ trai ...................................................................................... 90
4.2.2. Ở trẻ gái ....................................................................................... 94
4.3. Nguyên nhân của dậy thì sớm trung ương ........................................ 100


4.3.1. Ở trẻ trai .................................................................................... 100
4.3.2. Ở trẻ gái ..................................................................................... 103
4.3.3. Đặc điểm lâm sàng theo nguyên nhân ở 2 giới ........................... 104
4.4. Kết quả điều trị dậy thì sớm vô căn ở trẻ gái .................................... 107
4.4.1. Hiệu quả điều trị trên các đặc tính sinh dục phụ ......................... 109

4.4.2. Thay đổi nồng độ hormon hướng sinh dục trước và sau điều trị . 110
4.4.3. Hiệu quả trên kích thước tử cung ............................................... 111
4.4.4. Giảm tốc độ tăng trưởng chiều cao ............................................ 111
4.4.5. Ảnh hưởng đến chỉ số khối cơ thể .............................................. 112
4.4.6. Tỉ lệ tuổi xương/tuổi thực .......................................................... 113
4.4.7. Hiệu quả làm tăng chiều cao trưởng thành dự đoán.................... 114
NHỮNG HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU ............................... 119
KẾT LUẬN ............................................................................................... 120
KHUYẾN NGHỊ....................................................................................... 122
DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ ĐƯỢC CƠNG
BỐ CĨ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1.

Đặc điểm tâm sinh lý theo nhóm tuổi ..................................... 14

Bảng 1.2.

Chế phẩm thuốc GnRH đồng vận ........................................... 28

Bảng 1.3.

Khảo sát chiều cao cuối cùng của trẻ trai DTSTƯ sau khi điều
trị bằng các chất GnRH đồng vận hoặc không điều trị ............ 34

Bảng 1.4.

Khảo sát chiều cao cuối cùng của trẻ gái DTSTƯ sau khi điều
trị bằng các chất GnRH đồng vận hoặc không điều trị ............ 35

Bảng 3.1.

Phân bố theo tuổi và giới của nhóm nghiên cứu ...................... 59

Bảng 3.2.

Phân bố theo nhóm tuổi chẩn đốn dậy thì sớm trung ương .... 60

Bảng 3.3.

Phân bố số bệnh nhân đến khám theo địa dư: ......................... 61

Bảng 3.4.

Thời gian từ khi xuất hiện triệu chứng đến khi được chẩn đốn... 62

Bảng 3.5.

Tiền sử của trẻ dậy thì sớm trung ương ................................... 64

Bảng 3.6.

Đặc điểm lâm sàng của trẻ trai dậy thì sớm trung ương .......... 65

Bảng 3.7.

Chỉ số khối cơ thể ở trẻ trai DTSTƯ ....................................... 66

Bảng 3.8.

Kết quả xét nghiệm nhóm trẻ trai ............................................ 66

Bảng 3.9.

Đặc điểm lâm sàng của nhóm trẻ gái ...................................... 67

Bảng 3.10.

Đặc điểm lâm sàng của trẻ gái theo nhóm tuổi ........................ 68

Bảng 3.11.

Chỉ số khối cơ thể của nhóm trẻ gái ........................................ 69

Bảng 3.12.

Kết quả xét nghiệm hormon cơ bản ở trẻ gái .......................... 69

Bảng 3.13.

Kết quả xét nghiệm nghiệm pháp kích thích GnRH ................ 70

Bảng 3.14.

Kết quả chẩn đốn hình ảnh ở nhóm trẻ gái ............................ 70

Bảng 3.15.

Nguyên nhân DTSTƯ ở trẻ trai .............................................. 71

Bảng 3.16.

Dấu hiệu lâm sàng thần kinh liên quan đến u não ở trẻ trai ..... 71

Bảng 3.17.

Nguyên nhân DTSTƯ ở trẻ gái ............................................... 72

Bảng 3.18.

Dấu hiệu lâm sàng thần kinh liên quan đến u não ở trẻ gái ..... 72

Bảng 3.19.

Nguyên nhân dậy thì sớm trung ương theo nhóm tuổi ............ 73


Bảng 3.20.

Đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm theo nguyên nhân ở trẻ trai ... 73

Bảng 3.21.

Đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm theo nguyên nhân ở trẻ gái.... 74

Bảng 3.22.

Phân bố bệnh nhân điều trị DTSTƯ theo nhóm tuổi ............... 78

Bảng 3.23.

Tác dụng kìm hãm các đặc điểm lâm sàng .............................. 78

Bảng 3.24.

Sự thay đổi chỉ số khối cơ thể trước và sau điều trị ................. 80

Bảng 3.25.

Thay đổi nồng độ hormon trước và sau khi điều trị................. 80

Bảng 3.26.

Hiệu quả trên kích thước tử cung ............................................ 82

Bảng 3.27.

Tỷ lệ tuổi xương/tuổi thực. ..................................................... 83

Bảng 3.28.

Hiệu quả lên chiều cao trưởng thành....................................... 83

Bảng 4.1.

So sánh hiệu quả tăng chiều cao sau điều trị với tác giả khác . 115


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1.

Phân bố theo nhóm tuổi chẩn đốn dậy thì sớm trung ương 60

Biểu đồ 3.2.

Phân bố lý do đến khám ở trẻ trai ....................................... 63

Biểu đồ 3.3.

Phân bố lý do đến khám ở trẻ gái ........................................ 63

Biểu đồ 3.4.

Hiệu quả kìm hãm sự phát triển tuyến vú ............................ 79

Biểu đồ 3.5.

Hiệu quả ức chế sự phát triển lơng mu ................................ 79

Biểu đồ 3.6.

Giảm sự phóng thích gonadotropin trong q trình điều trị . 81

Biểu đồ 3.7.

Nồng độ estradiol cơ bản sau điều trị .................................. 81

Biểu đồ 3.8.

Hiệu quả trên tốc độ phát triển chiều cao ............................ 82

Biểu đồ 3.9.

Hiệu quả tăng chiều cao trưởng thành theo nhóm tuổi ........ 83

Biểu đồ 3.10.

Hiệu quả tăng chiều cao trưởng thành dự đốn ở nhóm trẻ có
kinh nguyệt và chưa có kinh nguyệt. ................................... 84


DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1.

Minh họa tóm tắt cơ chế dậy thì................................................ 11

Hình 1.2.

Các giai đoạn phát triển lơng mu ở trẻ trai. ............................... 12

Hình 1.3.

Các giai đoạn phát triển tuyến vú và lơng mu ở trẻ gái ............. 13

Hình 1.4.

Cơng thức hóa học của GnRH đồng vận ................................... 26


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Dậy thì sớm (DTS) là sự phát triển các đặc tính sinh dục phụ trước 9 tuổi ở
trẻ trai và trước 8 tuổi hoặc kinh nguyệt xảy ra trước 9,5 tuổi ở trẻ gái. Q
trình dậy thì có sự tham gia của GnRH vào hoạt động sớm của trục vùng dưới
đồi - tuyến yên - tuyến sinh dục được gọi là dậy thì sớm trung ương (DTSTƯ).
Dậy thì sớm ngoại biên khơng có sự tham gia của GnRH mà do các bất thường
của buồng trứng, tinh hoàn hoặc tuyến thượng thận gây tăng nồng độ các
hormon sinh dục như estrogen hoặc testosteron [1], [2].
Hiện nay, dậy thì sớm là một vấn đề đang được nhân viên y tế, các bậc cha
mẹ và xã hội hết sức quan tâm. Số lượng trẻ bị dậy thì sớm ngày càng tăng cao.
Tại Hoa Kỳ, có 48% trẻ gái da đen và 15% trẻ gái da trắng đã phát triển vú
và/hoặc lông mu lúc 8 tuổi, trong khi ở thời điểm 7 tuổi thì tỷ lệ này lần lượt là
27% và 7% [3]. Tỉ lệ DTS chung của cả hai loại trung ương và ngoại biên vào
khoảng 1/10.000 - 1/5.000 trẻ, trong đó số trẻ DTSTƯ nhiều gấp 5 lần DTS
ngoại biên [4]. Điều tra cộng đồng ở Đan Mạch trong thời gian từ 1993 đến 2000
cho thấy tỷ lệ mắc dậy thì sớm là 20/10.000 trẻ gái và 5/10.000 trẻ trai [5].
Nghiên cứu hồi cứu trên 104 trẻ DTS của tác giả Kaplowitz tại Washington
trong giai đoạn 1996 - 2002, tỷ lệ trẻ gái mắc bệnh lên tới 87% [6]. Ở Việt Nam
chưa có nghiên cứu nào về tần suất mắc dậy thì sớm ở cộng đồng.
Có nhiều ngun nhân dẫn đến dậy thì sớm ở trẻ em như do yếu tố di
truyền, nội tiết, môi trường sống, chế độ ăn uống, điều kiện sống trong gia
đình… và bệnh lý của cơ thể [1], [4]. DTS được coi là dạng bệnh lý nguy hiểm
nếu nguyên nhân là u não, u ác tính tuyến sinh dục... có thể dẫn đến tử vong nếu

không được phát hiện và điều trị kịp thời. DTSTƯ làm cốt hoá xương sớm khiến
trẻ bị lùn khi trưởng thành. Trong trường hợp DTSTƯ, do chức năng sinh sản có
thể hồn thiện nên trẻ có thể đối mặt với nguy cơ bị xâm hại tình dục, quan hệ
tình dục sớm dẫn đến mang thai ngoài ý muốn và phá thai khi cịn nhỏ tuổi.
Ngồi ra những thay đổi nhanh chóng của cơ thể làm cho trẻ hoang mang, lo
lắng và có thể ảnh hưởng đến q trình phát triển tâm lý [1], [7].


2

Phương pháp điều trị dậy thì sớm bao gồm phẫu thuật, tia xạ và điều trị
nội khoa để ức chế các đặc tính sinh dục phụ của q trình phát triển dậy thì,
cân bằng tâm sinh lý và đặc biệt là bảo đảm được chiều cao trưởng thành
trong giới hạn bình thường [1], [8]. Nếu khơng điều trị, khi trưởng thành sẽ có
chiều cao thấp hơn trẻ phát triển bình thường tới 20 cm đối với trẻ trai và 12 cm
đối với trẻ gái [9].
Ở Việt Nam đã có một vài cơng trình nghiên cứu về DTS nhưng chỉ dừng
lại ở mức độ mô tả các dấu hiệu lâm sàng và một số căn nguyên thường gặp với
cỡ mẫu nhỏ [10], [11], [12]. Tại những thời điểm nghiên cứu này, kỹ thuật chẩn
đốn hình ảnh như chụp cộng hưởng từ chưa phát triển và chưa được chỉ định
rộng rãi như ngày nay nên việc phát hiện nguyên nhân do bất thường hệ thần
kinh trung ương còn hạn chế. Bên cạnh đó nghiệm pháp kích thích GnRH cũng
chưa thực hiện nhiều làm cho việc chẩn đốn DTSTƯ đơi khi khơng chính xác.
Việc điều trị DTSTƯ phải theo dõi công phu và kéo dài nhiều năm, do đó tính
tới thời điểm này, chưa có cơng trình nào nghiên cứu về việc điều trị DTSTƯ
bằng chất đồng vận GnRH và đánh giá kết quả điều trị tới khi kết thúc liệu trình
điều trị. Vì vậy nghiên cứu này được thực hiện với các mục tiêu sau:
1.

Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và căn nguyên gây dậy thì sớm

trung ương.

2.

Đánh giá kết quả điều trị dậy thì sớm trung ương vơ căn ở trẻ gái bằng
triptorelin tại Bệnh viện Nhi Trung ương.


3

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Lịch sử nghiên cứu dậy thì sớm trên thế giới và Việt Nam
Phát triển giới tính sớm lần đầu tiên được biết đến từ thời Hy Lạp cổ
đại [13]. Những năm 300 - 200 trước công nguyên, Craterus (theo Phlegon,
1822) đã mô tả về một trẻ gái có biểu hiện như “thanh niên” và “người già”.
Trẻ gái này đã sinh ra một đứa con và chết khi mới được 7 tuổi. Seneca (theo
một ấn bản tiếng Pháp, 1942) đã đề cập đến một số trẻ có sự tăng trưởng và
phát triển nhanh trước thời điểm bình thường. Năm 1658, Mandeslo (trích dẫn
bởi Lanz, 1913) đã thực hiện báo cáo y khoa đầu tiên mô tả về một trẻ gái có
kinh nguyệt khi mới 3 tuổi và sau đó đã sinh ra một bé trai khi mới trịn 6
tuổi. Albrecht von Haller (1766) (trích dẫn bởi Ahlfelt, 1898) báo cáo về
những bệnh nhân đầu tiên phát triển giới tính sớm gồm 13 trẻ trai và 5 trẻ gái
[13]. Đây là lần đầu tiên những đứa trẻ này được phân tích một cách khoa học
hơn và khơng bị xem là những con quái vật hay những điều kỳ lạ như những
mơ tả trước đó. Trong vài thập kỷ tiếp theo, các báo cáo y học không đề cập
về nguyên nhân tại sao lại có hiện tượng phát triển giới tính sớm. Năm 1961,
Thamdrup là người đầu tiên báo cáo về các nguyên nhân của DTS [14] và sau
đó là các tác giả Neurath (1902, 1928), Weibeger & Grant (1941) và Seckel
(1946) đã đưa ra cách phân loại nguyên nhân của DTS. Họ đã chia DTS làm

hai nhóm là DTS thật và DTS giả. Những nguyên nhân gây DTS cũng được
xác định là do tổn thương não hoặc tự phát khơng tìm thấy ngun nhân. Cho
đến nay sự phân loại này vẫn còn được các tác giả trên thế giới sử dụng. Tiếp
theo, Jolly (1955) đã nghiên cứu 69 bệnh nhân [15] và Thamdrup (1961) phân
tích trên 101 bệnh nhân DTS [14], trong những báo cáo này, các tác giả đã mô
tả về nguyên nhân, sự phát triển các đặc tính sinh dục phụ và hậu quả của DTS
là giảm chiều cao cuối cùng. Đến năm 1969, Helge và cộng sự công bố kết quả


4

điều trị dậy thì sớm bằng cyproteron acetate [16], ở thời điểm này phương pháp
điều trị DTS bằng GnRH đồng vận vẫn chưa được nghiên cứu.
Năm 1971, Schally là người đầu tiên phát hiện, phân lập và định danh
được chất GnRH tự nhiên [17]. Đến năm 1973, chất GnRH đồng vận đầu tiên
được tổng hợp là triptorelin và sau đó là một loạt những GnRH đồng vận khác
ra đời đã mở ra một thời kỳ mới cho việc ứng dụng GnRH đồng vận trong
điều trị các bệnh lý liên quan đến sự tăng bất thường hormon sinh dục ở cả
nam và nữ. Schally đã giành được giải thưởng Nobel Y học năm 1977 nhờ
những thành tựu này. Đầu những năm 1980, bệnh nhân DTSTƯ vẫn được
điều trị bằng các thuốc progesta tổng hợp như medroxyprogesterone acetate
và cyproterone acetate, các thuốc này đã ức chế sự phát triển của các đặc tính
sinh dục phụ nhưng khơng cải thiện được chiều cao cuối cùng. Từ năm 1981,
Crowley và cộng sự đã sử dụng các chất GnRH đồng vận điều trị DTSTƯ.
Phương pháp này mang đến một bước tiến lớn trong vấn đề điều trị DTS vì nó
khơng chỉ làm ngừng phát triển các đặc tính sinh dục phụ mà cịn cải thiện
được chiều cao trưởng thành của trẻ. Cũng trong năm đó, Crowley đã báo cáo
kết quả điều trị DTSTƯ bằng chất GnRH đồng vận mang lại hiệu quả tốt và
được xem là phương pháp điều trị mới [18]. Từ đó đến nay có nhiều cơng
trình nghiên cứu về việc điều trị DTS bằng các GnRH đồng vận ở các nước

khác nhau đã đem lại hiệu quả nhất định [8], [19]. Điều trị bằng dẫn xuất
GnRH kết hợp với hormon tăng trưởng GH cũng được nghiên cứu nhằm cải
thiện hơn nữa chiều cao trưởng thành. Năm 2009 Hiệp hội Nội tiết Nhi khoa
Châu Âu (ESPE) và Hiệp hội Nội tiết Nhi Lawson Wilkins (LWPES) của Hoa
Kỳ đã tổ chức thành công Hội nghị thống nhất về sử dụng GnRH đồng vận
trên cả trẻ em và người lớn [9].
Tại Việt Nam, những công trình nghiên cứu về DTS chưa có nhiều.
Năm 1997 hai tác giả Cao Quốc Việt và Nguyễn Phú Đạt đã báo cáo kết quả
nghiên cứu trên 34 bệnh nhân DTS thật trong 5 năm (1991 - 1995) tại viện


5

Bảo vệ sức khoẻ trẻ em, báo cáo này cho thấy DTS ở trẻ gái gặp nhiều hơn trẻ
trai với tỷ lệ 4/1, nhưng triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của nhóm trẻ
trai lại điển hình hơn. Ngun nhân DTS ở trẻ trai chủ yếu là u não cịn ở trẻ
gái đa số là khơng rõ ngun nhân [10]. Năm 2002, nghiên cứu của Nguyễn
Thị Kim Nhung về u buồng trứng ở trẻ em cũng đề cập đến biểu hiện DTS ở
2/51 bệnh nhân chiếm 3,9% [12]. Năm 2005, Nguyễn Thu Hương và cộng sự
nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nguyên nhân của 71 trẻ DTS bao gồm cả
nhóm trung ương và ngoại biên, kết quả cho thấy DTS trung ương có nguyên
nhân ở trẻ trai là 65% và trẻ gái vô căn chiếm 81% [11]. Tuy nhiên, trong các
nghiên cứu này, tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân dựa trên các tiêu chuẩn lâm
sàng, hóa sinh nhưng ở điều kiện cơ bản (không sử dụng nghiệm pháp kích
thích bằng GnRH); các bệnh nhân được cho là dậy thì sớm vơ căn khơng
được chụp CT hoặc cộng hưởng từ sọ não thường quy nên khả năng phát hiện
nguyên nhân cịn hạn chế. Đặc biệt, chưa có nghiên cứu nào trong nước về
điều trị DTSTƯ bằng chất GnRH đồng vận cũng như đánh giá kết quả ở các
bệnh nhân đã được điều trị bằng GnRH đồng vận đến khi kết thúc liệu trình
điều trị.

1.2. Định nghĩa và phân loại dậy thì sớm
1.2.1. Định nghĩa
Dậy thì sớm là sự phát triển các đặc tính sinh dục phụ trước 9 tuổi ở trẻ
trai và trước 8 tuổi hoặc có kinh nguyệt trước 9,5 tuổi ở trẻ gái [1], [2], [9].
Định nghĩa này mang tính khái qt nên khơng phân biệt dậy thì sớm trung
ương, dậy thì sớm ngoại biên và dậy thì sớm khơng hồn tồn.
1.2.2. Phân loại
1.2.2.1. Dậy thì sớm trung ương
Dậy thì sớm trung ương hay cịn được gọi là DTS thật hoặc DTS phụ
thuộc gonadotropin. Đây là DTS có sự hoạt động của trục dưới đồi - tuyến
yên - tuyến sinh dục. DTSTƯ có đặc trưng là phát triển các đặc tính sinh dục


6

phụ theo tuần tự như vú, lông mu ở trẻ gái và tinh hồn, dương vật, lơng mu ở
trẻ trai. Ở những bệnh nhân này, các đặc điểm phát triển giới tính phù hợp với
giới tính của đứa trẻ. DTSTƯ thường do nguyên nhân tổn thương thần kinh
trung ương dẫn đến tăng tiết các hormon hướng sinh dục (gonadotropin) làm
cho các cơ quan sinh dục trưởng thành. Nguyên nhân bệnh lý chiếm 40% đến
75% các trường hợp ở các trẻ trai, trong khi đó ở trẻ gái chỉ có 5% đến 20% là
tìm được nguyên nhân [20], [21].
1.2.2.2. Dậy thì sớm ngoại biên
Dậy thì sớm ngoại biên cịn được gọi là DTS giả hoặc DTS khơng phụ
thuộc gonadotropin, q trình này khơng có vai trị hoạt động của trục vùng
dưới đồi - tuyên yên, không tăng tiết gonadotropin nên không có sự “chín”
của cơ quan sinh dục. Chỉ có một phần đặc tính sinh dục phát triển do bệnh lý
của tuyến sinh dục, tuyến thượng thận, làm cho nồng độ các hormon sinh dục
tăng cao, hoặc do có sự bài tiết quá mức của hormon giới tính (estrogen hoặc
androgen) từ tuyến sinh dục hoặc tuyến thượng thận hoặc từ các nguồn

hormon sinh dục ngoại sinh khác. DTS ngoại biên cũng có thể do các khối u
tế bào mầm ở vị trí ngồi cơ quan sinh dục gây sản xuất q mức hormon sinh
dục. DTS ngoại biên có thể tương đồng với giới tính của đứa trẻ (đồng giới
tính) hoặc khơng phù hợp với biểu hiện nam hóa của trẻ gái và nữ hóa ở trẻ
trai (khác giới tính) [1], [4], [7].
* Dậy thì sớm ngoại biên đồng giới: là sự phát triển các đặc tính sinh dục phụ
theo chiều hướng phù hợp với giới tính của bệnh nhân.
- Ở trẻ gái do tăng tiết estrogen làm quầng vú phát triển và sẫm màu.
Ngồi vú to có thể xuất hiện kinh nguyệt. Nguyên nhân do u buồng trứng: u
lớp hạt (granuloma), u lớp vỏ (luteoma), teratoma.
- Ở trẻ trai biểu hiện dương vật to, lơng mu phát triển, tinh hồn nhỏ
hoặc khơng đều, tăng tầm vóc, tăng tuổi xương. Ngun nhân do u tinh hoàn


7

(một tinh hoàn to - u tế bào Leydig, lành tính hoặc ác tính); u vỏ thượng thận
(adrenome, carcinome); tăng sản thượng thận bẩm sinh…
* Dậy thì sớm ngoại biên khác giới:
- Ở trẻ gái do tăng tiết androgen làm phát triển lông mu, âm vật to, cơ
bắp phát triển. Nguyên nhân là tăng sản thượng thận bẩm sinh, u vỏ thượng
thận, u buồng trứng nam hoá thường hiếm gặp, tuyến thượng thận lạc chỗ.
- Ở trẻ trai do tăng tiết estrogen gây vú to, nguyên nhân là u tuyến
thượng thận nhưng ít gặp.
1.2.2.3. Dậy thì sớm khơng hồn tồn
DTS khơng hồn tồn là những trường hợp chỉ có một trong số những
đặc tính sinh dục phụ xuất hiện như sau:
- Phát triển vú sớm đơn độc ở trẻ gái (premature thelarche): thường
xuất hiện ở trẻ gái từ 1 - 3 tuổi. Chỉ thấy có vú to ra, khơng thấy phát triển
lông mu, không thấy kinh nguyệt. Xét nghiệm các hormon hướng sinh dục

(FSH, LH) và estradiol đều bình thường. Nguyên nhân là do tăng nhạy cảm
của tế bào tuyến vú với estrogen. Khơng cần điều trị có thể tự thối triển.
- Phát triển lơng mu sớm đơn độc (premature adrenarche): hay gặp ở trẻ trai
từ 7 - 9 tuổi, trẻ gái từ 5 - 7 tuổi. Lông mu và lơng nách phát triển hoặc đơn độc
chỉ có lơng mu hoặc lơng nách, có thể có trứng cá. Tầm vóc của trẻ có thể phát
triển nhanh và tăng tuổi xương. Xét nghiệm cho thấy DHA, dehydro-testosteron
tăng nhưng 17 - OHP bình thường. Test ức chế dexamethason khơng đáp ứng.
Ngun nhân là do “chín” sớm việc bài tiết androgen hoặc thụ thể tăng cảm
nhận với androgen. Diễn biến thường lành tính.
- Kinh nguyệt sớm đơn độc: hiếm gặp, do đó cần phải phân biệt với
DTSTƯ hoàn toàn hoặc do nguyên nhân tại chỗ: u âm đạo, viêm, dị vật…
Tuy nhiên, DTS khơng hồn tồn vẫn cần phải theo dõi định kỳ vì những
triệu chứng đơn độc này cũng có thể là dấu hiệu ban đầu của DTSTƯ hoặc
DTS ngoại biên [1], [9].


8

1.3. Dịch tễ học dậy thì sớm trung ương
1.3.1. Tần suất
Tỉ lệ DTS ước tính chung cho cả hai loại DTSTƯ và ngoại biên khoảng
từ 1/10.000 - 1/5.000 trẻ, trong đó DTSTƯ nhiều gấp 5 lần DTS ngoại biên
[4], [22]. Năm 1997, Herman - Giddens và cộng sự đã báo cáo về tỷ lệ phát
triển vú và lông mu theo chủng tộc trên 17.000 trẻ gái Hoa Kỳ độ tuổi từ 3
đến 12 tuổi. Các tác giả này đã sử dụng tiêu chuẩn DTS là sự phát triển vú ở
trẻ gái xảy ra trước 8 tuổi, theo đó có khoảng 8% trẻ gái da trắng và 25% trẻ
gái da đen ở Hoa Kỳ có các biểu hiện DTS [3]. Năm 1999, theo kết quả điều
tra cộng đồng của Herman - Giddens, Kaplowitz và Oberfield đã đề xuất mốc
xác định tuổi dậy thì được xem là sớm chỉ khi vú và lông mu xuất hiện trước
7 tuổi đối với trẻ gái da trắng và 6 tuổi ở trẻ gái da đen [23]. Tuy nhiên, hầu

hết các bác sĩ lâm sàng vẫn tiếp tục áp dụng định nghĩa lấy mốc 8 tuổi để
đánh giá DTS ở trẻ gái. Năm 2010, nghiên cứu của Biro và cộng sự đối với
nhóm 1239 trẻ gái ở độ tuổi từ 7 - 7,99 tuổi ở 3 trung tâm cho thấy tỷ lệ trẻ
phát triển vú giai đoạn 2 của Tanner là 10,4% ở trẻ gái da trắng, 23,4% ở
trẻ gái da đen và 14,9% ở trẻ gái người Tây Ban Nha [24]. Những ước tính
tần suất tuổi dậy thì sớm ở trẻ trai ít được cơng bố hơn ở trẻ gái, các tác giả
dựa vào nghiên cứu quần thể tại một thời điểm để đưa ra khái niệm dậy thì
sớm hay muộn. Nghiên cứu ở Đan Mạch trong giai đoạn 1991 - 1993 cho
thấy độ tuổi trung bình phát triển tinh hồn ở trẻ trai giảm từ 11,92 tuổi
xuống còn 11,66 tuổi. Trong giai đoạn 2006 - 2008, nhiều trẻ trai bắt đầu
dậy thì trước 9 tuổi và các tác giả lấy mốc 9 tuổi để xác định dậy thì sớm ở
trẻ trai [25].
Một báo cáo khác của Đan Mạch cũng ghi nhận trong khoảng thời gian
từ 1993 - 2008, độ tuổi trung bình phát triển tuyến vú ở trẻ gái giảm từ 10,88
xuống còn 9,86 tuổi, cùng với sự giảm nhẹ độ tuổi trung bình ở lứa tuổi thành
niên (13,42 tuổi so với 13,13 tuổi) [26]. Nghiên cứu trên 20.000 trẻ gái sống ở
thành phố tại Trung Quốc được thực hiện từ năm 2003 - 2005 cho thấy độ


9

tuổi trung bình đối với phát triển tuyến vú là 9,2 tuổi, tuổi trung bình ở thời
kỳ kinh nguyệt giảm xuống còn 12,27 tuổi. Khoảng 20% trẻ gái phát triển vú
trước 8 tuổi [27]. Một nghiên cứu khác cũng cho thấy tuổi trung bình trong
giai đoạn phát triển tuyến vú ở trẻ gái đến từ các quốc gia khác được nhận
làm con nuôi tại Đan Mạch thấp hơn đáng kể so với ở những trẻ gái sinh ra và
lớn lên ở Đan Mạch, chứng tỏ sự thay đổi đột ngột từ môi trường thân thuộc
để sống trong môi trường nuôi dưỡng xa lạ cùng với các yếu tố stress cũng
ảnh hưởng đến tuổi phát triển dậy thì [28].
1.3.2. Chủng tộc

Ở Hoa Kỳ, trẻ gái da đen đã bắt đầu phát triển tuyến vú và lông mu
sớm hơn khoảng một năm so với trẻ gái da trắng. Do đó, việc đánh giá tuổi
DTS ở trẻ gái da trắng và da đen trên cùng độ tuổi sẽ khiến tỉ lệ DTS ở trẻ gái
da đen cao hơn, tuy nhiên sau khi điều chỉnh lại mốc DTS theo tuổi như trên
các tác giả thấy rằng tỉ lệ mắc là như nhau ở cả 2 chủng tộc da đen và da trắng
[2], [29]. Một nghiên cứu đã ghi nhận trẻ gái người Mỹ gốc Mexico bắt đầu
phát triển vú ở lứa tuổi tương đương với trẻ gái da trắng trong khi lông mu
xuất hiện muộn hơn [29].
1.3.3. Giới tính
Dậy thì sớm hay gặp ở trẻ gái hơn trẻ trai và tỷ lệ trai/gái của DTSTƯ
dao động từ 1/3 đến 1/23 theo từng nghiên cứu [5], [6], [7]. Kết quả nghiên
cứu 256 bệnh nhân DTSTƯ của Chemaitilly và cộng sự tại Pháp, tỉ lệ DTS
theo giới tính trai/gái là 1/9 [30]. Nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thu Hương
ghi nhận tỷ lệ trẻ gái DTS cao gấp 2 lần trẻ trai [11].
1.3.4. Tuổi
Cho đến nay, mốc tuổi để đánh giá DTS ở trẻ gái được thống nhất là trước
8 tuổi và ở trẻ trai là trước 9 tuổi [1], [2]. Tuổi khởi phát DTS cũng khác nhau
tùy theo nguyên nhân gây bệnh, chẳng hạn hội chứng McCune - Albright gây
DTS trung bình bắt đầu lúc 3 tuổi, bệnh testotoxicocis có thể biểu hiện ngay
trong 2 - 3 năm đầu đời [31].


10

1.4. Sinh lý học quá trình dậy thì
1.4.1. Cơ chế dậy thì
Dậy thì là quá trình trưởng thành hay quá trình “chín” của vùng limbic
(hệ viền). Khi vùng limbic trưởng thành, những tín hiệu xuất phát từ vùng
limbic sẽ đủ mạnh để kích thích vùng duới đồi bắt đầu bài tiết GnRH, khởi
phát hoạt động của trục vùng duới đồi - tuyến yên - tuyến sinh dục. Tiếp theo

là một loạt những thay đổi nội tiết phức tạp đi kèm với những trao đổi thơng
tin theo cơ chế điều hồ ngược âm tính, dương tính đồng thời kết hợp với sự
phát triển mạnh mẽ các đặc điểm giới tính và khả năng sinh sản. Thời kỳ bào
thai, trong ba tháng đầu, các chất hướng sinh dục đã xuất hiện ở tuyến yên và
huyết thanh. Các chất này tăng lên và ổn định ở giữa thời kỳ thai nghén. Nồng
độ FSH và LH trong huyết thanh của thai nhi cũng tăng và đạt mức cao ở giữa
thai kỳ, sau đó giảm dần cho đến khi kết thúc thời kỳ thai nghén. Đến hết 2 tuổi,
tất cả những hormon này trở về giá trị như giai đoạn chưa dậy thì. Đây là thời
điểm kết thúc hoạt động lần thứ hai của trục vùng dưới đồi - tuyến yên - tuyến
sinh dục. Sau đó đến thời kỳ tiềm tàng ở trẻ em, các tuyến sinh dục bài tiết
hormon với số lượng ít nhưng đủ để ức chế bài tiết các hormon hướng sinh dục
của tuyến yên. Trong giai đoạn từ 2 tuổi cho đến trước dậy thì, sự bài tiết của các
chất hướng sinh dục cơ bản là thấp và giữ nhịp độ bài tiết ít cho tới tận thời kỳ
tiền dậy thì [32].
Thời kỳ dậy thì, trong khoảng 2 năm trước khi xuất hiện các đặc tính
sinh dục phụ đầu tiên, dưới sự ảnh hưởng của GnRH của vùng dưới đồi, thuỳ
trước tuyến yên bắt đầu tăng tiết FSH và LH vào máu. Sau đó từ lúc khoảng
10 tuổi ở trẻ gái và 12 tuổi ở trẻ trai thì FSH và LH tăng dần trong suốt thời
kỳ dậy thì, trong đó FSH tăng trước LH. Kết quả là vùng duới đồi bắt đầu bài
tiết GnRH với tần số và biên độ ngày càng tăng làm khởi động quá trình dậy
thì. Đáp ứng với việc tăng nồng độ GnRH, hormon huớng sinh dục của tuyến
yên (LH, FSH) cũng tăng lên. Nhịp độ bài tiết LH lúc đầu xuất hiện vào thời
gian ngủ, sau đó tăng cả ở ban ngày. Ở trẻ gái, nồng độ FSH tăng dần khi trẻ


11

từ 10 đến 11 tuổi và thường tăng khoảng 1 năm truớc LH. Ở trẻ trai, nồng độ
LH và FSH cùng tăng đáng kể khi bắt đầu dậy thì và có liên quan mật thiết
đến gia tăng kích thuớc của tinh hoàn. Các hormon hướng sinh dục của tuyến

yên sẽ tác động đến tuyến sinh dục để hoàn thiện cả về cấu trúc và chức năng:
duới tác dụng kích thích của gonadotropin, nồng độ hormon sinh dục tăng lên,
ở trẻ trai là testosteron và ở trẻ gái là estrogen. Chính những hormon sinh dục
này đã làm xuất hiện và duy trì các đặc tính sinh dục phụ [31], [33]. Trong
những đặc tính sinh dục phụ thì q trình mọc lơng là do androgen tuyến thượng
thận đảm nhận còn các dấu hiệu khác là do tác dụng của hormon tuyến sinh dục.
Chính nồng độ của những hormon này gián tiếp đẩy nhanh quá trình dậy thì.
Nồng độ cao của FSH đã làm tăng thể tích của các tuyến sinh dục ở cả hai
giới, thậm chí cịn có thể gây ra sự rụng trứng ở trẻ gái và xuất tinh ở trẻ trai
[34], [35]. Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy các yếu tố dinh duỡng, môi
truờng, chủng tộc và di truyền có vai trị quan trọng trong q trình dậy thì. Trên
thực tế, yếu tố kích hoạt dậy thì khơng bắt nguồn từ một yếu tố riêng lẻ mà do
quá trình tuong tác của nhiều yếu tố và sự truởng thành của vùng duới đồi.

Hình 1.1. Minh họa tóm tắt cơ chế dậy thì


12

1.4.2. Những biến đổi của cơ thể trong quá trình dậy thì
1.4.2.1. Đối với trẻ trai
Tăng thể tích tinh hồn là dấu hiệu đầu tiên của dậy thì. Dương vật
phát triển, bộ phận sinh dục ngoài dần thẫm màu và lông mu bắt đầu phát
triển. Trên lâm sàng thường sử dụng 5 giai đoạn phát triển lơng mu theo
Tanner (hình 1.2) bao gồm: P1: tiền dậy thì; P2: lơng thưa dài, hơi sẫm màu;
P3: lông đen, bắt đầu xoăn, dài và dày hơn; P4: lông đen, xoăn nhiều và hơi
lan rộng; P5: lông kiểu người lớn, nhiều, mọc lan ra cả mặt trong đùi.

P1

P2

P3

P4

P5

Hình 1.2. Các giai đoạn phát triển lơng mu ở trẻ trai.
Những đặc tính sinh dục phụ khác như giọng trầm, trứng cá, mọc lông
nách, lông ở thân và chi, phát triển tuyến tiền liệt cũng dần xuất hiện. Xuất
tinh là dấu hiệu quan trọng, đánh dấu sự dậy thì đã hồn thiện. Tốc độ tăng
trưởng nhanh. Khối cơ phát triển, bả vai rộng.
1.4.2.2. Đối với trẻ gái
Phát triển tuyến vú là dấu hiệu đầu tiên, phản ánh hoạt tính estrogen của
buồng trứng. Năm giai đoạn phát triển của tuyến vú theo Tanner (hình 1.3)
bao gồm: B1 tức tiền dậy thì; B2: vú và núm vú nhơ lên, quầng vú rộng; B3:
quầng vú và vú to thêm, có tổ chức tuyến vú; B4: quầng vú và vú to thêm, lồi
lên, tất cả nằm trên mặt phẳng của vú; B5: vú người nữ trưởng thành, quầng
núm vú cùng trên một mặt phẳng.
Năm giai đoạn phát triển lông mu theo Tanner bao gồm: P1 tức khơng có
lơng mu; P2: lông thưa, thẳng, hơi sẫm màu; P3: lông đen hơn, bắt đầu xoăn,


13

to, thưa; P4: lông thô, xoăn, nhiều và hơi lan rộng; P5: lơng kiểu người lớn,
nhiều, hình tam giác, mọc lan ra cả mặt trong đùi.

B1

P1

B2

P2

B3

P3

B4

P4

B5

P5

Hình 1.3. Các giai đoạn phát triển tuyến vú và lông mu ở trẻ gái
Tăng thay đổi âm hộ về hình thái và niêm mạc, tăng thể tích tử cung.
Một số đặc tính sinh dục phụ khác như trứng cá, mọc lông nách cũng dần xuất
hiện. Hiện tượng kinh nguyệt là mốc đánh dấu dậy thì hồn tồn. Tốc độ tăng
trưởng tăng nhanh. Các khối cơ cũng phát triển mạnh.
1.4.3. Thay đổi tâm sinh lý trong quá trình dậy thì
Cùng với sự phát triển về thể chất, sự thay đổi về tâm sinh lý cũng đuợc
biểu hiện rõ rệt trong giai đoạn dậy thì. Sự phát triển tâm lý, nhận thức đuợc
chia làm 3 giai đoạn theo nhóm tuổi của trẻ (bảng 1.1) [36], [37].

14

Bảng 1.1. Đặc điểm tâm sinh lý theo nhóm tuổi
Đặc
điểm

10 - 13 tuổi

14 - 16 tuổi

Bắt đầu có xu huớng tách Mâu thuẫn với cha mẹ
ngày càng gay gắt và lên

Tính

khỏi bố mẹ.

độc

Ít tham gia các hoạt động đến đỉnh điểm do ngày

lập

cùng bố mẹ.

càng ít quan tâm đến gia

Miễn cuỡng chấp nhận lời đình, dành nhiều thời
khuyên của bố mẹ.
Hình

ảnh co
thể

gian cho bạn bè hon.

17 - 21 tuổi
Ý thức trở lại giá trị
những lời khuyên của
bố mẹ.
Tôn trọng hiểu biết và
kinh nghiệm của bố
mẹ.

Bắt đầu quan tâm đến bản Quen và chấp nhận với Khơng cịn q để ý
thân và những thay đổi trong hình thức co thể.

đến hình thức trừ khi

quá trình dậy thì. Hay so sánh Dành nhiều thời gian để có những bất thuờng
mình với những bạn cùng làm cho mình đẹp hon và xảy ra.
tuổi khác.

hấp dẫn hon.
Quan hệ bạn bè trở nên
quan trọng.

Quan

Chủ yếu choi với các bạn

hệ bạn cùng giới.
bè

Không choi tràn lan

Choi theo nhóm chịu ảnh theo diện rộng nữa,
huởng nhiều từ nhóm bạn choi chọn lọc với một
cùng choi.

số nguời trên co sở

Bắt đầu có quan hệ lãng cùng chung hiểu biết,
mạn, hẹn hị và thử quan điểm và sở thích.
nghiệm tình dục.
Phát triển khả năng nhận Mục tiêu, định huớng
Bắt đầu có sự phân tích, biết đuợc cảm xúc của trong cuộc sống thực
đánh giá về mọi việc diễn bản thân và những nguời tế hon, có tính hiện
ra trong cuộc sống.

khác.

thực hon.

Nhận

Hay mo mộng, lý tuởng Chỉ số thông minh và Có khả năng thuyết

thức

hố, đặt ra những mục tiêu sáng tạo tăng nhanh trong phục, thoả thuận. Đặt

không thực tế.

thời kỳ này.

ra những giới hạn cần

Chua có khả năng kiểm Đề cao giá trị bản thân thiết cho bản thân.
soát bản thân.

nên dễ dẫn đến hành vi Biết chọn lọc những
nguy co nhu tự tử, trầm giá trị về đạo đức, tình
cảm...

dục.


15

1.5. Nguyên nhân của dậy thì sớm trung ương
1.5.1. Dậy thì sớm trung ương vơ căn
DTSTƯ vơ căn là kết quả của quá trình sản xuất sớm LH, FSH và các
hormon này tăng cao trong huyết thanh mà không phát hiện thấy bất kỳ tổn
thương thực thể nào. Loại này thường gặp ở trẻ gái hoàn toàn khỏe mạnh với
biểu hiện thường bắt đầu dậy thì từ 6 - 8 tuổi. DTSTƯ được coi là vô căn nếu
phim chụp cắt lớp vi tính hay chụp MRI sọ não khơng phát hiện được hình
ảnh bất thường và khơng tìm được ngun nhân nào khác nữa. Theo các tác
giả Hoa Kỳ và châu Âu, hầu hết DTS vô căn gặp ở trẻ gái và có tỷ lệ tới 95%
ở các trẻ gái dậy thì sớm, trong khi DTS tìm thấy nguyên nhân chiếm tới 60%
ở trẻ trai [1], [8].
1.5.2. Tổn thương hệ thần kinh trung ương

Tổn thương thần kinh trung ương là một ngun nhân chính gây
DTSTƯ. Do đó chụp MRI sọ não được khuyến cáo ngay cả trong trường
hợp không xuất hiện bất thường về thần kinh rõ rệt qua khám lâm sàng.
Tổn thương thần kinh trung ương ở trẻ gái dậy thì sau 6 tuổi thường chiếm
tỉ lệ thấp, vì thế nhiều tác giả đã đặt ra vấn đề có cần thiết của chụp MRI sọ
não đối với tất cả trẻ gái sau 6 tuổi hay không. Tuy nhiên, đối với các trẻ
gái DTSTƯ trước 6 tuổi thì được khuyến cáo nên chụp MRI sọ não thường
quy [9]. Những loại hình tổn thương nội sọ có thể gây ra DTS, bao gồm:
* U mô thừa (hamartoma): trong các khối u thần kinh trung ương gây
DTSTƯ, u vùng dưới đồi thị (hypothalamic hamartoma) là nguyên nhân hay
gặp nhất. Hamartoma gây dậy thì sớm, suy giảm nhận thức, động kinh khó
điều trị và rối loạn hành vi. Đây là dị tật bẩm sinh lành tính, bất thường gần
củ xám thần kinh do các mơ thần kinh tăng sản lạc vị trí, nơi mà các tế bào
nơron thần kinh tiết ra hormon giải phóng gonadotropin và kích hoạt trục
vùng dưới đồi - tuyến yên - tuyến sinh dục [35]. DTSTƯ ở bệnh nhân


16

hamartoma có thể bắt đầu ở độ tuổi rất nhỏ nếu không điều trị sẽ ảnh hưởng
tới sự phát triển chiều cao và tâm lý của trẻ. Trong quá trình điều trị khơng
khuyến khích tiến hành phẫu thuật khối u, mà ưu tiên sử dụng chất GnRH
đồng vận để ngăn chặn quá trình tiến triển của DTS [38].
* Các khối u hệ thần kinh trung ương khác hay gặp ở trẻ trai, bao gồm: u tế bào
hình sao (astrocytome), u tế bào màng (ependyome), u tế bào thần kinh đệm
(gliome), u tuyến tùng (pineal tumours), u tuyến yên (pituitary adenomas), u
xơ thần kinh đệm (neurofibromatosis) [39].
* Chiếu xạ: DTS do xạ trị hệ thần kinh trung ương thường có kèm theo thiếu
hụt hormon tăng trưởng (GH) vì vậy cần phải đánh giá GH. Nếu xét nghiệm
cho thấy thiếu hụt GH, những bệnh nhân này cần được điều trị bằng GH kết

hợp với liệu pháp dùng GnRH đồng vận [40].
* Các tổn thương hệ thần kinh trung ương khác: DTS có liên quan đến tràn
dịch não, u nang, chấn thương, nhiễm trùng thần kinh trung ương và các
khuyết tật bẩm sinh khác như giảm sản thần kinh thị giác.
1.5.3. Nguyên nhân do di truyền
DTSTƯ có thể là do tổn thương vùng dưới đồi, nhưng hầu hết các
trường hợp khơng tìm được nguyên nhân ở trẻ gái, đặc biệt ở nhóm trẻ từ 6
đến 8 tuổi. Người ta đã phát hiện DTSTƯ liên quan đến bất thường về nhiễm
sắc thể như trong hội chứng Williams Beuren là do đột biến nhiễm sắc thể
mất đoạn nhỏ 7q11.23. DTSTƯ có liên quan đến yếu tố gia đình chiếm
khoảng 30% bệnh nhân. Đột biến được nghiên cứu nhiều nhất là ở gen
Kisspeptin 1 (KISS1) và KISS1R (trước đây gọi là GPR54) đã được chứng
minh tham gia vào cơ chế sinh bệnh học của một số trường hợp DTSTƯ [41].
DTSTƯ cũng có thể liên quan đến đột biến gen MKRN3 (protein makorin 3),
có trong hội chứng Prader - Willi, khi MKRN3 đột biến sẽ không hoạt động


17

là nguyên nhân DTSTƯ tự phát [42]. Những nghiên cứu gần đây về các đột
biến gen di truyền của một số trường hợp DTSTƯ tự phát đã làm sáng tỏ hơn
về cơ chế thần kinh - nội tiết. Các gen khác liên quan đến dậy thì sớm sẽ được
nghiên cứu trong một tương lai gần và giúp chúng ta hiểu sâu sắc hơn về cơ
chế dậy thì.
1.5.4. Phơi nhiễm steroid sinh dục quá mức
Những trẻ bị phơi nhiễm với nồng độ cao và kéo dài của steroid sinh dục
trong máu, ví dụ những bệnh nhân mắc TSTTBS mà khơng được kiểm sốt
tốt và hội chứng McCune - Albright có thể tiến triển thành DTSTƯ [43].
1.6. Đặc điểm lâm sàng các giai đoạn dậy thì
Phát triển các đặc tính sinh dục phụ được đánh giá để xác định nhịp độ

chín muồi giới tính (đánh giá theo các giai đoạn phát triển Tanner) của phát
triển dậy thì. Đó là các giai đoạn phát triển vú ở trẻ gái, phát triển bộ phận
sinh dục ở trẻ trai và phát triển lông mu ở cả hai giới.
1.6.1. DTS ở trẻ gái
Dấu hiệu đầu tiên và hay gặp nhất là phát triển tuyến vú, thường ở 1 bên,
đôi khi xuất hiện ở cả 2 bên. Sau đó là lơng mu, lơng nách xuất hiện, một số ít
trường hợp lơng mu, lơng nách có thể xuất hiện đồng thời hay sớm hơn so với
phát triển tuyến vú.
Khi tuyến vú phát triển được khoảng 2 đến 3 năm, kinh nguyệt có thể xuất
hiện. Tốc độ tăng trưởng nhanh và thường biểu hiện từ thời kỳ đầu dậy thì. Khi
tuyến vú phát triển, hiện tượng đầu tiên là núm vú nổi lên ở 1 hoặc 2 bên, sau
đó núm vú to lên rõ, quầng vú rộng và thẫm màu dần.
Thăm khám bộ phận sinh dục có thể phát hiện thấy lông mu hoặc không
nhưng sự phát triển của âm vật là một bằng chứng quan trọng chứng tỏ sự
tăng nồng độ androgen huyết thanh. Niêm mạc âm hộ trở nên hồng và ẩm
hơn, có thể có ít khí hư. Trứng cá có thể xuất hiện với số lượng ít hoặc trung