Khóa luận tổng hợp dẫn xuất 3, 4 dihydropyrimidine 2 one dùng xúc tác montmorillonite trao đổi cation biến tính

1. MỞ ĐẦU
1.1 Lý do chọn đề tài
Trong Hóa học Hữu cơ nói chung và đặc biệt là tổng hợp hữu cơ nói riêng, xu
hướng sử dụng những phản ứng đơn giản, dễ thực hiện nhưng có khả năng thu được
sản phẩm có độ tinh khiết cao đang được ưu tiên phát triển hơn cả. Một trong những
đại diện tiêu biểu là phản ứng Biginelli. Ngoài những ưu điểm trên, sản phẩm tạo
thành của phản ứng này đã và đang có rất nhiều ứng dụng thực tiễn quan trọng trong
đời sống như: kháng vi khuẩn, kháng vi rút, chống tăng huyết áp,...
Trong quá trình nghiên cứu, phát triển phản ứng trên, việc cải tiến xúc tác luôn là
một vấn đề được quan tâm hơn cả. Tuy nhiên, những xúc tác cho điều kiện phản ứng
đơn giản (thời gian ngắn, nhiệt độ thấp,…) lại có khả năng thu hồi kém, gây ô nhiễm
môi trường. Trong khi đó, những xúc tác cho khả năng thu hồi tốt lại có điều kiện phản
ứng tương đối khó khăn (nhiệt độ cao, thời gian phản ứng kéo dài,…) gây tốn nhiên
liệu. Việc kết hợp ưu điểm của các loại xúc tác để tạo nên một loại xúc tác có nhiều ưu
điểm hơn như xúc tác rắn trao đổi cation với một số loại muối thông dụng đã được đề
ra, tuy nhiên khả năng thu hồi vẫn còn nhiều hạn chế do sự hao hụt cation trong quá
trình phản ứng và xử lý sản phẩm. Để giải quyết vấn đề này, một giải pháp đã được đề
ra là tiến hành nung xúc tác ở nhiệt độ cao, biến các nhóm hydroxyl trên bề mặt thành
oxide (montorillonite trao đổi cation biến tính) để giữ cố định lượng cation đã được
trao đổi trước đó. Tuy nhiên, giải pháp này chưa được đưa vào nghiên cứu và áp dụng
thực tiễn.
Với những lí do trên, em quyết định chọn đề tài: “Tổng hợp dẫn xuất 3,4dihydropyrimidine-2-one dùng xúc tác montmorillonite trao đổi cation biến tính”.
1.2 Mục tiêu nghiên cứu
+ Khảo sát nhiệt độ nung thích hợp xúc tác montmorillonite trao đổi cation với
một số muối vô cơ.
+ Khảo sát khả năng tái sử dụng lần 1 của các xúc tác nung.
+ Tiến hành áp dụng xúc tác đã điều chế trên phản ứng Biginelli để chọn ra xúc
tác tốt nhất.

1

+ Tối ưu hóa phản ứng Biginelli giữa ba tác chất là 4-methyl benzaldehyde, urea
và ethyl acetoacetate dựa trên nền xúc tác đã chọn.
+ Khảo sát khả năng tái sử dụng xúc tác và tổng hợp một số dẫn xuất khác.
1.3 Phương pháp nghiên cứu
+ Tổng hợp các tài liệu khoa học liên quan.
+ Tiến hành điều chế montmorillonite hoạt hóa acid trao đổi cation, nung ở nhiệt
độ cao.
+ Tiến hành tối ưu hóa phản ứng Biginelli giữa ba tác chất là 4-methyl
benzaldehyde, urea và ethyl acetoacetate, khảo sát khả năng tái sử dụng xúc tác và
tổng hợp một số dẫn xuất khác.
+ Định danh sản phẩm thu được thông qua đo nhiệt độ nóng chảy, phổ cộng
hưởng từ proton (1H-NMR) và phổ cộng hưởng từ cacbon (13C-NMR).

2


2. TỔNG QUAN
2.1 Phản ứng đa thành phần
Phản ứng đa thành phần (multi-component reaction, MCR) là một phản ứng hóa
học có sự tham gia của ba hay nhiều hơn ba thành phần, những thành phần chính phản
ứng với nhau trong một quá trình để tạo ra một sản phẩm bao gồm hầu hết các nguyên
tử của các nguyên liệu đầu vào [7].
Phản ứng đa thành phần có khả năng tạo thành các phân tử phức tạp với sự đơn
giản, nhanh gọn và đặc biệt là dễ dàng thu được sản phẩm tinh khiết, vì hầu hết tác
chất ban đầu đều được kết hợp tạo thành sản phẩm cuối [2].
2.2 Phản ứng Biginelli
Năm 1893, nhà hóa học người Ý-Pietro Biginelli báo cáo về sự ngưng tụ vòng
cyclo trên xúc tác acid với chất tham gia gồm một aldehyde, một β-ketoester và urea
(hoặc thiourea) để tạo thành một dihydropyrimidine. Ông đã dự đoán rằng khả năng

tổng hợp các phản ứng đa phần bằng cách kết hợp các chất phản ứng của hai phản ứng
khác nhau có một phần chung, kết quả là tạo nên 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one và
các dẫn xuất [6][23].
Phản ứng đa thành phần tạo ra 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one (DHPM) từ ethyl
acetoacetate, aldehyde hương phương và urea được gọi là phản ứng Biginelli (Hình 1)
[8].
2.2.1 Sơ đồ tổng hợp
R

CHO
O

O
+

R
1

H2N

NH2
2

O

+

Xúc tác

EtOOC

NH

OEt
3

Hình 1. Sơ đồ tổng hợp DHPM
2.2.2 Cơ chế phản ứng
 Cơ chế phản ứng theo Sweet và Fissekis

3

H3C

N
H

O


O
EtO2C

H

O

O

O

O

2

1

H+

H

O

HO

O

OEt

OEt

OEt
O

H2N

NH2
3

Ph

Ph
CO2Et

HN

O

CO2Et

HN

H

Me
O

N
H

Me

O

H2O

N
H

6

NH

O

OH

O
4

NH2

5

OEt

Hình 2. Cơ chế phản ứng theo Sweet và Fissekis [9][22]
Cơ chế được đề ra năm 1973. Ban đầu sẽ xảy ra phản ứng ngưng tụ giữa
benzaldehyde 1 và ethyl acetoacetate 2 trong môi trường acid tạo ra trung gian
carbocation. Carbocation này sẽ tác dụng với urea 3 tạo thành 4, đóng vịng 4 thu được
5, tách nước tạo thành DHPM 6.
 Cơ chế phản ứng theo De Souza
+

O
O

H
H2N
1

OH

Ph
NH2

-

HN

Ph

+

H

NH2

H

HN

O

2

O

O
NH2

H2N
NH2

O

Ph

NH2
NH

HN

NH2

2'' O

2'

EtO2C
3
EtO2C

O

Ph

Ph

Ph

EtO2C

NH

NH

EtO2C

Me
Me

N
H
6

O
H2O

HO

N
H

O

5

Me

NH

O
H2N

O

4

Hình 3: Cơ chế phản ứng theo De Souza [6][22]
Cơ chế được đề ra năm 2009. Trung gian N-acyliminium 2’ được hình thành bởi
sự ngưng tụ giữa benzaldehyde 1 và urea 2 trong mơi trường acid. Sau đó trung gian
này sẽ tiếp tục phản ứng với ethyl acetoacetate 3, tạo thành sản phẩm 4, đóng vịng 4
thu được 5, tách nước tạo thành DHPM 6. Nếu urea dư, trung gian 2’’ sẽ tạo thành.
2.2.3 Một số phương pháp tổng hợp theo Biginelli đã được thực hiện trên thế
giới
2.2.3.1 Dùng xúc tác chất lỏng ion tiến hành bằng phương pháp siêu âm
4


+ Cách tiến hành
Hỗn hợp bao gồm: aldehyde (10 mmol), ethyl acetoacetate (10 mmol) và urea
hoặc thiourea (11 mmol) trong hỗn hợp [cmmim][BF4] và [bmim][BF4] (2:1, 2 g) tiến
hành siêu âm ở 30 ºC. Khi hoàn thành các phản ứng sản phẩm được đổ vào nước đá và
khuấy trong 15-20 phút. Chất rắn tách ra được lọc và rửa lại với nước, ethanol đến khi
sạch [3].
+ Sơ đồ phản ứng
R
R

O

X

O
H

R=1a-o

H2N

O

NH

OEt

NH2

X=O,S

30 oC, ))))

EtOOC
N
H

30-70 min
EAA

X

2a-o

Hình 4. Sơ đồ tổng hợp theo Biginelli dùng xúc tác chất lỏng ion
tiến hành bằng phương pháp siêu âm
+ Kết quả
Kết quả thu được khi thực hiện với tỉ lệ và thời gian khác nhau thu được trong
Bảng 1.
Bảng 1: Kết quả của phản ứng Biginelli dùng xúc tác chất lỏng ion
Stt
1
2
3
4
5

[cmmim][BF4]:
[bmim][BF4] (v/v)
1:0
3:1
2:1
1:1
0:1

Thời gian
(phút)
60
55
40
50
60

Hiệu suất (%)
83
90
96
92
81

2.2.3.2 Dùng xúc tác acid trichloroacetic trong điều kiện không dung môi
+ Cách tiến hành
Hỗn hợp của aldehyde (1 mmol), alkyl acetoacetate (1 mmol), urea (1 mmol) và
acid trichloroacetic (0,032 g, 20 % mol) được khuấy ở 70 oC. Sau khi hoàn thành các
phản ứng, chất rắn được tạo thành ở nhiệt độ phòng và cho tiếp 5 ml ethanol vào. Xúc
tác được thu hồi bằng cách lọc [24].
+ Sơ đồ phản ứng

5


H2N

H

O

O
Cl3CCOOH

+

+
R1

O

X

O

R2

NH2

R1

R2

NH

solvent-free, 70 oC

N
H

X

Hình 5. Sơ đồ tổng hợp theo Biginelli dùng xúc tác trichloroacetic
trong điều kiện không dung môi
+ Kết quả
Kết quả tổng hợp 3,4-dihydropyrimidin-2-one và dẫn xuất thu được trong Bảng 2.

Bảng 2: Kết quả phản ứng Biginelli dùng xúc tác acid trichloroaxetic
trong điều kiện không dung môi
Stt

R1

R2

X

1
2
3
4
5
6

C6H5
4-ClC6H4
4-HOC6H4
4-BrC6H4
4-NO2C6H4
4-MeOC6H4

OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt

O
O
O
O
O
O

Thời gian Hiệu suất
(phút)
(%)
4
85
9
92
40
90
11
90
5
85
20
95

2.2.3.3 Dùng xúc tác FeCl3.6H2O trong điều kiện vi sóng
+ Cách tiến hành
Hỗn hợp chất tham gia phản ứng gồm: acylal (1 mmol), urea (1,5 mmol),
FeCl3.6H2O (1 mmol) được cho phản ứng trong lị vi sóng trong thời gian 15 phút. Sau
khi phản ứng kết thúc làm sạch với nước và kết tinh sản phẩm lại bằng dung môi
ethanol 70 % [16].

+ Sơ đồ phản ứng
+

R
OAc

O

X

OAc
H2N

O

O
MW

+

OEt

NH2

FeCl3.6H2O

R

EtO

NH
N
H

X

Hình 6. Sơ đồ tổng hợp theo Biginelli dùng xúc tác FeCl3.6H2O
trong điều kiện vi sóng
+ Kết quả
Kết quả của phản ứng Biginelli dùng xúc tác FeCl3.6H2O trong điều kiện vi sóng
được thể hiện trong Bảng 3.

6


Bảng 3: Kết quả của phản ứng Biginelli dùng xúc tác FeCl3.6H2O
trong điều kiện vi sóng
Stt
1
2
3
4
5
6
7

R
Ph
4-ClC6H4
4-CH3C6H4

4-MeO-C6H4
4-ClC6H4
4-CH3C6H4
4-CH3OC6H4

X
O
O
O
O
S
S
S

Hiệu suất (%)
85
92
88
76
60
68
55

2.2.3.4 Dùng xúc tác Cu(NO3)2.3H2O trong điều kiện không dung môi
+ Cách tiến hành
Hỗn hợp của aldehyde (3 mmol), alkyl acetoacetate (4,5 mmol), urea (6 mmol) và
Cu(NO3)2.3H2O (2-10 % mol) được khuấy ở 70 oC. Sau khi hoàn thành các phản ứng,
chất rắn tạo thành được cho tiếp 10 ml H2O vào khuấy và hòa tan trong 10 phút. Sản
phẩm được rửa lại với nước [11].
+ Sơ đồ phản ứng

O
O

O

+

+
H2N

O

O
R2

NH2

R1

Cu(NO3)2.3H2O
H

R1

R2

solvent-free, 70 oC

NH
N

H

O

Hình 7. Sơ đồ tổng hợp theo Biginelli dùng xúc tác Cu(NO3)2.3H2O
trong điều kiện không dung môi
+ Kết quả
Kết quả tổng hợp 3,4-dihydropyrimidin-2-one và các dẫn xuất thu được trong
Bảng 4.
Bảng 4: Kết quả phản ứng Biginelli dùng xúc tác Cu(NO3)2.3H2O
trong điều kiện không dung môi.
Stt

R1

R2

Thời gian
(phút)

Hiệu suất
(%)

1
2
3
4
5
6

C6H5
4-MeO-C6H4
4-CH3-C6H4
4-Cl-C6H4
4-NO2-C6H4
3-NO2-C6H4

OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt

40
40
30
50
40
40

93
94
93
95
96
89

7

2.2.3.5 Dùng xúc tác montmorillonite KSF trong điều kiện không dung môi
+ Cách tiến hành
Hỗn hợp của aldehyde (10 mmol), alkyl acetoacetate (10 mmol), urea (15 mmol)
và montmorillonite KSF (0,5 g) được khuấy ở 130 oC trong vòng 48 h. Sản phẩm tạo
thành được kết tinh lại với ethanol, xúc tác được thu hồi bằng cách lọc nóng với
ethanol và tái sử dụng được 2 lần với hiệu suất 80-81% [10].
+ Sơ đồ phản ứng
O
O

O
+
H2N

NH2

O

O
+

R''

R'

R

KSF, 130 oC
H

R

R''

solvent-free, 48h

NH
R'

N
H

O

Hình 8. Sơ đồ tổng hợp theo Biginelli dùng xúc tác montmorillonite KSF
trong điều kiện không dung môi
+ Kết quả
Kết quả tổng hợp 3,4-dihydropyrimidin-2-one và các dẫn xuất được tóm tắt trong
Bảng 5.
Bảng 5: Kết quả phản ứng Biginelli dùng xúc tác montmorillonite KSF
trong điều kiện không dung môi.
Stt

R

R1

R2

1
2
3
4
5
6

C6H5
4-MeO-C6H4
4-OH-C6H4
4-Cl-C6H4
C6H5-CH=CH
C6H5

CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3

OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
CH3

Hiệu suất
(%)

82
79
88
76
70
74

2.3 Về xúc tác
2.3.1 Khoáng sét
2.3.1.1 Khái niệm
Hội đồng danh pháp (Joint Nomenclature Committees, JNCs) của Hiệp hội quốc tế
nghiên cứu về đất sét (Association Internationale pour l’Etude des Argiles, AIPEA)
định nghĩa khoáng sét là những phyllosilicate, có tính dẻo và trở nên cứng khi khơ hay
bị nung nóng. Các khống sét có nguồn gốc từ tự nhiên hoặc tổng hợp.

8


Khống sét được hình thành do sự phong hóa hóa học các loại đá chứa silicate
dưới tác dụng của acid carbonic hoặc do các hoạt động thủy nhiệt. Thành phần chính
bao gồm Al2O3, SiO2, H2O và một số oxid của kim loại kiềm, kiềm thổ, sắt, mangan,
kẽm… Phần lớn khoáng sét được tìm thấy dưới dạng hạt mịn và có khả năng hấp phụ
nước trở thành vật liệu có tính dẻo.
2.3.1.2 Cơ cấu lớp 2:1
Cơ cấu lớp 2:1 bao gồm một tấm bát diện nằm giữa hai tấm tứ diện, mỗi ô mạng
gồm 6 ô bát diện và 8 ô tứ diện, 2/3 nhóm hydroxyl của tấm bát diện được thay thế bởi
các nguyên tử oxi nằm trên đỉnh của tấm tứ diện.

Hình 9. Cơ cấu lớp 2:1
Ooct: tâm anion bát diện

T: cation tứ diện

Oa: oxigen tại đỉnh tứ diện

Ob: oxigen tại đáy tứ diện

2.3.2 Về Montmorillonite
2.3.2.1 Khái niệm
Montmorillonite (MMT) là một khoáng sét phyllosilicate rất mềm thuộc họ
smectite, được phát hiện năm 1847 tại Montmorillon trong tỉnh Vienne của Pháp,
nhưng nó cũng được tìm thấy ở nhiều nơi khác trên thế giới và được biết đến với các
tên gọi khác nhau. MMT là thành phần chính của bentonite (chiếm khoảng 80-90%
theo khối lượng của bentonite) [5][19].
2.3.2.2 Cấu trúc
Gồm 2 tấm tứ diện kẹp 1 tấm bát diện (khoáng sét 2:1). Mỗi lớp có độ dày khoảng
1 nm [20]. Cấu trúc được minh họa trong Hình 10.

9


Hình 10. Mơ hình cấu trúc khơng gian của MMT
2.3.2.3 Tính chất vật lý
2.3.2.3.1 Trạng thái tự nhiên
MMT tồn tại ở dạng đơn khống, gần giống sáp nến, thường có màu trắng, xám,
vàng nhạt, nâu, nâu đỏ, có thể màu xám xanh hoặc xanh lục…khi sờ cảm thấy nhờn và
trơn [18].
Tỷ trọng MMT trong khoảng 2,2-2,6. Độ cứng Mohs tương đối khoảng 1,5. Tốc
độ lắng đọng thấp, thường có hiện tượng kết bơng khi gặp mơi trường kiềm, có độ pH
cao hoặc khi thay đổi mơi trường nhanh chóng. MMT có diện tích bề mặt lớn, diện

tích lớp cao, kích thước hạt rất mịn, độ dẻo cao và có tính thấm ướt thấp [12].
2.3.2.3.2 Tính trao đổi ion
- Si4+

[Si4O10]4-

+

Al3+

(Fe3+)

[AlSi3O10]5-

Nguyên nhân tạo ra khả năng này là do sự thay thế đồng hình cation Si4+ bằng Al3+
trong mạng tứ diện hay Al3+ bởi Mg2+ (Fe2+) trong mạng bát diện làm xuất hiện điện
tích âm trong cơ cấu. Điện tích âm đó được trung hòa bởi các cation trao đổi giữa các
lớp, thông thường là các cation kiềm: K+, Na+…và kiềm thổ: Ca2+, Ba2+…chính các
điện tính sinh ra này làm thay đổi lực hút tĩnh điện giữa các lớp và ảnh hưởng nhiều
đến khả năng xúc tác của MMT. Bằng cách thay thế các cation giữa các lớp bằng
cation khác, có thể tạo ra nhiều loại MMT có tính chất khác nhau, phù hợp với yêu cầu
của người sử dụng [18].
Khả năng tao đổi cation (Cation Exchange Capacity-CEC) của MMT thay đổi
trong một khoảng rộng từ 80-140 meq/100 g.

10


Khả năng trao đổi ion cịn phụ thuộc vào hóa trị và bán kính của các cation trao
đổi, các cation có hóa trị nhỏ dễ trao đổi hơn các cation có hóa trị lớn theo thứ tự

M+>M2+>M3+. Với các cation có cùng hóa trị, bán kính càng nhỏ thì khả năng trao đổi
cation càng lớn theo thứ tự Li+>Na+>K+>Mg2+>Ca2+>Fe2+>Al3+ [18].
2.3.2.3.3 Khả năng hấp phụ
Sự hấp phụ bề mặt trong của MMT có thể xảy ra với chất bị hấp phụ là các ion vô
cơ, các chất hữu cơ ở dạng ion hoặc chất hữu cơ phân cực. Các chất hữu cơ phân cực
có kích thước và khối lượng nhỏ bị hấp phụ bằng cách tạo phức trực tiếp với các
cation trao đổi nằm ở lớp xen giữa (interlayer) hoặc liên kết với các cation đó qua liên
kết với nước [4].
Sự hấp phụ các chất hữu cơ không phân cực, các polymer và đặc biệt là vi khuẩn
chỉ xảy ra trên bề mặt ngồi của MMT [14].
2.3.2.4 Tính chất hóa học
MMT có cơng thức hóa học: (Na,Ca)0.33(Al,Mg)2(Si4O10)(OH)2.nH2O.
Tính chất đặc biệt của MMT là có thể dùng làm xúc tác trong các phản ứng hữu cơ
nhờ vào độ acid cao. Nó có thể được xem là acid Lewis do sự thay thế đồng hình các
ion Si4+ bằng ion Al3+ ở tâm tứ diện và ion Mg2+ thay thế ion Al3+ ở bát diện làm bề
mặt của MMT mang điện tích âm. Do vậy tâm acid Lewis được tạo thành từ ion Al3+
và ion Mg2+. Trên bề mặt MMT tồn tại các nhóm hydroxyl (-OH) có khả năng nhường
proton để hình thành trên bề mặt MMT những tâm acid Brönsted [19].

11


3. THỰC NGHIỆM
3.1 Điều chế xúc tác
3.1.1 Tinh chế montmorillonite
Đất sét thơ được nghiền sơ hịa tan vào nước với nồng độ 4 %, sau đó thêm vào
(NaPO3)6 5 % với tỷ lệ 5 ml dung dịch (NaPO3)6 cho 20 g đất sét khô. Hỗn hợp được
khuấy liên tục trong 24 h, sau đó tiến hành sa lắng. Thời gian và khoảng cách thu lớp
huyền phù được tính theo định luật sa lắng Stock. Lớp huyền phù hút ra được sấy,
nghiền mịn qua rây 80 mesh [1]. Kí hiệu LDTC.

3.1.2 Hoạt hóa acid montmorillonite Lâm Đồng
Cân 10 g montmorillonite tinh chế Lâm Đồng, khuấy với 200 ml dung dịch acid
H2SO4 có nồng độ 30% trong 4 h tại nhiệt độ 70 oC. Sản phẩm được lọc, rửa trên phễu
Büchner tới khi hết ion SO42- (thử bằng dung dịch BaCl2 1 M), sấy khô tại nhiệt độ
110 oC. Sản phẩm được nghiền mịn qua rây 80 mesh [1].
3.1.3 Phương pháp trao đổi cation với montmorillonite hoạt hóa acid
Thêm từ từ 3 g montmorillonite hoạt hóa acid vào 100 ml dung dịch muối CuSO4
1 M, khuấy từ trong 5 h ở nhiệt độ phịng. Chất rắn sau đó được lọc, rửa sạch dung
dịch CuSO4, sấy khô và nghiền mịn thu được xúc tác montmorillonite hoạt hóa acid
trao đổi ion Cu2+, ký hiệu Cu2+_Mont. Phương pháp này được áp dụng cho một số
muối vô cơ khác để trao đổi những cation khác. Ký hiệu chung là Mn+-Mont [1].
3.1.4 Phương pháp nung xúc tác montmorillonte đã trao đổi cation
Nung xúc tác Mn+_Mont ở các nhiệt độ khác nhau: 100 oC, 200 oC, 300 oC, 400 oC
và 500 oC. Xúc tác sau khi thu được, được kiểm tra khả năng tái sử dụng như mục 3.4,
xúc tác này được kí hiệu Mn+_Mont_nung.
3.2 Điều chế 3,4-dihydropyrimidine-2(1H)-one (DHPM)
Cho vào bình phản ứng 0,212 g 4-methylbenzaldehyde (2 mmol), 0,120 g urea (2
mmol), 0,260 g ethyl acetoacetate (2 mmol) và 100 mg Mn+_Mont_nung. Hỗn hợp
được trộn đều, thực hiện phản ứng tại 100 oC. Sau khi kết thúc phản ứng, hỗn hợp
được hịa trong ethanol nóng, lọc xúc tác, dung dịch qua lọc được cho bay hơi dung
môi dưới áp suất thấp, chất rắn kết tinh lại trong ethanol thu được sản phẩm DHPM
tinh khiết.

12


3.3 Q trình tối ưu hóa
Điều kiện phản ứng ban đầu: 0,212 g 4-methylbenzaldehyde (2 mmol), 0,120 g
urea (2 mmol), 0,260 g ethyl acetoacetate (2 mmol) và 100 mg xúc tác khuấy từ điều
nhiệt trên bếp dầu trong điều kiện không dung môi trong 120 phút ở nhiệt độ 100 oC.

Các yếu tố được tiến hành tối ưu:
 Khảo sát xúc tác sử dụng
Giữ cố định điều kiện phản ứng ban đầu, thay đổi lần lượt các xúc tác Mn+
Mont_nung.
 Tối ưu hóa thời gian
Sử dụng xúc tác đã tối ưu, tiến hành thay đổi thời gian phản ứng từ 90-360 phút.
Các điều kiền phản ứng khác không đổi.
 Tối ưu hóa nhiệt độ
Tiến hành phản ứng với xúc tác và thời gian tối ưu. Thay đổi nhiệt độ phản ứng từ
80-120 oC, các điều kiện phản ứng khác không thay đổi.
 Tối ưu hóa tỉ lệ chất tham gia phản ứng
Giữ cố định xúc tác, nhiệt độ và thời gian đã tối ưu, tiến hành thay đổi tỉ lệ các
chất tham gia phản ứng. Khối lượng xúc tác 100 mg.
 Tối ưu hóa khối lượng xúc tác
Cố định các điều kiện đã tối ưu: xúc tác, nhiệt độ, thời gian, tỉ lệ chất tham gia
phản ứng. Tiến hành thay đổi khối lượng xúc tác từ 50-250 mg.
3.4 Phương pháp tái sử dụng xúc tác
Xúc tác thu được sau quá trình lọc nóng được rửa lại bằng ethanol nóng, sấy khơ
tại 110 oC. Chất rắn sau đó được nghiền mịn qua rây 80 mesh, xúc tác này được sử
dụng cùng điều kiện tối ưu ban đầu để nghiên cứu khả năng tái sử dụng.
3.5 Tổng hợp một số dẫn xuất của DHPM
Áp dụng điều kiện đã tối ưu ở trên để xác định ảnh hưởng của nhóm thế bằng
cách:
Thay đổi 4-methylbenzaldehyde bằng benzaldehyde và các dẫn xuất khác của
benzaldehyde

như

4-methoxybenzaldehyde,

3-chlorobenzaldehyde,

chlorobenzaldehyde, 3-fluorobenzaldehyde, 4-fluorobenzaldehyde.

13

4-


3.6 Xác định cơ cấu các sản phẩm
Các dẫn xuất được định danh bằng phương pháp đo nhiệt độ nóng chảy, phổ cộng
hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR).
3.7 Xác định cơ cấu xúc tác
Xúc tác điều chế được xác định bằng phương pháp đo nhiễu xạ tia X.

14


4. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
4.1 Xác định thành phần khoáng sét của đất sét Lâm Đồng
Phổ đồ nhiễu xạ tia X của mẫu montmorillonite tinh chế cho thấy các mẫu chứa
chủ yếu khoáng sét: montmorillonite, illite, kaolinite và quartz (Hình 11). Phổ đồ
nhiễu xạ tia X của các mẫu montmorillonite được trình bày trong Phụ Lục 1.

Hình 11. Phổ nhiễu xạ tia X của mẫu MMT tinh chế
Vị trí mũi các khống sét trên phổ đồ của được trình bày trong Bảng 6.
Bả g 6. Vị trí các mũi khoáng sét
Stt
Khoáng sét
2Ɵ

1 Montmorillonite 6-7
2
Illite
9
3
Kaolinite
12,5
4
Quartz
27

15


4.2 Tổng hợp 3,4-dihydropyrimidine-2(1H)-one (DHPM)
4.2.1 Sơ đồ tổng hợp
R

CHO

O
+

R

H2N

1

O

NH2

O

+

2

OEt

Mn+_Mont_nung

EtOOC
H3C

3

NH
N
H

O

4

Hình 12. Sơ đồ tổng hợp chất DHPM dùng xúc tác Mn+_Mont_nung
Sử dụng R=CH3 đối với các quá trình 4.2-4.7
Riêng với quá trình 4.2.3, dùng R=H.
4.2.2 Khảo sát xúc tác sử dụng
Điều kiện áp dụng khi tiến hành khảo sát xúc tác sử dụng là 1:2:3=1:1:1 (mmol),

thời gian 120 phút, nhiệt độ 100 oC, lượng xúc tác là 100 mg với các chất xúc tác
montmorillonite hoạt hóa acid trao đổi ion của 9 cation kim loại khác nhau lần lượt là:
Na+, Ni2+, Mg2+, Cu2+, Zn2+, Co2+, Cr3+, Al3+, Fe3+. Sau đó nung ở nhiệt độ bất kì, kí
hiệu: Mn+_Mont_nung. Ở đề tài này chọn 300 oC, kí hiệu Mn+_M300. Kết quả được
trình bày trong Bảng 7.
Bả g 7. So sánh xúc tác trao đổi các cation khác nhau
Stt
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10

Xúc tác (Mn+_M300)
Na+_M300
Ni2+_M300
Mg2+_M300
Cu2+_M300
Zn2+_M300
Co2+_M300
Cr3+_M300
Al3+_M300
Fe3+_M300

Hiệu suất (%)

20
29
33
32
35
36
40
36
36
31

- Không sử dụng xúc tác

Kết quả Bảng 7 cho thấy xúc tác trao đổi cation H+ bằng những cation kim loại tại
điều kiện đã chọn cho hiệu suất tổng hợp DHPM đều không cao nhưng vẫn tốt hơn khi
không sử dụng xúc tác (20 %). Xúc tác Co2+_M300 cho hiệu suất tổng hợp DHPM cao
nhất (40 %). Vì vậy chọn mẫu xúc tác Co2+_M300 để tiến hành tối ưu hóa phản ứng
tổng hợp DHPM.

16


4.2.3 Khảo sát nhiệt độ nung
Tỉ lệ chất tham gia phản ứng (R=H) là 1:2:3=1:1:1, thời gian 150 phút, nhiệt độ
100 oC, xúc tác 100 mg (ứng với 2 mmol tác chất). Xúc tác Co2+_M300 được thay đổi
nhiệt độ nung từ 100-500 oC. Kết quả thu được trong Bảng 8.
Bảng 8. Khảo sát nhiệt độ nung.
Stt
1
2

3
4
5

Nhiệt độ nung (oC)
100
200
300
400
500

Hiệu suất (%)
65
69
58
50
46

Hiệu suất phản ứng tăng từ 65 % lên 69 % khi tăng nhiệt độ nung từ 100 oC lên
200 oC. Khi tăng lên nhiệt độ cao hơn thì hiệu suất giảm (Bảng 8, thí nghiệm 3,4,5).
Xúc tác này được kiểm tra khả năng tái sử dụng lần 1 để so sánh, chọn ra xúc tác
có khả năng xúc tác và tái sử dụng tốt nhất, kết quả được tóm tắt trong Bảng 9.
Bảng 9. So sánh khả năng tái sử dụng lần 1 của các xúc tác nung.
Stt
1
2
3

Nhiệt độ nung
(oC)

100
200
300

Hiệu suất ban đầu
(%)
65
69
58

Tái sử dụng lần 1
(%)
51
53
57

Kết quả thu được từ Bảng 9 thì khả năng tái sử dụng lần 1 của xúc tác nung tại
200 oC thấp (tương tự khi nung ở 100 oC). Khi nung xúc tác ở 300 oC, hiệu suất phản
ứng khá, khả năng tái sử dụng tốt. Vậy sử dụng xúc tác Co2+_M300 được nung ở nhiệt
độ 300 oC để tiến hành các bước tối ưu tiếp theo.
4.2.4 Tối ưu hóa thời gian
Cố định tỉ lệ 1:2:3=1:1:1 (mmol), lượng xúc tác Co2+_M300 là 100 mg, thay đổi
thời gian phản ứng từ 90-360 phút. Kết quả được trình bày trong Bảng 10.
Kết quả Bảng 10 cho thấy thời gian phản ứng cho hiệu suất cao nhất là 270 phút
(thí nghiệm 8), tăng thêm (thí nghiệm 9,10,11,12) hay giảm thời gian phản ứng (thí
nghiệm 1,2,3,4,5,6) đều làm hiệu suất giảm.

17

Bả g
Stt
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12

. Kết quả tối ưu hóa theo thời gian
Thời gian
(phút)
90
120
150
180
210
240
255
270
285
300
330
360

Hiệu suất
(%)
29
40
43
47
49
49
59
63
60
58
54
50

4.2.5 Tối ưu hóa nhiệt độ
Cố định điều kiện phản ứng ban đầu với tỉ lệ 1:2:3=1:1:1 (mmol), thời gian 270
phút, lượng xúc tác là 100 mg, nhiệt độ phản ứng được thay đổi từ 80-120 oC. Kết quả
được trình bày trong Bảng 11.
Bả g
Stt
1
2
3
4
5

. Kết quả tối ưu hóa theo nhiệt độ
Nhiệt độ

(oC)
80
90
100
110
120

Hiệu suất
(%)
42
49
63
51
35

Kết quả Bảng 11 cho thấy nhiệt độ tốt nhất cho phản ứng là 100 oC (thí nghiệm 3),
nhiệt độ cao hơn hay thấp hơn thì hiệu suất phản ứng đều giảm, có thể do ở nhiệt độ
cao hơn 100 oC sản phẩm và chất tham gia đã bị phân hủy một phần, do đó chọn nhiệt
độ 100 oC để khảo sát những yếu tố tiếp theo.
4.2.6 Tối ưu hóa tỷ lệ chất tham gia phản ứng
Tiến hành phản ứng theo điều kiện nhiệt độ, thời gian đã tối ưu, lượng xúc tác
Co2+_M300 là 100 mg, thay đổi tỉ lệ mol của các chất tham gia phản ứng. Kết quả
được trình bày trong Bảng 12.
Khảo sát tỉ lệ các chất tham gia phản ứng, nhận thấy hiệu suất phản ứng có tăng,
nhưng khơng đáng kể khi tăng duy nhất một yếu tố là lượng 4-methylbenzaldehyde
(thí nghiệm 2,3,4), ethyl acetoacetate sử dụng (thí nghiệm 4,5). Khi tăng lượng urea sử
18


dụng thì hiệu suất giảm (thí nghiệm 8,9). Tuy nhiên, khi tăng đồng thời hai yếu tố là

4-methylbenzaldehyde và ethyl acetoacetate thì hiệu suất tăng đáng kể (thí nghiệm
10,11). Kết quả này phù hợp với cơ chế do De Souza [6][22] đề nghị. Phản ứng tổng
hợp DHPM xảy ra qua trung gian giữa benzaldehyde với urea, sau đó trung gian này
sẽ phản ứng với ethy acetoacetate. Lượng thừa urea có thể tạo ra trung gian phụ gây
cản trở quá trình tạo thành sản phẩm nên hiệu suất tổng hợp DHPM giảm khi lượng
urea tăng cao. Vì vậy, chọn tỉ lệ 1:2:3=1,5:1,5:1 (mmol) là tối ưu để khảo sát yếu tố
tiếp theo ảnh hưởng đến phản ứng.
Bả g 2. Kết quả tối ưu hóa theo tỉ lệ chất tham gia phản ứng
Stt
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14

1:2:3
(mmol)
1:1:1
1,25:1:1
1,5:1:1
1,75:1:1

1:1,25:1
1:1,5:1
1:1,25:1
1:1:1,25
1:1:1,5
1,5:1,25:1
1,5:1,5:1
1,5:1,7:1
1,5:1:1,25
1:1,25:1,25

Hiệu suất
(%)
63
65
69
65
66
64
58
64
58
80
82
75
62
61

4.2.7 Tối ưu hóa khối lượng xúc tác
Tiến hành phản ứng ở các điều kiện đã tối ưu và thay đổi khối lượng xúc tác từ 50250 mg. Kết quả được trình bày trong Bảng 13.

Kết quả Bảng 13 cho thấy lượng xúc tác sử dụng cũng ảnh hưởng nhiều đến khả
năng tạo thành sản phẩm. Khối lượng xúc tác cần thiết để phản ứng xảy ra tốt nhất là
200 mg (ứng với 2 mmol tác chất) (thí nghiệm 7). Khi sử dụng lượng xúc tác ít hơn
200 mg thì phản ứng xảy ra khơng tốt bằng, dùng nhiều xúc tác hơn thì hiệu suất phản
ứng giảm (thí nghiệm 8,9) do xúc tác dạng rắn, khi dùng thừa có thể gây cản trở quá
trình tiếp xúc giữa các chất tham gia phản ứng.

19


Bả g 13. Kết quả tối ưu hóa theo khối lượng xúc tác
Stt
1
2
3
4
5
6
7
8
9

Lượng xúc tác
(mg)
50
75
100
125
150
175

200
225
250

Hiệu suất
(%)
79
80
82
84
86
86
92
83
82

 Kết luận điều kiện tối ưu
o Xúc tác: Co2+_M300
o Nhiệt độ: 100 oC
o Thời gian: 270 phút
o Tỉ lệ chất tham gia phản ứng 1:2:3=1,5:1,5:1 (mmol)
o Khối lượng xúc tác: 200 mg (ứng với 2 mmol tác chất).
4.3 Thử nghiệm tái sử dụng xúc tác
Áp dụng điều kiện tối ưu khi khảo sát số lần tái sử dụng xúc tác. Kết quả được
trình bày trong Bảng 14.
Bảng 14. Khả năng tái sử dụng xúc tác
Số lần tái sử dụng
0
1
2

3

Hiệu suất (%)
92
92
85
82

Kết quả trình bày trong Bảng 14 cho thấy hiệu suất tạo thành sản phẩm DHPM hầu
như không giảm theo số lần tái sử dụng xúc tác.
4.4 Tổng hợp một số dẫn xuất của DHPM
Áp dụng điều kiện phản ứng tổng hợp DHPM đã tối ưu, nghiên cứu tổng hợp một
số dẫn xuất DHPM khác dựa trên sự thay đổi 4-methylbenzaldehyde thành
benzaldehyde và những dẫn xuất khác của benzaldehyde.
Kết quả Bảng 15 cho thấy khi thực hiện phản ứng tại nhiệt độ tối ưu là 100 oC
trong 270 phút thì một số dẫn xuất cho hiệu suất tốt (Bi-1, Bi-2). Các dẫn xuất khác
20


cho hiệu suất khá (Bi-3, Bi-5, Bi-7), trung bình (Bi-6) hoặc yếu (Bi-4). Khi tiến hành
tăng thời gian phản ứng lên 360 phút thì hiệu suất tốt hơn (Bi-1, Bi-3, Bi-6).
Bả g 5. Tổng hợp một số dẫn xuất DHPM
Nhiệt độ nóng chảy (oC)

Hiệu suất (%)
Mẫu

R

Bi-1

Bi-2
Bi-3
Bi-4
Bi-5
Bi-6
Bi-7

H
CH3
3-F
4-F
3-Cl
4-Cl
4-OMe

180
phút
+
47
+
32
58
+
56

270
phút
88
92
71

41
79
60
78

360
phút
94
50
94
39
66
70
78

+ Chưa thực hiện phản ứng

21

Nghiên cứu

Tham khảo

205-207
213-215
206-209
181-183
191-193
214-216
200-202

206-208 [21]
214-216 [21]
208-210 [21]
182-184 [13]
192-193 [13]
215-216 [13]
201-202 [13]


5. ĐỊNH DANH SẢN PHẨM
5.1 Hợp chất Bi-1: 5-(ethoxycarbonyl)-6-methyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrimidin2(1H)-one
4d
4e

4c

4f

4b

O
5c
H3C

5b
O

5

4a
4

5a
6a 6
H3C

1
N
H

3
NH
2
O

Bi-1

Phản ứng tiến hành ở một điều kiện bất kì, sản phẩm được kết tinh lại rồi đo nhiệt
độ nóng chảy, phổ 1H-NMR, 13C-NMR. Phổ 1H-NMR, 13C-NMR của chất Bi-1 được
trình bày trong Phụ lục 2a, 2b. Phổ tham khảo được xác định cùng điều kiện tần số,
dung môi.
 Nhiệt độ nóng chảy: Tnc= 205-207 oC.
 Phổ 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6).

4d
4e

4c

4f

4b

O
5c
H3C

5b
O

5

4a
4

5a
6a 6
H3C

1
N
H

3
NH
2
O

Bi-1

Hình 13. Phổ 1H-NMR của chất Bi-1
Dựa vào Hình 13, ta thấy có tổng cộng 16 proton được tách thành các tín hiệu có
cường độ tương đối là 3:3:2:1:3:2:1:1. Tín hiệu triplet có cường độ tương đối bằng 3,
22


độ chuyển dịch hóa học δ=1,06-1,09 ppm (J=7 Hz) được quy kết cho proton H5c ở
nhóm CH3.
Tín hiệu singlet có cường độ tương đối bằng 3, độ chuyển dịch δ=2,23 ppm được
quy kết cho proton H6a do khơng có sự ghép spin-spin với các proton khác.
Tín hiệu quartet, cường độ tương đối bằng 2, δ=3,95-3,99 ppm (J=7 Hz) được quy
kết cho proton H5b của nhóm CH2 do nhóm CH2 gắn trực tiếp với dị tố O nên mật độ
electron bị giảm xuống, vậy δ sẽ dịch chuyển về trường thấp tức ppm cao hơn so với
proton no bình thường, do có sự ghép spin-spin với 3 proton của nhóm CH3 nên bị
tách thành mũi quartet.
Tín hiệu doublet, cường độ bằng 1, δ=5,13-5,14 ppm được quy kết cho proton H4.
Proton H4 có ppm cao là do proton C4 liên kết với 3 nhóm hút e (vịng benzene, NH,
C=C) nên làm mật độ electron bị giảm xuống nên tín hiệu phổ sẽ dịch chuyển về
trường yếu, tức giá trị ppm cao hơn.
Tín hiệu singlet, cường độ bằng 1, δ=7,69 và δ=9,14 ppm lần lượt được quy kết
cho proton của nhóm NH ở vị trí số 1 và số 3.
Cịn lại là cụm tín hiệu có cường độ bằng 5, δ=7,20-7,32 ppm; được quy kết cho
các proton vịng thơm. Các tín hiệu này phù hợp với công thức dự kiến của chất Bi-1
nên đã khẳng định chất Bi-1 đã được tổng hợp thành công.
Kết quả quy kết các mũi proton của Bi-1 được tóm tắt trong Bảng 16.
Bảng 16. Quy kết các mũi trong phổ 1H-NMR của chất Bi-1
Proton
H5c
H6a

δ (ppm)
1,06-1,09 (t, J=7 Hz, 3H)
2,23 (s, 3H)

δ (ppm) tham khảo [21]
1,09 (t, J=7,1 Hz, 3H)
2,25 (s, 3H)

H5b

3,95-3,99 (q, J=7 Hz, 2H)

3,97 (q, J=7,1 Hz, 2H)

H4
Proton nhân thơm

5,13-5,14 (d, J=3,5 Hz, 1H)

5,14 (s, 1H)

7,20 -7,32 (m, 5H)
7,69 (s, 1H)
9,14 (s, 1H)

7,28 (m, 5H)
7,78 (s, 1H)
9,20 (s, 1H)

N-H

23




13

C-NMR (125 MHz, DMSO-d6)

4d
4e

4c

4f

4b

O
5c
H3C

5b
O

5

4a

4

5a
6a 6
H3C

1
N
H

3
NH
2
O

Bi-1

Hình 14. Phổ 13C-NMR của chất Bi-1
Dựa vào phổ 13C-NMR ở Hình 14, ta thấy có 12 tín hiệu.
Tín hiệu tại δ=165,31 ppm là tín hiệu C=O của ester được quy kết cho C5a, tín
hiệu đặc trưng tại δ=152,09 ppm được quy kết cho C2.
Vùng dưới 100 ppm là vùng của C no, có 5 tín hiệu C ở vùng này. Tín hiệu ở
59,13 ppm ứng với C5b trong nhóm CH2, do nhóm CH2 gắn với dị tố O trên tín hiệu
sẽ dịch chuyển về trường thấp. Tín hiệu ở δ=14,04 ppm được quy kết cho C5c ở nhóm
CH3. C6a được quy kết cho tín hiệu phổ ở δ=17,73 ppm do C6a liên kết với C=C nên
tín hiệu sẽ dịch về trường yếu hơn so với C5b. Tín hiệu ở δ=53,95 ppm là của C4 do C
này liên kết với dị tố N. Tín hiệu tại 99,28 ppm được quy kết cho C5 là C của anken.
Vùng có độ chuyển dịch hóa học trên 100 ppm thường là của vịng thơm hoặc
khơng no. Trong Hình 14, tín hiệu có độ chuyển dịch từ 126,21-144,84 ppm là của
vịng thơm. Trong đó C4b tương đương C4f và C4e tương C4c.

Tín hiệu có độ chuyển dịch hóa học là δ=148,29 ppm được quy kết cho C6 do
anken ở cạnh dị tố N.
Kết quả quy kết được tóm tắt trong Bảng 17.
24


Bảng 17. Quy kết các mũi trong phổ 13C-NMR của chất Bi-1
Carbon
C5c
C6a
C4
C5b
C5
C vòng benzene
C6
C2
C5a
5.2
Hợp
chất
Bi-2:
dihydropyrimidin-2(1H)-one

δ (ppm)
14,04
17,73
53,95
59,13
99,28
126,21-144,84

148,29
152,09
165,31

δ (ppm) [13]
14,94
18,64
54,83
60,04
100,13
127,11-145,73
149,22
152,99
166,20

5-(ethoxycarbonyl)-4-(4-methylphenyl)-6-methyl-3,4Me
4d
4e

4c

4f
O
5c
H3C

5b
O

C 5

5a
6a 6
H3C

4b
4a
4

1
N
H

3
NH
2
O

Bi-2

Phổ 1H-NMR, 13C-NMR của chất Bi-2 được trình bày trong Phụ lục 3a, 3b. Phổ
tham khảo được xác định cùng điều kiện tần số, dung mơi.
 Nhiệt độ nóng chảy: Tnc=213-215 oC
 Phổ 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)
Kết quả quy kết các tín hiệu được tóm tắt trong Bảng 18.
Bảng 18. Quy kết các mũi trong phổ 1H-NMR của chất Bi-2
Proton

δ (ppm)

δ (ppm) tham khảo [21]

H5c
H-thế
H6a
H5b
H4
Proton nhân thơm

1,07-1,10 (t, J=7 Hz, 3H)
2,22 (s, 1H)
2,24 (s, 3H)
3,94-3,98 (q, J=7 Hz, 2H)
5,08 (s, 1H)
7,10 (s, 4H)
7,67 (s, 1H)
9,14 (s, 1H)

1,08 (t, J=7,1 Hz, 3H)
2,23 (s, 1H)
2,33 (s, 3H)
3,96 (q, J=7,1 Hz, 2H)
5,09 (s, 1H)
7,10 (s, 4H)
7,80 (s, 1H)
9,15 (s, 1H)

N-H

25