Hóa Trị Liệu Và Chuyển Hóa Thuốc.docx

THUỐC VÀ QUÁ TRÌNH KHÁM PHÁ THUỐC MỚI
I.
Thuốc
1. Định nghĩa
- Là chế phẩm có chứa chất hoặc dược liệu dùng cho con người
- Mục đích : Phịng bệnh, chuẩn đốn bệnh, chữa bệnh, điều trị bệnh, giảm nhẹ bệnh, điều chỉnh chức
năng sinh lý
- Bao gồm : thuốc hóa dược, thuốc dược liệu, thuốc cổ truyền, thuốc vacxin và sinh phẩm
- Nguyên liệu làm thuốc :
 Thành phần tham gia vào cấu tạo thuốc
 Gồm : dược chất, tá dược, dược liệu, vỏ nang
 Được sử dụng trong quá trình sản xuất thuốc
- Dược chất :
 Chất hoặc hỗn hợp dùng để sản xuất thuốc
 Tác dụng dược lý hoặc tác dụng trực tiếp
- Thuốc “xấu” :
 Tác dụng phụ nghiêm trognj
 Hồn tồn nguy hiểm
 Khó sử dụng
 Morphin : suy hô hấp, gây nghiện, quá liều gây tử vong, thuốc giảm đau tuyệt vời
- Thuốc tốt
 Khơng có tác dụng phụ
 An toàn tuyệt đối
 Dễ sử dụng
 Penicilin : Kháng sinh hiệu quả, an tồn, khơng thể tiêu diệt toàn bộ vi khuẩn, dễ kháng kháng
sinh, nhiều bệnh nhân dị ứng
2. Phân loại thuốc
 Tác dụng dược lý
 Thuốc giảm đau, thuốc kháng sinh, thuốc trị cao huyết áp,..
 Phần lớn thuốc có thể tác dụng trên nhiều vị trsi khác nhau một số tác dụng dược lý khác
nhau (an thần, chống co giật,...)

 Nhiều thuốc không hồn tồn thuộc nhóm nào
 Hiếm khi chỉ dùng 1 cách để giải quyết 1 vấn đề về sức khỏe (Đau đơn, tim mạch, huyết áp )
 Có thể tác động theo nhiều hướng khác nhau để đạt cùng mục đích
 Theo cấu trúc hóa học :
 Thuốc có cùng khung cấu trúc được xếp cùng nhóm
 Nhiều trường hợp : cùng cấu trúc = tác dụng sinh học
 Cùng cấu trúc ≠ tác dụng sinh học
 Theo hệ đích tác dụng :
 Chuyên biệt hơn
 Thường bao gồm chất dẫn truyền thần kinh
 Thuốc kháng histamin, kháng cholinergic,...
 Một hệ đích tavs dụng gồm nhiều giai đoạn  có thể tấn công một/nhiều giai đoạn


 Theo phân tử đích tác dụng :
 Chuyên biệt nhất
 Các thuốc tác dụng trên cùng 1 phân tử đích (ezyn, receptor,..)
 Thuốc kháng cholinterase; nhóm thuốc ức chế enzym acetylcholinterase
Đặc điểm

Tác dụng dược lý

Cấu trúc hóa học

Hệ đích tác dụng

Bao gồm

- Thuốc kháng
sinh, thuốc trị cao

huyết áp, kháng
viên, an thần,...

- Cùng tác dụng
sinh học : penicilin,
opiates,
steroid,
catecholamine
- Khác tác dụng
sinh học: barbital,
Secobarbital, ..

- Chất dẫn truyền
thần kinh
- Thuốc kháng
histamin,
kháng
cholinergic,

II.

Phân tử đích tác
dụng
- Thuốc kháng
cholinterase, ức chế
ezym
acetylcholinesteras
e

Q trình khám phá thuốc mới

- Quá trình tìm ra ứng cử viên mới để làm thuốc
- Trước đây chủ yếu dựa vào may mắn và tình cờ
- Hiện nay thực hiện bằng con đường nghiêm cứu cấu trúc
- Nhóm chuyên gia trong nhiều lĩnh vực : y học, dược học, hóa học,..
1. Tổng hợp tổ hợp
 Combinatorial synthesis
 Tổng hợp pha rắn tự động
 Quy mơ rất nhỏ
 Tạo ra nhiều chất có cấu trúc khác nhau trong thời gian ngắn
2. Sàng lọc thuốc hiệu năng cao
 High-throughput screen (HTS)
 Hệ thống thử nghiệm thuốc nhanh, hiệu quả
 Thử nghiệm invitro thu nhỏ, tự đọng hóa, tạo hiệu ứng dễ đo lường : tăng trưởng tế bào, phản
ứng xúc tác enzym có sự thay đổi màu sắc, di dời ligand đánh dấu phóng xạ khỏi receptor
 Thử nghiệm nhiều chất trên nhiều hệ đích khác nhau
3. Máy tính hỗ trợ thiết kế
 Máy tính giúp
 Hình dung dạng 3 chiều của phối tử và đích tác dụng
 Đánh giá tương tác giữa các chất hóa học và đích tác dụng trước khi chất được tổng hợp
 Từ chất khởi đầu ( chất có tương tác với đích tác dụng ) thiết kế các phân tử tiếp theo
 Đưa cấu trúc của chất vào trung tâm tương tác của phân tử mục tiêu tính toán đánh giá
khả năng tương tác
 Kết quả
 Tăng cơ hội khám phá các chất làm thuốc tiềm năng bằng cách chỉ tổng hợp và thử nghiệm
các chất hứa hẹn nhất
 Giảm đáng kể chi phí cho việc tìm ra thuốc mới
 Nhược điểm :
 Dự đoán tương tác giữa một phân tử với cơ thể sống và với các thành phần của cơ thể sống là
vơ dùng khó

 Sức mạnh của máy tính bị hạn chế bới kiến thức con người
 Phương pháp này bỏ qua các hiện tượng hiếm gặp do các đặc điểm di truyền cá nhân


 Không thể tin tưởng tuyệt đối và hiệu quả và độ an toàn của thuốc dựa vào chỉ bằng cách mơ
phỏng trên máy tính


THUYẾT TƯƠNG ĐỐI VỀ MỐI QUAN HỆ GIỮA CẤU TRÚC VÀ HOẠT ĐỘNG
I.

Mối quan hệ giữa cấu trúc – hoạt động
1. Định nghĩa
- Là mối quan hệ giữa cấu trúc hóa học và cấu trúc 3D của một chất với hoạt động sinh học của chúng
- Các bộ phận của cấu trúc chịu trách nhiệm cho cả hoạt tính sinh học và tác dụng không mong muốn
- Thực hiện những thay đổi nhỏ của cấu trúc chất “đầu” để sản xuất những chất tương tự, đánh giá tác
động của các cấu trúc thay đổi trên hoạt tính sinh học
- Cơ bản gồm có những thay đổi về :
 Kích thước và cấu tạo của khung cacbon
 Bản chất và mức độ thay thế
 Hóa học lập thể của chất đầu
- Mục tiêu :
 Đưa ra những khái quát chung về tác động sinh học và các biến đổi cấu trúc của các loại cấu
trúc cụ thể
 Phát triển một loại thuốc mới có hoạt tính tăng, những hoạt tính khác từ thuốc đã có và ít tác
dụng mong muốn hơn
- Mơ hình hỗ trợ máy tính được dự đốn tác động của những thay đổi cấu trúc, tuy nhiên sẽ có những
ngoại lệ  Cần tổng hợp và thử nghiệm trên tồn bộ các chất dựa tên
 Mơ phỏng kết cấu
 Sàng lọc ảo

 Docking
- Các thuật ngữ khác liên quan :
 Mối quan hệ ái lực cấu trúc (SAFIR)
 Mối quan hệ định lượng hoạt động-cấu trúc (QSAR) : tinh chỉnh để xây dựng mối quan hệ
giữa cấu trúc và hoạt động
2. Chất đầu
- Hợp chất hóa học có tính chất dược lý hoặc hoạt tính sinh học có tác dụng trong điều trị
- Những cấu trúc hóa học được sử dụng như điểm đầu cho mơ hình hóa học để cải thiệ hiệu lực, tính
chọn lọc, thơng số dược động học

II.

Thay đổi về hình dạng và kích thước
- Thay đổi số nhóm metylen trong chuỗi và vịng
- Tăng hoặc giảm mức độ khơng bão hịa
- Thêm hoặc bớt hệ thống vòng
 Kết quả :
 Hiệu lực khác
 Một loại hoạt tính khác
1. Thay đổi nhóm CH2
- Tăng nhóm CH2 trong chuỗi có thể hình thành hạt mixen làm giảm hoạt động của hợp chất


- Thay đổi nhóm CH2 ở trong vịng có thể dẫn đến thay đổi hoạt động

2. Mức độ không bão hịa
- Thêm 1 LK đơi làm tăng độ cứng của cấu trúc và trong 1 số trường hợp có thể làm E và Z đồng phân
- Giảm liên kết đổi có thể khiến cấu trúc hoạt động linh hoạt hơn
3. Thêm hoặc bớt vịng
- Thêm 1 vịng có thể tăng tính kỵ nước ở phân tử đích, cải thiện sự gắn kết của thuốc với phân tử

đích
- Việc kết hợp với hệ thống vịng lớn hơn có thể khiến sản phẩm có hoạt tính chống lại sự tấn cơng
của enzym
- Bớt vịng khiến các hợp chất tương tự có hoạt tính tự nhiên hơn


III.

Thêm một nhóm thế mới

- Thêm 1 nhóm ở vị trí khơng thay thế
- Thêm nhóm ở vị trí thay thế hiện có
 Kết quả
 Tạo ra chất hóa học đặc trưng riêng về dược động học và dược lực học
 Việc lựa chọn nhóm thế phụ thuộc vào tính chất quyết định tăng cường
 Kết quả thực hành sẽ khác với dự đốn lý thuyết
 Ở vị trí khơng thay thế
+ Thay đổi lập thể
 Kết quả chất tương tự có thể khác về hình dạng và kích thước
 Thêm 1 cách trị liệu bằng hình thành đồng phân lập thể
 Có thể áp đặt hình dạng ở một số cấu trúc khác
+ Thay đổi dược lý
 Có hoạt động dược lý khác nhau
 Thay đổi thời gian tác dụng
 Thay đổi tính chất tác dụng phụ
+ Thay đổi chuyển hóa
 Tăng hoặc giảm tốc độ chuyển hóa
 Lộ trình trao đổi chất thay đổi
+ Vị trí thay thế rất quan trọng

 Nhóm o-o’ dimetyl làm giảm độc tính trên gan của paracetamol


Nhóm thế

Tính tan trong
lipid
Tăng độ thân dầu

Khả năng thay đổi độ
hòa tan
- Giảm hòa tan trong
nước
- Tăng tan trong lipid

Flo và Clo

Tăng độ thân dầu

- Giảm hòa tan trong
nước
- Tăng tan trong lipid

Hydroxyl
-OH

Tăng độ thân
nước

Nhóm

amino
-NR3

Thân nước

-Tăng hịa tan trong
nước
- Giảm hòa tan trong
lipid
-Tăng hòa tan trong
nước
- Giảm hòa tan trong
lipid

Metyl
CH3

Carboxylic Thân nước
-Tăng hòa tan trong
-COOH
nước
Và
- Giảm hòa tan trong
Sulphonic
lipid
-SO3H
 Thay thế bằng nhóm đã tồn tại

Lưu ý
- Cải thiện khả năng hấp thu đường tiêu

hóa
- Dễ bị tích tụ trong màng tế bào
Giảm giải phóng ra khỏi màng tế bào
- Tốc độ và mức độ chuyển hóa thấp
- Ankyl lớn hơn có tác dụng tương tự
- Tăng tốc độ hịa tan của lipid
- Có xu hướng tích lũy khơng mong
muốn trong các mô lipid
- Trung tâm tạo liên kết hydro
- Tăng tốc độ bài xuất, thải trừ ra khỏi
cơ thể
- Phân cực
- Tạo muối
- Trung tâm hydro mới ảnh hưởng đến
vị trí gắn thuốc và mục tiêu
- Tránh kết hợp với nhân thơm vì gây
độc và gây ung thư
- Tạo muối
- Tăng tỷ lệ đào thải
- COOH thêm vào làm thay đổi hoạt
động sinh học của phân tử
- SO3H không làm thay đổi

+ Có những biểu hiện thay đổi chung đã nêu trên
+ Thay thế nhóm đồng vị có thể thu được các chất tương tự cùng hoạt tính
- Đồng vị :
 Phân tử hoặc ion có cùng số nguyên tử/ Hoặc giống số e
 Các hợp chất có thành phần tương tự với vỏ e phân tử
- Đồng vị sinh học :
 Hợp chất hoạt tính sinh học chứa 1 đồng vị

- Một số lượng lớn thuốc đã được tìm ra bởi trao đổi đẳng vị, tuy nhiên, các thuốc có hoạt tính hồn
tồn khác so với chất ban đầu của nó
IV.

Quan hệ giữa cấu trúc và hoạt động
1. Định nghĩa và khái quát chung
- Mối quan hệ toán học dưới dạng phương trình giữa hoạt tính sinh học và thơng số hóa lý
- Các thơng số ảnh hưởng lớn đến đặc tính của thuốc
 Thân dầu
 Hiệu ứng điện tử
 Hình dạng và kích thước
- Phương trình cơ bản của QSAR
Hoạt tính sinh học = Phương trình {tham số}
- Điều quan trọng ccaanf phải xem xét càng nhiều thông số càng tốt
- Nghiêm cứu QSAR bao gồm thực hiện nhóm hợp chất có liên quan
- Tuy nhiên, nghiêm cứu QSAR trên nhóm hợp chất đa dạng về cấu trúc thường phổ biến hơn
- Quy trình
 Đo lường hoặc tính tốn các thơng số cho 1 nhóm hợp chất
 Liên hệ các giá trị hoạt tính sinh học thơng qua phương trình tốn học
 Phương pháp : thống kê thơng qua phân tích hồi quy
- Kết quả :
 Đưa ra lựa chọn chính xác  Loại bỏ các yếu tổ may mắn
 Tính tốn giá trị lý thuyết của 1 tham số cụ thể cho 1 hợp chất chưa được tổng hợp
 Tính hoạt độ lý thuyết
 Giá trị x sẽ cho giá trị tối ưu hoạt động
 Chỉ những chất tương tự có giá trị tham số trong vùng x sẽ tham gia tổng hợp
2. Tính thân dầu
- Đo được độ tan hợp chất trong lipid

- Yếu tố quan trọng để xác định là đi qua màng lipid dễ hay khó
- Các thơng số thường được biểu thị độ thân dầu :
 Hệ số phân vùng (P)
 Hằng số thân dầu (π) )


 Hệ số phân vùng (P)
 Tỷ lệ nồng độ 1 hợp chất trong hỗn hợp 2 pha trộn lẫn ở trạng thái cân bằng
 Đo được độ tan của 2 chất ở hai pha khác nhau
 Trong khoa học dược phẩm, hai pha thường được giới hạn với nghĩa là hai dung môi không
thể trộn lẫn. một trong những dung môi được chọn là pha ưa nước (thông thường là nước)
trong khi dung môi thứ hai là kỵ nước (chẳng hạn như octanol)
 Độ pH của pha nước được điều chỉnh sao cho dạng chiếm ưu thế của hợp chất khơng bị ion
hóa
 Hiểu được thân dầu và thân nước
 Thuốc phải đi qua một số màng sinh học mới tới được đích tác dụng
 Hệ số phân chia có thơng số rõ ràng để sử dụng làm thước đo mức độ mức độ di chuyển của thuốc
qua màng
 Hệ số thâm dầu
- Hằng số kỵ nước
- Đại diện cho sự đóng góp mà 1 nhóm tạo ra cho phân vùng hệ số

π=log PRX −log PRH
Trong đó : PRH: hệ số phân chia của hợp chất chuẩn
PRX: hệ số phân vùng của đạo hàm đơn thế của
Π > 0 thân dầu cao hơn hydro, có thể làm tăng nồng độ của hợp chất trong vật liệu lipid của
các hệ thống sinh học
Π <0 thân dầu thấp hơn hydro, có thể làm tăng nồng độ của hợp chất trong môi trường nước
của các hệ thống sinh
- Giá trị π) đối với 1 nhóm thế cụ thể sẽ thay đổi theo mơi trường cấu trúc của nhóm thế

- Thường được dùng khi 1 loạt các chất tương tự có các nhóm thế khác nhau
3. Hiệu ứng điện tử
- Phân bố e của một thuốc ảnh ưởng đến phân bố và hoạt động của thuốc
 Phân cực và không phân cực dạng liên kết dễ vận chuyển thuốc qua màng hơn với thuốc dạng
phân cực và thuốc dạng ion
 Khi thuốc đến vị trí mục tiêu, sự phân bố của các điện tử trong cấu trúc của nó sẽ kiểm sốt
loại liên kết mà nó hình thành với mục tiêu đó
- Sự phân bố của e với một cấu trúc phụ thuộc vào cấu trúc tự nhiên của nhóm cho và nhận
- Thông số thường được sử dụng thể hiện cho hiệu ứng điện tử là hằng số Hammett σ được tính cho
nhiều loại acid benzonic đơn


 Hằng số Hammett

σ =log

K BX
KB
σ = pK B -pKBX
KB : Hằng số cân bằng của axit benzoic
KBX: Hằng số cân bằng của axit benzoic đơn thế

- σ < 0 (KBX < KB ): nhóm thế đang tác dụng nhận e
- σ > 0 (KBX > KB ): nhóm thế đóng vai trị nhóm cho e
- Có thể áp dụng với các hợp chất thơm tương tự
- Phù hợp với loại ở các vị trí m và p và khơng phù hợp với nhóm o
4. Kích thước và hình dạng
- Xác định một thuốc có đủ đến gần vị trí của mục tiêu để liên kiết
- Thông số đặc trưng thể hiện hiệu ứng không gian là Hằng số Taft Es
- Các thông số khác : Khúc xạ phân tử (MR),..

 Hằng số Taft :
- Công thức : Es=log

K X −COOH
K CH 3COOCH 3

KCH3COOCH3 hằng số tốc độ của quá trình thủy phân metyl ethanoat có xúc tác axit
KX-COOCH3 : hằng số tốc độ của phản ứng thủy phân có xúc tác axitα -metyl ethanoat
thay thế
- Có thể áp dụng với các cấu trúc tương tự
 Khúc xạ phân tử (MR)

MR=log

(n2 −1) M
( n 2+2 ) p

- Trong đó ;

n là chiết suất
M : khối lượng tương đối
p : Khối lượng riêng

- MR : thơng số phụ tính cho cả phân tử, có thể được tính bằng tổng các đơn vị cấu thành
5. Phân tích Hansch
- Liên hệ về mặt tồn học để dự đồn các tính chất hóa học
- Theo như phân tích Hasch hoạt động của thuốc gồm 2 giai đoạn
 Vận chuyển thuốc tới đích
 Gắn kết của thuốc tới phân tử đích

- Phương trình : Log

1
= K1.P – K2.π) 2+k3.σ+K4.Es+K5
C

- Độ chính xác của phương trình Hasch phụ thuộc vào :
 Số lượng chất tương tự được sử dụng
 Độ chính xác dữ liệu sinh học được sử dụng
 Lựa chọn tham số
- Độ chính xác của phương trình được đánh giá bởi độ lẹch chuẩn (s) và hằng số hồi quy (r) được cho
vởi phương trình
 S : nhỏ có thể áp dụng được
 R<0.9 : Sử dụng tham số khơng phù hợp
Khơng có mối quan hệ giữa hợp chất sử dụng và hoạt tính
Các cơ chế này khơng liên quan vì các cơ chế này khơng liên quan đến nhau
- Ứng dụng :
 Dự đoán hoạt động của 1 chất chưa được tổng hợp
 Đưa ra lựa chọn sáng suốt
 Đưa ra dấu hiệu về tầm quan trọng của 1 tham số ảnh hưởng đến cơ chế tác động của thuốc
 Biểu đồ Craig
 Sử dụng kết hợp với phương trình Hasch đã được thiết lập cho một loạt các hợp chất thơm có
liên quan, để chọn chất thơm các nhóm thế có khả năng tao ra các chất tương tự có hoạt tính
cao
 Để đạ được giá trị cao cho hoạt tính cao, nhóm thế nên có : π) > 0, σ < 0
 Chọn từ góc phần tư phía dưới bên phải của biểu đồ


6. Topliss decision tree

- Sản xuất hàng loạt các chất tương tự
- Chất ban đầu : hệ vịng thơm khơng dung hợp
- Chất tương tự : Nhóm thế của hệ thơm
- Không phải là con đường để sản xuất từng chất tương tự
- Đề xuất nhóm thế chất tương tự mạnh hơn
- Không đưa ra tất cả các điểm tương tự nhưng có khả năng là một trong các chất tương tự hoạt động
nhất được tìm thấy nhờ phương pháp này
- Được sử dụng theo cách :
 Đối với nhóm thế gắn trực tiếp vào nhân thơm
 Đối với những thay đổi trong chuỗi bên aliphatic của hệ thống vòng thơm
- Đối với nhóm thế gắn trực tiếp vào vịng thơm

- Đối với thay đổi bên trong chuỗi aliphatic của hệ thống vòng thơm


- Hữu ích nhất khi khơng thể thực hiện số lượng lớn các hợp chất cần thiết ddeer tạo ra 1 phương trình
Hansch chính xác
- Phụ thuộc vào người dùng có thể đo nhanh hoạt tính sinh học của chất đầu và các chất tương tự
- Chỉ một số trường hợp chất mạnh hơn chất đầu


CHUYỂN HĨA VÀ THIẾT KẾ THUỐC
I.
CHUYỂN HĨA THUỐC
1. Vịng đời của thuốc khi sử dụng
- Hoạt động của thuốc phụ thuốc việc nó đến vị trí đích hoạt động, nồng độ đủ cho 1 thời gian để có
tác dụng dược lý
- Phạm vi nồng độ thuốc phát huy tác dụng được giới thiệu như 1 khoảng cửa sổ trị liệu

- Sinh khả dụng

Tiểu thể hấp thụ
Tỷ lệ liều dùng của thuốc khơng đổi tới tuần hồn hệ thống
Đặc tính dược động học chính
Một trong dụng cụ thiết yếu trong dược động học để tính tồn liều dùng cho đường dùng
khơng phải tiêm tĩnh mạch
 Khi tiêm tĩnh mạch, BA=100%
 Khi dùng đường khác ( Ví dụ như đường uống ), sinh khả dụng giảm ( do hấp thi không đầy
đủ hoặc chuyển hóa bước 1 ) hoặc thay đổi theo từng bệnh nhân và phụ thuộc vào tình trạng
thuốc
2. Chuyển hóa thuốc





- Các chất chuyển hóa được tạo ra :
+ Trơ về mặt dược lý
+ Có thể có hoạt tính dược lý :
 Hoạt động tương tự thuốc
 Khác hoạt động của thuốc
 Độc, tác dụng phụ khác


Hoạt động chuyển hóa

Ví dụ và lưu ý

Khơng có hoạt động

Các con đường dẫn đến hình thành các chất chuyển hóa khơng hoạt động

thường được gọi là giải độc

Hoạt động tương tự
như thuốc

Chất chuyển hóa có thể thể hiện hiệu lực hoặc thời gian tác dụng khác
nhau hoặc cả 2 đối với thuốc gốc

Hoạt động khác

Thuốc chống trầm cảm



Thuốc kháng lao

Gây độc, tác dụng phụ

- Vị trí tác động : tất cả các mô và hầu hết các chất lỏng sinh học
 Phạm vi trộng và chủ yếu tại gan
 Ngồi ra có thận, phổi, não, nhau thai
- Các chất chuyển hóa được tạo ra trong khoang thích hợp của cơ thể, có thể được chuyển hóa 1 phần
hoặc tồn bộ trước khi vào huyết tương
- Hoạt tính và tác động của chất chuyển hóa ảnh hưởng trực tiếp đến sử dụng an toàn và liều dùng tới
bệnh nhân
3. Chuyển hóa bước 1
- Thường dùng đưởng uống : xảy ra ở đường tiêu hóa và trong thành ruột
- Sau khi hấp thụ qua đường tiêu hóa, thuốc sẽ được chuyển hóa rộng rãi qua con đường chuyển hóa
bước 1

- Có một số chất như lignocaine sẽ bị chuyển hóa hồn tồn ở bước 1 nên sẽ khơng dùng đường uống
- Sinh khả dụng của một số thuốc như nitroglycerin (thuốc giãn mạch), propanolol (thuốc hạ huyết áp)
và pethidine ( thuốc giảm đau gây nghiện) sẽ giảm đáng kể sau chuyển hóa bước 1
4. Q trình chuyển hóa thuốc
- Phase 1 : Sửa đổi
- Phase 2 : liên hợp
- Phase 3 : Tiếp tục sử đổi và bài tiết
- Con đường chuyển hóa thuốc thơng qua 1 loạt các bước. Trong mỗi q trình có bước xác định tỷ lệ
(nút cổ chai chuyển hóa)
- Thường dùng hệ thống enzym chuyên dụng
- Các chất thân dầu dễ dàng chuyển hóa bài tiết chất thân nước
5. Phase 1 : Sửa đổi
- Hợp chất gốc dễ phân cực hơn khi thêm hoặc bớt các nhóm chức (-OH,-SH,-NH2,-COOH,...)
- Có thể đủ phân cực để dễ bài tiết
- Các phản ứng ở pha 1 :
+ Oxi hóa
+ Khử
+ Thủy phân
+ Khác : Hidro hóa, khủ cacbon, ankyl hóa, ...
 Phản ứng oxi hóa :
 Phản ứng quan trọng trong pha 1
 2 loại
+ Oxy kết hợp vào phân tử thuốc ( VD : hydro hóa )
+ Oxy làm mất 1 phần ra khỏi phân tử thuốc ( VD : Khử oxy hóa, ankyl hóa )
 Hệ enzym chính : Oxidase hỗn hợp, monooxygenase, ...
+ Khơng đặc hiệu
+ u cầu phải có Oxy phân tử và co-enzym NADH và NADPH
+ 2 hệ phổ biến : CYP 450, flavin monooxygenase (FMO)
 Phản ứng khử

 Phản ứng quan trọng để chuyển hóa các hợp chất chứa nhóm khử : -CHO, ketone, alkenes,
nitro group
 Khử 1 số nhóm chức thành đồng phân lập thểm chỉ 1 sản phaamr chiếm ưu thế
 Hệ enzym chính : CYP 450 reductase, reduced
+ Cụ thể trong hành động
+ Nhiều trong số đó cần NADPH làm coenzym
 Thủy phân
 Là chuyển hóa quan trọng với các chất có cấu tạo este và nhóm amin


 Thủy phân este xúc tác bởi
+ Các esterase đặc hiệu qua gan, thận, và các mô
+ Esterase không đặc hiệu trong huyết tương (Acrtylcholinterase,...)
+ Nhanh tiền chất tiềm năng
 Thủy phân amit được xúc tác bởi
+ Esterase không đặc hiệu
+ Amidase ở gan
+ Chậm hơn nhiều
 phù hợp thuốc giải phóng chậm
- Có thể trải qua nhiều con đường pha 1
- Đặt thuốc vào trạng thái hóa học chính xác được tác động vào pha 2
- Chuẩn bị hóa chất cho giai đoạn pha 2 trao đổi chất và bài xuất tiếp theo
6. Phase 2 : Liên hợp
- Thường biểu hiện là bước cuối của chuyển hóa
- Liên hợp tích điện như glutathione (GSH), sulfate, glycine, hoặc glucoronic acid
- Xúc tác bời transferase
- Các sản phẩm của pha 2 sẽ có đặc điểm :
 Khối lượng phân tử tăng
 Ít hoạt động hơn cơ chất
 Phân cực nhiều  Không thể khuếch tán qua màng, thường bài tiết qua nước tiểu hoặc mật

Phản ứng

Enzym tham gia

Co-factor

Nơi thực hiện

Methylation

Metyltranferase

Sulphation

Sulfotranferase

Gan, thận, phổi, hệ
thần kinh
Gan, thận, ruột

Acetylation

N-acetyltransferases;
bile acid-CoA: amino
acid N acyltransferases
UDPglucuronosyltransferase
s

S-adenosyl-Lmethione
3'-phosphoadenosine5'phosphosulfate

Acetyl CoA

Glucuronidatio
n
Liên
hợp
glutathion
Liên hợp glycin

UDP-glucuronic acid

Gan, thận, phổi, hồng
cầu, lá lách, niêm mạc
dạ dày, tế bào lympho
Gan, thận, phổi, da,
tuyến tiền liệt

Glutathione-5- transferase

Glutathion

Gan, thận

Acetyl co-enzym As

Glycin

Gan, thận

- Các chất liên hợp có thể chuyển hóa tiếp

- các chất liên hợp có thể bị bài tiết khỏi tế bào sau bước 3


7. Yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc
 Lồi
 Sự khác nhau về chuyển hóa mỗi lồi thường do thiểu hoặc đủ enzym
 Có thể ở dạng :
+ Nhiều con đường chuyển hóa trao đổi cho cùng 1 chất
+ Tốc độ chuyển hóa khác nhau cho cùng 1 chất
 Các loài khác nhau thường phản ứng khác nhau với cùng 1 loại thuốc
 Yếu tố sinh học
 Thường có những yêu tố sau :
+ Tuổi
+ Giới
+ Di truyền
+ Bệnh học
 Tuổi
+ Thai nhi và trẻ sơ sinh : Nhiều tuyến trao đổi chất chưa được phát triển toàn diện vì hệ
enzym của quá trình trao đổi chất chưa được sản xuất hoàn toàn đủ cho đến khi vài tháng sau
sinh
+ Trẻ em trên 5 tuổi và thiếu niên : Thường có q trình chuyển hóa giống với người lớn. Tuy
nhiên, thể tích cơ thể nhỏ hơn nên sử dụng liều nhỏ hơn đã có thể có tác dụng dược lý
+ Người già trên 60 : Chuyển hóa thuốc thấp
 Giới tính
+ Các con đường chuyển hóa thường giống nhau cả nam lẫn nữ
+ Một số thuốc bị thay đổi chuyển hóa sự có sự khác nhau như thuốc chống lo âu, thôi miên
+ Phụ nữ mang thai sẽ bị thay đổi khá nhiều trong chuyển hóa thuốc. Ví dụ, thay đổi về tốc độ
trao đổi chất của pethidine và thuốc chống loạn thần chlopromazine sẽ giảm với phụ nữ mang
thai
 Bệnh học

+ Các bệnh về gan ảnh hưởng đáng kể tới chuyển hóa thuốc
+ Một số bệnh ở các cơ quan trên cơ thể như thận, phổi tuy không ảnh hưởng nhiều đến
chuyển hóa nhưng ảnh hưởng đến bài tiết
 Yếu tố môi trường
+ Phong cách sống : uống rượu, hút thuốc,..
+ Mua thuốc khơng kê toa
II.
Chuyển hóa và thiết kế thuốc
1. Thay đổi chuyển hóa của dẫn chất
- Đạt được bằng cách thay đổi cấu trúc


- Sản phẩm được thiết kể :
 Sự chuyển hóa khác với dẫn chất
 ổn định hơn hoặc tăng khả năng chuyển hóa dễ dàng hơn
 Cùng bản chất hoạt tính dược lý với dẫn chất. Thường chỉ tìm thấy bằng thử nghiệm
 Tăng cường ổn định chuyển hóa
 Thay thế 1 nhóm phản ứng bằng nhóm ít phản ứng hơn
+ Ngăn ngừa N-dekyl hóa bằng cách thay nhóm N-methyl bằng N-t-butyl
+ Giảm hoạt động của nhóm este bằng nhóm amin ít phản ứng
+ Giảm oxy hóa vịng thơm bằng cách cho e mạnh vào nhóm thế nhận như -Cl, -NR3, COOH, -SO3R, -SO2NHR
 Giảm ổn định chuyển hóa
 Kết hợp 1 nhóm khơng bền về chuyển hóa
 Là cơ cở của thiết kế tiền chất
+ Khơng có hoạt tính sinh học
+ Chuyển hóa thành chất có hoạt tính, cần thiết cho hoạt động của thuốc
 Cũng là cơ sở để sản xuất thuốc mềm
+ Hoạt tính sinh học được chuyển hóa nhanh bởi 1 lộ trình có thể dự đốn được các chất
khơng độc hại
+ Chu kỳ bán rã ngắn  giảm khả năng tử vong do bị quá liều

 Kết quả của các chất tương tự hoạt động khác so với dẫn chất

 Có thể phát triển thành thuốc ít tác dụng phụ, giảm khả năng khơng mong muốn

Gây co giật và nôn


không co giật và nôn
2. Tiền thuốc
- Thuốc dạng sinh học không hoạt động, sau khi vào cơ thể chuyển hóa sẽ thành dạng hoạt động, đây
sẽ là dạng thể hiện tác dụng của thuốc
- Phân loại

 Tiền chất sinh học
 Là hợp chất chứa sẵn dẫn chất sinh học hoạt động trong cấu trúc
 Hoạt động nhờ giải phỏng qua chuyển hóa

 Tiền chất mang
 Là dạng kết hợp hoạt chất với chất mang để tạo thành một hợp chất hóa học và sinh học
 Liên kết giữa chất mang và chất hoạt động phải cùng nhóm như este hoặc amit, bởi vậy mới
có thể dễ dàng chuyển hóa khi hấp thụ hoặc đã được chuyển đến cơ quan đích
 Khái qt chung q trình như sau :