Điều Trị Nhắm Đích Trong Lymphoma Không Hodgkin.pdf

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 5 * 2018

Tổng Quan

ĐIỀU TRỊ NHẮM ĐÍCH TRONG LYMPHOMA KHƠNG HODGKIN
Hồng Thị Th Hà*, Trần Thanh Tùng*, Nguyễn Trường Sơn**

GIỚI THIỆU
Lymphoma khơng Hodgkin (LKH) là nhóm
bệnh ác tính dịng tế bào lympho của hệ bạch
huyết. Bệnh xuất hiện ở các nơi trên thế giới,
chiếm khoảng 4% các trường hợp bệnh lý ung
thư. Theo ghi nhận của tổ chức nghiên cứu ung
thư toàn cầu (GLOBOCAN 2008) tại Việt Nam,
tỷ lệ mắc LKH chuẩn theo tuổi ở cả nam và nữ là
1,7/100.000 dân, là một trong 10 bệnh ung thư
thường gặp nhất(20). Mặc dù đã có nhiều tiến bộ
đáng ghi nhận trong chẩn đốn và điều trị,
lymphoma vẫn cịn là nguyên nhân hàng đầu
gây tử vong liên quan đến ung thư. Theo số liệu
thống kê của SEER năm 2014, ước tính có 70.800
ca LKH mới mắc (32.530 nữ và 38.270 nam).
Thêm vào đó, số liệu ước tính trong cùng năm,
có 18.990 ca bệnh tử vong do LKH (8.520 nữ và
10.470 nam). Tần suất mới mắc hàng năm là
19,7/100.000 dân và tỷ suất tử vong là 6,3/100.000
dân. Trong năm 2011, số liệu thống kê tại Mỹ
ước tính có 530.919 bệnh nhân LKH cịn sống. Tỷ
lệ sống cịn tồn bộ ở thời điểm 5 năm là 69,3%
và LKH chiếm 4,3% tổng số bệnh ung thư(29).
Nguy cơ trung bình phát triển LKH trong đời

sống khoảng 1/50 người. LKH có thể xuất hiện ở
cả người lớn và trẻ em ở bất kì lứa tuổi nào. Tuy
nhiên, khoảng gần một nửa số bệnh nhân phát
hiện bệnh ở tuổi trên 66 tuổi. Bệnh trội ở nam so
với nữ (tỷ lệ khoảng 1,3/1). Ngày nay với những
phương pháp chẩn đốn mới đã góp phần phát
hiện sớm LKH so với trước kia(22,27).
Các yếu tố nguy cơ của bệnh bao gồm giới,
tuổi, chủng tộc, địa lý, tiếp xúc với tia xạ, hoá
chất, nhiễm virus (HIV, viêm gan C, Epstein
Barr, HTLV…), bên cạnh đó người ta cũng
chứng minh được một số bất thường di truyền
và viêm mạn tính cũng làm gia tăng khả năng
* Khoa Huyết học, BV Chợ Rẫy;
Tác giả liên lạc: ThS.BS. Hoàng Thị Thúy Hà,

mắc bệnh. Những yếu tố nguy cơ khác bao gồm
ung thư da, tiếp xúc tia cực tím, bệnh tự miễn,
viêm mạn tính, hút thuốc lá, bệnh nghề nghiệp,
dị ứng, yếu tố nhân trắc, nhóm máu, nghiện
rượu, nhuộm tóc, thuốc và một số yếu tố môi
trường. Những bất thường nhiễm sắc thể trong
LKH bao gồm khá nhiều đột biến như chuyển
đoạn, mất đoạn nhiễm sắc thể, đột biến gen…(3,4).
Các phương pháp điều trị LKH hiện nay vẫn
chưa mang lại hiệu quả tối ưu, luôn tồn tại
những vấn đề đáng lo ngại như bệnh tái phát,
kháng trị và nguy cơ phát sinh ung thư thứ phát.
Tiên lượng lâu dài của những bệnh nhân LKH
tiến triển tái phát như LKH tế bào B lớn lan toả

và lymphoma tế bào vỏ (Mantle cell lymphoma)
sau hoá trị tấn cơng cịn rất mong manh. Việc
phát minh các phương pháp điều trị mới nhằm
kéo dài thời gian sống còn và an toàn hơn biện
pháp điều trị trước đây là một yêu cầu y học cấp
thiết. Những nỗ lực nghiên cứu tích cực tập
trung vào tìm hiểu cơ chế bệnh sinh của
lymphoma ở mức phân tử đã mở đường cho
những phát kiến và thử nghiệm liệu pháp điều
trị nhắm đích nhằm hạn chế tác dụng phụ, tăng
hiệu quả tác dụng chính, và có thể áp dụng cho
mọi đối tượng bệnh nhân. Điều trị nhắm đích
(targeted therapy) là phương pháp điều trị mới
sử dụng các kháng thể đơn dòng (monoclonal
antibodies) hoặc các chất ức chế phân tử nhỏ
(small molecule inhibitors) để tác dụng đặc hiệu
vào các tế bào ung thư nhưng ít gây hại cho các
tế bào của mơ bình thường. Các loại thuốc này
hiện đang được sử dụng để điều trị nhiều loại
ung thư phổ biến như ung thư vú, đại trực tràng,
phổi, tụy, thận, não, lymphoma, bệnh lơ xê mi và
đa u tủy. Cơ chế tác dụng và độc tính của
phương pháp điều trị đích có khác với hóa trị
liệu gây độc tế bào truyền thống(19,21).

ĐT: 0908456307,

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2018

** BV Chợ Rẫy

Email:

1


Tổng Quan

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 5 * 2018

Mô tả các cơ chế dẫn truyền thông tin liên
quan đến cơ chế bệnh sinh của lymphoma đã
bộc lộ các đích điều trị mới cho các nghiên cứu
lâm sàng. Ví dụ, con đường dẫn truyền tín hiệu
ubiquitin-proteasome là một thành phần căn bản
của quá trình tăng sinh và sống sót tế bào, điều
hồ sự giáng hố của protein tham gia vào điều
hồ q trình tăng trưởng của tế bào.
Proteasome hoạt hố tín hiệu dẫn truyền yếu tố
nhân (nuclear factor-κB - NF-κB) bởi q trình
thối giáng IκB kinase (bản chất là protein ức chế
NF-κB) dẫn đến thúc đẩy khối u phát triển và di
căn. Những sáng tỏ về con đường dẫn truyền
thông tin này cho phép xác định IκB kinase là
một đích phân tử để phát triển các thuốc có hoạt
tính chống lymphoma. Bortezomib (Velcade®) là
một đồng dạng của chất ức chế phân tử nhỏ
được phê duyệt trong điều trị lymphoma tế bào
vỏ tái phát/kháng trị và đa u tuỷ xương(23,25).
Con đường dẫn truyền tín hiệu
phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/Akt là một con

đường dẫn truyền tín hiệu khác quan trọng, bị
hoạt hoá bất thường trong nhiều bệnh lý ung thư
khác nhau bao gồm cả các bệnh huyết học ác
tính. PI3K là một lipide kinase được hoạt hố bởi
rất nhiều tín hiệu kích thích tế bào khác nhau,
như yếu tố kích thích tyrosine kinase qua
receptor yếu tố tăng trưởng (grow factor
receptor tyrosine kinase stimulation). PI3K hoạt
hố có thể huy động serine/threonine kinase Akt
tới màng tế bào, tại đó chúng sẽ bị phosphoryl
hoá. Akt phosphoryl hoá sẽ hoạt hoá một số
protein khác của con đường thông tin nội bào.
Một đích phân tử thế hệ sau của Akt là mTOR
(mammalian target of ripamycin), bản chất là
một serine/threonine kinase nội bào, khi bị hoạt
hố sẽ thúc đẩy q trình dịch mã và tổng hợp
protein của mRNA, ảnh hưởng đến quá trình
điều hồ tăng trưởng và biệt hố tế bào, đến
chuyển hố tế bào và tăng sinh mạch. Con
đường thông tin mTOR được hoạt hoá bất
thường trong nhiều bệnh lý huyết học ác tính
bao gồm một số thể LKH và Hodgkin. Chất ức
chế mTOR như everolimus và temsirolimus

2

đang được nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng
trong điều trị lymphoma, và ridaforolimus
(trước đây gọi là deforolimus) đang được đánh
giá trên bệnh nhân huyết học ác tính trong đó có

lymphoma(1,31,32).
Các phương pháp điều trị nhắm đích khác
đang được nghiên cứu trong điều trị LKH.
Lenalidomide (Revlimid®) là một dẫn xuất của
thalidomide đã được phê duyệt dùng kết hợp
dexamethazone trong điều trị đa u tuỷ thất bại
với phương pháp điều trị trước. Lenalidomide
hiện nay được nghiên cứu điều trị trong nhiều
loại khối u đặc và bệnh huyết học ác tính trong
đó có lymphoma. Trong khi cơ chế tác dụng vẫn
chưa được biết chính xác, lenalidomide được cho
là có tác dụng chống di căn, chống tăng sinh,
điều hồ miễn dịch. Sunitinib (Sutent®) và
sorafenib (Nexavar®) là chất ức chế tyrosine
kinase có tác dụng ngăn chặn tăng sinh u và tăng
sinh mạch nhờ ức chế thụ thể của yếu tố tăng
sinh biểu mô nội mạch (vascular endothelial
growth factor- VEGF) và yếu tố tăng trưởng có
nguồn gốc tiểu cầu (platelet-derived growth
factor- PDGF). Các chất ức chế histone
deacetylase là phương pháp điều trị mới với
đích tác động vào bất thường gen, nhờ đó ngăn
chặn sự phát triển của khối u ác tính (điều trị
gen). Histone là một protein cấu trúc tham gia
vào q trình giải mã gen điều hồ sự biệt hố
và chết theo chương trình của tế bào khối u.
Vorinostat (Zolinza®), romidepsin (FK228),
valproic acid, và panobinostat là những chất ức
chế histone deacetylase (HDACI) đang được
nghiên cứu trên lâm sàng(2,18,24,26,30).

LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH TRONG ĐIỀU
TRỊ LKH
Kháng thể đơn dòng ( monoclonal antibodyMAB)

Rituximab(28)
Là một kháng thể đơn dòng tái tổ hợp khảm
giữa chuột/người tác động trực tiếp lên kháng
nguyên CD20, một protein xuyên màng khơng
tan trong nước có mặt ở các tế bào tiền lympho B

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2018


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 5 * 2018
và lympho B trưởng thành. Rituximab là một
kháng thể tác động trực tiếp lên tế bào CD20
bằng cách gây ly giải tế bào, được chỉ định điều
trị các trường hợp bệnh LKH. Thuốc được phê
duyệt điều trị bước 1 LKH tế bào B lớn lan toả
CD20
dương
tính,
phối
hợp
với
cyclophosphamide, doxorubicin, vincristin và
prednisone (phác đồ CHOP) hoặc phối hợp các
phác đồ có anthracyclin. Ngồi ra, rituximab
cũng được phê duyệt trong điều trị bước 1 bệnh

lymphoma độ ác thấp hoặc LKH thể nang tế bào
B, CD20 dương tính. Thuốc cũng được điều trị
phối hợp với phác đồ CVP (cyclophosphamide,
vincristin và prednisone); hoặc chỉ định điều trị
duy trì LKH thể nang tế bào B CD20 dương tính.
Thời gian bán thải của Rituximab là 32 ngày.
Tác dụng phụ thường gặp là sốt, nhiễm
trùng, phản ứng tiêm truyền, mệt mỏi, giảm tế
bào lympho. Rituximab có thể gây phản ứng quá
mẫn nghiêm trọng có thể ảnh hưởng đến tính
mạng, hội chứng ly giải bướu có thể gặp sau 12 24 giờ sau truyền thuốc. Phản ứng da niêm
nghiêm trọng bao gồm hội chứng StevensJohnson, pemphigus, viêm da bóng nước cũng
được ghi nhận. Chống chỉ định dùng Rituximab
trong bệnh lý chất trắng đa ổ tiến triển
(Progressive Multifocal LeukoencephalophathyPMLE) và cần ngưng thuốc trong viêm gan B tái
hoạt, nhiễm trùng, nhiễm nấm, bệnh nặng đe
doạ tính mạng, nhiễm virus mới hoặc tái hoạt.

Ofatumumab(14)
Là một kháng thể đơn dịng cấu trúc giống
IgG1, nguồn gốc hồn tồn từ người, tác động
trực tiếp chống lại kháng nguyên bề mặt CD20
của tế bào B dựa trên hoạt tính chống tăng sinh
tế bào. Ofatumumab gắn đặc hiệu với CD20 trên
bề mặt tế bào B, khởi động ly giải tế bào phụ
thuộc bổ thể (complement-dependent cell lysisCDCL) và gây độc tế bào qua trung gian tế bào
phụ thuộc kháng thể (antibody-dependent cellmediated cytotoxicity- ADCC) của tế bào B có
CD20 dương tính. Kháng thể CD20 là một
phosphoprotein khơng glycosylate hố, hoạt
động như một kênh ion calci, kháng nguyên này

Tổng Quan

được tìm thấy trên 90% tế bào lympho B bình
thường, tế bào lymphoma dịng B và những
bệnh lý ung thư nguồn gốc tế bào lympho B và
biểu hiện ở gần như tất cả các giai đoạn biệt hoá
của tế bào B. Thời gian bán huỷ của
Ofatumumab là 15,6 ngày.
Ofatumumab được phê duyệt trong điều trị
bệnh bạch cầu mạn dòng lympho ở bước 1 khi
phối hợp chlorambucil và cả điều trị bước 2. Tác
dụng phụ thường gặp là giảm bạch cầu hạt,
phản ứng tiêm truyền, ho, thiếu máu, khó thở,
tiêu chảy, viêm phổi, mệt mỏi, buồn nôn và viêm
đường hô hấp trên. Tái hoạt viêm gan B có thể
gặp phải ở bệnh nhân điều trị Ofatumumab. Cần
ngưng dùng Ofatumumab trên bệnh nhân có
bệnh lý chất trắng đa ổ tiến triển vì nguy cơ có
thể gây tử vong. Tác dụng phụ giảm tế bào máu
nặng như giảm tiểu cầu, thiếu máu và giảm bạch
cầu hạt có thể xảy ra khi điều trị phối hợp
Ofatumumab với Chlorambucil.

Obinutuzumab(13)
Là một kháng thể đơn dòng kháng CD20
type II thế hệ thứ 3, gắn chọn lọc với vùng ngoài
tế bào của kháng nguyên CD20 trên tế bào B ác
tính của người. Các phân tử carbohydrate của
phần Fc của kháng thể này, đa số ở dạng tách đôi

không chứa đường fucose, giúp chúng ái lực cao
hơn với thụ thể Fc gamma RIII so với kháng thể
khơng được glycosyl hố, dẫn đến tăng khả
năng gây độc tế bào phụ thuộc kháng thể
(ADCC) và chết theo chương trình khơng phụ
thuộc enzyme protease dạng cysteine- aspartic.
Thêm vào đó, việc điều chỉnh các chuỗi dạng
bản lề trong các vùng khung dễ biến đổi của
kháng thể có thể kích hoạt hoạt động chết theo
chương trình mạnh của R7159 khi gắn với CD20 của
tế bào đích. Thời gian bán thải của thuốc 28,4 ngày.
Obinutuzumab được phê duyệt phối hợp
Chlorambucil trong điều trị bước 1 bạch cầu
mạn dòng lympho và phối hợp Bendamustin
trong điều trị bước 2 LKH thể nang thất bại với
điều trị Rituximab. Thuốc cũng được chỉ định

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2018

3


Tổng Quan

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 5 * 2018

điều trị đơn độc trong lymphoma tế bào B vùng
rìa của lách.
Tác dụng phụ thường gặp là thiếu máu,
giảm tiểu cầu, bệnh lý cơ-khớp, giảm bạch cầu

hạt, ho, phản ứng tiêm truyền, sốt. Viêm gan B
tái hoạt đã gặp ở bệnh nhân điều trị với
Obinutuzumab. Cần ngưng dùng Ofatumumab
trên bệnh nhân có bệnh lý chất trắng đa ổ tiến
triển vì nguy cơ có thể gây tử vong. Hội chứng ly
giải bướu có thể gặp sau truyền thuốc 12 - 24 giờ.

Ibritumomab tiuxetan(6)
Ibritumomab là một kháng thể đơn dòng
type IgG1 kappa nguồn gốc từ chuột, tác động
trực tiếp kháng nguyên CD20 trên bề mặt tế bào
lympho B bình thường và ác tính. Khi gắn với
phân tử phóng xạ indium In111 hoặc yttrium
Y90 thành Ibritumomab tiuxetan, gắn đích với
kháng nguyên CD20 trên bề mặt tế bào B, gây
độc tế bào do giải phóng liều chất phóng xạ.
Ibritumomab được chỉ định điều trị trường
hợp bệnh nhân LKH thể nang grade thấp tái
phát hoặc kháng trị hoặc chuyển dạng, kể cả
LKH thể nang kháng trị Rituximab. Tác dụng
phụ thường gặp là giảm bạch cầu hạt, ho, thiếu
máu, khó thở, tiêu chảy, viêm phổi, buồn nôn,
chán ăn, xuất huyết, lo lắng và đau khớp.
Ibritumomab không được dùng ở những bệnh
nhân có tế bào lymphoma trong tuỷ xương trên
25% hoặc bất thường tuỷ xương. Thuốc cũng có
thể làm hư thai nên cần tránh chỉ định ở phụ nữ
có thai.

Tositumumab iodine I131(7)

Là một kháng thể đơn dòng type IgG2a
lambda nguồn gốc từ chuột, cả phân tử không
đánh dấu và đánh dấu phóng xạ I131, đều tác
động trực tiếp lên kháng nguyên bề mặt CD20
của tế bào B đặc hiệu ở người. Tositumomab gắn
với CD20, gây độc tế bào phụ thuộc bổ thể
(CDC), độc tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC)
và chết theo chương trình của những tế bào B
biểu hiện CD20. Ngoài khả năng gây độc tế bào
qua trung gian kháng thể, iodine I131
Tositumomab giải phóng các phóng xạ ion đặc

4

hiệu với tế bào B có CD20. Ở bước 2 của liệu
trình điều trị, cần dùng tiền liều (predose)
Tositumomab khơng gắn phóng xạ trước, sau đó
mới dùng tiếp Tositumomab iodine I131 định
liều; 7 - 14 ngày sau mới dùng Tositumomab
iodine I131 liều điều trị. Liều Tositumomab
khơng đánh dấu phóng xạ gắn với tế bào
lympho B bình thường, làm tăng bán huỷ của
kháng thể gắn phóng xạ trong khi vẫn bảo vệ
được các tế bào B bình thường khỏi tác dụng ly
giải tế bào qua trung gian kháng thể phóng xạ
của phân tử đánh dấu I131.
Tositumomab và Iodine I131 Tositumomab
chỉ định trong điều trị bệnh nhân LKH thể nang
CD20 dương có hoặc khơng có chuyển dạng tế
bào kháng trị với Rituximab hoặc thất bại với các

phương pháp điều trị trước. Thuốc được dùng
đơn độc và một lần. Tính an tồn của
Tositumomab Iodine khi dùng nhiều lần hoặc
phối hợp với các thuốc khác chưa được đánh giá.
Chống chỉ định ở bệnh nhân tăng mẫn cảm với
protein chuột hoặc bất cứ thành phần nào khác
của Tositumomab Iodine.
Tác dụng phụ thường gặp là thiếu máu,
giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu hạt, mất nước, tràn
dịch màng phổi, suy giáp, phát triển bệnh tự
miễn, ung thư bạch cầu thứ phát và hội chứng
rối loạn sinh tuỷ. Tositumomab khơng được chỉ
định ở bệnh nhân có tế bào lymphoma tuỷ trên
25% hoặc bất thường tuỷ xương. Tositumomab
cũng chống chỉ định ở phụ nữ có thai vì nguy cơ
gây sảy thai. GlaxoSmithKline đã thơng báo
ngưng sản xuất và bán BEXXAR® (Tositumomab
và Iodine I131 tositumomab) vào ngày 20 tháng 2
năm 2014.

Brentuximab vedotin(11)
Là một liên hợp kháng thể-thuốc (antibodydrug conjugate ADC) tác động trực tiếp thụ thể
CD30 của yếu tố hoại tử u (TNF) nhờ vào hoạt
tính chống tân sinh u. Brentuximab vedotin
được tổng hợp bởi liên hợp kháng thể đơn dòng
kháng CD30 SGN-30 với tác nhân độc tế bào
monomethyl auristatin E (MMAE) tại vị trí gắn

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2018

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 5 * 2018
peptide valine-citrulline. Khi tế bào ung thư có
CD30 dương tính hấp thu thuốc, Brentuximab sẽ
trải qua q trình phân cắt enzyme, giải phóng
MMAE vào trong dịch bào tương; MMAE gắn
với tubulin và ức chế quá trình trùng phân của
tubulin, dẫn đến tế bào ngưng phân bào ở pha
G2/M và gây chết tế bào ung thư. Liên kết hệ
thống trong phân tử brentuximab vedotin rất
bền vững trong huyết thanh, gây độc đặc hiệu
các tế bào có CD30 dương tính.
Brentuximab vedotin là một kháng thể-thuốc
liên hợp kháng trực tiếp tế bào CD30, được chỉ
định điều trị bệnh nhân lymphoma tế bào lớn
thoái sản sau khi điều trị thất bại với ít nhất 1
phương pháp điều trị đa hoá trị. Tác dụng phụ
thường gặp là giảm bạch cầu hạt, viêm dây thần
kinh cảm giác ngoại biên, mệt, buồn nôn, thiếu
máu, viêm đường hô hấp trên, tiêu chảy, sốt,
phát ban, giảm tiểu cầu, ho và nôn. Cần ngưng
thuốc khi bệnh nhân có biểu hiện hội chứng
Stevens-Johnson. Thuốc cũng có thể gây sảy thai
nên chống chỉ định ở phụ nữ có thai.

Một số kháng thể đơn dịng (MAB) chưa được
FDA phê duyệt
Một số kháng thể đơn dòng hiện tại chưa
được phê duyệt trong điều trị LKH do đang
trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng pha I-III

(Alemtuzumab, Ipilitumomab, Yttrium Y 90
Ibritumomab Tiuxetan, kháng thể đơn dòng BC8
gắn Iodine I131, kháng thể đơn dòng BC8 kháng
CD45 gắn Indium I111, Inotuzumab…).
Liệu pháp miễn dịch kháng proteasome

Bortezomib(10)
Là chất ức chế đảo nghịch hoạt tính giống
chymotrypsin trên proteasome 26S. Bortezomib
có khả năng ức chế con đường dẫn truyền thông
tin NF-B (nuclear factor - kappa B) là con
đường dẫn truyền các thơng tin kích hoạt q
trình sao chép các gen đích có vai trị điều khiển
và chi phối rất nhiều hoạt động của tế bào u như
tăng sinh tế bào, đề kháng lại quá trình chết theo
chương trình, đề kháng thuốc… để duy trì sự
tồn tại và phát triển của tế bào ung thư. Ngăn

Tổng Quan

chặn con đường NF-B, hay nói cách khác, ức
chế proteasome sẽ làm cho các protein trong đó
có IB (protein có vai trị ức chế NF-B) khơng bị
phân hủy bởi proteasome. IB khơng bị phân
hủy, NF-B khơng được giải phóng, và con
đường NF-B không hoạt động. Con đường NFB không hoạt động sẽ làm giảm q trình sao
chép của các gen đích và như vậy sẽ tác động
đến quá trình tồn tại và phát triển của các tế bào
ung thư. Do đó ngăn chặn sự phân giải protein
đích làm cản trở con đường tín hiệu ubiquitinproteasome nội bào dẫn đến ngưng chu trình tế

bào, gây chết tế bào và ức chế tăng sinh mạch.
Bortezomib (PS341, Velcade) là thuốc đầu tiên
thuộc nhóm ức chế proteasome dipeptide
boronate, đã được FDA cấp phép sử dụng trong
điều trị đa u tủy xương và lymphoma không
Hogdkin tế bào Mantle. Hiện nay, có rất nhiều
các nghiên cứu lâm sàng về hiệu quả của
Bortezomib được tiến hành trên các bệnh nhân
lymphoma
non-Hodgkin
thể
nang,
lymphoblastic lymphoma, leukemia/lymphoma
tế bào T…
Các thế hệ thuốc kháng proteasome thế hệ
sau được FDA chấp nhận vào năm 2015 như
Carfilzomib, Ixazomib đã được các nghiên cứu
lâm sàng pha III chứng minh tính hiệu quả khi
điều trị đơn độc hoặc phối hợp với thuốc điều
hoà miễn dịch và Dexamethasone đặc biệt trong
những trường hợp bệnh tái phát/ kháng trị. Các
thuốc khác như Oprozomib đang thử nghiệm
lâm sàng pha I/II.
Tác dụng phụ của thuốc bao gồm chán ăn,
viêm dây thần kinh ngoại biên, buồn nôn, nôn,
tiêu chảy, rối loạn tâm thần, táo bón, suy nhược,
đau thần kinh, giảm bạch cầu hạt, thiếu máu, sốt.
Cần ngưng thuốc ở những trường hợp rối loạn
tuần hồn não sau có khả năng hồi phục
(Reversible Posterior Leukoencephalopathy

Syndrome- RPLS). Hạ huyết áp và một số rối
loạn tim mạch cũng có thể xảy ra khi dùng
bortezomib.

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2018

5


Tổng Quan

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 5 * 2018

Liệu pháp miễn dịch ức chế kinase

bình thường, khơng phải tế bào ung thư.

Ibrutinib(16)
Là một thuốc sinh học đường uống, ức chế
phân tử nhỏ của Bruton’s tyrosine kinase (BTK)
do đó có khả năng chống bướu. Khi dùng đường
uống, ibrutinib sẽ gắn và ức chế khơng hồi phục
hoạt tính BTK, do đó ức chế cả hoạt động của tế
bào B và tín hiệu trung gian tế bào B. Kết quả
làm ức chế tăng trưởng tế bào B ác tính tăng tiết
BTK. BTK là một con đường dẫn truyền tín hiệu
nội bào, cần thiết cho con đường dẫn truyền tín
hiệu của thụ thể tế bào B, đóng một vai trị quan
trọng trong q trình trưởng thành tế bào B và
nó được tăng tiết quá mức bởi các tế bào B ác

tính. Sự tăng tiết quá mức BTK ở tế bào ung thư
cũng phối hợp với tăng sinh và sống sót tế bào.
Imbruvicar (Ibrutinib) là một thuốc ức chế
kinase, chỉ định điều trị bệnh nhân lymphoma tế
bào vỏ thất bại với ít nhất một liệu pháp điều trị
trước và trong điều trị bạch cầu mạn dòng
lympho tái phát/kháng trị. Độ thanh thải của
Ibrutinib là 1000l/ giờ và thời gian bán thải từ 4 6 tiếng.

Thuốc được chỉ định điều trị LKH thể nang
tế bào B tái phát hoặc LKH tế bào nhỏ thất bại
với ít nhất một phương pháp điều trị trước đó.
Thuốc được chuyển hố qua CYP3A và độ thanh
thải khoảng 14,9 l/giờ và thời gian bán thải là 8,2
giờ. Tác dụng không mong muốn thường gặp
như phát ban, buồn nôn, tiêu chảy, mệt, ho, đau
bụng, sốt, ớn lạnh và viêm phổi. Idelalisib có thể
làm tăng nguy cơ tử vong và/ hoặc độc gan mức
độ nặng. Thuốc còn gây tiêu chảy và viêm đại
tràng, viêm phổi nặng, sảy thai.

Tác dụng phụ thường gặp gồm chán ăn,
viêm dây thần kinh ngoại biên, nôn, buồn nôn,
tiêu chảy, rối loạn tâm thần, táo bón, suy nhược,
giảm bạch cầu, thiếu máu, sốt, giảm tiểu cầu, đau
cơ-khớp, viêm đường hô hấp trên, độc thận.
Khơng dùng thuốc ở bệnh nhân có thai vì có thể
gây sảy thai.

Idelalisib(17)

Cũng là một thuốc sinh học đường uống, ức
chế phân tử nhỏ của đồng phân delta của dưới
đơn vị nhóm I phân tử phosphoinositide - 3
kinase (PI3K) trọng lượng 110 kDa, với khả năng
điều hoà miễn dịch và hoạt tính chống bướu.
Idelalisib ức chế sản xuất phosphatidylinositol 3, 4, 5 - triphosphate (PIP3), ức chế hoạt hố tín
hiệu PI3K và ức chế tăng sinh tế bào ung thư, di
chuyển và sống sót. Khơng giống như các đồng
phân khác của PI3K, PI3K delta được biểu hiện
chủ yếu ở dịng tế bào tạo máu. Ức chế đích PI3K
delta khơng tác động đến tín hiệu PI3K ở tế bào

6

Một số thuốc ức chế kinase đang trong
nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng pha I, II, III
trong điều trị LKH như Imatinib, Sunitinib,
Dasatinib, Sorafenib, Copalisib…
Liệu pháp miễn dịch kháng histone deacetylase
(histone deacetylases - HDACs inhibitors)

Vorinostat(12)
Là một chất tổng hợp dẫn xuất acid
hydroxamic với hoạt tính chống bướu.
Vorinostat, một hợp chất phân cực, gắn với vùng
xúc tác của phân tử HDACs. Nó ức chế q trình
deacetyl hố dẫn tới tích luỹ các histone acetyl
hoá quá mức và cả các yếu tố phiên mã. Sự tăng
acetyl hoá quá mức của protein histone dẫn đến
tăng cường điều chỉnh p21 kinase phụ thuộc

cyclin, dẫn đến tế bào ngưng hoạt động ở pha
G1. Tăng acetyl hoá của các protein không
histone như ức chế p53 tế bào u, alpha tubulin và
protein 90 sốc nhiệt cũng làm tăng hiệu quả
chống tăng sinh tế bào. Tác nhân này cũng làm
cho tế bào chết theo chương trình và làm cho tế
bào ung thư tăng nhạy cảm với tiến trình chết
của tế bào. Vorinostat qua được hàng rào máu
não. Thời gian bán thải khoảng 2 giờ.
Vorinostat là một ức chế HDAC chỉ định
điều trị tổn thương da ở bệnh nhân lymphoma
da tế bào T tiến triển, tái phát hoặc không đáp
ứng với hai phác đồ điều trị trước. Tác dụng phụ
thường gặp là khô miệng, rối loạn vị giác, ớn
lạnh, mệt mỏi, buồn nơn, nơn, tiêu chảy, táo bón,
sụt cân, chán ăn, bất thường huyết học như thiếu

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2018


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 5 * 2018
máu và giảm tiểu cầu, sảy thai…

Belinostat(15)
Là một dạng dẫn xuất acid hydroxamic mới
tác dụng ức chế HDAC với hoạt tính chống
bướu. Belinostat nhắm đích enzyme HDAC, do
đó ức chế tế bào u tăng sinh, gây chết tế bào theo
chương trình, dẫn đến tăng biệt hố tế bào và ức
chế tăng sinh mạch. Thuốc có thể làm giảm tác

dụng của một số thuốc chống ung thư khác có
thể do cơ chế giảm điều hồ tổng hợp
thymidylate.
Belinostat là một ức chế HDAC chỉ định điều
trị bệnh LKH tế bào T ngoại biên. Chỉ định này
được chấp thuận dựa trên chỉ số đáp ứng bướu
và thời gian đáp ứng. Cải thiện về sống còn hoặc
những triệu chứng liên quan đến bệnh chưa
được chứng minh, do đó cần phải được khẳng
định trong các nghiên cứu thử nghiệm tiếp theo.
Triệu chứng bất lợi gặp phải như buồn nôn,
nôn, thiếu máu, sốt, mệt, giảm bạch cầu, giảm
tiểu cầu. Nhiễm trùng nặng có thể gây tử vong
như nhiễm trùng huyết và viêm phổi cũng gặp ở
bệnh nhân điều trị Belinostat, do đó cần phải
điều trị kháng sinh dự phịng. Bất thường chức
năng gan, thậm chí suy gan đe doạ tính mạng
cũng có thể gặp nên cần ngưng sử dụng tạm thời
nếu có tổn thương gan. Thuốc cũng được chống
chỉ định ở phụ nữ có thai.
Liệu pháp cytokine

Delileukin diftilox(8)
Là một chất gây độc tế bào, cấu trúc là
protein tái tổ hợp IL-2 gắn với độc tố của vi
khuẩn gây bệnh bạch hầu. Thuốc gây chết tế bào
dựa trên tác dụng của độc tố bạch hầu khi thuốc
gắn với thụ thể IL-2 của tế bào u. Delileukin
Diftilox là chất gây độc tế bào tác dụng trực tiếp
lên tế bào ung thư có CD25- là thành phần của

thụ thể gắn IL-2, được chỉ định điều trị bệnh
nhân lymphoma tế bào T ở da tái phát hoặc
không đáp ứng điều trị. Tác dụng không mong
muốn gặp phải gồm buồn nơn, ngứa, khó thở,
tiêu chảy, mệt mỏi, nôn, ho, đau đầu, ớn lạnh,
phù ngoại biên. Nếu bệnh nhân có hội chứng

Tổng Quan

tăng tính thấm mao mạch, tăng cân, tụt huyết áp,
phù niêm nặng, cần thay đổi liều thuốc. Giảm thị
lực và mù màu có thể gặp phải trong quá trình
dùng thuốc.

Interferon alfa-2b(5)
Là một interferon tái tổ hợp khơng glycosyl
hố với hoạt tính chống u và kháng virus.
Interferon alfa gắn đặc hiệu với thụ thể bề mặt tế
bào, tác động đến quá trình sao mã và dịch mã
của gen, từ đó có khả năng chống virus, chống
tăng sinh, chống u và điều hoà miễn dịch.
Interferon alpha-2b dạng tiêm chỉ định trong
điều trị bệnh nhân bạch cầu dòng tế bào tóc trên
18 tuổi. Thuốc cũng được chỉ định phối hợp với
anthracyclin trong điều trị bước 1 LKH thể nang
tiến triển ở bệnh nhân trên 18 tuổi. Thời gian bán
thải là 2 giờ.
Tác dụng phụ có thể gặp là nôn, buồn nôn,
chán ăn, sốt, mệt, đau đầu. Cần ngưng thuốc ở
trường hợp độc gan đe doạ tính mạng, viêm

phổi, viêm phế nang, thâm nhiễm phế nang
nặng. Cũng có thể gặp trường hợp bệnh tuyến
giáp nặng thêm như suy giáp hoặc cường giáp.
Thuốc điều hoà miễn dịch

Lenalidomide(9)
Là một dẫn chất của thalidomide với hoạt
tính chống bướu. Lenalidomide ức chế sản xuất
TNF- alpha, kích thích tế bào T, giảm nồng độ
cytokine yếu tố tăng trưởng u nguồn gốc nội
mạch, yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi trong
huyết thanh ức chế tăng sinh mạch. Thuốc cũng
có tác dụng ức chế phân bào ở pha G1 và thúc
đẩy tế bào u chết theo chương trình. Diện tích
dưới đường cong AUC của Lenalidomide là 57%
và của protein gắn thuốc trong huyết tương là
30%. Thời gian bán thải của thuốc khoảng 3 giờ.
Lenalidomide được chấp thuận điều trị bệnh
nhân lymphoma tế bào vỏ tái phát hoặc tiến
triển sau 2 phác đồ điều trị trước trong đó có một
phác đồ điều trị với Bortezomib.
Tác dụng phụ của Lenalidomide là hội
chứng rối loạn sinh tuỷ, rối loạn tim, hệ tiêu hoá,

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2018

7