Nghiên cứu điều trị ung thư bàng quang nông bằng phẫu thuật nội soi cắt u qua niệu đạo kết hợp với bơm BCG vào bàng quang

Trờng đại học y h nội
[\



vũ văn lại





nghiên cứu điều trị ung th bng quang nông
bằng phẫu thuật nội soi cắt u qua niệu đạo
kết hợp với bơm bcg vo bng quang



Chuyên ngnh: Phẫu thuật đại cơng
Mã số: 3.01.21





Tóm tắt Luận án tiến sỹ y học

H Nội 2007
Bộ giáo dục v đo tạo Bộ y tế
Công trình đợc hon thnh tại
Trờng đại học Y H Nội





Ngời hớng dẫn khoa học:
1. PGS.TS. Lê Ngọc từ
2. Gs.TS. Nguyễn bá đức

Phản biện 1: GS.TS. Nguyễn Vợng

Phản biện 2: PGS.TS. Nguyễn Kỳ

Phản biện 3: PGS.TS. Đon Hữu Nghị


Luận án đợc bảo vệ trớc Hội đồng chấm luận án cấp Nh
nớc tại Trờng Đại học Y H Nội
Vo hồi 14 giờ ngy 12 tháng 10 năm 2007

Có thể tìm hiểu luận án tại:
- Th viện Quốc gia
- Th viện Trờng Đại học Y H Nội
- Viện thông tin - Th viện Y học Trung ơng
-
Th viện Bệnh viện Ninh Bình

Các công trình nghiên cứu đã công bố
có liên quan đến luận án


1. Vũ Văn Lại, Lê Ngọc Từ, Nguyễn Bá Đức (2003), Nhận xét bớc
đầu điều trị ung th bng quang nông bằng phẫu thuật nội soi cắt u
qua niệu đạo kết hợp với bơm BCG vo bng quang, Báo cáo hội nghị
khoa học của nghiên cứu sinh lần thứ IX, Trờng Đại học Y H Nội.
2. Vũ Văn Lại, Lê Ngọc Từ, Nguyễn Bá Đức (2004), Kết quả điều trị
ung th bng quang nông bằng phẫu thuật nội soi cắt u qua niệu
đạo kết hợp với bơm BCG vo bng quang, Báo cáo hội nghị khoa
học của nghiên cứu sinh lần thứ X, Trờng Đại học Y H Nội.
3. Vũ Văn Lại, Nguyễn Bửu Triều, Trần Quán Anh, Lê Ngọc Từ,
Nguyễn Kỳ v cộng sự (2004), Đánh giá kết quả bớc đầu điều trị
ung th bng quang nông bằng cắt u nội soi kết hợp với bơm BCG
vo bng quang, Tạp chí Y học thực hnh, số 491, trang 545-549.
4. Vũ Văn Lại, Vũ Nguyễn Khải Ca, Nguyễn phơng Hồng, Nguyễn
Bửu Triều, Trần Quán Anh, Lê Ngọc Từ, Nguyễn Kỳ (2005), Kết
quả điều trị bổ trợ sau cắt u nội soi ung th bng quang nông bằng
bơm ImBCG vo bng quang, Tạp chí Y học Việt Nam, tập 313, số
đặc biệt tháng 8, trang 724-729.

1
Đặt vấn đề

Ung th bng quang (UTBQ) l một bệnh phổ biến trong ung th
đờng tiết niệu, khi mới phát hiện 70-75% l ung th bng quang nông
(UTBQN) v 25%-30% ung th bng quang xâm lấn (UTBQXL). Trên
90% UTBQ l ung th tế bo chuyển tiếp đờng tiết niệu (Transition cell
carcinoma-TCC). Theo Hiệp hội quốc tế chống ung th (UICC), UTBQN l
u cha xâm lấn xuống lớp cơ, gồm các giai đoạn Ta, Tis v T1. Điều trị
UTBQN nhằm đạt đợc 3 mục đích l loại bỏ sự hiện diện của bệnh (loại
bỏ u), dự phòng u tái phát v phát triển xâm lấn.
Cắt u nội soi qua niệu đạo (TUR) vừa loại bỏ u, vừa xác định đợc
giai đoạn UTBQN. TUR l phơng pháp chủ đạo điều trị UTBQN,
nhng tỉ lệ tái phát sau TUR thờng cao từ 52-73% v tỉ lệ u phát triển
xâm lấn 15-25% trong 3-5 năm.
Cắt u nội soi kết hợp với bơm BCG (Bacillus-Calmette-Guerin) vo bng
quang (TUR+BCG) l phơng pháp phổ biến trên thế giới lm giảm tái phát v
xâm lấn sau TUR.
ở nớc ta BCG vẫn cha đợc nghiên cứu áp dụng, chúng tôi tiến hnh
nghiên cứu điều trị UTBQN bằng TUR+BCG với mục tiêu l:
1. Đánh giá kết quả ph
ơng pháp điều trị ung th bng quang nông bằng cắt u
nội soi qua niệu đạo kết hợp với bơm BCG vo bng quang.
2. So sánh kết quả điều trị ung th bng quang nông bằng cắt u nội soi qua niệu
đạo kết hợp với BCG (TUR+BCG) v cắt u nội soi đơn thuần (TUR).

Những đóng góp của luận án
- Đây l công trình nghiên cứu lần đầu ứng dụng BCG để điều trị
UTBQN, nghiên cứu đã đa ra một phơng pháp điều trị kết hợp mới
(TUR+BCG), hiệu quả giảm tái phát v xâm lấn của bệnh. Phơng pháp ny

có thể mở rộng phát triển trong nhiều trung tâm ngoại khoa trên ton quốc.
- Nghiên cứu đã đề xuất, xây dựng đợc chỉ định v phác đồ điều trị
BCG do Việt Nam sản xuất để áp dụng trên ngời Việt Nam.
- BCG sản xuất trong nớc với giá thnh hạ hơn nhiều so với BCG
nhập ngoại hoặc hoá chất. TUR+BCG vừa hiệu quả vừa kinh tế, lm phong
phú thêm các phơng pháp điều trị UTBQN tại Việt Nam để các thầy thuốc
v bệnh nhân chọn lựa phù hợp với điều kiện hon cảnh cụ thể.


2
Bố cục của luận án
Luận án gồm 120 trang, 11 biểu đồ, 33 bảng, 1 hình, 1 sơ đồ, 8 ảnh, 173
ti liệu tham khảo (32 tiếng việt, 141 nớc ngoi), đợc chia lm 2 phần v 4
chơng: Đặt vấn đề (3 trang), tổng quan (36 trang), đối tợng v phơng pháp
nghiên cứu (19 trang), kết quả (23 trang), bn luận (36 trang), kết luận (2
trang). Hớng nghiên cứu tiếp theo (1 trang), các công trình nghiên cứu đã
công bố. Phần phụ lục: Phụ lục I: Một số hình ảnh minh họa cho kết quả
nghiên cứu (20 ảnh), Phụ lục II: Giai đoạn v độ mô học của các BN nghiên
cứu, Phụ lục 3: Các văn bản cho phép sử dụng BCG Nha Trang, Phụ lục 4:
Danh sách BN.

Chơng 1. tổng quan
1.1. tổng quát chung về ung th bng quang
UTBQ l một bệnh khá phổ biến, có xu hớng ngy cng tăng, tỉ lệ
bệnh v tỉ lệ tử vong khác nhau ở từng quốc gia; ở Mỹ đứng hng thứ 4, ở
Châu Âu đứng thứ 5 trong các loại ung th. Đến nay vẫn cha xác định
đợc một nguyên nhân cụ thể no, nhng bệnh thờng liên quan đến một
số yếu tố nh: thuốc lá, hoá chất, BN đang điều trị một số thuốc chống ung
th khác, xạ trị vùng tiểu khung, viêm bng quang (BQ) mãn tính
1.1.1. Sơ lợc về giải phẫu v mô học bng quang

1.1.1.1. Giải phẫu bng quang
BQ đợc chia lm 3 lớp: ngoi cùng l thanh mạc, giữa l lớp cơ, trong l
niêm mạc. Lớp cơ l mốc quan trọng để phân chia giai đoạn UTBQ.
1.1.1.2. Biểu mô bng quang (Normal urothelial)
Biểu mô BQ l biểu mô tế bo chuyển tiếp đờng tiết niệu (Urothelial
transition cells) gồm 3-7 lớp tế bo (Tb).
1.1.2. Đặc điểm giải phẫu bệnh học v sự phân chia giai đoạn UTBQ
1.1.2.1. Đặc điểm giải phẫu bệnh v mô bệnh học UTBQ
- Đại thể UTBQ có 3 hình thái: Ung th biểu mô chuyển tiếp thể nhú,
ung th biểu mô thể đặc v ung th tại chỗ (Carcinoma in situ).
- Vi thể: UTBQ trên 90% l ung th Tb chuyển tiếp (Transition cell
carcinoma-TCC), còn lại 2-7% l ung th thể tuyến, thể Tb hình nhẫn, Tb vảy.
1.1.2.2. Sự phân chia giai đoạn ung th bng quang
- Phân chia giai đoạn UTBQ theo mức độ xâm lấn (Staging):
Hệ thống phân loại TNM của UICC (1997) chia UTBQ lm các giai
đoạn sau: Tx, Ta, Tis, T1, T2 (T2a,T2b), T3 (3a,T3b), T4 (T4a,T4b). Nx,
No, N1, N2, N3. Mx, Mo v M1.


3
UTBQN l u cha xâm lấn vo lớp cơ BQ gồm các giai đoạn: Ta (u
nhú ở niêm mạc), Tis (u phẳng nằm trong niêm mạc), T1 (u xâm lấn xuống
lớp mng đáy-Mng Lammina propria, nhng cha vo lớp cơ).
- Phân loại UTBQ theo độ biệt hoá tế bo (Grading)
WHO (1973) chia độ biệt hoá tế bo UTBQ thnh 3 mức độ: Grade 1
(độ mô học 1-G1), Grade 2 (độ mô học 2-G2) v Grade 3 (độ mô học 3);
WHO/ISUP (1998) chia theo: Khối u có độ ác tính thấp tiềm tng, khối u
độ mô học thấp v cao. Hai cách phân loại đều có giá trị sử dụng nh nhau.
1.1.3. Chẩn đoán ung th bng quang
1.1.3.1. Triệu chứng lâm sng

Chủ yếu l đái máu, có thể có đái rắt, đái buốt, đái khó hoặc đau hạ vị.
1.1.3.2. Các dấu hiệu cận lâm sng
Dựa vo các tiêu chuẩn chính sau: Xét nghiệm tìm tế bo u (TCC)
trong nớc tiểu (cytology), siêu âm, soi BQ sinh thiết, chụp niệu đồ tĩnh
mạch (UIV), chụp vi tính cắt lớp (CT) hoặc cộng hởng từ hạt nhân (MRI)
1.1.4. Điều trị ung th bng quang
1.1.4.1. Điều trị ung th bng quang nông
* Cắt u nội soi qua niệu đạo (TUR- Trans urethral resection):
Dùng máy cắt nội soi với ánh sáng lạnh, trong điều kiện vô cảm tốt,
khối u đợc cắt đốt v cầm máu kỹ vừa loại bỏ đợc các ổ ung th, vừa lm
GPB xác định giai đoạn UTBQN (Stage, grade).
* Điều trị tại chỗ sau TUR:
Mục đích chính của điều trị tại chỗ (tại bng quang) l dự phòng u tái
phát, phát triển xâm lấn sau TUR giai đoạn Ta, T1 v Tis.
- Hoá trị liệu trong bng quang (Intravesical chemotherapy):
Hóa trị liệu trong BQ đợc chỉ định cho UTBQN thuộc nhóm nguy cơ cao
v trung bình. Đến nay đã có trên 30 loại HC đợc sử dụng nhng phổ biến
nhất l: Thiotepa, Doxorubicin, Epirubicin, Mitomyxin C
Kết quả: Giảm tái phát so với TUR từ 15-20% trong cùng thời gian
theo dõi. Tỉ lệ đáp ứng từ 70-80% ở nhóm điều trị (Tis).
- Miễn dịch trị liệu trong bng quang (Intravesical Immunotherapy):
Miễn dịch trị liệu trong BQ đợc chỉ định cho UTBQN thuộc nhóm
nguy cơ trung bình, nguy cơ cao hoặc thất bại với hoá trị liệu. Có nhiều tác
nhân MD, nhng phổ biến nhất l: BCG, Interferon (IFN), Interleukin-2,
Interleukin-12, Tumor necrosis factor-alpha (TNF-)


4
Kết quả: Nhiều tác nhân MD đã đợc sử dụng nhng hiệu quả thấp
hoặc cha rõ rng, đang trong giai đoạn thử nghiệm v có độc tính cao.

Riêng BCG mang lại hiệu quả rõ giảm tái phát v xâm lấn của bệnh.
1.1.4.2. Điều trị ung th bng quang xâm lấn
UTBQXL xuống lớp cơ, cắt BQ ton bộ l điều trị chuẩn, cắt BQ bán
phần cũng đợc đặt ra, nhng phải tuỳ thuộc vo sự lựa chọn của BN v
thầy thuốc. Điều trị hỗ trợ sau mổ cắt BQ bằng HC ton thân hoặc xạ trị để
kéo di thời gian sống. UTBQ di căn xa, HC ton thân kết hợp xạ trị với hy
vọng kéo di thời gian sống (từ 12-33 tháng).
1.2. Điều trị ung th bng quang nông bằng phẫu thuật cắt u
qua niệu đạo kết hợp với bơm BCG vo bng quang (TUR+BCG)

1.2.1. Điểm qua lịch sử nghiên cứu v điều trị
BCG lần đầu tiên đợc Morales A (1976) áp dụng để điều trị dự phòng
UTBQN tái phát sau TUR. Đến nay thế giới đã trải qua 3 giai đoạn nghiên
cứu thử nghiệm (giai đoạn 1 so sánh TUR+BCG v TUR, giai đoạn 2 điều
trị ung th tại chỗ (in situ), giai đoạn 3 so sánh BCG với các tác nhân HC
hoặc MD khác) đã thừa nhận BCG l tác nhân có hiệu quả nhất trong điều
trị v dự phòng u tái phát, phát triển xâm lấn. Theo Van Der Meijden (2001)
đây l thnh công nhất của liệu pháp miễn dịch không đặc hiệu trên ngời.
1.2.2. Chỉ định, kế hoạch điều trị v phơng pháp áp dụng BCG
1.2.2.1. Chỉ định: Liệu pháp BCG bơm vo BQ đợc chỉ định cho UTBQN
giai đoạn Ta, Tis v T1.
1.2.2.2. Kế hoạch v liều lợng: bơm 1 lần 1 tuần, trong 6 tuần liên tục,
liều từ 10
7
-10
10
vi khuẩn cho một lần bơm. Duy trì hay không tuỳ thuộc
từng tác giả, có nhiều phác đồ duy trì, nhng phổ biến l phác đồ 6+3: duy trì
mỗi đợt 3 tuần (bơm BCG 1 lần 1 tuần) ở các tháng thứ 3, 6, 12, 18, 24, 30, 36.
1.2.2.3. Thời gian v kỹ thuật áp dụng: Đối với ung th tại chỗ (Tis) tốt

nhất l chỉ định ngay sau khi có chẩn đoán xác định, đối với dự phòng tái
phát v xâm lấn thì sau TUR 2-3 tuần.
1.2.3. Kết quả điều trị
BCG lm giảm tái phát hơn so với TUR đơn thuần từ 44-52% trong
cùng thời gian theo dõi. Trong vòng 5 năm tỉ lệ tái phát của TUR+BCG dao
động từ 9-40% v TUR l 52-80%; tỉ lệ xâm lấn giảm còn 4-7% (giảm từ 3-4
lần so với TUR). Tác dụng phụ của BCG chủ yếu l tạm thời nh đái rắt, đái
buốt, đái máu v sốt nhẹ sau bơm.


5
1.3. Vai trò v cơ chế đáp ứng Miễn dịch của BCG trong điều
trị ung th bng quang nông

1.3.1. Vi nét về nguồn gốc v vai trò của BCG trong miễn dịch trị liệu
BCG có nguồn gốc từ một chủng lao bò (Mycobacterium bovis) đợc
A.Nocard phân lập từ năm 1904, có đặc tính rất độc. Qua nhiều lần nuôi
cấy Calmette v Guérin đã thu đợc loại trực khuẩn cuối cùng không còn
độc lực, nhng vẫn giữ đợc tính kháng nguyên (KN). Loại trực khuẩn
ny mang tên Bacillus Calmette-Guérin (BCG).
1.3.2. Một số đặc điểm về đáp ứng miễn dịch trong ung th
1.3.2.1. Miễn dịch đặc hiệu (Specific immunity)
1.3.2.2. Miễn dịch không đặc hiệu (Non-Specific immunity)
1.3.2.3. Các tế bo tham gia vo đáp ứng miễn dịch
Có nhiều loại tế bo (Tb) tham gia vo cơ chế đáp ứng miễn dịch
(ĐƯMD) chống ung th (ĐƯMD qua trung gian Tb) chủ yếu gồm: Tế bo
Lymphô T (T CD4
+
v T CD8
+

), tế bo diệt tự nhiên NK (Natural killer
cell), tế bo LAK (Lymphokine Activated Killer Cell), đại thực bo (ĐTB),
các Tb trình diện kháng nguyên APC (Antigen Presenting Cells).
1.3.2.4. Các cytokine chính v vai trò trong đáp ứng miễn dịch
Các Tb tham gia vo ĐƯMD qua trung gian Tb nói chung, Tb lympho
T khi đợc hoạt hoá sẽ tiết ra các chất m bản chất l các protein có đặc
điểm, nguồn gốc v chức năng khác nhau gọi chung l các cytokine. Có
nhiều loại, nhng các cytokine chủ yếu l: IL-2 (Interleukin-2), IL-1 v IL-
6, IL-4 , IL-8, IL-12, IFN (Interferon), TNF (Tumor necrosis factor)
1.3.3. Cơ chế đáp ứng miễn dịch của BCG trong điều trị UTBQN
BCG vo BQ sẽ tạo nên một ĐƯMD bao hm cả ĐƯMD tại chỗ v
ĐƯMD ton thân thông qua vai trò ĐƯMD qua trung gian tế bo.
- Biểu hiện ĐƯMD tại chỗ bằng tăng cờng sự thâm nhiễm các Tb có
thẩm quyền MD tại thnh BQ (đại thực bo, lympho, NK) v các
cytokine do chúng tiết ra (IL-2, IFN-, TNF- ) trong nớc tiểu đã tạo
nên khả năng thực bo mạnh mẽ, tiêu diệt v loại bỏ tế bo UTBQ tại chỗ.
- Đáp ứng miễn dịch ton thân: Dới tác động của BCG các Tb có
thẩm quyền (Lympho T, NK, LAK, các Tb một nhân khác) cũng tăng
cờng mạnh mẽ trong máu BN. BCG tác động trực tiếp lên các tế b
o
UTBQ, thậm chí thâm nhập vo bên trong Tb u, lm cho các Tb ny
tăng cờng biểu lộ các KN bề mặt nh các phức hợp ho hợp mô chủ
yếu lớp I hoặc II (MHC-II, MHC-I), các phân tử bám dính (ICAM-
1)v biến đổi thnh những Tb có vai trò nh các Tb trình diện KN;


6
nhờ đó m khả năng nhận diện KN, khả năng gây độc Tb của lympho T,
ĐTB, NKtăng lên. BCG còn tăng cờng v hoạt hoá các tế bo T (chủ
yếu l Th1), NKtiết ra các cytokine (đặc biệt l IL-2, IL-12 IFN-)

trong huyết thanh, các cytokine ny một mặt vừa thúc đẩy quá trình
ĐƯMD qua trung gian Tb vừa trực tiếp chống lại các Tb UTBQ.
Bằng chứng l mức các cytokine (IL-2, IFN-) v các Tb đợc hoạt
hoá bởi BCG (NK, LAK ) tăng cao v tăng rất ý nghĩa trên những BN
đáp ứng hon ton; trái lại ở những BN không đáp ứng (u tái phát) thì
không tăng hoặc tăng không đáng kể.
Chơng 2. Đối tợng v phơng pháp nghiên cứu
2.1. Đối tợng nghiên cứu
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn lựa bệnh nhân
Các bệnh nhân UTBQN phẫu thuật bằng cắt u nội soi qua niệu đạo
(TUR), đợc xác định bằng giải phẫu bệnh lý sau mổ l các giai đoạn Ta,
Tis v T1 theo UICC. Các bệnh nhân UTBQN phải đồng ý điều trị, đợc sử
dụng cùng chủng loại v liều lợng BCG. Những bệnh nhân điều trị bằng
TUR+BCG phải theo dõi đuợc tới thời điểm ngừng nghiên cứu.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
UTBQ xâm lấn hoặc di căn (T2, T3 v T4 theo UICC). BN mổ nhng
không phải TUR. Các bệnh nhân điều trị bằng TUR+BCG nhng phối hợp
thêm với hoá chất, xạ trị hoặc các tác nhân miễn dịch khác. BN mắc các
bệnh suy giảm miễn dịch ton thân bẩm sinh hay mắc phải (HIV/AIDS).
Các BN đang có các bệnh lao tiến triển, suy thận hoặc các bệnh ton thân
mãn tính nặng khác.
2.2. Phơng pháp nghiên cứu
2.2.1. Phơng pháp
Nghiên cứu mô tả tiến cứu.
2.2.2. Thiết kế mẫu nghiên cứu
Cỡ mẫu nghiên cứu đợc tính theo công thức Hassard TM (1991).
Qua tính toán, cỡ mẫu khoảng 75 bệnh nhân (trừ 5-7% bỏ cuộc).
2.2.3. Đạo đức trong nghiên cứu
* Phơng pháp TUR+BCG chỉ đợc tiến hnh sau khi đã giải thích kỹ
về tính lợi hại của liệu pháp v đợc sự đồng ý của BN (đây l nghiên cứu

ứng dụng đầu tiên, BCG có các tác dụng phụ v có thể gây tử vong).
* Vì quyền lợi bệnh nhân v đạo đức nghề nghiệp, trong nghiên cứu
không đợc phép chủ động tách các BN thnh 2 nhóm để so sánh. Số bệnh
nhân TUR phải l những bệnh nhân UTBQN có chỉ định, trong tiêu chuẩn


7
chọn lựa, nhng do thực tế khách quan m không đồng ý hoặc không có
điều kiện điều trị bổ trợ sau mổ.
2.3. Các bớc tiến hnh nghiên cứu cụ thể
2.3.1. Thu thập số liệu v chẩn đoán UTBQN trên lâm sng
Các dấu hiệu lâm sng chẩn đoán UTBQN gồm: Đái máu, số lợng u,
hình dáng u, kích thớc u v vị trí u đợc tập hợp qua thăm khám, siêu âm,
soi BQ, CT Scanner
2.3.2. Cắt u nội soi qua niệu đạo (TUR)
Khối u đợc cắt bỏ hết tới lớp cơ v lấy bệnh phẩm lm GPB xác định
giai đoạn UTBQN.
2.3.3. Tiêu chuẩn giải phẫu bệnh xác định giai đoạn UTBQN
2.3.3.1. Tiêu chuẩn xác định UTBQN (Staging)
Trên tiêu bản thấy các tế bo UTBQ (TCC) còn khu trú ở niêm mạc hay
xâm nhập xuống lớp đệm dới niêm mạc, nhng không thấy xâm lấn cơ BQ.
2.3.3.2. Xác định độ biệt hoá tế bo khối u (Grading)
Đợc chia lm 3 độ: Độ mô học 1 (G1) l kối u biệt hoá tốt, G2 l
khối u biệt hoá vừa v G3 l khối u ít biệt hoá hoặc không biệt hoá.
2.3.4. Phân UTBQN theo nhóm nguy cơ (thấp, trung bình, cao)
2.3.5. Bơm BCG vo bng quang sau TUR (TUR+BCG)
2.3.5.1. Chỉ định
- Sau TUR, chỉ những BN có kết quả GPB kết luận l UTBQN, trong
tiêu chuẩn chọn lựa v đồng ý mới chỉ định BCG. Chúng tôi chỉ định bơm
BCG vo BQ sau TUR cho những BN thuộc nhóm nguy cơ cao v trung bình.

- Chống chỉ định trên những BN có tiền sử nhiễm BCG ton thân,
trong quá trình điều trị không dùng corticoid hoặc các chế phẩm có chứa
corticoid.
2.3.5.2. Kế hoạch, liều lợng v thời gian áp dụng
BCG của Viện văcxin Nha Trang, bơm 1 lần/1 tuần, trong 6 tuần liên
tiếp. Liều mỗi lần bơm l 2 ống Im BCG 37,5mg (tơng ứng 2ì10
8
đơn vị
khuẩn lạc). Thời gian bơm 2-3 tuần sau TUR. Duy trì cho những BN đồng
ý theo phác đồ 6+3 (mỗi đợt 3 tuần, mỗi tuần 1 lần ở các tháng thứ 3, 6,
12, 18, 24, 30, 36).
2.3.5.3. Kỹ thuật:
Pha 2 ống Im BCG 37,5mg với 50ml NaCI 0,9% bơm
vo BQ v dặn BN nhịn tiểu ít nhất 2h.
2.3.5.4. Theo dõi: Theo dõi, xử trí các tác dụng phụ của BCG có thể xảy ra
v lập kế hoạch theo dõi định kỹ 3- 6 tháng 1 lần sau TUR+BCG.
2.3.6. Đánh giá kết quả phơng pháp TUR+BCG
2.3.6.1. Đặc điểm chung về số liệu


8
Các yếu tố đợc đánh giá bao gồm: tuổi, giới, nghề nghiệp địa d, tiền
sử các yếu tố liên quan, tiền sử bệnh
2.3.6.2. Đặc điểm lâm sng, cận lâm sng v giải phẫu bệnh UTBQN
Các yếu tố đợc tập hợp v đánh giá bao gồm: Lí do vo viện, triệu
chứng đái máu, số lợng u, kích thớc u, hình dáng u, vị trí u, giai đoạn
(staging) v độ mô học (grading).
2.3.6.3. Kết quả sớm
- Đáp ứng hon ton: Nớc tiểu không có tế bo ung th (TCC), soi
BQ không có u.

- Đáp ứng một phần: Nớc tiểu có tế bo ung th, soi không có u.
- Không đáp ứng: Nớc tiểu có hoặc không có Tb ung th, soi có u
hoặc u xâm lấn di căn.
2.3.6.4. Kết quả lâu di
Kết quả lâu di điều trị UTBQN bằng TUR+BCG đợc đánh giá bằng:
Tỉ lệ, thời gian v tần số tái phát; tỉ lệ v thời gian xâm lấn; sống không
bệnh (Disease-free survival) sau TUR+BCG (gồm sống không tái phát,
sống không tiến triển).
2.3.7. So sánh kết quả cắt u nội soi kết hợp với BCG (TUR+BCG) v
cắt u nội soi đơn thuần (TUR)
2.3.7.1. So sánh một số đặc điểm chung về số liệu giữa TUR+BCG v TUR
2.3.7.2. So sánh kết quả giữa TUR+BCG v TUR
Hiệu quả của TUR+BCG v TUR đợc so sánh đánh giá bằng: Tỉ lệ tái
phát, thời gian tái phát, tần số tái phát, tỉ lệ xâm lấn, thời gian xâm lấn v
sống không bệnh (Disease-free survival) sau điều trị.
2.4. Xử lý số liệu
Số liệu đợc xử lý trên phần mềm SPSS 10.0
Chơng 3. Kết quả nghiên cứu
3.1. Đặc điểm BN nhóm nghiên cứu (TUR+BCG)
3.1.1. Một số đặc điểm về số liệu v dịch tễ
72 bệnh nhân UTBQN điều trị bằng TUR+BCG có những đặc điểm sau:
- 60/72 BN (83,3%) nam v 12/72(16,7%) nữ (tỉ lệ 5:1). Tuổi trung
bình (TB) l 56,6813,8 (thấp nhất 18 v cao nhất l 84 tuổi).
- Phần nhiều BN 37/72 (51,45%) tiền sử liên quan không rõ rng đến
bệnh, riêng nghiện thuốc lá có 21/72 BN (29,2%).
- Đa số BN 51/72 (70,8%) l u lần đầu, 21/72 BN (29,2%) u tái phát.


9
3.1.2. Đặc điểm lâm sng UTBQN

- Lí do vo viện: 64/72 BN (88,9%) vo viện do đái máu, thời gian đái
máu TB l 2,191,14 tháng (ngắn nhất 1 tuần, di nhất l 14 tháng).
- Số lợng u: 35/72 BN (48,6%) có 1 u đơn độc v 37/72 BN (51,4%) có
từ hai hay nhiều u (2-3 u chiếm 33,3%, 4-5 u l 12,5%, trên 5 u l 5,6%).
- Hình dáng u: 33/72 (45,8%) u có cuống v 39/72 (54,2%) u không cuống.
- Kích thớc u: kích thớc u < 3cm có 44/72 BN (61,1%), u 3cm có
28/72 (38,9%), kích thớc u TB l 2,270,85cm.
- Vị trí u: vị trí u gặp nhiều nhất l 2 thnh bên 37/72 BN (51,4%).
3.1.3. Đặc điểm về giai đoạn giải phẫu bệnh
Bảng 3.1: Giai đoạn v độ mô học UTBQN
Độ mô học
Giai đoạn
G2 G3
Tổng (%)
Ta
22 5
27 (37,5%)
T1
21 24
45 (62,5%)
Tổng (%) 43 (59,7%) 29 (40,3%) 72 (100%)
- Đa số l giai đoạn T1 45/72 BN (62,5%), Ta có 27/72 BN (37,5%).
- Độ mô học 2 (G2) l 43/72 (59,7%) v G3 l 29/72 BN (40,3%).
- Giai đoạn v độ mô học có sự liên quan với nhau (p = 0,000) test 2:
nhiều nhất l T1G3 có 24/72 BN (33,3%), còn lại T1G2 có 21/72 (29,2%),
TaG2 có 22/72 (30,6%) v TaG3 có 5/72 (6,9%).
- Xếp theo nhóm nguy cơ: 50/72 BN (69,4%) thuộc nhóm nguy cơ cao
(TaG3, T1G2, T1G3) v 22/72 BN (30,6%) l nguy cơ trung bình (TaG2).
3.2. Kết quả Điều trị UTBQN bằng TUR+BCG
3.2.1. Cắt u qua niệu đạo (TUR)

- 69/72 BN (95,8%) đợc vô cảm bằng tê tuỷ sống, chỉ có 3/72 (4,2%)
gây mê nội khí quản. Thời gian mổ trung bình l 31,6715,81 phút. Thời
gian nằm viện trung bình (TB) l 3,711,52 ngy.
- Biến chứng sau mổ: Chảy máu sau mổ 5/72 BN (6,9%), kiểm tra nội
soi 4 BN cầm máu không kỹ v 1 BN còn sót u (do nhiều u nhỏ khắp BQ).
3.2.2. Bơm BCG vo BQ sau TUR
3.2.2.1. Kế hoạch, liều lợng v thời gian áp dụng
- 72/72 (100%) BN đợc điều trị đợt đầu với liều 75mg/1 lần/1
tuần/6 tuần. Số BN điều trị duy trì theo phác đồ 6+3 có 23/72 BN (31,9%).


10
- 58/72 BN (80,6%) bơm BCG sau TUR 2 tuần, 14/72 BN (19,4%)
sau 3 tuần.
3.2.2.2. Tác dụng phụ của BCG
Gặp nhiều nhất l triệu chứng kích thích BQ (đái rắt, đái buốt) 47/72
BN (65,3%), sốt 23/72 BN (31,9%), đái máu 22/72 BN (30,5%).
3.2.3. Đánh giá kết quả của TUR+BCG
3.2.3.1. Kết quả sớm
Bảng 3.2: Kết quả đáp ứng lâm sng ở tháng thứ 3 sau TUR+BCG
Đáp ứng Số bệnh nhân Tỉ lệ %
Hon ton 64 88,9%
Một phần 8 11,1%
Không đáp ứng 0 0
Tổng 72 100%
Tỉ lệ đáp ứng hon ton l 88,9% (64/72), đáp ứng 1 phần l 11,1%
(8/72) v không có BN no u tái phát (không đáp ứng).
3.2.3.2. Kết quả lâu di
72 BN đợc theo dõi từ 8-48 tháng, thời gian theo dõi trung bình l
27,8510,12 tháng kết quả thu đợc l:

* Tỉ lệ, thời gian v tần số tái phát:
- 11/72 BN (15,3%) tái phát, còn lại 61/72 BN (84,7%) không tái phát.
Thời gian tái phát TB l 20,16,97 tháng (sớm nhất 11 tháng, muộn
nhất 30 tháng). Tái phát chủ yếu sau 12 tháng 10/11 BN (90,9%), trớc 12
tháng chỉ có 1/11 BN (9,1%).
- Trong 11 BN tái phát thì có 1/11 BN tái phát 2 lần, còn lại l 10/11
BN tái phát 1 lần. Tần số tái phát của TUR+BCG l 0,4 (12/27,85 tháng).
- Tỉ lệ tái phát giữa duy trì v không duy trì có sự khác nhau với p =
0,013 (Test Fishers Exact). Trong 23/72 BN (31,9%) điều trị duy trì cha có
trờng hợp no tái phát. Nguy cơ tái phát (RR-Relative risk) không duy trì cao
gấp 1,6 lần duy trì với độ tin cậy 95%, RR (95 CI) = 1,605 (1,321-1,951).
* Tỉ lệ v thời gian xâm lấn sau TUR+BCG:
- Sau TUR+BCG hầu hết BN không có xâm lấn 69/72 BN (95,8%), chỉ
có 3/72 BN (4,2%) xâm lấn.


11
- Thời gian xâm lấn TB l 25,335,5 tháng (sớm nhất 20 tháng, muộn
nhất l 31 tháng).
- Điều trị duy trì v không duy trì không có sự khác nhau về tỉ lệ xâm
lấn (p = 0,231 Test FisherExact). Nguy cơ xâm lấn của không duy trì cao
gấp 1,5 lần duy trì với RR = 1,500 (1,269-1,77).
* Các yếu tố liên quan với tỉ lệ tái phát v tỉ lệ xâm lấn sau TUR+BCG:
- Tiền sử tái phát, số lợng u, kích thớc u, hình dáng u, giai đoạn v
độ mô học l có liên quan đến tỉ lệ tái phát với p < 0,05 (Test 2). Các yếu
tố tuổi, giới, tiền sử u đờng tiết niệu, thời gian đái máu v vị trí u chỉ có
giá trị đánh giá tiên lợng nguy cơ tái phát (p > 0,05).
- Tiền sử tái phát trớc điều trị có liên quan đến tỉ lệ xâm lấn với p=
0,005 (Test 2). Các yếu tố số lợng, hình dáng v kích thớc u; giai đoạn
v độ mô học có ý nghĩa đánh giá nguy cơ xâm lấn sau TUR+BCG.

* Sống không bệnh sau TUR+BCG (Disease-free survival):
- Sống không tái phát (Recurrence-free survival).
50403020100
1.0
.9
.8
.7
.6
.5
.4
.3
.2
.1
0.0


Biểu đồ 3.1: Đờng cong Kaplan-Meier đánh giá tiên lợng sống
không tái phát sau TUR+BCG

Tỉ lệ sống không tái phát có xu hớng giảm dần theo thời gian, thời gian
sống không tái phát TB sau TUR+BCG l 25,889 (23,476-28,302) tháng.

Thời
g
ian (thán
g
)
Tỉ lệ sống không tái phát

12
- Sống không tiến triển (Progress-free survival):
50403020100
1.00
.99
.98
.97
.96
.95
.94
.93
.92
.91
.90
.89
.88
.87
.86
.85
.84
.83
.82
.81
.80
.79
.78
.77
.76
.75
.74

.73
.72
.71
.70


Biểu đồ 3.2: Đờng cong Kaplan-Meier đánh giá tiên lợng sống
không tiến triển sau TUR+BCG
Tỉ lệ sống không tiến trển có xu hớng giảm dần theo thời gian, thời gian
sống không tiến triển TB sau TUR+BCG l 27,333 (25,009-29,657) tháng.
3.3. So sánh Kết quả giữa TUR+BCG v TUR
Trong cùng thời gian nghiên cứu chúng tôi theo dõi đợc 47 BN chỉ
cắt u nội soi qua niệu đạo (TUR).
Nguyên nhân chủ yếu các BN ny không tham gia bổ trợ l do ở xa,
không có điều kiện về kinh tế để đi lại, ăn ở v mua thuốc. Lo lắng về tác
dụng phụ của thuốc, cha thấy hết sự cần thiết phải điều trị bổ trợ sau mổ
3.3.1. Một số đặc điểm chung giữa TUR+BCG v TUR
Không có sự khác nhau về tuổi, giới, tiền sử tái phát, thời gian theo
dõi TB, số lợng, hình dáng, kích thớc u v đặc biệt l các thơng tổn
GPB giữa TUR+BCG v TUR (p > 0,05).
3.3.2. So sánh tái phát giữa TUR+BCG v TUR
Số BN thuộc TUR (47 BN) có 23/47 BN (48,9%) tái phát (BN tái phát
ít nhất l 1 lần, nhiều nhất l 3 lần).
3.3.2.1. Tỉ lệ tái phát
Bảng 3.3: So sánh tỉ lệ tái phát giữa TUR+BCG v TUR
Kết quả TUR+BCG TUR

Tái phát 11 (15,3%) 23 (48,9%) 34
Không tái phát 61 (84,7%) 24 (51,1%) 85
n (%) 72 (100%) 47 (100%) 119

Thời
g
ian (thán
g
)
Tỉ lệ sống không tiến triển


13
- TUR+BCG có tỉ lệ tái phát l 15,3% (11/72 BN), trong khi TUR
l 48,9% (23/47 BN). TUR+BCG giảm hơn TUR 33,6% tái phát (p =
0,000 Test
2
).
- Nguy cơ tái phát của TUR cao gấp 2,4 lần so với TUR+BCG với RR
= 2,396 (1,588-3,614) cho TUR v 0,451 (0,272-0,746) cho TUR+BCG.
3.3.2.2. Thời gian tái phát
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
<= 3
th
4-6

th
7-9
th
10-
12 th
13-
15 th
16-
18 th
19-
21 th
22-
24 th
25-
27 th
28-
30 th
TUR+BCG
TUR

Biểu đồ 3.3: So sánh thời gian tái phát giữa TUR+BCG v TUR
- Thời gian tái phát TB của TUR+BCG l 20,16,97 tháng (sớm nhất
l 11 tháng, muộn nhất 30 tháng) v TUR l 9,765,53 tháng (sớm nhất l
3 tháng, muộn nhất 26 tháng), sự khác nhau p= 0,000 (Test One Way
Anova).
- Trong 12 tháng đầu TUR+BCG chỉ có 1/11 BN (9,1%) tái phát v
TUR l 17/23 BN (73,9%). Nguy cơ tái phát trong 12 tháng đầu của TUR
cao gấp 2,5 lần TUR+BCG với RR= 2,519 (1,325-4,788) cho TUR v
0,089 (0,013-0,620) cho TUR+BCG.
3.3.2.3. Tần số tái phát

Tổng số lần tái phát của TUR+BCG l 12 lần/11 BN v của TUR l 31 lần/23
BN. Tần số tái phát của TUR (31/26,4 tháng = 1,17) cao gấp 2,9 lần TUR (1,17/0,4).
3.3.3. So sánh u phát triển xâm lấn giữa TUR+BCG v TUR
3.3.3.1. Tỉ lệ xâm lấn
Bảng 3.4: So sánh tỉ lệ xâm lấn giữa TUR+BCG v TUR
Kết quả TUR + BCG TUR

Xâm lấn 3/72 (4,2%) 10/47 (21,3%) 13
Không xâm lấn 69/72 (95,8%) 37/47 (78,7%) 106
n 72 47 119


14
TUR+BCG chØ cã 3/72 BN (4,2%), trong khi ®ã TUR lμ 10/47 BN
(21,3%) sù kh¸c nhau víi p= 0,003 (Test χ
2
). Nguy c¬ x©m lÊn cña TUR
cao gÊp 2,2 lÇn TUR+BCG víi RR= 2,204 (1,484-3,272) cho TUR vμ
0,355 (0,130–0,966) cho TUR+BCG.
3.3.3.2. Thêi gian x©m lÊn
0
1
2
3
4
5
6
<=6
th
7-12

th
13-18
th
19-24
th
25-30
th
>30
th
TUR+BCG
TUR

BiÓu ®å 3.4: So s¸nh thêi gian x©m lÊn gi÷a TUR+BCG vμ TUR
Thêi gian x©m lÊn TB cña TUR lμ 11,37,0 th¸ng (sím nhÊt lμ 5
th¸ng, muén nhÊt 26 th¸ng) vμ cña TUR+BCG lμ 25,35,5 th¸ng (sím 20
th¸ng, muén nhÊt lμ 31 th¸ng) sù kh¸c nhau víi p= 0,004 (Test One Way
Anova).
3.3.4. So s¸nh sèng kh«ng bÖnh gi÷a TUR+BCG vμ TUR
3.3.4.1. Sèng kh«ng t¸i ph¸t (recurrence-free survival)

50403020100
1.0
.9
.8
.7
.6
.5
.4
.3
.2

.1
0.0


BiÓu ®å 3.5: §−êng cong Kaplan-Meier so s¸nh sèng kh«ng t¸i ph¸t
gi÷a TUR+BCG vμ TUR
Thêi
g
ian (th¸n
g
)
TØ lÖ sèng kh«ng t¸i ph¸t
TUR+BCG
TUR


15
TUR+BCG có tỉ lệ sống không tái phát giảm muộn v chậm hơn TUR;
trung bình 27,9 tháng TUR+BCG còn 84,7% BN sống không tái phát, trong
khi TUR trung bình 26,4 tháng TUR cũng chỉ còn 51,1%. Thời gian sống
không tái phát TB của TUR+BCG l 25,889 (23,476-28,302) v TUR l
16,840 (13,996-19,684). Sự khác nhau ý nghĩa với p= 0,0000 (Log rank test).
3.3.4.2. Sống không tiến triển (Progress-free survival)
50403020100
1.0
.9
.8
.7
.6
.5

.4
.3
.2
.1


Biểu đồ 3.6: Đờng cong Kaplan-Meier so sánh sống không tiến triển
giữa TUR+BCG v TUR
TUR+BCG có tỉ lệ sống không tiến triển giảm muộn v chậm hơn
TUR; trung bình 27,9 tháng TUR+BCG còn 95,8% BN sống không tiến
triển, trong khi TUR trung bình 26,4 tháng chỉ còn 78,7%. Thời gian sống
không tiến triển TB của TUR+BCG l 27,333 (25,009-29,657) v TUR l
22,372 (19,133-25,611). Sự khác nhau ý nghĩa với p= 0,001 (Log rank test).

Chơng 4. bn luận
4.1. vi nét về Tình hình mắc bệnh ung th bng quang
Theo tổ chức y tế thế giới (WHO) v Viện ung th quốc gia Mỹ, tỉ lệ
UTBQ v tỉ lệ tử vong do bệnh có xu hớng ngy cng tăng ở mỗi quốc
gia, mỗi chủng tộc. WHO công bố ton thế giới năm 2000 có 132.432
ngời chết vì UTBQ. ở Việt Nam tuy cha có số liệu cụ thể về tỉ lệ bệnh, tỉ
lệ tử vong nhng chúng tôi thấy UTBQ đứng hng đầu trong các bệnh ung
th đờng tiết niệu gặp tại Bệnh viện Việt Đức H Nội. Từ tình hình mắc
bệnh UTBQ trong nớc cũng nh trên thế giới những năm gần đây cho
thấy tính phổ biến của bệnh v nguy cơ u phát triển xâm lấn phải cắt BQ
dẫn đến tử vong do bệnh.
Thời
g
ian (thán
g
)

Tỉ lệ sống không tiến triển
TUR+BCG
TUR


16
4.2. một số Đặc điểm chung về UTBQN
- Một số đặc điểm về dịch tễ: 72 BN UTBQN thuộc TUR+BCG có tuổi
trung bình l 56,6813,8 (thấp nhất 18, cao nhát 84), tuổi gặp nhiều nhất
l 60-69 tuổi (30,6%). Tỉ lệ mắc bệnh nam cao hơn nữ 5 lần. Phần lớn BN
có tiền sử không liên quan hoặc liên quan không rõ rng đến bệnh. Đa
số BN UTBQN l u lần đầu 51/72 (70,8%).
- Giai đoạn v độ mô học UTBQN: Chúng tôi không phát hiện đợc
BN no ung th tại chỗ (Tis), có 27/72 BN (37,5%) giai đoạn Ta v 45/72
BN (62,5%) l T1. Có sự liên quan giữa giai đoạn v độ mô học (p<0,05);
giai đoạn thấp thờng có độ mô học thấp hoặc ngợc lại (bảng 3.1).
4.3. Chẩn đoán ung th bng quang nông
Chẩn đoán xác định giai đoạn UTBQN trớc mổ vẫn l một thực tế
còn gặp rất nhiều khó khăn, bởi không có một tiêu chuẩn no cho kết quả
chính xác hon ton giai đoạn của bệnh. Chris Leo Pashos v CS (2002)
cho rằng bất kỳ ở đâu, giai đoạn lâm sng cũng chỉ phù hợp từ 1/3-2/3 so
với giai đoạn GPB học. Do vậy chẩn đoán UTBQN trớc mổ cần phải kết
hợp nhiều yếu tố với kinh nghiệm của thầy thuốc để có chỉ định phù hợp,
kết quả GPB sau mổ sẽ xác định giai đoạn UTBQ v có kế hoạch bổ trợ
tích cực tiếp theo.
4.3.1. Triệu chứng đái máu
- Đái máu: 88,9% (64/72 BN) vo viện với lí do đái máu.
4.3.2. Xét nghiệm nớc tiểu tìm tế bo u (Cytology)
Lấy nớc tiểu BN vo lúc sáng sớm hoặc nớc rửa BQ quay li tâm v
nhuộm HE hoặc Giemsa tìm tế bo TCC. Planz B v CS (2005) báo cáo

không có sự khác nhau về độ nhạy v độ đặc hiệu giữa 2 cách lấy mẫu.
4.3.3. Siêu âm
Siêu âm vẫn l phơng pháp thờng quy, đơn giản, dễ áp dụng v có thể
lm nhiều lần. Tuy nhiên siêu âm không phải lúc no cũng nhìn thấy u, nhất
l trong những trờng hợp trong BQ có máu cục hoặc u nhỏ dới 5mm.
4.3.4. Chụp vi tính cắt lớp
Chụp vi tinh cắt lớp BQ để xác định số lợng, hình dáng, kích thớc u
v đánh giá mức độ thâm nhiễm tại thnh BQ hay di căn ra ngoi. Yuji
Saga v CS (2004) báo cáo CT Scanner BQ chỉ mang lại 44% sự chính xác
về giai đoạn, cộng hởng từ hạt nhân (MRI) l
82% (cả UTBQN v
UTBQXL).
4.3.5. Soi bng quang v sinh thiết
Soi BQ v sinh thiết l một trong những tiêu chuẩn quan trọng chẩn
đoán UTBQN. Macvicar A.D (2000) cho rằng tốt nhất thủ thuật ny thực


17
hiện trong phòng mổ, nếu không khi bấm sinh thiết rất khó lấy hết v chính
xác đợc độ sâu thâm nhiễm của khối u; v đó l nguyên nhân dẫn đến sai
số từ 25-50% giữa chẩn đoán giai đoạn trớc v sau mổ.
4.3.6. Các dấu hiệu lâm sng trong chẩn đoán UTBQN
Các dấu hiệu lâm sng có giá trị chẩn đoán gồm có số lợng, hình dạng
v kích thớc u. Các dấu hiệu ny thờng liên quan đến giai đoạn v độ mô
học của UTBQN.
4.4. phơng pháp cắt u qua niệu đạo kết hợp với bơm BCG
vo bng quang (TUR+BCG)
4.4.1. Cắt u qua niệu đạo (TUR)
TUR l phơng pháp hng đầu cho cả mục đích chẩn đoán v điều trị
UTBQN. Tiến hnh cắt bỏ hết u tới tận lớp cơ BQ v đốt cầm máu kỹ. Các

mảnh cắt cho vo dung dịch nớc muối sinh lý, gửi đến khoa GPB lm tiêu
bản để xác định giai đoạn v độ mô học khối u. Thời gian mổ TB l
31,6715,8 phút. Không có biến chứng no xảy ra trong mổ, chỉ có 5/72
BN (6,9%) chảy máu sau mổ (1 BN sót u vì u nhỏ rải rác trong BQ v 4 BN
do cầm máu không kỹ nhng không có BN no phải mổ lại). Nguyễn Bửu
Triều (2006), Herr HW v CS (2006) nhận định TUR rất hiệu quả, ít biến
chứng, có thể thực hiện nhiều lần nhằm mục đích điều trị v xác định giai đoạn
UTBQN để có kế hoạch điều trị bổ trợ tích cực tiếp theo.
4.4.2. Bơm BCG vo bng quang sau TUR
BCG bơm vo BQ sau TUR lần đầu tiên đợc Morales A áp dụng vo
năm 1976, đến nay BCG l tác nhân đợc lựa chọn nhiều nhất v có hiệu
quả nhất để dự phòng u tái phát, phát triển xâm lấn sau TUR. Can Obek v
CS (1999) tổng kết có tới 58% bệnh nhân UTBQN đợc điều trị bằng BCG,
24% l Mitomyxin C, 12% Thiotepa, 3% Adriamycin, 3% còn lại l tác nhân
khác. Có nhiều loại BCG khác nhau (Pasteur Paris, Tokyo, Arman
Frapier ), chúng tôi chọn BCG của viện văcxin Nha Trang sản xuất từ
chủng 1173P2 do viện Pasteur Paris cung cấp, nhằm tận dụng v phát huy
nguồn BCG nội với giá thnh hạ hơn nhiều nhập ngoại hoặc hoá chất.
4.4.2.1. Chỉ định
Chúng tôi chỉ định bơm BCG vo BQ sau TUR cho các bệnh nhân
UTBQN thuộc nhóm nguy cơ trung bình 22/72 BN (30,6%) v nguy cơ cao
50/72 BN (69,4%).
4.4.2.2. Thời gian áp dụng
Sau TUR 2 tuần có 58/72 BN (80,6%) v sau 3 tuần l 14/72 BN
(19,4%). Khi khám lại ton thân không có sốt, tiểu tiện bình thờng, nớc
tiểu trong, xét nghiệm nớc tiểu không có hồng bạch cầu thì bắt đầu bơm


18
BCG; nếu khám thấy các dấu hiệu trên vẫn còn thì điều trị nội ổn định rồi

mới bơm (ở tuần thứ 3).
4.4.2.3. Kế hoạch v liều lợng
Tất cả BN (72/72) đợc điều trị đợt đầu 6 tuần (bơm 1 lần 1 tuần,
trong 6 tuần liên tục). Có 7/72 BN (9,7%) bơm đợt hai (tổng l 12 tuần),
đây l những BN chỉ đáp ứng 1 phần sau 3 tháng kiểm tra. Liều mỗi lần
bơm l 75mg một tuần (2 ống Im BCG 37,5 mg). Số BN đồng ý v có điều
kiện duy trì chỉ có 23/72 BN (31,9%) theo phác đồ 6+3: mỗi đợt bơm 3 lần
(mỗi tuần 1 lần) ở các tháng thứ 3, 6, 12, 18, 24, 30, 36 tính từ lần bơm đầu
tiên v không giảm liều.
4.4.2.4. Tác dụng phụ của BCG
Sau TUR+BCG có 47/72 BN (65,3%) viêm BQ tạm thời, 30,5%
(22/72) đái máu v 39,1% (23/72) sốt.
- Đái buốt, đái rắt l các triệu chứng kích thích do viêm BQ tạm thời
chúng tôi gặp phổ biến (65,3%) ngay từ lần bơm đầu tiên. BN có thể đi tiểu
trên 10 lần một ngy v tồn tại trong vi ba ngy đầu. Một số rất ít (2/23
BN) duy trì có đái rắt, đái buốt kéo di hơn nhng khi hết đợt bơm thì ổn
định, không phải giảm liều hoặc ngừng bơm. Rui Fa Han v CS
(2006) nhận định đây l một trong những tác dụng phụ tại chỗ đợc xem
l bình thờng của liệu pháp bơm BCG vo BQ.
- Đái máu chúng tôi thờng gặp ở lần bơm thứ hai. Khác với đái máu
do bệnh, không có BN no đái máu ở mức độ nặng, BN chỉ đi tiểu đỏ ton
bãi, không có máu đông máu cục v tự hết sau 24-48 giờ. Lamm DL v CS
(2000) nhận định cha bao giờ gặp BN đái máu ở mức độ nặng, đái máu
cũng l tác dụng phụ đ
ợc xem l bình thờng của liệu pháp BCG.
- Sốt l tác dụng phụ ton thân khá phổ biến của liệu pháp (39,1%),
chúng tôi thấy đa số sốt xuất hiện sau lần bơm BCG đầu tiên, rất ít khi thấy
ở tất cả các lần bơm. Nhiệt độ thờng dao động từ 37
0
5-38,5

0
C, một số rất
ít BN sốt trên 39
0
C (3/23 BN) nhng không sốt đến 40
0
C. Những BN sốt
dới 38
0
C thì không phải dùng thuốc, sốt trên 38
0
C chúng tôi cho giảm sốt
bằng paracetamol v đều hết sốt sau 24 hoặc 48h. Nhiều tác giả nớc ngoi
cho rằng sốt nhẹ (dới 38
0
5) hoặc sốt trên 38
0
5 m tồn tại dới 48h l tác
dụng phụ bình thờng của BCG. Sốt trên 39
0
C, sốt kéo di quá 48h điều trị
hạ nhiệt không hết thì phải nghĩ đến nhiễm trùng BCG ton thân, trong
trờng hợp ny phải ngừng bơm v có thái độ xử trí tích cực bằng hồi sức,
corticoid phối hợp với thuốc chống lao từ 3-6 tháng.
Chris Leo Pashos v CS (2002) tổng kết: đái rắt, đái buốt trên dới
90%, đái máu 30%, sốt 28%, gai rét 24%, buồn nôn hoặc nôn 8% v
khoảng 5% l các tác dụng phụ hiếm gặp khác (teo BQ, viêm tiền liệt
tuyến, gan, thận dạng hạt, nhiễm BCG ton thân, shock BCG tử vong ).

19
4.4.2.5. Kết quả đáp ứng với BCG
Tỉ lệ đáp ứng hon ton của 6 tuần bơm l khá cao 64/72 BN (88,9%),
chỉ có 8/72 BN (11,1%) đáp ứng một phần, chúng tôi không gặp BN no u
tái phát (không đáp ứng với BCG) ở tháng thứ 3 sau TUR+BCG.
Bảng 4.1: Đối chiếu kết quả đáp ứng hon ton sau 6 tuần với các tác giả
Nghiên cứu của các tác giả Tỉ lệ đáp ứng hon ton (CR)
Akaza H v cộng sự (1989) 90,5%
Brake M v cộng sự (2000) 86%
Pansadoro V v cộng sự (2002) 84%
Somogyi L v cộng sự (1993) 88%
Yasushi H v cộng sự (2004) 100%
Nghiên cứu ny 88,9%
Bảng 4.1 cho thấy tỉ lệ đáp ứng trong nghiên cứu ny l khả quan.
Nghiên cứu có 8/72 BN (11,1%) đáp ứng một phần đợc chỉ định BCG
đợt 2 (tổng 12 tuần) thì có 7/8 BN đồng ý, kết quả l 5/7 BN đáp ứng hon
ton ở lần kiểm tra sau (tháng thứ 6) v 2/7 BN vẫn có tế bo u trong nớc
tiểu (một BN tái phát ở tháng thứ 11 v một BN tái phát ở tháng 13).
4.4.2.6. Kết quả lâu di
72 bệnh nhân UTBQN đợc điều trị bằng phơng pháp TUR+BCG,
theo dõi TB l 27,8510,12 tháng (8-48 tháng) chúng tôi nhận thấy:
- Tái phát sau TUR+BCG
+ Tỉ lệ tái phát: Tỉ lệ tái phát l 15,3% (11/72 BN). Số BN tái phát gồm
T1G3 có 7 BN (9,7%), T1G2 có 3 BN (4,2%) v TaG2 có 1 BN (1,4%).
Bảng 4.2: Đối chiếu tỉ lệ tái phát sau TUR+BCG với các tác giả
Các tác giả Tỉ lệ tái phát Theo dõi TB
Melekos v CS (1990) 33% 5 năm
Micheal Brake v CS (2000) 14% 53 tháng
Pansadoro V v CS (2002) 16% 76 tháng
Flanigan Robert C v CS (2001) 24,3% 50,8 tháng

Somogyi v CS (1993) 11,8% 30 tháng
Witjes J.A v CS (1998) 17,4% 7,2 năm
Nghiên cứu ny 15,3% 27,9 tháng

Bảng 4.2 cho thấy tỉ lệ tái phát trong nghiên cứu ny l khả quan.
Kết quả còn cho thấy tỉ lệ tái phát sau TUR+BCG liên quan với giai
đoạn v độ mô học của UTBQN (p < 0,05). Hầu hết tái phát l những BN


20
giai đoạn T1 (10/11 BN), chỉ có 1/11 BN l Ta, nguy cơ tái phát của T1 gấp
1,6 lần Ta. Tái phát cũng gặp đa số BN có độ mô học 3 (7/11 BN), nguy cơ
tái phát của G3 gấp 1,8 lần G2.
Tỉ lệ tái phát giữa duy trì v không duy trì có sự khác nhau (p= 0,013).
Những BN duy trì 23/72 (31,9%) cha có tái phát, nguy cơ tái phát không
duy trì gấp 1,6 lần duy trì.
+ Tần số v thời gian tái phát: những BN tái phát (11/72 BN) sau
TUR+BCG chủ yếu xuất hiện sau 12 tháng 10/11 BN (90,9%), chỉ có 1/11
BN (9,1%) l tái phát trong 12 tháng đầu. Thời gian tái phát TB l
20,096,97 tháng (sớm nhất 11 tháng, muộn nhất 30 tháng). Số BN tái
phát nhiều nhất l thời điểm từ 13-15 tháng (4/11 BN). Bệnh nhân tái phát
nhiều nhất l 2 lần (1/11 BN), còn lại l tái phát 1 lần (10/11 BN); tần số
tái phát l 0,4. So sánh thời gian tái phát TB với: Jimenez Cruz v CS
(1997) l 19,3 tháng; Melekos MD v CS (1990) l 13,4 tháng, Pansadoro
V v CS (2002) l 20 tháng kết quả nghiên cứu ny l rất khả quan.
- Xâm lấn sau TUR+BCG
Sau TUR+BCG phần lớn BN không xâm lấn, chỉ có 3/72 BN (4,2%)
xâm lấn.
Bảng 4.3: Đối chiếu tỉ lệ xâm lấn với các tác giả
Các tác giả

Tỉ lệ % tái
phát
Thời gian theo
dõi TB
Bohle A v CS (2004) 7,67% 26 tháng
Pansadoro V v CS (2002) 15% 76 tháng
Andrius. P v CS (2004) 16% 10 năm
Brake M v cộng sự (2000) 10% 53 tháng
Flanigan RC v cộng sự (2001) 2,7% 50,8 tháng
Pagano v cộng sự (1991) 4% 40,2 tháng
Somogyi v cộng sự (1993) 4,1% 36 tháng
Nghiên cứu ny 4,2% 27,9 tháng
Bảng 4.3 cho thấy tỉ lệ xâm lấn nghiên cứu ny l chấp nhận đợc.
+ Thời gian xâm lấn: những BN xâm lấn (3/72) đều sau 12 tháng v
không duy trì BCG. Thời gian xâm lấn TB l 25,35,5 tháng (thấp nhất 20
tháng, cao nhất l 31 th). So sánh thời gian xâm lấn với: Andius P v CS (2004)
l 26,7 tháng; Cheng C W (2005) l 17,5 tháng; Herr HW (1988) 20 tháng;
Pansadoro (2002) l 16 tháng nh vậy nghiên cứu ny l rất khả quan.


21
+ Các yếu tố liên quan với tỉ lệ xâm lấn: khác với tỉ lệ tái phát, chỉ có
tiền sử tái phát trớc điều trị l có ý nghĩa (p<0,05), còn lại các yếu tố khác
chỉ có giá trị đánh giá nguy cơ (p> 0,05). Nguy cơ xâm lấn của T1 cao gấp
1,6 lần Ta, G3 gấp 1,9 lần G2, không duy trì gấp 1,5 lần có duy trì, ở BN
có 2 hay nhiều u cao gấp 2 lần có 1 u đơn độc, kích thớc u lớn hơn 3cm
gấp 1,8 lần u nhỏ hơn 3cm v u không cuống cao gấp 1,9 lần u có cuống.
Chúng tôi cho rằng có thể do thời gian theo dõi cha đủ di, BN xâm lấn
còn thấp l lí do giải thích cho mối liên quan của các yếu tố ny với tỉ lệ
xâm lấn.

* Sống không bệnh sau TUR+BCG
+ Tỉ lệ v thời gian sống không tái phát: Kết quả (biểu đồ 3.1) cho
thấy sau 11 tháng tỉ lệ BN sống không tái phát mới bắt đầu giảm dần theo
thời gian (do có 1 BN tái phát ở tháng 11), trung bình 27,9 tháng còn
84,7% BN sống không tái phát. Thời gian sống không tái phát trung bình
sau TUR+BCG l 25,889 (23,476-28,302) tháng.
+ Tỉ lệ v thời gian sống không tiến triển: Kết quả (biểu đồ 3.2) cho thấy
tỉ lệ BN sống không tiến triển sau 20 tháng mới bắt đầu giảm dần theo thời
gian (do có 1 BN xâm lấn ở tháng 20), trung bình 27,9 tháng còn 95,8% BN
sống không tiến triển. Thời gian sống không tiến triển trung bình sau
TUR+BCG l 27,333 (25,009-29,657) tháng.
4.5. So sánh cắt u qua niệu đạo kết hợp với bơm BCG
(TUR+BCG) v cắt u nội soi đơn thuần (TUR)
4.5.1. Một số đặc điểm chung giữa TUR+BCG v TUR
Không có sự khác nhau (p> 0,05) về tuổi BN, tỉ lệ mắc bệnh nam/nữ,
tiền sử tái phát truớc điều trị, các thơng tổn lâm sng, GPB (giai đoạn v
độ mô học), thời gian mổ (TUR), thời gian nằm viện, thời gian theo dõi TB
giữa TUR+BCG v TUR. Đây xem nh l điều kiện để so sánh kết quả.
4.5.2. So sánh tái phát giữa TUR+BCG v TUR
- Tỉ lệ tái phát của TUR+BCG l 15,3% (11/72 BN) v TUR l 48,9%
(23/47 BN) sự khác nhau có ý nghĩa (P= 0,000). TUR+BCG có tỉ lệ tái phát
thấp hơn v thấp 3,2 lần so với TUR (giảm 33,6% tái phát so với TUR);
nguy cơ tái phát của TUR+BCG thấp hơn 2,4 lần so với TUR.
Đối chiếu tỉ lệ tái phát theo Bảng 4.4 thì kết quả nghiên cứu ny l
chấp nhận đợc.


22
Bảng 4.4: Đối chiếu tỉ lệ tái phát giữa TUR+BCG v TUR với các tác giả
Tỉ lệ tái phát

Các tác giả
TUR+BCG TUR
Thời gian
theo dõi
Nguyễn Kỳ (1991) - 46,5% Từ 3-48 tháng
Lamm v CS (1980) 17% 42% 12 tháng
Pagano v CS (1991) 26% 83% 5,2 năm
Somogyi v CS (1993) 11,8% 55,5% 36 tháng
Yammoto v CS (1990) 17% 66,7% 20,3 tháng
Nghiên cứu ny 15,3% 48,9% 27,3 tháng
- Thời gian tái phát giữa TUR+BCG v TUR có sự khác nhau (p=
0,000). TUR+BCG có thời gian tái phát muộn hơn TUR. Thời gian tái phát
TB của TUR+BCG l 20,16,97 tháng (thấp nhất l 11 tháng, cao nhất 30
tháng) v của TUR l 9,765,53 tháng (thấp nhất l 3 tháng, cao nhất l 26
tháng). Tại thời điểm 3 tháng ở TUR đã xuất hiện tái phát (1 BN), trong khi
đó TUR+BCG tới 11 tháng mới bắt đầu xuất hiện tái phát (1 BN) (Biểu đồ
3.3). Hầu hết TUR+BCG tái phát sau 12 tháng (90,9%), trái lại TUR đa số
tái phát trớc 12 tháng (73,9%). Nguy cơ tái phát trong 12 tháng đầu của
TUR cao gấp 2,5 lần so với TUR+BCG.
- Tần số tái phát của TUR+BCG v TUR khác nhau có ý nghĩa
(TUR+BCG/TUR= 0,3 < 1). Tần số tái phát của TUR+BCG l 0,4 v TUR
l 1,17. Tần số tái phát của TUR cao gấp gần 3 lần (1,17/0,4) so với
TUR+BCG. So sánh tần số tái phát với: Somogyi L v CS (1993) TUR gấp
3,7 lần TUR+BCG (2,2/0,6); Melekos MD v CS (1990) TUR gấp 2,6 lần
TUR+BCG (4,41/1,69); Andius P (2004) TUR gấp 3,05 lần TUR+BCG
(1,22/ 0,4). Nh vậy tần số tái phát trong nghiên cứu l phù hợp.
4.5.3. So sánh xâm lấn giữa TUR+BCG v TUR
- Tỉ lệ xâm lấn: Kết quả cho thấy tỉ lệ xâm lấn giữa TUR+BCG v
TUR khác nhau có ý nghĩa (p= 0,005). TUR+BCG có tỉ lệ xâm lấn l 4,2%
(3/72 BN) v TUR l 21,3% (10/47 BN). TUR+BCG giảm xâm lấn hơn

TUR 17,1%. Nguy cơ xâm lấn của TUR cao gấp 2,2 lần TUR+BCG. Bảng
4.5 cho thấy tỉ lệ xâm lấn nghiên cứu ny l chấp nhận dợc.