Hoàn thiện quy trình công nghệ sản xuất viên nang cứng bát vị quế phụ và viên nang mềm boganic

BỘ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ BỘ GIAO THÔNG VẬN TẢI


CHƯƠNG TRÌNH KHCN CẤP NHÀ NƯỚC KC10/06- 10





BÁO CÁO TỔNG HỢP
KẾT QUẢ KHOA HỌC CÔNG NGHỆ DỰ ÁN



Tên Dự án:
HOÀN THIỆN QUY TRÌNH CÔNG NGHỆ
SẢN XUẤT VIÊN NANG CỨNG BÁT VỊ QUẾ PHỤ
VÀ VIÊN NANG MỀM BOGANIC
Mã số: KC10. DA09/06-10




Cơ quan chủ trì dự án: Công ty CP TRAPHACO
Chủ nhiệm dự án: DS. Đỗ Tiến Sỹ



8453

Hà Nội – 2010
BỘ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ BỘ GIAO THÔNG VẬN TẢI


CHƯƠNG TRÌNH KHCN CẤP NHÀ NƯỚC KC10/06- 10

BÁO CÁO TỔNG HỢP
KẾT QUẢ KHOA HỌC CÔNG NGHỆ DỰ ÁN


Tên Dự án:
HOÀN THIỆN QUY TRÌNH CÔNG NGHỆ
SẢN XUẤTVIÊN NANG CỨNG BÁT VỊ QUẾ PHỤ
VÀ VIÊN NANG MỀM BOGANIC

Mã số: KC10. DA09/06-10


Chủ nhiệm dự án Cơ quan chủ trì dự án




DS. Đỗ Tiến Sỹ

Ban chủ nhiệm chương trình Bộ Khoa Học và Công Nghệ

Hà Nội – 2010


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT


Bán thành phẩm BTP
Bát vị quế phụ BVQP
Công thức CT
Công thức dịch thuốc CT t
Công thức vỏ nang CT v
Dược điển Việt Nam DĐVN
Độ lệch chuẩn S
Độ lệch chuẩn tương đối RSD
Hệ số phân tán
(Coefficient of variation) CV
Khoảng (range) R
Kiểm nghiệm KN
Qui trình sản xuất QTSX
Thành phẩm TP
Thuốc thử TT
Tiêu chuẩn cơ sở TCCS
Trung bình TB

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng Nội dung Trang
2.1 Nguyên liệu dùng nghiên cứu, sản xuất viên nang cứng BVQP 22

2.2 Nguyên liệu dùng nghiên cứu, sản xuất viên nang mềm Boganic 23
3.3 Thời gian sấy dược liệu Quế trên tủ sấy tĩnh và tủ sấy viba 27
3.4 Ảnh hưởng của cỡ rây tới hiệu suất và chất lượng bột Quế 27
3.5 Thời gian sấy dược liệu Mẫu đơn bì trên tủ
sấy tĩnh và tủ sấy viba 29
3.6 Ảnh hưởng của cỡ rây tới hiệu suất và chất lượng bột Mẫu đơn bì 29
3.7 Ảnh hưởng của số lần chiết tới hiệu suất chiết cao hỗn hợp BVQP 31
3.8 Thời gian sấy cao khô hỗn hợp BVQP trên tủ sấy tĩnh và tủ sấy
viba
32
3.9 Ảnh hưởng của tỉ lệ Aerosil tới
tình trạng cao khô hỗn hợp BVQP 32
3.10 Ảnh hưởng của số lần chiết tới hiệu suất chiết cao khô Phụ tử 34
3.11 Thời gian sấy cao khô Phụ tử trên tủ sấy tĩnh và tủ sấy viba 35
3.12 Ảnh hưởng của tỉ lệ Aerosil tới tình trạng cao khô Phụ tử 35
3.13 Công thức khảo sát loại và tỉ lệ tá dược hút – tá dược độn 37
3.14 Các công thức kh
ảo sát loại và tỉ lệ tá dược dính 38
3.15 Hàm lượng Alcaloid toàn phần trong bột kép (%) 40
3.16 Kết quả phân tích thống kê đánh giá độ đồng đều bột kép BVQP 40
3.17 Ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian sấy tới hàm ẩm cốm BVQP 42
3.18 Kết quả kiểm tra các chỉ tiêu viên nang cứng BVQP trên 3 lô thẩm
định
44
3.19 Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart X
TB
của viên nang BVQP 45
3.20 Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart R của viên nang BVQP 46
3.21 Độ đặc hiệu của phương pháp định tính Hoài sơn 49
3.22 Giới hạn phát hiện Hoài sơn 49

3.23 Độ lặp lại của phương pháp định tính Hoài sơn 50
3.24 Độ đặc hiệu của phương pháp định tính Phục linh 53
Bảng Nội dung Trang
3.25 Giới hạn phát hiện Phục linh 53
3.26 Độ lặp lại của phương pháp định tính Phục linh 54
3.27 Độ đặc hiệu của phương pháp định tính Trạch tả 57
3.28 Giới hạn phát hiện Trạch tả 57
3.29 Độ lặp lại của phương pháp định tính Trạch tả 58
3.30 Kết quả định lượng Alcaloid toàn phần trong viên BVQP lô 01/09 61
3.31 Kế
t quả định lượng Alcaloid toàn phần trong viên BVQP lô 02/09 61
3.32 Kết quả định lượng Alcaloid toàn phần trong viên BVQP lô 03/09 61
3.33 Kết quả thử giới hạn định lượng Alcaloid ở mức 0,19mg/ml 62
3.34 Kết quả thử giới hạn định lượng Alcaloid ở mức 0,38mg/ml 63
3.35 Tính phù hợp của hệ thống sắc ký định lượng Aconitin 65
3.36 Kết quả khảo sát độ tuyến tính giữa nồng độ và diệ
n tích pic của
Aconitin
65
3.37 Kết quả thẩm định độ lặp lại và độ đúng của phương pháp định
lượng Aconitin
67
3.38 Kết quả theo dõi độ ổn định viên nang cứng BVQP 69
3.39 Ảnh hưởng của thời gian đợi sau xay tới hàm lượng acid
Chlorogenic và hiệu suất chiết cao Actiso
71
3.40 Ảnh hưởng của thời gian chiết xuất tới hiệu suất chiết cao Actiso 72
3.41
Ảnh hưởng của thiết bị sấy tới hàm lượng acid Chlorogenic và thời
gian sấy cao khô Actiso

73
3.42 Kết quả khảo sát thời gian sấy trên tủ sấy viba 74
3.43 Ảnh hưởng của tỉ lệ Aerosil tới chất lượng bột cao khô Actiso 75
3.44 Ảnh hưởng của thời gian chiết xuất tới hàm lượng Flavonoid toàn
phần và hiệu suất chiết cao Rau đắng đất
77
3.45 Ảnh hưởng c
ủa thiết bị sấy tới hàm lượng Flavonoid toàn phần và
thời gian sấy cao khô Rau đắng đất
78
Bảng Nội dung Trang
3.46 Kết quả khảo sát thời gian sấy cao Rau đắng đất trên tủ sấy viba 79
3.47 Ảnh hưởng của tỉ lệ Aerosil tới chất lượng bột cao khô Rau đắng
đất
80
3.48 Ảnh hưởng của dung môi và phương pháp chiết xuất tới hàm lượng
chất tan trong ethanol và hiệu suất chiết cao Bìm bìm
82
3.49 Ảnh hưởng của thiết bị sấy tới hàm lượng chấ
t tan trong ethanol và
thời gian sấy cao khô Bìm bìm
83
3.50 Kết quả khảo sát thời gian sấy cao Bìm bìm trên tủ sấy viba 84
3.51 Ảnh hưởng của tỉ lệ Aerosil tới chất lượng bột cao khô Bìm bìm 85
3.52 Công thức khảo sát tỷ lệ sáp ong trắng, palm oil, dầu đậu nành 87
3.53 Các công thức khảo sát tỷ lệ Lecithin trong dịch thuốc 88
3.54 Công thức khảo sát tỷ lệ Aerosil trong dịch thuốc 89
3.55 Các công thức khảo sát tỉ
lệ nước trong dịch vỏ nang 90
3.56 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ nước trong dịch vỏ nang 90

3.57 Công thức khảo sát ảnh hưởng của chất hoá dẻo Sorbitol 91
3.58 Kết quả thử độ rã của CT v3 và CT v4 92
3.59 Hàm lượng acid Chlorogenic trong hỗn dịch thuốc Boganic (%) và
kết quả phân tích thống kê
96
3.60 Ảnh hưởng của thời gian hút chân không tới chất lượng dị
ch thuốc 97
3.61 Ảnh hưởng của vị trí con trỏ trên máy tới quá trình xay keo 98
3.62 Ảnh hưởng của thời gian giữ ổn định gel 99
3.63 Kết quả kiểm tra các chỉ tiêu viên Boganic trên 3 lô thẩm định 102
3.64 Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart X
TB
của viên Boganic 103
3.65 Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart R của viên Boganic 104
3.66 Điều kiện phân tích nguyên tố chì 106
3.67 Điều kiện phân tích nguyên tố cađimi 106
3.68 Điều kiện phân tích nguyên tố đồng 107
Bảng Nội dung Trang
3.69 Kết quả định lượng kim loại nặng trong dược liệu Actiso 111
3.70 Kết quả định lượng kim loại nặng trong dược liệu Bìm bìm 111
3.71 Kết quả định lượng kim loại nặng trong dược liệu Rau đắng đất 111
3.72 Kết quả khảo sát bước sóng định lượng Flavonoid toàn phần trong
dược liệu Rau đắng đất
113
3.73 Kết quả khả
o sát thời gian phản ứng của dược liệu Rau đắng đất 117
3.74 Ảnh hưởng của dung môi chiết trong phương pháp định lượng tới
hàm lượng Flavonoid TP trong dược liệu Rau đắng đất
120
3.75 Kết quả thẩm định độ tuyến tính và khoảng xác định 122

3.76 Kết quả thẩm định độ lặp lại của phương pháp định lượng
Flavonoid trong dược liệu Rau đắng đất
124
3.77 Kết quả thẩm định độ lặp lại của phương pháp định lượng
Flavonoid trong cao khô Rau đắng đất
124
3.78 Kết quả thẩm định độ đúng của phương pháp định lượng Flavonoid
trong dược liệu Rau đắng đất
125
3.79 Kết quả thẩm định độ đúng của phương pháp định lượng Flavonoid
trong cao khô Rau đắng đất
126
3.80 Kết quả
định lượng Flavonoid trong dược liệu Rau đắng đất 127
3.81 Kết quả định lượng Flavonoid trong cao khô Rau đắng đất 127
3.82 Kết quả chiết Bìm bìm sau 4h 129
3.83 Kết quả chiết Bìm bìm sau 6h 129
3.84 Kết quả chiết Bìm bìm sau 7h 129
3.85 Khảo sát độ lặp lại của phương pháp định lượng chất tan trong cồn 130
3.86 Kết quả mẫu cao khô Bìm bìm số lô 030409 (hàm ẩm 4,5%) 131
3.87 Kết quả mẫu cao khô Bìm bìm số lô 020309 (Hàm
ẩm 4,8%) 131
3.88 Kết quả mẫu cao khô Bìm bìm số lô 010109 (hàm ẩm 4,6%) 131
3.89 Chương trình gradient chạy pha động 133
Bảng Nội dung Trang
3.90 Sự phù hợp của hệ thống sắc ký 137
3.91 Kết quả khảo sát khoảng tuyến tính của phương pháp định lượng
acid Chlorogenic
137
3.92 Kết quả khảo sát độ lặp lại của phương pháp định lượng acid

Chlorogenic trong cao Actiso
139
3.93 Kết quả khảo sát độ lặp lại của phương pháp định lượng acid
Chlorogenic trong viên nang mềm Boganic
139
3.94 Kết quả
khảo sát độ đúng của phương pháp định lượng acid
Chlorogenic trong cao Actiso
140
3.95 Kết quả khảo sát độ đúng của phương pháp định lượng acid
Chlorogenic trong viên nang mềm Boganic
140
3.96 Kết quả định lượng acid Chlorogenic trong cao Actiso 141
3.97 Kết quả định lượng acid Chlorogenic trong viên nang mềm
Boganic
141
3.98 Kết quả theo dõi độ ổn định của viên nang mềm Boganic lô 111/09 143
3.99 Kết quả theo dõi độ ổn định của viên nang mề
m Boganic lô 112/09 143
3.100 Kết quả theo dõi độ ổn định của viên nang mềm Boganic lô 113/09 144

DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ ĐỒ THỊ

Hình Nội dung Trang
2.1 Sơ đồ các giai đoạn bào chế cao khô Phụ tử quy mô nghiên cứu 10
2.2 Sơ đồ các giai đoạn bào chế cao khô hỗn hợp Bát vị quế phụ quy
mô nghiên cứu
11
2.3 Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên nang cứng Bát vị quế phụ quy mô
nghiên cứu

11
2.4 Sơ đồ các giai đoạn sản xuất viên nang mềm Boganic quy mô
nghiên cứ
u
19
3.5 Sơ đồ tóm tắt các giai đoạn chế biến, bào chế bột Quế 28
3.6 Sơ đồ tóm tắt các giai đoạn chế biến, bào chế bột Mẫu đơn bì 30
3.7 Sơ đồ tóm tắt các giai đoạn chế biến, bào chế cao khô hỗn hợp
BVQP
33
3.8 Sơ đồ tóm tắt các giai đoạn chế biến, bào chế cao khô Phụ tử 36
3.9 V
ị trí lấy mẫu bột kép Bát vị quế phụ 40
3.10 Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên nang cứng BVQP 43
3.11 Sắc ký đồ định tính Hoài sơn/cao khô BVQP 48
3.12 Sắc ký đồ định tính Hoài sơn/viên nang cứng BVQP 48
3.13 Sắc ký đồ định tính Phục linh/cao khô BVQP 52
3.14 Sắc ký đồ định tính Phục linh/viên nang cứng BVQP 52
3.15 Sắc ký đồ định tính Trạch tả/cao khô BVQP 56
3.16 Sắc ký đồ định tính Trạch t
ả/viên nang BVQP 56
3.17 Sắc ký đồ của Aconitin 65
3.18 Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc tuyến tính giữa nồng độ và diện tích
pic của Aconitin
66
3.19 Sắc ký đồ viên BVQP 68
3.20 Sơ đồ các giai đoạn sản xuất cao khô Actiso 76
3.21 Sơ đồ các giai đoạn sản xuất cao khô Rau đắng đất 81
Hình Nội dung Trang
3.22 Sơ đồ các giai đoạn sản xuất cao khô Bìm bìm 86

3.23 Vị trí lấy mẫu hỗn dịch thuốc Boganic 95
3.24 Sơ đồ các giai đoạn sản xuất viên nang mềm Boganic 101
3.25 Phổ hấp thụ của dung dịch chuẩn Quercetin 115
3.26 Phổ hấp thụ của dung dịch thử (Rau đắng đất) 116
3.27 Chồng phổ của hai dung dịch thử và chuẩn 116
3.28 Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc giữa nồng độ và độ hấp thụ của dung
dịch Quercetin
123
3.29 Sắc ký đồ của dung dịch chuẩn acid Chlorogenic 135
3.30 Sắc ký đồ của dung dịch thử cao Actiso 136
3.31 Sắc ký đồ của dung dịch thử viên nang mềm Boganic 136
3.32 Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ và diện tích pic của
acid Chlorogenic
138


MỤC LỤC

Nội dung Trang
Mục lục

Danh mục các ký hiệu, các chữ viết tắt

Danh mục các bảng

Danh mục các hình và đồ thị

ĐẶT VẤN ĐỀ
1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

4
1.1. Về sản phẩm viên nang cứng Bát vị quế phụ 4
1.1.1. Bài thuốc Bát vị quế phụ 4
1.1.2. Vài nét về các dược liệu trong bài Bát vị quế phụ 5
1.1.2.1. Phụ tử 5
1.1.2.2. Quế nhục 5
1.1.2.3. Thục địa 6
1.1.2.4. Hoài sơn 6
1.1.2.5. Sơn thù 6
1.1.2.6. Mẫu đơn bì 6
1.1.2.7. Bạch phục linh (phục linh) 7
1.1.2.8. Trạch tả 7
1.1.3. Các kết quả nghiên cứu đã đạt được 7
1.2. Về sản phẩm viên nang mềm Boganic 12
1.2.1. Vài nét về các dược liệu Actiso, Rau đắng đất, Bìm bìm 12
1.2.1.1. Actiso 12
1.2.1.2. Rau đắng đất 13
1.2.1.3. Bìm bìm 15
1.2.2. Các kết quả nghiên cứu đã đạt được 16
Nội dung Trang
1.3. Những vấn đề dự án cần giải quyết 20
1.3.1. Về quy trình công nghệ 20
1.3.2. Về nâng cấp tiêu chuẩn 21
CHƯƠNG 2: NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
22
2.1. Nguyên liệu 22
2.1.1. Nguyên liệu dùng nghiên cứu, sản xuất viên nang cứng BVQP 22
2.1.2. Nguyên liệu dùng nghiên cứu, sản xuất viên nang mềm
Boganic

23
2.2. Thiết bị và phương tiện nghiên cứu 24
2.2.1. Thiết bị sản xuất 24
2.2.2. Thiết bị kiểm nghiệm 24
2.2.3. Phầ
n mềm 25
2.2.4. Động vật thử nghiệm 25
2.3. Phương pháp nghiên cứu 25
CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
27
3.1. Hoàn thiện qui trình công nghệ sản xuất viên nang cứng BVQP 27
3.1.1. Hoàn thiện qui trình bào chế bột Quế 27
3.1.1.1. Khảo sát thiết bị sấy 27
3.1.1.2. Khảo sát cỡ rây 27
3.1.1.3. Đề xuất quy trình chế biến, bào chế bột Quế 28
3.1.2. Hoàn thiện qui trình bào chế bột Mẫu đơn bì 28
3.1.2.1. Khảo sát thiết bị sấy 29
3.1.2.2. Khảo sát c
ỡ rây 29
3.1.2.3. Đề xuất quy trình chế biến, bào chế bột Mẫu đơn bì 29
3.1.3. Hoàn thiện quy trình bào chế cao khô hỗn hợp BVQP 30
Nội dung Trang
3.1.3.1. Hoàn thiện quy trình chiết xuất cao 30
3.1.3.2. Hoàn thiện quy trình sấy cao 31
3.1.3.3. Hoàn thiện quy trình xay cao 32
3.1.3.4. Đề xuất quy trình chế biến, bào chế cao khô hỗn hợp
Bát vị quế phụ
32
3.1.4. Hoàn thiện qui trình bào chế cao khô Phụ tử 34
3.1.4.1. Hoàn thiện quy trình chiết xuất 34

3.1.4.2. Hoàn thiện quy trình sấy cao 34
3.1.4.3. Hoàn thiện quy trình xay cao 35
3.1.4.4. Đề xuất quy trình chế biến, bào chế cao khô Phụ tử 35
3.1.5. Hoàn thiện qui trình bào chế viên nang cứng BVQP 37
3.1.5.1. Khảo sát loại và tỉ lệ tá dược hút – tá dược độ
n 37
3.1.5.2. Khảo sát loại và tỉ lệ tá dược dính 38
3.1.5.3. Khảo sát loại và tỉ lệ tá dược trơn 39
3.1.5.4. Xác định thời gian trộn bột kép 39
3.1.5.5. Khảo sát cỡ rây xát hạt 41
3.1.5.6. Khảo sát nhiệt độ và thời gian sấy 41
3.1.5.7. Đề xuất qui trình sản xuất viên nang cứng BVQP 42
3.1.6. Thẩm định qui trình sản xuất viên nang cứng BVQP 44
3.1.6.1. Thẩm định thông số trọng yếu 44
3.1.6.2. Thẩm định tính lặp lại của qui trình 44
3.1.6.3. Thẩm định s
ự kiểm soát thống kê 45
3.2. Nghiên cứu nâng cấp các tiêu chuẩn kiểm nghiệm cho sản phẩm
BVQP
46
3.2.1. Xây dựng phương pháp định tính Hoài sơn, Phục linh, Trạch tả
trong cao khô hỗn hợp và trong viên nang cứng BVQP
46
Nội dung Trang
3.2.1.1. Định tính Hoài sơn 46
3.2.1.2. Định tính Phục linh 50
3.2.1.3. Định tính Trạch tả 54
3.2.2. Xây dựng phương pháp định lượng Alcaloid trong viên nang
cứng BVQP
59

3.2.2.1. Nguyên tắc 59
3.2.2.2. Phương pháp định lượng 59
3.2.2.3. Định lượng Alcaloid toàn phần trong viên BVQP, xây
dựng giới hạn Alcaloid toàn phần
60
3.2.2.4. Xác định giới hạn định lượng 61
3.2.2.5. Bổ sung chỉ tiêu định lượng Alcaloid toàn phần vào tiêu
chuẩn viên nang cứng BVQP
63
3.2.3. Xây dựng phương pháp định lượng Aconitin trong viên nang
cứng BVQP
63
3.2.3.1. Xây dựng phương pháp 63
3.2.3.2. Khảo sát tính phù hợp của hệ thống 64
3.2.3.3. Khảo sát khoảng tuyến tính 65
3.2.3.4. Xác định giới hạn phát hiện và giới hạn định lượng 66
3.2.3.5. Thẩm định độ lặp lại, độ đúng của phương pháp 66
3.2.3.6. Định lượng Aconitin trong các mẫu viên BVQP, xây
dựng giới hạn Aconitin
67
3.3. Theo dõi độ ổn định của viên nang cứng BVQP 68
3.4. Thử độc tính cấp của viên nang cứng BVQP 69
3.5. Hoàn thiện quy trình công nghệ s
ản xuất viên nang mềm Boganic 70
3.5.1. Hoàn thiện quy trình chiết xuất, bào chế cao khô Actiso 70
3.5.1.1. Quy trình chiết xuất cao 70
Nội dung Trang
3.5.1.2. Qui trình sấy cao 72
3.5.1.3. Qui trình xay cao 74
3.5.1.4. Đề xuất quy trình chiết xuất, bào chế cao khô Actiso 75

3.5.2. Hoàn thiện quy trình chiết xuất, bào chế cao khô Rau đắng đất 77
3.5.2.1. Qui trình chiết xuất cao 77
3.5.2.2. Qui trình sấy cao 78
3.5.2.3. Qui trình xay cao 79
3.5.2.4. Đề xuất quy trình chiết xuất, bào chế cao khô Rau đắng
đất
80
3.5.3. Hoàn thiện quy trình chiết xuất, bào chế cao khô Bìm bìm 81
3.5.3.1. Qui trình chiết xuất cao 81
3.5.3.2. Qui trình sấy cao 83
3.5.3.3. Qui trình xay cao 84
3.5.3.4. Đề xuất quy trình chiết xuất, bào chế cao khô Bìm bìm 85
3.5.4. Hoàn thiện công thức bào chế viên nang mềm Boganic 86
3.5.4.1. Khảo sát tỷ lệ sáp ong tr
ắng, palm oil, dầu đậu nành
trong dịch thuốc
86
3.5.4.2. Khảo sát tỉ lệ chất gây thấm Lecithin trong dịch thuốc 87
3.5.4.3. Khảo sát tỉ lệ Aerosil trong dịch thuốc 88
3.5.4.4. Khảo sát tỉ lệ nước trong dịch vỏ nang 89
3.5.4.5. Nghiên cứu ảnh hưởng của chất hóa dẻo trong dịch vỏ
nang
91
3.5.5. Xác định các thông số kỹ thuật trong sản xuất viên nang mềm
Boganic
92
3.5.5.1. Hoàn thiện quy trình pha chế dịch vỏ nang 92
3.5.5.2. Hoàn thiện quy trình pha chế d
ịch thuốc 94
Nội dung Trang

3.5.5.3. Hoàn thiện quy trình phá bọt khí dịch thuốc 96
3.5.5.4. Hoàn thiện quy trình xay keo dịch thuốc 97
3.5.5.5. Hoàn thiện quy trình tạo nang 98
3.5.6. Đề xuất quy trình sản xuất viên nang mềm Boganic 100
3.5.7. Thẩm định qui trình sản xuất viên nang mềm Boganic 101
3.5.7.1. Thẩm định thông số trọng yếu 101
3.5.7.2. Thẩm định tính lặp lại của qui trình 102
3.5.7.3. Thẩm định sự kiểm soát thống kê 103
3.6. Nghiên cứu nâng cấp các tiêu chuẩn kiểm nghiệm cho sản phẩm
viên nang mềm Boganic
104
3.6.1. Xây dựng ph
ương pháp định lượng kim loại nặng trong
Actiso, Rau đắng đất, Bìm bìm
104
3.6.1.1. Phương pháp định lượng Cu , Pb, Cd, As, Hg 104
3.6.1.2. Định lượng Cu, Pb, Cd, As, Hg trong các dược liệu
Actiso, Rau đắng đất, Bìm bìm
110
3.6.1.3. Bổ sung chỉ tiêu kim loại nặng vào tiêu chuẩn các dược
liệu
112
3.6.2. Xây dựng phương pháp định lượng Flavonoid toàn phần trong
dược liệu và cao Rau đắng đất
112
3.6.2.1. Lựa chọn phương pháp định lượng 112
3.6.2.2. Tối ưu hoá điều kiện thử nghiệ
m 112
3.6.2.3. Xây dựng quy trình định lượng Flavonoid trong dược
liệu và cao Rau đắng đất

120
3.6.2.4. Thẩm định phương pháp định lượng 122
3.6.2.5. Định lượng Flavonoid toàn phần trong dược liệu và
trong cao Rau đắng đất, xây dựng giới hạn Flavonoid toàn phần
126
Nội dung Trang
3.6.2.6. Bổ sung chỉ tiêu định lượng Flavonoid toàn phần vào
tiêu chuẩn dược liệu và cao khô Rau đắng đất
127
3.6.3. Xây dựng phương pháp định lượng chất tan trong cồn trong
cao khô Bìm bìm
128
3.6.3.1. Phương pháp định lượng chất tan trong cồn 128
3.6.3.2. Khảo sát thời gian chiết 128
3.6.3.3. Thẩm định độ lặp lại 130
3.6.3.4. Định lượng chất tan trong cồn trong cao Bìm bìm, xây
dựng giới hạn chất tan trong cồn
130
3.6.3.5. Bổ sung chỉ tiêu định lượng chấ
t tan trong cồn vào tiêu
chuẩn cao khô Bìm bìm
132
3.6.4. Xây dựng phương pháp định lượng acid Chlorogenic trong cao
khô Actiso và viên nang mềm Boganic
132
3.6.4.1. Xây dựng phương pháp 132
3.6.4.2. Khảo sát tính phù hợp của hệ thống sắc ký 136
3.6.4.3. Xác định khoảng tuyến tính 137
3.6.4.4. Xác định giới hạn phát hiện và giới hạn định lượng 138
3.6.4.5. Thẩm định độ lặp lại 138

3.6.4.6. Thẩm định độ đúng 139
3.6.4.7. Định lượng acid Chlorogenic trong các mẫu cao Actiso,
viên nang mềm Boganic, xây dựng giới hạn acid Chlorogenic
141
3.6.4.8. Bổ
sung chỉ tiêu định lượng acid Chlorogenic vào tiêu
chuẩn cao khô Actiso, viên nang mềm Boganic
142
3.7. Theo dõi độ ổn định của viên nang mềm Boganic 142
3.8. Các sản phẩm khoa học công nghệ chính của đề tài 144
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
149
Nội dung Trang
4.1. Về nguyên liệu 149
4.2. Về quy trình công nghệ 149
4.3. Về nâng cấp tiêu chuẩn 152
4.3.1. Về tiêu chuẩn kiểm nghiệm viên nang cứng BVQP 152
4.3.2. Về tiêu chuẩn kiểm nghiệm viên nang mềm Boganic 153
4.3.3. Về độ ổn định của thuốc 153
4.4. Tác động kinh tế xã hội 154
4.5. Về bảo tồn nguồn cây thuốc 155
4.6. Về công tác đào tạo 155
CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
157
5.1. Kết luận 157
5.1.1. Hoàn thiện quy trình công nghệ
sản xuất viên nang cứng
BVQP và viên nang mềm Boganic quy mô 200.000 viên/mẻ
157
5.1.2. Nâng câp tiêu chuẩn cơ sở 157

5.1.3. Tính an toàn của chế phẩm viên nang cứng BVQP 158
5.1.4. Độ ổn định của các sản phẩm 159
5.1.5. Các kết quả khác 159
5.2. Kiến nghị 159
TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC










1
ĐẶT VẤN ĐỀ

Phương thuốc Bát vị quế phụ là một cổ phương quý do Trương Trọng
Cảnh đề xuất, được ghi trong sách “Kim quỹ yếu lược” và nhiều tài liệu y
dược học cổ truyền. Phương thuốc gồm phương Lục vị địa hoàng gia Phụ tử
và Quế nhục, có tác dụng bồi bổ phần dương, phần hoả của cơ thể trên nền cơ
bản của ph
ần âm (bổ hỏa trong thủy), được các thầy thuốc xưa và nay đánh
giá rất cao.

Phương thuốc này có Phụ tử là vị thuốc chính (vị quân), phải được chế
biến giảm độc mới đảm bảo độ an toàn cho bài thuốc. Ở Việt Nam, dạng bào

chế hiện nay của bài thuốc trên thị trường là thuốc thang và viên hoàn mà
chưa có dạng bào chế hiện đại như thuốc viên nén, viên nang,…
Từ những lý do trên, Công ty cổ phần Traphaco đã thực hiện đề tài cấp
Bộ: “Nghiên cứu chế bi
ến Phụ tử và cao Phụ tử từ cây Ô đầu Sa Pa để chế
tạo thuốc Bát vị quế phụ”. Đề tài được nghiệm thu ngày 27/3/2007, được Hội
đồng Khoa học và công nghệ cấp Bộ đánh giá xuất sắc. Đây là đề tài nghiên
cứu khoa học có ý nghĩa thực tiễn, có giá trị khoa học, là cơ sở để nghiên cứu
tiếp nhằm mục tiêu ứng dụng trên lâm sàng, triển khai sản xuất trên quy mô
công nghiệ
p đảm bảo chất lượng, an toàn không độc.
Song song với việc phát triển các sản phẩm mới, công ty luôn chú trọng
nâng cấp, cải tiến để gia tăng giá trị cho các sản phẩm truyền thống. Boganic
là một nhãn hiệu quen thuộc, được định hướng phát triển thành một trong
những sản phẩm hàng đầu mang thương hiệu Traphaco. Sản phẩm đã được
công ty Traphaco sản xuất dưới các dạng bào chế viên bao đường, bao film
phục v
ụ chăm sóc sức khỏe cộng đồng. Từ năm 2004 công ty đã tiến hành
nghiên cứu bào chế sản phẩm này dạng viên nang mềm với nhiều ưu điểm:
chứa được nhiều cao dược liệu hơn viên bao đường, bao phim, hạn chế khả



2
năng hút ẩm của cao dược liệu và các ưu điểm chung khác của dạng bào chế
nang mềm.
Các kết quả nghiên cứu này là cơ sở để Cục quản lý Dược Bộ y tế cấp
số đăng ký cho viên nang cứng Bát vị quế phụ (VD – 4449 - 07) và viên nang
mềm Boganic (VNB – 2587 – 06).
Trên cơ sở những kết quả nghiên cứu về bào chế viên nang cứng BVQP

và viên nang mềm Boganic ở quy mô thí nghiệm, công ty cổ phần Traphaco
đã và được Chương trình KC10/06-10, Văn phòng Các chương trình KH và
CN trọng điểm cấp nhà nước – Bộ Khoa Học và Công Nghệ phê duyệt và ký
hợp đồng số 09/2009/HĐ-DACT-KC10/06-10 ngày 30/12/2008 cho phép triển
khai dự án “Hoàn thiện quy trình công nghệ sản xuất viên nang cứng BÁT
VỊ QUẾ PHỤ và viên nang mềm BOGANIC” với mã số KC10.DA09/06-10,
trong thời gian 24 tháng. Dự án có mục tiêu đưa 2 sản phẩm vào sản xuất ở
quy mô công nghiệp, nhằm cung cấp cho th
ị trường những sản phẩm có chất
lượng ổn định, an toàn với các nội dung chính sau:
Đối với sản phẩm viên nang Bát vị quế phụ:
- Hoàn thiện quy trình chế biến, bào chế bột Quế, bột Mẫu đơn bì và cao
khô Phụ tử, cao khô hỗn hợp Bát vị quế phụ.
- Hoàn thiện quy trình sản xuất viên nang cứng Bát vị quế phụ ở quy mô
sản xuất công nghiệp 200.000 viên/mẻ.
- Sản xuất thực nghiệm để thẩm định quy trình sản xuất trên 3 lô sản xuất
nhằm đánh giá tính ổn định của quy trình.
- Nâng cấp tiêu chuẩn cơ sở: xây dựng phương pháp định tính Hoài sơn,
Bạch linh, Trạch tả trong cao khô hỗn hợp và viên nang Bát vị quế phụ.
Xây dựng phương pháp định lượng Alcaloid toàn phần trong viên nang
Bát vị quế phụ.
- Thử độc tính cấp nhằm
đánh giá độ an toàn của chế phẩm sản xuất ở
quy mô công nghiệp.



3
- Theo dõi độ ổn định của chế phẩm.
Đối với sản phẩm viên nang mềm Boganic:

- Hoàn thiện quy trình chiết xuất, bào chế cao khô Actiso, cao khô Rau
đắng đất và cao khô Bìm bìm.
- Hoàn thiện quy trình công nghệ sản xuất viên nang mềm Boganic quy
mô sản xuất 200.000 viên/mẻ.
- Sản xuất thực nghiệm để thẩm định quy trình sản xuất trên 3 lô sản xuất
nhằm đánh giá tính ổn định của quy trình.
-
Nâng cấp tiêu chuẩn dược liệu: bổ sung chỉ tiêu giới hạn kim loại nặng
cho 3 dược liệu Actiso, Rau đắng đất, Bìm bìm; bổ sung chỉ tiêu định
lượng Flavonoid toàn phần cho dược liệu Rau đắng đất.
- Nâng cấp tiêu chuẩn các bán thành phẩm: cao khô Actiso – bổ sung chỉ
tiêu định lượng acid Chlorogenic, cao khô Rau đắng đất - bổ sung chỉ
tiêu định lượng Flavonoid toàn phần, cao khô Bìm bìm - bổ sung định
lượng chất tan trong cồn.
- Nâng cấp tiêu chuẩn viên nang mề
m Boganic, bổ sung chỉ tiêu định
lượng acid Chlorogenic.
- Theo dõi độ ổn định của chế phẩm.





4
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Về sản phẩm viên nang cứng Bát vị quế phụ
1.1.1. Bài thuốc Bát vị quế phụ
Bát vị quế phụ - một bài thuốc cổ phương nổi tiếng được sử dụng từ lâu
đời trong nền Y học cổ truyền ở nhiều nước như Trung Quốc, Nhật Bản, Hàn
Quốc, Việt Nam , đã được Đại danh y Hải Thượng Lãn Ông Lê Hữu Trác

đ
ánh giá rất cao: "người thầy thuốc không biết sử dụng hai bài Bát vị, Lục vị
thì kiến thức coi như mất một nửa", hoặc "đại bệnh trị thủy, hỏa". Phương
thuốc được cấu tạo từ phương Lục vị địa hoàng gia Phụ tử và Quế [7].
Theo Y học cổ truyền, phương thuốc có tác dụng bồi bổ phần dươ
ng,
tăng sinh phần hỏa của cơ thể trên cơ sở tư dưỡng phần âm, phần thủy. Phụ tử
chế là đầu vị của nhóm thuốc bổ hỏa, tác dụng chủ yếu đến tâm hỏa, thận hỏa,
dùng liều cao có tác dụng hồi dương cứu nghịch, liều thấp ôn bổ tâm thận.
Quế trợ dương, hiệp đồng cùng Phụ tử tăng hiệu l
ực bổ hỏa; Quế còn dẫn hoả
quy nguyên nên được ứng dụng để hòa giải hội chứng tâm thận bất giao, chân
hàn giả nhiệt (đầu nóng, chân lạnh, nửa người trên nóng, nửa người dưới
lạnh) Hai vị Phụ tử, Quế tăng cường chức năng hai tạng Tâm, Thận nên có
hiệu lực tăng sinh năng lượng, làm ấm cơ thể. Lục vị địa hoàng được coi là
thầ
n dược để bồi bổ phần âm, phần thủy của cơ thể. Phương BVQP có tác
dụng bồi bổ phần dương trên nền cơ bản của phần âm, chúng hỗ trợ, thúc đẩy
nhau để tăng hiệu lực trị bệnh [17], [18].
BVQP được dùng trong các trường hợp [14], [17], [18]:
- Hội chứng dương hư: toàn thân lạnh, sợ lạnh, tiểu đêm nhiều, mệt mỏi,
choáng váng; đ
au lưng, đau nhức khớp xương; tê mỏi cơ; đau thần
kinh ngoại biên.
- Hội chứng tâm thận bất giao: đầu nóng, chân lạnh, nửa người trên
nóng, nửa người dưới lạnh.
Các nhà khoa học Trung Quốc đã chứng minh tác dụng của phương BVQP:

5
- Trên hệ tim mạch: tăng lưu lượng máu của động mạch võng mạc trung
tâm, dùng để trị chứng giảm thị lực ở người cao tuổi; chống tăng huyết
áp, tăng cường oxy não, được dùng khi trí nhớ giảm, chóng mặt, đau
đầu do thiểu năng tuần hoàn não [31], [32], [33].
- Tăng thể lực, tăng cường miễn dịch cơ thể, kích thích sản sinh
immunoglobulin A [43].
- Ngoài ra, phương thu
ốc còn có tác dụng cải thiện chuyển hoá lipid, hạn
chế sự phát triển của một số căn bệnh theo cơ chế tự miễn dịch [45].
1.1.2. Vài nét về các dược liệu trong bài BVQP
1.1.2.1. Phụ tử
Là rễ củ con đã loại tạp, rửa sạch và sấy khô ở 60
0
C của cây Ô đầu
(Aconitum carmichaelii Debx.), họ Hoàng liên (Ranunculaceae) [14].
Công ty đã xây dựng tiêu chuẩn cơ sở số 04-ĐS-589-08 cho nguyên liệu này,
với các chỉ tiêu cụ thể như sau:
- Mô tả: theo TCCS
- Độ ẩm: không quá 12%
- Tỉ lệ vụn nát: tỉ lệ qua rây có kích thước mắt rây 4mm không quá 5%.
- Tro toàn phần: không quá 6,0%.
- Tạp chất: không quá 1%.
- Định tính: dược liệu phải cho phản ứng dương tính với thuốc thử chung
c
ủa Alcaloid và phổ hấp thụ tử ngoại của Alcaloid có hấp thụ cực đại ở
bước sóng 231nm.
- Định lượng: dược liệu phải chứa ít nhất 0,6% Alcaloid toàn phần tính
theo aconitin (C
34

H
47
NO
11
) trên dược liệu khô kiệt.
1.1.2.2. Quế nhục
Là vỏ thân hoặc vỏ cành đã chế biến phơi khô của cây Quế
(Cinnamomum cassia Prest.) hoặc một số loài Quế khác (Cinnamomum spp.),
họ Long não (Lauraceae) [14].



6
Thành phần hóa học: Quế nhục chứa tinh dầu (khoảng từ 1–4%), tanin,
catechin và proanthocyanin, dầu béo, chất nhựa, chất nhầy, gôm, đường, calci
oxalat, 2 hợp chất có tác dụng diệt côn trùng (cinnzelanin và cinnzelanol),
tinh bột, protein, chất vô cơ, coumarin,…
Tinh dầu quế chứa aldehyd cinnamic là chủ yếu [2].
1.1.2.3. Thục địa
Rễ củ đã chế biến của cây Địa hoàng (Rehmannia glutinosa (Gaertn.)
Libosch.), họ Hoa mõm chó (Scrophulariaceae) [14].
Thành phần hoá học: (địa hoàng)
Các monosacharid, các iridoid glycosid (catalpol, rehmaniosid, ajugol,
aucubin, melitosid), ionon glucosid (rehmaionosid A, B, C), acid amin, este
của acid béo, β-sitosterol, daucosterol,,….[2].
1.1.2.4. Hoài sơn
Là thân rễ đã chế biến, phơi sấy khô của cây Củ mài, còn gọi là Hoài
sơn (Dioscorea persimilis Prain et Burkill), họ Củ nâu (Dioscoreaceae) [14].
Thành phần hoá học:
Tinh bột, mucin, allatoin, các acid amin, cholin, men maltase, vitamin

C, trong chất nhầy có acid phytic, nhiều loại nguyên tố vi lượng, d-abscicin,
dopamin [2].
1.1.2.5. Sơn thù
Là quả chín đã phơi hay sấy khô, bỏ hạt của cây Sơn thù du (Cornus
officinalis Sieb. et Zucc.), họ Thù du (Cornaceae) [14].
Thành phần hoá học:
Moronisid, 7-O-methylmoronisid, swerosid, loganin, acid ursolic, acid
galic, acid amin, vitamin A, saponin 13% [2].
1.1.2.6. Mẫu đơn bì
Là vỏ rễ phơi khô của cây Mẫu đơn (Paeonia suffruticosa Andr.), họ
Mẫu đơn (Paeoniaceae) [14].



7
Thành phần hoá học:
Alcaloid, saponin, peonin, paeonol, paeonosid, paeoniflorin-paeonosid,
sterol, tinh dầu, các acetophenon [1].
1.1.2.7. Bạch phục linh (phục linh)
Là thể quả nấm đã phơi hay sấy khô của nấm Phục linh (Poria cocos
(Schw.) Wolf), họ Nấm lỗ (Polyporaceae), mọc ký sinh trên rễ một số loài
Thông [14].
Thành phần hoá học:
β-pachyman, acid pachymic, acid dehydropachymic, acid O-acetyl-
tumulonic, acid trametenolic, acid dehydroeburicoic, acid eburicoic, acid
pinicolic, poriatin, adenin, ergosterol, cholin, lecithin ,…[2].
1.1.2.8. Trạch tả
Là thân rễ khô đã cạo sạch vỏ ngoài của cây Trạch tả (Alisma Plantago
– aquatica L. var. orientale (Sammuels) Juzep.), họ Trạch tả (Alismataceae)
[14].

Thành phần hoá học:
Tinh dầu, chất nhựa 7%, protid, tinh bột 23%, ngoài ra còn có alismol,
10-hydroxyalismol, alismoxyd, β-sitosterol, alisman Si, …[2].
1.1.3. Các kết quả nghiên cứu đã đạt được
Công ty cổ phần Traphaco đã chủ trì thực hiện đề tài cấp Bộ "Nghiên
cứu chế biến Phụ tử và cao Phụ tử từ cây ô đầu Sa Pa để chế tạo thuốc Bát vị
quế phụ", sử dụ
ng nguồn nguyên liệu Phụ tử thu từ cây Ô đầu (Aconitum
carmichaelii Debx.) trồng ở Sa Pa để nghiên cứu chế biến, bào chế Phụ tử,
cao Phụ tử và viên nang BVQP [10], [11], [12].
Đề tài đã thu được các kết quả sau:
+ Chế biến Phụ tử chế và bào chế cao Phụ tử