Nghiên cứu bào chế hệ trị liệu hấp thu qua da đối với seopolamin, clonidin và captopril

BỘ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ BỘ Y TẾ




CHƯƠNG TRÌNH KHCN CẤP NHÀ NƯỚC KC 10/06-10



BÁO CÁO TỔNG HỢP
KẾT QUẢ KHOA HỌC CÔNG NGHỆ ĐỀ TÀI
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ TRỊ LIỆU HẤP THU QUA DA
ĐỐI VỚI SCOPOLAMIN, CLONIDIN VÀ CAPTOPRIL
MÃ SỐ ĐỀ TÀI: KC 10-29/06-10


Cơ quan chủ trì đề tài: Đại Học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh




Chủ nhiệm đề tài: GS.TS. Lê Quan Nghiệm





Thành phố Hồ Chí Minh - 2010

BỘ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ BỘ Y TẾ




CHƯƠNG TRÌNH KHCN CẤP NHÀ NƯỚC KC 10/06-10




BÁO CÁO TỔNG HỢP
KẾT QUẢ KHOA HỌC CÔNG NGHỆ ĐỀ TÀI
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ TRỊ LIỆU HẤP THU QUA DA
ĐỐI VỚI SCOPOLAMIN, CLONIDIN VÀ CAPTOPRIL
MÃ SỐ ĐỀ TÀI: KC 10-29/06-10


Chủ nhiệm đề tài Cơ quan chủ trì đề tài



GS.TS. Lê Quan Nghiệm PGS.TS. Võ Tấn Sơn

Ban chủ nhiệm chương trình Bộ Khoa học và Công nghệ




Thành Phố Hồ Chí Minh – 2010

ĐẠI HỌC Y DƯỢC
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
CỘNG HOÀ XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM
Độc lập - Tự do - Hạnh phúc

TP. Hồ chí Minh, ngày 21 tháng 1 năm 2011


BÁO CÁO THỐNG KÊ
KẾT QUẢ THỰC HIỆN ĐỀ TÀI

I. THÔNG TIN CHUNG
1. Tên đề tài: Nghiên cứu bào chế hệ trị liệu hấp thu qua da đối với
scopolamin, clonidin và captopril
Mã số đề tài: KC 10-29/06-10
Thuộc chương trình: Nghiên cứu ứng dụng và phát triển công nghệ
phục vụ bảo vệ, chăm sóc và nâng cao và nâng cao sức khỏe cộng đồng
Mã số chương trình: KC 10/06-10

2. Chủ nhiệm đề tài/dự án:
Họ và tên: Lê Quan Nghiệm
Ngày, tháng, năm sinh: 11/7/1955 Nam/ Nữ: Nam
Học hàm, học vị: GS, TS
Chức danh khoa học: Tiế
n sĩ dược học. Chức vụ: P. Hiệu Trưởng
Điện thoại: Tổ chức: 08.38295696 Nhà riêng: 08.38377708
Mobile: 0913731058
Fax: 08.38225435 E-mail:
Tên tổ chức đang công tác: Đại học y dược Thành phố Hồ chí Minh
Địa chỉ tổ chức: 217 Hồng bàng, Quận 5 ,TP Hồ chí Minh

Địa chỉ nhà riêng: 3A, Đề Thám, P.Cô giang, quận 1, TPHCM
3. Tổ chức chủ trì đề tài:
Tên tổ chức chủ trì đề tài: Đại học y dược Thành phố Hồ chí Minh
Điện tho
ại: 38558411 Fax: 38225435
E-mail:
Website: yds.edu.vn ; uphcm.edu.vn
Địa chỉ: 217 Hồng bàng, Quận 5, TP Hồ chí Minh
Họ và tên thủ trưởng tổ chức: Võ Tấn Sơn
Số tài khoản: Đại học y dược TP. Hồ chí Minh, số 931010500007
Ngân hàng: Kho bạc nhà nước, Quận 5, TP. Hồ chí minh
Tên cơ quan chủ quản đề tài: Bộ Khoa học công nghệ

II. TÌNH HÌNH THỰC HIỆN
1. Thời gian thực hiện đề tài/dự án:
- Theo Hợp đồng đã ký kết: số 29/2009/ĐTCT-KC 10/06-10 từ tháng 01/
năm 2009 đến tháng 12/ năm 2010.
- Thực tế thực hiện: từ tháng 3/năm 2009 đến tháng 12/năm 2010
- Được gia hạn (nếu có): không
2. Kinh phí và sử dụng kinh phí:
a) Tổng số kinh phí thực hiện: 2.555 tr.đ, trong đó:
+ Kính phí hỗ trợ từ SNKH: 2.555 tr.đ.
+ Kinh phí từ các nguồn khác: 0 tr.đ.
+ Tỷ lệ và kinh phí thu hồi đối v
ới dự án (nếu có): không
b) Tình hình cấp và sử dụng kinh phí từ nguồn SNKH:
Theo kế hoạch Thực tế đạt được
Số
TT
Thời gian

(Tháng, năm)
Kinh phí
(Tr.đ)
Thời gian
(Tháng, năm)
Kinh phí
(Tr.đ)
Ghi chú
(Số đề nghị
quyết toán)
1 2/2009 1400 3/2009 980 673,296
2 2010 1155 7/2010 1.100 819,928093
3 11/2010 475 691.776.231


c) Kết quả sử dụng kinh phí theo các khoản chi:
Đối với đề tài:
Đơn vị tính: Triệu đồng
Theo kế hoạch Thực tế đạt được
Số
TT
Nội dung
các khoản chi
Tổng SNKH Nguồn
khác
Tổng SNKH Nguồn
khác
1 Trả công lao động
(khoa học, phổ
thông)

1205 1205 1064 1064
2 Nguyên, vật liệu,
năng lượng
1000 1000 782,522 782,522
3 Thiết bị, máy móc 150 150 150,00 150,00
4 Xây dựng, sửa
chữa nhỏ
0 0 0 0
5 Chi khác 200 200 182,469 182,469

Tổng cộng
2555 2555 2179,02
1
2179,02
1
- Lý do thay đổi (nếu có): do tiết kiệm không mua nguyên thùng nền dính
(25kg), không sử dụng và trả công cho người tình nguyện và tiết kiệm công
tác phí trong nước.

3. Các văn bản hành chính trong quá trình thực hiện đề tài/dự án:
(Liệt kê các quyết định, văn bản của cơ quan quản lý từ công đoạn xác định nhiệm vụ, xét chọn,
phê duyệt kinh phí, hợp đồng, điều chỉnh (thời gian, nội dung, kinh phí thực hiện nếu có); văn
bản của tổ chức chủ trì đề tài, dự án (đơn, kiến nghị điều chỉnh nếu có)
Số
TT
Số, thời gian ban hành
văn bản
Tên văn bản
Ghi
chú

1 Số 709/QĐ-BKHCN
Ngày 29/4/2009
Phê duyệt kế hoạch đấu thầu mua
thiết bị, vật tư

2 Số 717/QĐ-BKHCN
Ngày 29/4/2009/2010
QĐ kế hoạch di nước ngoài trong
2009

3 Số 31/CTKC10
Ngày 4/5/2010
Công văn v/v giải pháp đẩy nhanh
tiến độ đề tài KC10-29/06-10

4 Số 790/QĐBKHCN
Ngày 12/5/2010
QĐ điều chỉnh kế hoạch đi nước
ngoài từ 2009 sang 2010

5 Số 319/VPCTTĐ THKH
Ngày 17-6-2010
Điều chỉnh phương thức mua vật
liệu Durotak và chuột cống

6 Số 405/VPCTTĐ THKH
Ngày 11-8-2010
Điều chỉnh kinh phí và tên đơn vị
nuôi chuột thí nghiệm

4. Tổ chức phối hợp thực hiện đề tài, dự án:
Số
TT
Tên tổ chức
đăng ký theo
Thuyết minh
Tên tổ chức đã
tham gia thực
hiện
Nội dung
tham gia chủ
yếu
Sản phẩm
chủ yếu đạt
được
Ghi
chú
*
1 Viện kiểm
nghiệm thuốc
Trung tâm kiểm
nghiệm TPHCM
Thẩm định tiêu
chuẩn, kiểm
nghiệm mẫu
Thẩm định
tiêu chuẩn,
kiểm nghiệm
mẫu

- Lý do thay đổi (nếu có): phù hợp kế hoạch và thời gian

5. Cá nhân tham gia thực hiện đề tài, dự án:
(Người tham gia thực hiện đề tài thuộc tổ chức chủ trì và cơ quan phối hợp, không quá 10
người kể cả chủ nhiệm)
Số
TT
Tên cá nhân
đăng ký theo
Thuyết minh
Tên cá nhân
đã tham gia
thực hiện
Nội dung
tham gia
chính
Sản phẩm chủ
yếu đạt được
Ghi
chú*
1
Lê quan Nghiệm Lê quan Nghiệm Chủ nhiệm Quản lý, phương
pháp nghiên cứu

2
Nguyễn thiện Hải Nguyễn thiện Hải Thư ký khoa học Phương pháp
chọn tăng thấm,
nền dính định
lượng, bào chế ,

3
Lê Hậu Lê Hậu scopolamin Các nội dung với
scopolamin

4
Nguyễn Công Phi Nguyễn công Phi captopril Các nội dung với
captopril

5
Vũ thị Hùynh Hân Vũ thị Hùynh
Hân
scopolamin Các nội dung với
scopolamin

6
Cao thị Thanh
Thảo
Trần Quốc Thanh clonidin Các nội dung với
clonidin

7
Nguyễn Ngọc Vinh Lê Nguyễn
Nguyệt Minh
captopril Các điều kiện thử
tính thấm

8
Lê Minh Quân Mai phương Mai Khảo sát tính
kích ứng
Xác đinh sinh

khả dụng trên thỏ
Kích ưng và sinh
khả dung trên thỏ

9
Đào Minh Duy Nguyễn ngọc sao
Mai
Đinhlương
scopolamin trong
huyết tương thỏ
Quy trình định
lượng

10
Nguyễn Đức
Tuấn
Đinh lương
clonidin trong
huyết tương thỏ
Quy trình định
lượng

- Lý do thay đổi (nếu có): do thay đổi nhiệm vụ học tập và nghiên cứu của cá
nhân sự phù hợp về chun mơn.

6. Tình hình hợp tác quốc tế:
Số
TT
Theo kế hoạch
(Nội dung, thời gian,

kinh phí, địa điểm, tên
tổ chức hợp tác, số
đồn, số lượng người
tham gia )
Thực tế đạt được
(Nội dung, thời gian, kinh phí, địa
điểm, tên tổ chức hợp tác, số đồn,
số lượng người tham gia )
Ghi chú*
1
Nội dung:
-thẩm đònh kết quả
nghiên cứu bào chế
trên các thiết bò và
dây chuyền làm
thuốc dán của trường
bạn
-đánh giá một số tính
chất của thuốc dán
thành phẩm
Thời gian: 7 ngày
trong năm 2009
Kinh phí: 30.000.000
Số lượng; 01 người
Tại: Khoa dược,
Trường
Sungkyunkwan
University Hàn quốc

Nội dung:

-Khảo sát ảnh hưởng của chất dính
và hỗn hợp chất dính với chất tăng
thấm.
-Xây dựng cơng thức và quy trình
bào chế
-Bào chế 03 thuốc dán
-Thẩm đònh kết quả nghiên cứu bào
chế trên các thiết bò và dây chuyền
làm thuốc dán của trường bạn
-Đánh giá một số tính chất của
thuốc dán thành phẩm
-Từ 7/2010 - 9/2010
-Tổng kinh phí từ đề tài: 30.000.000.
Kinh phí từ nguồn khác: có
-Số người: 04 người



- Do khơng mua
được chất dính
trong nước

- Kết hợp đào
tạo kỹ thuật bào
chế thuốc dán
trong khn khổ
dự án TRIG của
trường gồm 3
người

- Lý do thay đổi : đào tạo kỹ thuật cho nghiên cứu sinh là giảng viên của
trường trong dự án TRIG, kết hợp giải quyết việc mua chất dính trực tiếp ở
nước ngồi, thực hiện nghiên cứu với dây chuyền thiết bị đồng bộ tại Hàn
quốc.
7. Tình hình tổ chức hội thảo, hội nghị:
Số
TT
Theo kế hoạch
(Nội dung, thời gian, kinh phí, địa điểm )
Thực tế đạt được
(Nội dung, thời gian, kinh phí,
địa điểm )
Ghi
chú*
1
Các phương pháp định lượng
Clonidin, Scopolamin, captopril
-2010
-5 triệu
-Tại Khoa Dược, TP.HCM

Các phương pháp định lượng
và kiểm định thuốc dán hấp
thu qua da
-23, 24/7 /2009
-3 triệu
-Tại Khoa Dược, TP.HCM

2
Các chất làm tăng tính thấm qua da
- 2009
-5 triệu
-Tại Khoa Dược, TP.HCM

Các chất tăng thấm qua da đối
với Scopolamin, Clonidin và
Captopril
-6, 7/8 /2009
-3,4 triệu


3
Các tá dược kiểm soát sụ phóng thích
hoạt chất của thuốc dán
-2010
- 4 triệu
-Tại Khoa Dược, TP.HCM

Đánh giá khả năng thấm bằng
kỹ thuật khuyếch tán
qua da chuột: lý thuyết và
thực hành
-25 , 26 /9 / 2009
-3,6 triệu
-Tại Khoa Dược, TP.HCM


4

Các phương pháp bào chế thuốc dán
-2010
-5 triệu
-3 triệu

Các phương pháp bào chế
thuốc dán hấp thu qua da
-1, 2 ,3 /7 /2010
-4,4 triệu
-Tại Khoa Dược, TP.HCM

5
Nghiên cứu sinh khả dụng thuốc dán
-2010
-4 triệu
-Tại Khoa Dược, TP.HCM

-Các tá dược tạo nền dính và
kiểm soát sư phóng thích dược
chất dùng trong bào chế thuốc
dán hấp thu qua da
-7/2010
-4,41 triệu
-Tại Khoa Dược, TP.HCM

6
Nghiên cứu sinh khả dụng và
tương đương sinh học của
thuốc dán
-18, 19, 20/10 /2010.

-4,19 triệu
-Tại Khoa Dược, TP.HCM


- Lý do thay đổi: để phù hợp với tiến độ triển khai, lượng người tham dự và
nâng cao sự hiểu biết về lý thuyết, thực hành, phương pháp và nội dung cần
thực hiện liên quan đến đề tài.
8. Tóm tắt các nội dung, cơng việc chủ yếu:
(Nêu tại mục 15 của thuyết minh, khơng bao gồm: Hội thảo khoa học, điều tra khảo sát
trong nước và nước ngồi)
Thời gian
(Bắt đầu, kết thúc
- tháng … năm)
Số
TT
Các nội dung, cơng việc
chủ yếu
(Các mốc đánh giá chủ yếu)
Theo kế
hoạch
Thực tế đạt
được
Người,
cơ quan
thực hiện
1 Nội dung 1


1. Nghiên cứu phương pháp đònh
lượng dược chất dạng nguyên

liệu, trong dòch thử nghiệm độ
hòa tan, dòch thử nghiệm độ
khuếch tán in vitro

- khảo sát tính chất của dược
phẩm đối chiếu

01 - 03/2009




03 - 06/2009
3 phương
pháp in vitro
3/2009-
6/2009

Tính chất của
2 dược phẩm
đối chiếu
3- 6/2009
Hải, Hậu,
Phi,Thanh,
Hân

2. Nghiên cứu phương pháp đònh
lượng dược chất trong dòch sinh
học: huyết tương thỏ, huyết tương
người

03 - 06/2009
3 phương
pháp trong
huyết tương
người, thỏ
3-6/2009
Hải, Hậu,
Phi

3. Thẩm đònh các qui trình đònh
lượng về tính tương thích, khỏang
tuyến tính, tính chính xác, độ
đúng, độ lập lại….
01- 06/2009
Thẩm định 6
phương pháp
đạt u cầu
3-6/2009

Hải, Hậu,
Phi
2 Nội dung 2



Khảo sát điều kiện tiến hành thử
nghiệm độ thấm qua da
03 - 06/2009
Xác định điều
kiện

7-8/2010

Minh
3 Nội dung 3



Khảo sát ảnh hưởng của chất
tăng thấm, lên khả năng thấm
của 3 dược chất
03- 06/2009
Khảo sát 13
chất, chọn
được chất phù
hợp cho mỗi
dược chất
10/09-4/2010
Hải, Hậu,
Phi
4 Nội dung 4



Khảo sát ảnh hưởng của chất
dính lên khả năng thấm của 3
dược chất
06 - 09/2009
Khảo sát 12
loại Durotak,
chọn được

Phi, Hân,
Thanh, Hải
chất phù hợp
làm nền dính
cho mỗi dược
chất
7-8/2010

5 Nội dung 5



Khảo sát ảnh hưởng của chất
tăng thấm và chất dính lên khả
năng thấm của 3 dược chất
06 - 09/2009
Chọn được
các chất dính
và tăng thấm
trong cơng
thức bào chế
3 loại thuốc
dán
7-8/2010
Phi, Hân,
Thanh, Hải
6
Nội dung 6

Xây dựng công thức và quy trình
bào chế 3 thuốc dán (500 - 1000
đơn vò)
-nghiên cứu thăm dò công thức,
qui trình bào chế
-xử lý lựa chọn công thức và
thông số qui trình tối ưu
10 - 12/2009
Khảo sát nồng
độ tối ưu của
dược chất,
xác định 4
quy trình bào
chế 4 chế
phẩm thuốc
dán
7- 8/2010
Phi, Hân,
Thanh, Hải
7 Nội dung 7




Xây dựng tiêu chuẩn cho 3 chế
phẩm thuốc dán
01 -03/2010
Xây dựng 4
tiêu chuẩn cơ

sở cho 4 chế
phẩm thuốc
dán
9/2010-
12/2010
Hải, Phi,
Hân, Thanh
8 Nội dung 8




Khảo sát độ bền vững, ảnh hưởng
của nhiệt độ và thời gian lên tính
thấm của 3 dược chất trong chế
phẩm

Theo dõi độ ổn đònh và dự kiến
tuổi thọ trong điều kiện tự nhiên
01 - 06/2010
Theo dõi
trong điều
kiện lão hóa
9/-12/2010


Theo dõi điều
kiện thực
9-12/2010
Hậu, Minh

Phi, Hân,
Thanh


Hậu, Minh
Phi, Hân,
Thanh
9
Nội dung 9



Khảo sát tính kích ứng của 3 chế
phẩm nghiên cứu
03 - 06/2010
Khảo sát trên
thỏ, 3 thuốc
Mai
khơng gây
kích ứng
9/2010
10 Nội dung 10



1.Đánh giá sinh khả dụng và
hoặc tương đương sinh học của 3
chế phẩm: thiết kế, thực nghiệm
và lấy mẫu
04 - 07/2010

Đánh giá sinh
khả dung trên
thỏ và lượng
thuốc hấp thu
theo thời gian
10-11/2010
Mai, Minh
Phi, Hân,
Thanh, Hải,
Hậu, Hùng



2. Xử lý chiết tách dược chất và
đònh lượng các mẫu sinh học
08 - 10/2010
Đạt
11-12/1010
Mai, Minh
Phi, Hân,
Thanh, Sao
Mai, Tuấn

3. Xử lý số liệu
08 - 10/2010
Đạt chỉ tiêu
11-12/2010
Hải, Hậu,
Nghiệm,
Minh, Phi,

Hân, Thanh
11
Biên tập, báo cáo, nghiệm thu
01/2011
12/2010 Nhóm NC
- Lý do thay đổi (nếu có): gặp khó khăn trong đấu thầu mua vật tư, hóa chất,
chuột. Đặc biệt chất dính khơng mua được trong nước, phải trực tiếp mua ở
nước ngồi.

III. SẢN PHẨM KH&CN CỦA ĐỀ TÀI, DỰ ÁN
1. Sản phẩm KH&CN đã tạo ra:
a) Sản phẩm Dạng I:
Số
TT
Tên sản phẩm và
chỉ tiêu chất lượng
chủ yếu
Đơn
vị đo
Số lượng
Theo kế
hoạch
Thực tế
đạt được
1
Miếng thuốc dán
chứa Scopolamin hàm
lượng 1,5mg
Miếng 1.000 1.000 1.000
2

Miếng thuốc dán
chứa Clonidin hấp thu
qua da 2,5mg
Miếng 1.000 1.000 1.000
3
Miếng thuốc dán
chứa Captopril hấp
thu qua da hàm lượng
250mg

Miếng 1.000 1.000 1.000
- Lý do thay đổi (nếu có): khơng

b) Sản phẩm Dạng II:
u cầu khoa học
cần đạt

Số
TT
Tên sản phẩm

Theo kế hoạch Thực tế
đạt được
Ghi chú

1
Phương pháp đònh lượng
Scopolamin in vitro
1 phương pháp
Được thẩm đònh

1 phương pháp
Được thẩm đònh

2
Phương pháp đònh lượng
Scopolamin trong dòch sinh học
1 phương pháp
Được thẩm đònh
1 phương pháp
Được thẩm đònh

3
Công thức và quy trình bào
chế thuốc dán (patch) chứa
Scopolamin 1,5mg
1 cơng thức và
1 quy trình
Ổn đònh, lặp lại
1 cơng thức và
1 quy trình
Ổn đònh, lặp lại

4
Tiêu chuẩn của chế phẩm
thuốc dán (patch) chứa
Scopolamin 1,5mg
1 bản tiêu chuẩn
Được thẩm đònh
1 bản tiêu chuẩn
Được thẩm đònh

5
Phương pháp đònh lượng
Clonidin in vitro
1 phương pháp
Được thẩm đònh
1 phương pháp
Được thẩm đònh

6
Phương pháp đònh lượng clonidi
n
trong dòch sinh học
1 phương pháp
Được thẩm đònh
1 phương pháp
Được thẩm đònh

7
Công thức và quy trình bào chế
thuốc dán (patch) chứa
Clonidin
1 cơng thức và
1 quy trình
Ổn đònh, lặp lại
2 cơng thức và
2 quy trình
Ổn đònh, lặp lại
2 sản
phẩm với

2 hàm
lương khác
nhau
8
Tiêu chuẩn của chế phẩm
thuốc dán (patch) chứa
Clonidin
1 bản tiêu chuẩn
Được thẩm đònh
2 bản tiêu chuẩn
Được thẩm đònh
Cho 2 sản
phẩm
tương ứng
9
Phương pháp đònh lượng
Captopril in vitro
1 phương pháp
Được thẩm đònh
1 phương pháp
Được thẩm đònh

10
Phương pháp đònh lượng
Captopril trong dòch sinh học
Được thẩm đònh Được thẩm đònh

11
Công thức và quy trình bào
chế thuốc dán (patch) chứa

Captopril
1 cơng thức và
1 quy trình
Ổn đònh, lặp lại
1 cơng thức và
1 quy trình
Ổn đònh, lặp lại

12
Tiêu chuẩn của chế phẩm
thuốc dán (patch) chứa
Captopril
1 bản tiêu chuẩn
Được thẩm đònh
1 bản tiêu chuẩn
Được thẩm đònh

- Lý do thay đổi (nếu có): sản phẩm thuốc dán lượng khác nhau chỉ khác nhau
về kích thước, thuận tiện khi tạo 2 sản phẩm cùng 1 lúc cho phù hợp với
thuốc đối chiếu.
c) Sn phm Dng III:
Yờu cu khoa
hc
cn t

S
TT
Tờn sn phm

Theo

k
hoch
Thc
t
t
c
S lng,
ni cụng b
(Tp chớ, nh
xut bn)
Baứi baựo lieõn quan ủeỏn thuoỏc daựn Scopolamin
02 02
1
nh hng ca cht tng thm lờn tớnh thm
ca scopolamin qua da chut
Y hc Thnh
ph H chớ
Minh, HYD
2 nh hng ca cỏc nn dớnh lờn tớnh thm ca
scopolamin hydrobromid qua da chut
Y hc Thnh
ph H chớ
Minh, HYD
Baứi baựo lieõn quan ủeỏn thuoỏc daựn Clonidin
02 02

3 Kho sỏt nh hng ca cỏc cht tng thm i
vi s thm clonidin hydrochlorid qua da chut
Y hc Thnh
ph H chớ

Minh, HYD
4
Nghiờn cu sng lc cht dớnh v la chn
nng dc cht trong bo ch thuc dỏn hp
thu qua da cha clonidin
Y hc Thnh
ph H chớ
Minh, HYD
Baứi baựo lieõn quan ủeỏn thuoỏc daựn Captopril
02 02

5
Kho sỏt nh hng ca cỏc cht tng thm lờn
tớnh thm qua da chut ca captopril
Y hc Thnh
ph H chớ
Minh, HYD
6
Kho sỏt nh hng ca cht dớnh v nng
dc cht lờn kh nng thm qua da chut ca
captopril
Y hc Thnh
ph H chớ
Minh, HYD
- Lý do thay i (nu cú): khụng

d) Kt qu o to:
S lng
S
TT

Cp o to, Chuyờn
ngnh o to
Theo k
hoch
Thc t t
c
Ghi chỳ
(Thi gian kt
thỳc)
1 Thc s
3 1
Nguyn ngc Sao Mai
2011
2 Tin s
2 3
Nguyễn Cơng Phi
2011
Vũ Thị Huỳnh Hân
2011
Trần Quốc Thanh
2013
3 Dược sĩ
0 5 2009
- Lý do thay đổi (nếu có): khơng có nguồn học viên thạc sĩ và thời gian
nghiên cứu khơng phù hợp với đối tượng thạc sĩ

đ) Tình hình đăng ký bảo hộ quyền sở hữu cơng nghiệp, quyền đối với giống
cây trồng:
Kết quả
Số

TT
Tên sản phẩm
đăng ký
Theo
kế hoạch
Thực tế
đạt được
Ghi chú
(Thời gian kết
thúc)
1
Cơng thức và quy trình
bào chế
3 Cơng thức
và 3 quy trình
bào chế
Đang đăng ký 2011
- Lý do thay đổi (nếu có): khơng kịp thực hiện

e) Thống kê danh mục sản phẩm KHCN đã được ứng dụng vào thực tế
Số
TT
Tên kết quả
đã được ứng dụng
Thời gian
Địa điểm
(Ghi rõ tên, địa
chỉ nơi ứng dụng)
Kết quả
sơ bộ

1 chưa chưa chưa chưa


2. Đánh giá về hiệu quả do đề tài, dự án mang lại:
a) Hiệu quả về khoa học và cơng nghệ:
Về khoa học: làm sáng tỏ các yếu tố làm tăng tính thấm cuả dược chất qua da, góp phần
phát triển trong lónh vực sinh dược của các chất.
- Về công nghệ: phát triển và ứng dụng công nghệ bào chế các hệ thống trò liệu hấp thu
qua da còn mới mẽ đối với công nghiệp dược Việt Nam, góp phần phát triển mới và tiếp
cận với nền công nghiệp dược thế giới.
b) Hiệu quả về kinh tế xã hội:
Phát triển nguồn thuốc đáp ứng nhu cầu trong điều trò, thay thế thuốc ngoại nhập.




3. Tình hình thực hiện chế độ báo cáo, kiểm tra của đề tài, dự án:
Số
TT
Nội dung
Thời gian
thực hiện
Ghi chú
(Tóm tắt kết quả, kết luận
chính, người chủ trì…)
I Báo cáo định kỳ
Lần 1 6/2009 Tiến độ chậm do vướng
mắc đấu thầu mua sắm
Lần 2 12/10/2009 Tiến độ chậm do vướng
mắc đấu thầu mua sắm

Lần 3 8 /4/2010 Đề nghị mua Durotak
trực tiếp ở nước ngoài.
Gia hạn thời gian nghiên
cứu
Lần 4 10/2010 Đề nghị thử sinh khả
dụng trên thỏ
II Kiểm tra định kỳ
Lần 1 20/10/2009 Cần giải quyết các vướng
mắc trong mua sắm ,đấu
thầu ,đẫy nhanh tiến độ
GSTS. Phạm gia Khánh
Lần 2 15/5/2010 Tiến độ chậm, đồng ý
giải quyết mua Durotak
trực tiếp ở Hàn quốc.
Không thể gia hạn
GSTS. Phạm gia Khánh
Lần 3 29/10/2010 Đạt cơ bản các nhiệm vụ,
đồng ý chỉ nghiên cứu
sinh khả dụng trên thỏ
chưa thể làm trên người ,
Chuẩn bị nghiệm thu cơ
sở trước 10/12/2010
PGSTS. Trịnh văn Lẫu
III Nghiệm thu cơ sở 9/12/2010 Đạt

Chủ nhiệm đề tài
(Họ tên, chữ ký)

GSTS. LÊ QUAN NGHIỆM
Thủ trưởng tổ chức chủ trì
(Họ tên, chữ ký và đóng dấu)

MỤC LỤC

Danh mục các ký hiệu và các chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình vẽ, biểu đồ, đồ thị
MỞ ĐẦU………………………………………………………………… 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN…………………………………………… 7
1.1. Các dược chất scopolamin, clonidin và captopril……………….7
1.2. Hệ trị liệu qua da 19
1.3. Các phương pháp làm tăng tính thấm và tăng hấp thu qua da 24
1.4. Chất dính (Pressure Sensitive Adhesive – PSA) 38
1.5. Các phương pháp thử tính thấm in vitro 39
1.6. Các nghiên cứu liên quan về hệ trị
liệu hấp thu qua da 46
CHƯƠNG 2. CÁCH TIẾP CẬN
VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 50
2.1. Nghiên cứu công thức và quy trình bào chế 3 hệ trị liệu qua
da với 3 dược chất scopolamin, clonidin và captopril. 50
2.1.1. Khảo sát và xác định các phương pháp định lượng dược chất
in vitro và in vivo 50
2.1.2. Khảo sát điều kiện tiến hành thử nghiệm độ thấm qua da 50
2.1.3. Khảo sát ảnh hưởng của các chất tăng thấm lên khả năng
thấm qua da của 3 dược chất bằng tế bào khuếch tán
kiểu Franz 51

2.1.4. Khảo sát sự ảnh hưởng của các polyme làm nền dính lên khả
năng thấm của các dược chất 51
2.1.5. Khảo sát ảnh hưởng của chất tăng thấm và nền dính lên khả
năng thấm của các dược chất 52
2.1.6. Nghiên cứu công thức và quy trình bào chế 3 loại thuốc dán 52
2.2. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở
cho từng sản phẩm, đánh giá độ
ổn định, tính kích ứng của từng chế phẩm. 52
2.2.1. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng của 3 chế phẩm 52
2.2.2. Khảo sát độ ổn định, ảnh hưởng của nhiệt độ, thời gian lên tốc
độ thấm của dược chất trong chế phẩm nghiên cứu 53
2.2.3. Khảo sát tính kích ứng của chế phẩm nghiên cứu 53
2.3. Đánh giá sinh khả dụ
ng của các chế phẩm nghiên cứu 53

CHƯƠNG 3. NỘI DUNG KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ ĐÃ THỰC HIỆN 55
PHẦN I. NGHIÊN CỨU XÁC ĐỊNH CÔNG THỨC
VÀ QUY TRÌNH BÀO CHẾ THUỐC DÁN 55
I 3.1. Nội dung 1: 55
I.3.1.1. Xây dựng các phương pháp định lượng 03 dược in vitro
và thẩm định phương pháp 55
I.3.1.2. Xác định tính chất các chế phẩm đối chiếu 70
I.3.1.3. Xây dựng các phương pháp định lượng 03 dược in vivo
và thẩm định phương pháp 75
I 3.2. Nộ
i dung 2: Khảo sát điều kiện tiến hành thử tính thấm
qua da……………………………………………………….104
I.3.3. Nội dung 3: Khảo sát ảnh hưởng của chất tăng thấm lên
tính thấm qua da của 3 dược chất 109

I 3.4. Nội dung 4: Khảo sát ảnh hưởng của chất dính lên tính
thấm qua da của 3 dược chất 117
I 3.5. Nội dung 5: Khảo sát ảnh hưởng của hỗn hợp chất tăng
thấm và chất dính lên tính thấm qua da của 3 dược chất 124
I 3.6. Nội dung 6: Xây dựng công thức và quy trình bào chế 03 dạng
thuốc dán……………………………………………………….132
PHẦN II: XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ, ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN
ĐINH, DỰ ĐOÁN TUỔI THỌ, XÁC ĐỊNH TÍNH KÍCH ỨNG CỦA 03
CHẾ PHẨM……………………………………………………………142
II 3.1. Nội dung 7: Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở của 3 chế phẩm thuốc
dán…………………………………………….147
II 3.2. Nội dung 8: Khảo sát độ ổn định, tuổi thọ trong điều kiện già hóa
cấ
p tốc và điều kiện thực …………………… 154
II 3.3. Nội dung 9: Khảo sát tính kích ứng da của 03 chế phẩm ….163
PHẦN III: XÁC ĐỊNH SINH KHẢ DỤNG
CỦA 03 CHẾ PHẨM TRÊN THÚ………………………166
III.3.1. Thuốc dán chứa scopolamin 166
III.3.2. Thuốc dán chứa clonidin 173
III.3.3. Thuốc dán chứa captopril 177
BÀN LUẬN 181
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 187
TÀI LIỆU THAM KHẢO
CÁC PHỤ LỤC
CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Từ viết
tắt
Từ nguyên Nghĩa tiếng việt
AUC Area Under the Curve
Diện tích dưới

đường cong
CI Confident Interval Khoảng tin cậy
C
max
Maximal Plasma Concentration Nồng độ tối đa
DMSO Dimetyl sulfoxid
GC Gas Chromatography Sắc ký khí
HPLC High Performance Liquid Chromatography
Sắc ký lỏng hiệu
năng cao
IPM Isopropyl myristat
LC Liquid Chromatography Sắc ký lỏng
MS Mass Spectrometry Khối phổ
PEG Poly etylen glycol
PL Phụ lục
RSD Relative Standard Deviation
Độ lệch chuẩn tương
đối
SD Standard Deviation Độ lệch chuẩn
T
1/2
Plasma concentration haft-life Thời gian bán thải
TB Trung bình
T
max

Time passed since administration at which the
maximal plasma concentration occurs
Thời gian thuốc đạt
nồng độ tối đa

USP United States Pharmacopoeia Dược điển Mỹ
UV Ultraviolet Tử ngoại

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1. Các tác dụng phụ thường gặp của clonidin 10
Bảng 1.2. Các thông số dược động học của captopril 13
Bảng 1.3. Một số chế phẩm có chứa Captoril trên thị trường 15
Bảng 1.4. Một số chế phẩm thuốc dán chứa scopolamin 19
Bảng 3.1. Kết quả tương quan giữa nồng độ và diện tích đỉnh của
scopolamin hydrobromid 57
Bả
ng 3.2. Kết quả xác định độ chính xác của phương pháp định lượng
scopolamin hydrobromid 58
Bảng 3.3. Kết quả kiểm tra độ đúng của phương pháp định lượng
scopolamin hydrobromid 59
Bảng 3.4. Kết quả tính tương thích hệ thống của phương pháp định lượng
clonidin 63
Bảng 3.5. Kết quả khảo sát độ đúng của phương pháp
định lượng clonidin 64
Bảng 3.6. Kết quả xác định độ chính xác của phương pháp định lượng
clonidin. 65
Bảng 3.7. Tương quan giữa chiều cao đỉnh và nồng độ captopril 68
Bảng 3.8. Kết quả khảo sát độ chính xác của phương pháp
định lượng captopril 69
Bảng 3.9. Kết quả khảo sát độ đúng của phương pháp
định lượng captopril 70
Bảng 3.10. Kết quả khảo sát độ
đồng đều hàm lượng scopolamin
của miếng dán Ariel TDDS. 72

Bảng 3.11. Kết quả khảo sát độ đồng đều hàm lượng của
miếng dán Catapres-TTS
®
-3 74
Bảng 3.12. Kết quả khảo sát tính tương thích hệ thống phương pháp
định lượng captopril trong dịch sinh học 77
Bảng 3.13. Sự tương quan giữa chiều cao đỉnh và nồng độ captopril
trong huyết tương 78
Bảng 3.14. Kết quả khảo sát độ chính xác trong ngày của captopril 80
Bảng 3.15. Kết quả khảo sát độ chính xác khác ngày của captopril 81
Bảng 3.16. Kết quả khảo sát độ đúng trong ngày 83
Bả
ng 3.17. Kết quả khảo sát độ đúng khác ngày 84
Bảng 3.18. Kết quả khảo sát độ phục hồi 85
Bảng 3.19. Kết quả khảo sát độ ổn định ở nồng độ 1 µg/ml 86



Bảng 3.20. Kết quả khảo sát độ ổn định ở nồng độ 500 µg/ml 87
Bảng 3.21. Kết quả khảo sát tính tương thích hệ thống phương pháp
định lượng clonidin trong huyết tương 90
Bảng 3.22. Kết quả xác định độ đúng và độ chính xác trong ngày của
phương pháp HPLC định lượng clonidin trong huyết tương 92
Bảng 3.23. Kết quả xác định độ đúng và độ chính xác khác ngày của
phương pháp HPLC định lượ
ng clonidin trong huyết tương 93
Bảng 3.24. Tỉ lệ thu hồi của phương pháp chiết clonidin trong huyết tương 94
Bảng 3.25. Kết quả tính tương thích hệ thống 95
Bảng 3.26. Tương quan giữa diện tích đỉnh- nồng độ chuẩn scopolamin
trong huyết tương 97

Bảng 3.27. Kết quả độ chính xác trong ngày 99
Bảng 3.28. Kết quả độ chính xác khác ngày 100
Bảng 3.29. Kết quả xác định độ tìm l
ại trong ngày của phương pháp
định lượng Scopolamin trong dịch sinh học 101
Bảng 3.30. Kết quả xác định độ tìm lại khác ngày của phương pháp |
định lượng Scopolamin trong dịch sinh học 102
Bảng 3.31. Tỉ lệ phục hồi đối với mẫu huyết tương chứa scopolamin 103
Bảng 3.32. Bảng kết quả chênh lệch thể tích khoang nhận tế bào đo 104
Bảng 3.33. Bảng kết quả chênh lệch đường kính trong của khoang cho. 105
B
ảng 3.34. Kết quả khảo sát nhiệt độ tế bào đo 105
Bảng 3. 35. Nồng độ bão hòa của scopolamin hydrobromid trong
các chất tăng thấm 106
Bảng 3.36. Kết quả xác định nồng độ bão hoà của clonidin hydrochlorid 107
Bảng 3.37. Nồng độ bão hòa của captopril trong các chất tăng thấm 108
Bảng 3.38. Kết quả nồng độ và tính thấm của dung dịch bão hòa captopril
trong các chất tăng thấm qua da chuột cống bóc tách (n = 3) 112
Bảng 3.39. K
ết quả tính thấm của dung dịch 5% captopril trong một số
chất tăng thấm qua da chuột cống bóc tách (n = 3). 113
Bảng 3.40. Kết quả nồng độ và tính thấm của dung dịch bão hòa
scopolamin hydrobromid trong các chất tăng thấm qua da
chuột cống bóc tách (n = 3) 115
Bảng 3.41. Kết quả nồng độ và tính thấm của dung dịch bão hòa clonidin
hydrochlorid trong các chất tăng thấm qua da chuột cống
bóc tách (n = 3) 116
Bảng 3.42. Kết quả
độ thấm của captopril theo thời gian qua da chuột cống
bóc tách từ thuốc dán DIA patch chứa 5% captopril

và 95% các chất dính 119


Bảng 3.43. Kết quả ảnh hưởng của các chất dính lên tính thấm của
captopril từ thuốc dán chứa 5% captopril và 95% chất dính
các loại qua da chuột cống bóc tách (n = 3) 119
Bảng 3.44. Kết quả độ thấm của scopolamin hydrobromid theo thời gian
qua da chuột cống bóc tách từ thuốc dán DIA patch . 121
Bảng 3.45. Kết quả ảnh hưởng của các chất dính lên tính thấm của
scopolamin hydrobromid từ thuốc dán
qua da chuột cống bóc tách (n = 3) 122
Bảng 3.46. Kết qu
ả độ thấm của clonidin theo thời gian qua
da chuột cống bóc tách từ thuốc dán DIA patch 122
Bảng 3.47. Kết quả ảnh hưởng của các chất dính lên tính thấm của clonidin
từ thuốc dán qua da chuột cống bóc tách (n = 3) 123
Bảng 3.48. Kết quả độ thấm của captopril qua da chuột cống bóc tách
từ thuốc dán DIA patches chứa captopril ở các nồng độ khác nhau
với chất dính D87-2287. 125
Bảng 3.49. Kết quả về tố
c độ thấm qua da chuột bóc tách và tiềm thời của
captopril với các nồng độ 2,5; 5; 10; 15 và 20% trong thuốc dán DIA
patch với chất dính D87-2287 ở các tỷ lệ tương ứng (n=3). 126
Bảng 3.50. Ảnh hưởng của nồng độ chất tăng thấm lên tính thấm
của captopril từ thuốc dán DIA patches chứa 20% captorpil
trong nền dính Duro-Tak 87 - 2287 với tỷ lệ tương ứng (n = 3) 127
Bảng 3.51. Kết quả định lượng scopolamin hydrobromid 2%,4%, 6%,
8%, 10% với chất tăng thấm DMSO 10% th
ấm qua da chuột theo
thời gian với Durotak 87-2510, Và mẫu đối chứng Ariel TDDS

chứa 1,5mg scopolamin sản xuất bởi Caleb Pharmaceuticals Inc –
Hsinchu, Taiwan (SKD: VN 3537-07) 128
Bảng 3.52. Các thông số thấm của scopolamin hydrobromid 2%, 4%,
6%, 8% và DMSO 10% trong durotak 87-2510 129
Bảng 3.53. Kết quả nồng độ và tính thấm của dung dịch bão hòa clonidin
trong một số chất tăng thấm qua da chuột cống bóc tách (n = 3) 130
Bảng 3.54 Kết quả tốc độ thấm qua da chuột bóc tách và tiềm thời của
clonidin với các nồng
độ 2,5; 5; 10% trong thuốc dán DIA patch với
chất tăng thấm (3-Methyl-1-butanol) 5% và chất dính
Duro-Tak 87-2510 ở các tỷ lệ tương ứng. 131
Bảng 3.55. Phân loại mức độ gây ban đỏ và phù nề trong khảo sát
tính kích ứng 145
Bảng 3.56. Phân loại phản ứng trên da thỏ 146
Bảng 3.57. Các kiểm tra chất lượng theo tiêu chuẩn cơ sở của miếng dán
clonidin 2,5 mg 151

Bảng 3.58. Các kiểm tra chất lượng theo tiêu chuẩn cơ sở của miếng dán
scopolamin 1,5 mg 152
Bảng 3.59. Các kiểm tra chất lượng theo tiêu chuẩn cơ sở của miếng dán
captopril 250 mg 153
Bảng 3.60 . Sự thay đổi hàm lượng của miếng dán captopril trong
điều kiện già hóa cấp tốc 155
Bảng 3.61. Kết quả ước tính tuổi thọ của sản phẩm miếng dán captopril 157
Bảng 3.62. Sự gi
ảm hàm lượng captopril trong miếng dán sau 3 tháng
bảo quản ở điều kiện thực 157
Bảng 3.63. Sự thay đổi hàm lượng của miếng dán Scopolamin trong
điều kiện già hóa cấp tốc 158
Bảng 3.64. Kết quả ước tính tuổi thọ của sản phẩm Scopolamin 1,5 mg 160

Bảng 3.65. Sự giảm hàm lượng scopolamin trong miếng dán sau 3 tháng
bảo quản ở điều kiện thực 160
Bảng 3.66. S
ự thay đổi hàm lượng của miếng dán clonidin trong
điều kiện già hóa cấp tốc 161
Bảng 3.67. Kết quả ước tính tuổi thọ của sản phẩm
miếng dán clonidin 7,5 mg 163
Bảng 3.68. Sự giảm hàm lượng clonidin trong miếng dán sau 3 tháng
bảo quản ở điều kiện thực 163
Bảng 3.69. Kết quả khảo sát tính kích ứng của miếng dán
scpolamin 1,5 mg 165
B
ảng 3.70 . Kết quả khảo sát tính kích ứng của miếng dán
clonidin 7,5 mg 165
Bảng 3.71. Kết quả khảo sát tính kích ứng của miếng dán captopril 166
Bảng 3.72. Nồng độ Scopolamin trong huyết tương thỏ dán thuốc
đối chiếu 170
Bảng 3.73. Nồng độ scopolamin hydrobromid trong huyết tương thỏ
dán thuốc thử 171
Bảng 3.74. Các thông số dược động học ở thỏ dán thuốc đối chi
ếu (Ariel)
và thuốc đối chiếu 172
Bảng 3.75. Các thông số dược động học ở thỏ dán thuốc đối chiếu (Ariel)
và thuốc đối chiếu (dạng logarit) 172
Bảng 3.76. Bảng tính toán các giới hạn các thông số dược động học
trên thỏ dán miếng dán Ariel và miếng dán scopolamin 173
Bảng 3.77. Nồng độ clonidin trong huyết tương thỏ dán thuốc
đối chiếu Catapres 175
Bảng 3.78. Nồng độ
clonidin trong huyết tương thỏ dán thuốc thử nghiệm 175

Bảng 3.79. Các thông số dươc động trên thỏ thử nghiệm (số liệu thô) 176
Bảng 3.80. Số liệu chuyển dạng logarit của các thông số dươc động trên
thỏ thử nghiệm) 176
Bảng 3.81. Bảng tính toán các giới hạn các thông số dược động học
trên thỏ dán Catapres và miếng dán clonidin 177
Bảng 3.82 . Nồng độ captopril trong huyết tương thỏ uống dung dịch
captopril 178
Bảng 3.83. Nồng
độ captopril trong huyết tương thỏ dán
miếng dán captopril 180

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1. Cấu trúc điển hình của thuốc dán TTS 20
Hình 1.2. Tác động của chất tăng thấm trong vùng lipid nội bào
(W. Barry, 2004) 25
Hình 1.3. Sơ đồ về khả năng tăng thấm qua da theo định luật Fick
thứ nhất của chất tăng thấm và độ bão hòa 27
Hình 1.4. Các giai đoạn tạo vi tinh thể hình kim 34
Hình 1.5. Sóng siêu âm giúp tăng thấm các hoạt chất 35
Hình 1.6. Sơ đồ phương pháp v
ận chuyển ion bằng iontophoresis 36
Hình 1.7. Sơ đồ vận chuyển hoạt chất bằng phương pháp electroporation 37
Hình 1.8. Cơ chế hoạt động của các chất tăng thấm và tác động hiệp trợ
thấm của một số phương pháp khác. 38
Hình 1.9. Cấu tạo tế bào khuếch tán kiểu Franz 41
Hình 1.10. Cấu tạo tế bào khuếch tán kiểu nằm ngang. 42
Hình 1.11. Cấu tạo tế bào khuếch tán kiểu flow-through 42

Hình 3.1. Sắc ký đồ của scopolamin hydrobromid với hệ pha động
MeOH: đệm phosphat pH 7,4 (40:60) 57
Hình 3.2. Đường biểu diễn sự tương quan giữa nồng độ
và diện tích đỉnh của scopolamin hydrobromid 58
Hình 3.3. Sắc ký đồ mẫu trắng trong phương pháp định lượng clonidin 61
Hình 3.4. Sắc ký đồ dung dịch clonidin chuẩn 62
Hình 3.5. Sắc ký đồ mẫu thử chứa clonidin 62
Hình 3.6. Đường biểu diễn tương quan giữa diện tích đỉnh
và nồng độ clonidin 64
Hình 3.7. Sắc ký đồ mẫu huyết tương trắng 67
Hình 3.8. Sắc ký đồ mẫu chuẩn captopril 67
Hình 3.9. Sắc ký đồ mẫu thử captopril trong mẫu thử 68
Hình 3.10. Đường biểu diễn tương quan giữa chiều cao đỉnh và
nồng độ captopril 69
Hình 3.11. Đồ thị biểu diễn sự thấm của scopolamin
từ miếng dán Ariel TDDS 73
Hình 3.12. Đồ th
ị biểu diễn sự thấm của clonidin theo thời gian 75
Hình 3.13. Sắc ký đồ của mẫu huyết tương trắng 76
Hình 3.14. Sắc ký đồ của mẫu chuẩn captopril có nồng độ 100 µg/ml 76
Hình 3.15. Sắc ký đồ của mẫu huyết tương có nồng độ
captopril 100 µg/ml 77

Hình 3.16. Đường biểu diễn sự phụ thuộc giữa nồng độ
captopril trong huyết tương và diện tích đỉnh 78
Hình 3.17. Sắc ký đồ mẫu huyết tương có nồng độ captopril 10 µg/ml 79
Hình 3.18. Sắc ký đồ mẫu huyết tương trắng 89
Hình 3.19 . Sắc ký đồ clonidin trong huyết tương 89
Hình 3.20 . Đường biểu diễn tương quan giữa đáp ứng đỉnh
và nồng độ clonidin trong huyết tương thỏ 91

Hình 3.21. Sắc ký đồ mẫu huyết tương trắng 96
Hình 3.22. Sắc ký đồ mẫu huyết tương trắng thêm 400 ng
scopolamin chuẩn 96
Hình 3.23. Sắc ký đồ mẫu huyết tương thỏ 12 giờ sau khi dán thuốc 97
Hình 3.24 . Đường biểu diễn tương quan giữa đáp ứng đỉnh và
nồng độ scopolamin trong huyết tương thỏ 98
Hình 3.25. Mô hình lý thuyết lượng thuôc thấm qua da theo thời gian 111

Hình 3.26. Đồ thị biểu di
ễn đường tích lũy lượng captopril từ thuốc dán
DIA patch chứa 5% captopril và 95% chất dính khác nhau thấm qua
da chuột bóc tách theo thời gian (μg/cm
2
) 120
Hình 3.27. Đường biểu diễn độ thấm của scopolamin hydrobromid
theo thời gian qua da chuột cống bóc tách từ thuốc dán DIA patch 121
Hình 3.28. Biểu đồ độ thấm của clonidin theo thời gian qua da chuột
cống bóc tách từ thuốc dán DIA patch 123
Hình 3.29. Đồ thị biểu diễn đường tích lũy lượng captopril từ thuốc dán
DIA patch chứa captopril ở các nồng độ khác nhau với chất dính
D87-2287 thấm qua da chuột bóc tách theo thời gian (μg/cm
2
) 125
Hình 3.30. Đồ thị biểu diễn sự thấm của scopolamin hydrobromid 2%,
4%, 6%, 8% và DMSO 10% trong durotak 87-2510 129
Hình 3.31. Hệ thống cán và sấy thuốc dán
(Labcoater LTE-S Mathis, Thụy Sĩ) 133
Hình 3.32. Đường biểu diễn sự thay đổi hàm lượng của Captoril
trong miếng dán của lô 1 khi bảo quản ở điều kiện già hoá cấp tốc 155
Hình 3.33. Đường biểu diễn sự thay đổi hàm lượng của Captoril

trong miếng dán của lô 2 khi bảo quản ở đi
ều kiện già hoá cấp tốc 156
Hình 3.34. Đường biểu diễn sự thay đổi hàm lượng của Captoril
trong miếng dán của lô 3 khi bảo quản ở điều kiện già hoá cấp tốc 156
Hình 3.35. Đường biểu diễn sự thay đổi hàm lượng Scopolamin trong
miếng dán của lô 1 khi bảo quản ở điều kiện già hoá cấp tốc 158
Hình 3.36. Đường biểu diễn sự thay đổi hàm lượng Scopolamin trong
miếng dán của lô 2 khi bảo quản ở
điều kiện già hoá cấp tốc 159