Giáo trình dược lâm sàng 2 phần 2

s ử D ỤNG THUỐC Đ IỀU TRỊ VIÊM ĐA K H Ớ P DẠNG TH Ấ P

M ỤC T IÊ U

/. Trình bày được mục nêu điều trị viêm đa kh('rp dạng thấp.

2. Phân tích đux/c vai trị cùa từtìg nhóm thuốc trong điều trị viêm đa
khớp dạng thấp.
3. Đánh giá được hiệu q của các íhttóc điều trị dựa trẽn tiêu chuẩn
ACR.

1. ĐẠI CƯ Ơ N G
Viêm khớp dạng thấp (VDKDT) là một bệnh tự miễn, có tính hệ thống,
diễn tiến mạn tinh, chù yếu gây tổn thương các khớp với các biểu hiện lâm
sàng như sưng, đau, cứng khớp; hậu quả gây huỷ khớp, biến dạng khớp và cuối
cùng làm mất chức năng cùa khớp. Bệnh VKDT cũng có thể gây tổn thương
các cơ quan khác ngồi khớp như: tim mạch (viêm màng ngoài tim, viêm nội
tâm mạc, viêm cơ tim, rối loạn nhịp tim ...), hô hấp (tràn dịch màng phổi, xơ
hoá phổi...), thần kinh (hội chứng ống cổ tay, chèn ép tùy do trật C1-C2, viêm
đa dây thần k in h ...)... Nếu không được chẩn đoán sớm, theo dõi và điều trị
đúng đắn, bệnh sẽ gây tàn phế, ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống và làm
giảm tuổi thọ của người bệnh.
1.1. N guyên nhân

Nguyên nhân của bệnh vẫn còn chưa được hiểu biết đầy đũ. Gần đây
người ta cho rằng khớp dạng thấp là một bệnh tự miễn, với sự tham gia cùa các
yếu tố sau:
- Tác nhân gây bệnh: có thể là virus, vi khuẩn, dị nguyên nhung chưa
được xác định chắc chắn.
- Yếu tố cơ địa: bệnh có liên quan rõ rệt đến giới tính (70-80% bệnh nhân
là nữ) và tuổi (60-70% gặp ờ người trên 30 tuổi).

95


- Yếu tố di truyền: viêm khớp dạng thấp có tính gia đình, có liên quan với
kháng ngun hóa hợp tồ chức HLA DR4 (gặp 60-70% bệnh nhân có yếu tố
này, trong khi tý lệ này ở cộng đồng chi là 30%).
- Các yếu tố thuận lợi khác: mòi trường sống ẩm thấp, cơ thề suy yếu mệt
mỏi, nhiễm lạnh, phẫu thuật.
1.2. Triệu chứng lâm sàng

1.2.1. Triệu chứng tại khirp
* Giai đoạn khởi phát: 85% bệnh nhân có các triệu chứng khởi phát từ từ,
tăng dần, 15% đột ngột với các dấu hiệu viêm khớp cấp, đa số bằng viêm một
khớp, đó là một trong các khớp bàn tay (cồ tay, bàn ngón), gối. Kéo dài từ vài
tuần đến vài tháng rồi chuyển qua giai đoạn toàn phát.
* Giai đoạn toàn phát: Viêm nhiều khớp với những đặc điểm sau:
- Vị tri: xuất hiện sớm là các khớp ở chi trên như cổ tay, bàn ngón, ngón
gần nhất là ngón 2 và ngón 3 và chi dưới như khớp gối, cổ chân, bàn ngón và
ngón chân Xuất hiện muộn là viêm các khớp như khớp khuỷu, vai, háng, đốt
sống cổ...
- Tinh chất: xu hướng lan ra 2 bên và đối xứng. Sưng, đau và hạn chế vận
động, ít nóng đỏ. Đau tăng nhiều về đêm gần sáng, cứng khớp buổi sáng.
- Các ngón tay có hình thoi, nhất là các ngón 2 và ngón 3. Biến dạng
khớp đặc trưng xuất hiện chậm hơn: bàn tay gió thổi, bàn tay lưng lạc đà.

1.2.2. Triệu chứng ngoài khứp
- Toàn thân: sốt nhẹ, da xanh, ăn ngủ kém, gầy, rối loạn thần kinh
thực vật.
- Hạt thấp: Nồi gồ lên khỏi mặt da, chắc, không đau, đường kinh: 0,52cm. Hạt thấp thường gặp ờ trên xương trụ gần khớp khuỷu, trên xương chày
gần khớp gối, số lượng từ một đến vài hạt.

- Da khô teo, phù ] đoạn chi, xuất hiện hồng ban lòng bàn tay.
- Teo cơ: rõ rệt ờ vùng quanh khớp viêm, có thể có viêm gân (gân
A chille).
- Tim: Tồn thương cơ tim kín đáo, có thể có viêm màng ngoài tim
96


- Phổi: Xuất hiện nốt thấp ờ phối đơn độc, viêm màng phổi nhẹ, xơ
phe nang
- Lách: lách to và giảm bạch cầu trong hội chứng Felty.
- Xương: mất vôi, gãy tự nhiên
- Mắt: viêm màng cứng với mắt đỏ và đau
1.3. Cận lâm sàng

- Tốc độ máu lắng tăng.
- Protein phản ứng c (CPR) tăng. Binh thường < 0,8mg/dL
- Yếu tố dạng thấp (RF): Xuất hiện yếu tố dạng thấp với giá trị lớn hơn
binh thường. Binh thường là < 40 UI/mL
- Kháng thể kháng peptid citrulin vòng (CCP) dương tính.
- X quang: Giai đoạn đầu thấy mất vơi ở vùng đầu xương. Sau đó là khuyết
xương hay ăn mòn xương phần tiếp giáp với sụn khớp, rồi hẹp khe khớp. Sau
cùng là huỷ phần sụn khớp và đầu xương gây dính và biến dạng khớp.
1.4. Chẩn đốn

1.4.1.

Tiêu chuẩn chẩn đoán theo ARA Ỉ9S7 (American Rheumatism

Association)
1. Cứng khớp buổi sáng > 1 giờ.

2. Viêm khớp/sưng phần mềm ờ ít nhất 3 trong so 14 nhóm khớp: liên đốt
gần bàn tay, bàn ngón tay, cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân hai bên.
3. Viêm các khớp ờ bàn tay . cổ tay, bàn ngón tay, liên đốt gằn bàn tay.
4 Viêm đối xứng các nhóm khớp đã nêu ở tiêu chuẩn 2. Riêng các khớp
liên đốt gần, khớp bàn ngón tay, bàn ngón chân thì viêm khớp khơng cần có
tính đối xứng.
5. Nốt thấp: là những nốt duới da có mật độ cứng, ở mặt duỗi các khớp
hoặc ờ vùng quanh khớp.
6. Yếu tố dạng thấp (RF)/huyết thanh (+).
7. X quang khớp: hình ảnh đặc trưng như mất vơi hình dài, kén xương,
khuyết xương, hẹp khe khớp, dính khớp.
97


Chẩn đốn xác định khi có > 4 tiêu chuẩn. Các tiêu chuẩn 1, 2, 3, 4 phải
xảy ra > 6 tuần và được bác sỹ quan sát thấy.
Tiêu chuẩn ACR 1987 có độ nhạy 91-94% và độ đặc hiệu 89% ờ những
bệnh nhân VKDT đã tiến triển. Ở giai đoạn bệnh mới khởi phát, độ nhạy dao
động từ 40-90% và độ đặc hiệu từ 50-90%.

1.4.2.
Tiêu chuẩn chẩn đoán theo AC R/EU IAR 2010 (American
CoỉleỊỊc n f RheunuitoloỊỊy/ European I.eague ÁỊỊainst Rhumatism)

Số lương khớp viêm

Huyết thanh chấn doán

1 khớp lớn

0

2-10 khớp lớn

1

1-3 khớp nhỏ

2

4-10 khớp nhò

3

> 10

5

Yếu tố thấp (-) hoặc anti-CCP (-)

0

Ycu tố thấp (+) nhẹ (1-3 lần bình
thường) hoặc anti-CCP (+)

2

Ycu tố thấp (+) mạnh (>3 lần binh
thường) hoặc anti CCP (+)

3

CRP hoặc v s binh thường

0

CRP hoặc v s tăng cao

1

< 6 tuần

0

6 tuần

1

Chi số vicm giai đoạn cấp
Thời gian hiộn diộn các triệu
chửng

Chần đoán VDKDT khi 6 điểm.
2. ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP DẠNG TH Á P
2.1. Các thuốc điều trị triệu chứng: Bao gồm các thuốc giảm đau và

kháng viêm không steroid và glucocorticoid Các thuốc này khơng có tác dụng
bảo vệ cấu trúc của khớp.

2.1.1.

phù hợp.

98

Thuốc ỊỊÌàm đau: Tùy mức độ đau cùa bệnh nhân mà chọn thuốc


- Paracetamol: liều từ 1,5 - 3g/ngày, chia từ 3 - 4 lần/ngày.
- Paracetamol + Codein hoặc + Tramadol hoặc + Dextropropoxyphene

2.1.2. Thuốc khánỊỊ viêm không steroid (NSAll)s)
- Các NSAIDs có tác dụng như nhau, đáp ứng thay đồi tùy bệnh nhân.
Cần lưu ý các tác dụng phụ trên đường tiêu hoá và chức năng thận.
-C á c NSAIDs ức chế COX-2 khơng dùng trên bệnh nhân có tiền căn
bệnh cơ tim thiếu máu và tai biến mạch máu não. Nguy cơ măc các biên chứng
tim mạch cũng xảy ra với các NSAIDs cổ điển nếu dùng kéo dài.
- Thận trọng khi dùng ở nhũng bệnh nhân lớn tuổi vi độc tính của thuốc
trên hệ tiêu hố, thận và tim mạch.
- Không dùng chung với thuốc kháng vitamin K

2.1.3. Glucocorticoid: dùng đường truyền tĩnh mạch hoặc đường uống,
chi dùng nhóm prednisone, prednisolone hoặc methylprednisolone.
- Liều thấp: Prednisone < 7,5 mg/ngày
- Liều trung binh: Prednisone từ 7,5 - 30 mg/ngày.
- Liều cao: Prednisone >30mg/ngày.
- Điều trị với glucocorticoid gây tăng các nguy cơ vữa xơ động mạch,
loãng xương, suy tuyến thượng thận, teo cơ, tăng nguy cơ biến chứng trên
đường tiêu hoá trên khi dùng phối hợp với NSAIDs. Bản thân bệnh nhân mắc
bệnh VKDT đã có sẵn nguy cơ mắc bệnh lỗng xương và bệnh tim mạch. Vì
vậy, cần chú ý tầm sốt và quản lý thích hợp khi mắc các bệnh này.

- Khơng có một quy trình chung khi cần giảm lieu glucocorticoid cũng
như việc dừng thuốc là rất khó khăn. Vì vậy, cần chỉ định sử dụng thuốc đường
toàn thân trong thời gian ngan nhất và ở liều thấp nhất có thể mà bệnh nhân
đáp ứng được.
- Chỉ định tiêm corticoid tại khớp khi cịn 1-2 khớp khơng đáp ứng với
điều trị.
2.2.

Các thuốc điều trị căn bản: Gồm các thuốc có tác dụng thay đổi

diễn tiến cùa bệnh (DMARDs - Didease - Modifying Anti- Rheumatic Drugs).
Đây là các thuốc có tác dụng chậm, kết quả điều trị có được sau vài tháng sừ
99


dụng, bệnh có thể thun giảm hồn tồn (khớp hết sưng đau, tốc độ máu lắng
trở về bình thường, yếu tố dạng thấp âm tính trở lại, q trình hủy sụn xương
ngừng lại, có thể các hạt thấp biến mất) tuy nhiên nếu ngừng thuốc thi bệnh lại
tái phát.

2.2.1. DMARDs cổ điển: thường bẳt đầu có tác dụng sau 8-12 tuần.
* M ethotrexate (1MTX): Là thuốc điều trị căn bản được lựa chọn đầu tay
hiện nay.
- Cơ chế tác dụng của thuốc trong điều trị VDKDT hiện nay vẫn chưa
được biết rõ. Có thể do thuốc có tác dụng làm thay đổi miễn dịch (cả miễn dịch
dịch the và miễn dịch tế bào), thuốc ảnh hường lên các cytokine tiền viêm và
viêm, chống tăng sinh tổ chức liên kết vì vậy ngăn ngừa tổn thương sụn và
xương.
- Liều dùng tối đa là 0,3 mg/kg. Liều trung bình: 10 mg uống 1 lẩn/ tuần
hoặc 25 mg (tiêm dưới da hoặc tiêm bắp) mỗi 1 -2 tuần/ lần.

- Tác dụng không mong muốn:
Các tác dụng liên quan đến liều dùng. Hay gặp nhất là đau miệng, kích
ứng dạ dày, giảm bạch cầu Thuốc có thể gây ngộ độc cho gan và tuỷ xương vi
vậy cần phải xét nghiệm máu thường xuyên để theo dõi. Methotrexate có thể
gây đau đầu, chóng mặt, ngứa, phát ban và rụng tóc. Ho khan, khơng có đờm
có thể là hậu quả cùa ngộ độc phổi hiếm gặp. Acid folic có thể dùng kèm theo
với liều tương đương để làm giảm tác dụng phụ cùa thuốc.
- Theo dõi điều trị: c ầ n tuân thù nghiêm ngặt lộ trình theo dõi đáp ứng
lâm sàng cũng như tác dụng phụ cùa thuốc, đặc biệt trên hệ huyết học, thận, hơ
hấp, tiêu hố và nguy cơ nhiễm trùng.
* Leflunomide:

- Cơ chế tác dụng: Leflunomid có tác dụng làm giảm triệu chứng viêm và
giảm tiến trinh phá hủy cùa khớp nhờ ức chế các tế bào miễn dịch gây viêm.
Thuốc ngăn cản việc tạo thành AND và ARN trong tế bào miễn dịch bằng cách
ức chế không thuận nghịch enzym dihydrofotat dehydrogenase (enzyme can
thiết để sinh 1 thành phần trọng yếu cùa AND và ARN là pyrimidin), ức chế
tăng sinh lympho bào Vi có cơ chế hoạt động khác biệt và duy nhất, nên
100


leflunomide có giá trị khi bổ sung cho những thuốc chống viêm thông qua
những cơ chế khác mà bệnh nhân đang sừ dụng như các thuốc: NSAID,
corticosteroids...
+ Liều dùng: Viên 20mg.
+ Liều tấn công: uống lOOmg/ngày X 3 ngày
+ Liều duy tri: 20 mg/ ngày.
+ Tác dụng không mong muốn:
- Tiêu chày, buồn nôn, loét miệng, nổi man, ngứa, chán ăn, sụt cân, nhức
đầu và chóng mặt.

- Hiếm gặp: Phản ứng huyết học, độc tính trên gan hay dị ứng trầm trọng.
* C ác thuốc chống sốt rét: Đây là nhóm thuốc được dùng phổ thơng
trong điều trị VDKDT Hydroxychloroquin được dùng uu tiên hơn cloroquin
do ít tác dụng phụ trên mắt hơn. Liều dùng: Hydroxychloroquin 200 mg 400 mg/ngày.
* Sulfasalazin (SZZ) hay sulphalazin: Sulfasalazin là Sulfonamid tổng
hợp bằng diazo hóa Sulfapyridin và ghép đơi muối diazoni với acid
salicylic. Nhờ có thêm thành phần salicy lat, sulfasalazin có tác dụng cải thiện
miễn dịch gần giống MTX.
- Liều dùng: 2 - 3g / ngày. Sau 2 tháng điều trị có khoảng 30% số lượng
bệnh nhân giảm triệu chứng, hiệu quả điều trị rõ rệt sau 4 - 6 tháng điều trị.
- Tác dụng khơng mong muốn: Rối loạn tiêu hóa, lt miệng, sốt. Hiếm
gặp như viêm gan, viêm mao mạch, viêm phổi.

2.2.2. DMARDSsinh học
- Thuốc kháng yếu tố hoại từ u (Anti-TNFa): Etanerccpt, Infliximab,
Adalimunab.
- Thuốc chế tế bào T : Abatacept
- Thuốc úc chế tế bào B: Rituximab.
- Thuốc ức chế Interleukine 1 (IL-1): Anakinra, Rilonacept.
- Thuốc ức chế thụ thề Interleukine 6 (IL-6): Tocilizumab.

101


Không khuyến cáo dùng phối hợp các DMARDs sinh học. Thường dùng
phối hợp với MTX.
Hiện nay, ở Việt Nam chỉ mới lưu hành 3 DMARDs sinh học sau:
- ETANERCEPT (Enbrel): 25 mg X 2 lần/tuần pha tiêm dưới da, sử dụng
liên tục trong 12 tuần,
ABATACEPT (Mabthera): truyền tĩnh mạch lOOOmg 1 lần tuần X 2

-

tuần. Đánh giá lại sau 6 tháng - 1 năm trước khi quyết định điều trị nhắc lại.
- TOCILIZUMAB (Actemra): 8 mg/kg, truyền tĩnh mạch 1 lần/ tháng.
Điều trị liên tục từ 6-12 tháng tùy đáp ứng cùa bệnh nhân.
*

Theo dõi điều trị khi sừ dụng các DMARDs sinh học: Lưu ý đến tính

an tồn khi sù dụng các DMARDs sinh học. c ầ n nắm vững các chì định, chống
chỉ định, tác dụng phụ riêng biệt và liệu trinh theo dõi của mỗi thuốc sinh học
khi quyết định sử dụng điều trị, nhưng nhìn chung khi sử dụng các thuốc này,
có những lưu ý sau:
- Nên kiểm tra bệnh nhân có bị nhiễm lao thể hoạt động hay tiềm ẩn. Nếu
IDR (+), nên điều trị với Isoniazid 9 tháng. Nếu không cần dùng DMARDs
khẩn cấp, nên dùng INH trong 4 tháng đề đánh giá độ dung nạp trước khi dùng
thuốc sinh học.

- Cần kiểm tra nguy cơ mắc bệnh viêm gan B và c . Viêm gan B, c mạn
là chống chi định tuơng đối; nếu cần thiết điều trị, phải kiểm tra nồng độ HBV
DNA và HCV RNA trước cũng như ở bệnh nhân viêm gan B, c hoạt động.
Cần có ý kiến của các chuyên gia về gan.
- Theo dõi chặt chẽ nguy cơ nhiễm trùng cơ hội, triệu chứng nhiễm lao
trong và ngồi hệ hơ hấp. Chụp X quang phổi mỗi 3 tháng/năm đầu và mỗi
năm sau đó, hay khi có triệu chứng.
- Có nguy cơ mắc các bệnh lý ác tính nhất là Lyphoma, đặc biệt khi
dùng thuốc kháng TNFa nhất là trên bệnh nhân có tiền căn rối loạn tăng sinh
lympho bào.
- Kiểm tra thường xuyên công thức máu, chức năng gan thận, lympho

bào (với Rituximab), bạch cẩu trung tính (với Tocilizumab).

102


- Kiểm tra thường xuyên nồng dộ lipid dói (đặc biệt với Tocilizumab), bơ
sung nhịm statin khi cần
- Chú ý các triệu chứng về dạ dày, ruột, nhất là khi có tiền căn viêm túi
thừa và viêm loét đuờng ruột.
- Cần báo cáo khi có tác dụng phụ nghiêm trọng.
2.3. Phác đồ điều trị: Đa trị liệu, đồng thời chi định bằng cả ba nhóm
thuốc: chống viêm, giảm đau và các thuôc điều trị cơ bản
* Thuốc chống viêm:
- Corticoid liều cao, ngắn ngày sau đó giảm liều dần (thường khoảng
I - 2 tháng)
- Thuốc kháng viêm non - steroid
* Thuốc giảm đau: Paracetamol hoặc các chế phẩm kết hợp khác.
* Thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm:
- Hydroxychloroquin hoặc chloroquin (đoi với thế nhẹ)
- MTX + Chloroquin (được lựa chọn hàng đầu)
- SSZ được chi định khi không dung nạp MTX
-Etanercept, Infliximab, Rituximab. ..
2.4. Đ ánh giá kết quả điều trị: Tiến hành theo các bước:

2.4.1. Đánh giá truớc điều trị
- Các dấu hiệu tại khớp: số lượng khớp bị sưng đau, giới hạn vận động,
thời gian cứng khớp buồi sáng, biểu hiện xịi mịn khớp.
- Dấu hiệu tồn thân: mệt mỏi, các biểu hiện ngoài khớp của bệnh nhân.
- Các xét nghiệm: Protein phản ứng c (CPR) và tốc độ máu lắng.
- Đánh giá về tinh thần.

2.4.2. Lần khám kế tiếp: So sánh với lần khám đầu tiên dựa vào tiêu
chuấn đánh giá cùa ACR về chì tiêu lui bệnh lâm sàng hoặc phần trăm cải
thiện bệnh.
* Chi tiêu lui bệnh lăm sàng của Hội thấp khớp học Mỹ (ACR)
Hạn chế tối thiểu 5 biểu hiện sau ít nhất trong 5 tháng liên tục:
103


- Cứng khớp buổi sáng không quá 15 phút
- Không mệt mỏi.
- Không đau khớp.
- Không sưng khớp hoặc đau khi cử động khớp
- Tốc độ máu lắng: < 30mm/giờ với nữ, < 20mm/giờ với nam
* Tiêu chí % cải thiện theo tiêu chuẩn ACR dira vào:

- Số khớp bị đau, sưng.
- Sự hiện diện của > 3 trong số các thơng số sau: đau, tự đánh giá tồn
thể cùa bệnh nhân, đánh giá toàn thể của thầy thuốc, tự đánh giá về sự mất khả
năng vận động và những chất phản ứng pha viêm cấp.
Thông thường các mức đánh giá là: ACR 20, ACR 50, ACR 70 thể hiện
số phần trăm cải thiện hoạt động bệnh,

2.4.3. ỉ)ánh giá đáp ứng của bệnh nhũn V('ri trị liệu hằng DMARDs sau
khi đù thời gian để thuốc đạt hiệu quả điều trị.

2.4.4. Nhận định: Nhận định được các tác dụng phụ của thuốc, theo dõi
các xét nghiệm cận lâm sàng để đảm bảo an toàn và giảm tác dụng phụ của
thuốc cho bệnh nhân.

104


KHUYẾN CÁO CHUNG VẺ NGUYÊN TẤC ĐIỀU TRỊ BỆNH VKDT
(THEO EULAR 2010)
Nguyên tắc chung:
1- Bệnh nhân bệnh VKDT cần được theo dõi và điều trị bời các bác sỹ
chuyên khoa khớp. Đây là bệnh mãn tính địi hói q trình điều trị phải lên tục,
kéo dài
2- Cần điều trị bệnh nhân VKDT theo cách tốt nhất có thề được và
quyết định điều trị cần được thống nhất giữa bệnh nhân và bác sỹ điều trị
Phải sứ dụng kết hợp nhiều biện pháp điồu trị như nội khoa, ngoại khoa, vật
lý, chinh hình .
3- Việc điều trị bệnh VKDT tốn kém về mặt chi phí chăm sóc y tế và giá
thành sản xuất thuốc.
Các khuyến cáo về q uản lý bệnh V K D T:
1- Cần điều trị bệnh VKDT bằng các thuốc DMARDs ngay khi có chẩn
đốn xác định.
2- Điều trị nhằm đạt mục tiêu làm giảm tiến triền của bệnh càng sớm
càng tốt ở từng bệnh nhân. Khi chưa đạt được mục tiêu điều trị, cẩn theo dõi
bệnh thường xuyên (mỗi 1-3 tháng) và giám sát chặt chẽ.
3- MTX là thuốc điều trị được chọn lựa đầu tiên ờ những bệnh nhân
VKDT đang tiến triển.
4- Khi có chống chì định hoặc khơng dung nạp MTX, có chỉ định dùng
các DMARDs sau: leflunomide, SSZ.
5- Neu bệnh nhân chưa từng được điều trị với DMARDs bất chấp việc
kết hợp glucocorticoid, điều trị bằng DMARDs tổng hợp đơn hợp trị liệu được
chọn lựa hơn là điều trị kết hợp nhiều DMARDs tổng hợp.
6 - Glucocorticoid ờ liều thấp và liều trung bình khi dùng trong đơn trị
liệu DMARDs tổng hợp (hay kết hợp các DMARDs tổng hợp) có hiệu quả

trong điều trị ngan hạn ban đầu, nhưng cần được giảm liều nhanh chóng khi
triệu chứng làm sàng có cải thiện
105


7- Nếu mục tiêu điều trị không đạt được với DMARD tổng hợp đầu tiên,
cần xem xét bổ sung một DMARD sinh học khi có các yếu tố tiên lượng nặng;
nếu khơng có yếu tố tiên lượng nặng, cần chọn một DMARD tổng hợp khác để
điều trị.
8- Neu bệnh nhân đáp ứng khơng hồn tồn với MTX và / hoặc
DMARDs tổng hợp khác, có/ hoặc khơng có glucocorticoid, nên bắt đầu điều
trị bằng DMARDs sinh học. Trên thực tế lâm sàng, thường bắt đầu điều trị
bằng thuốc ức chế TNF (adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab,
infliximab) và nên kết hợp với MTX.
9- Bệnh nhân VKDT điều trị thất bại với thuốc ức chế TNF đầu tiên, cần
điều trị với một thuốc ức chế TNF khác, abatacept, rituximab hoặc tocilizumab.
10- Trong các trường hợp VKDT nặng hoặc chống chi định dùng các tác
nhân sinh học hoặc một DMARDs tổng hợp đã dùng, có thể dùng DMARDs
tổng hợp khác như đơn trị liệu hoặc kết hợp với một số thuốc: azathioprine,
ciclosporin A (hoặc đặc biệt, cyclophosphamide).
11- Việc lụa chọn chiến lược điều trị nên được xem xét trên từng
bệnh nhân.
12- Nếu bệnh thuyên giảm dần, kể cả khi giảm liều glucocorticoid, cần
xem xét giảm dần thuốc DMARDs sinh học, đặc biệt là nếu có kết hợp với một
DMARD tổng hợp.
13- Trong trường hợp bệnh thuyên giảm ổn định, cần xem xét việc giảm
liều DMARD, quyết định này cần được thảo luận giữa bệnh nhân và bác sĩ.
14- Bệnh nhân chưa từng được điều trị với DMARDs và có kèm theo các
dấu hiệu tiên lượng kém cần được xem xét điều trị kết hợp MTX với một thuốc
sinh học.

15- Khi quyết định thay đổi thuốc điều trị, ngoài các yếu tố như mức độ
hoạt động cùa bệnh, tiến triển tổn thương cấu trúc khớp, cần quan tâm đến các
bệnh lý kết hợp cũng như độ an toàn cùa thuốc.

106


s ử D Ụ NG TH UỐ C Đ IỀU TRỊ ĐÁI TH Á O Đ Ư Ờ N G

M ỤC TIÊU

1. Phân tích được mục tiêu và chiến lược điều trị đủi tháo đur/HỊỊ.
2. Phân tích được cách sử dụng và tác dụng phụ cùa các nhóm thuốc
điều trị đái tháo đường.

1. ĐẠI CƯ ƠNG
Đái tháo đường (ĐTĐ) được xác nhận vào đầu 1500 trước Công nguyên
bởi các bác sĩ Ai Cập. Mặc dù được biết đến trong nhiều thế kỷ nhưng phải đến
năm 1674 bác sĩ W illis mới đặt tên là bệnh đái tháo đường.
ĐTĐ là một hội chứng phức tạp có ảnh hưởng đến hầu như mọi tế bào
trong cơ thể và có thể dẫn đến bệnh lý trong nhiều hệ thống cơ quan. Mục tiêu
điều trị tổng thể cho tất cả các bệnh nhân ĐTĐ là để đạt đuợc kiểm soát đường
huyết, ngăn chặn các biến chứng lâu dài cùa bệnh ĐTĐ.
1.1.

Định nghĩa, phân loại

/. 1.1. Định nghĩa
ĐTĐ là tình trạng rối loạn chuyển hố glucid gây tăng đường huyết mạn
tính do thiếu insulin tương đối hoặc tuyệt đối của tuyến tụy.

1.1.2. Phân loại đái tháo đường
- ĐTĐ typl (ĐTĐ phụ thuộc insulin): Nguyên nhân do tế bào beta cùa
đảo tụy bị phá huỷ do tự miễn dịch hoặc do tự phát dẫn tới thiếu insulin hoàn
toàn. Bệnh thường gặp ở người trẻ (thường dưới 40 tuổi).
- tìTĐ lyp2 (ĐTĐ khơng phụ thuộc insulin): Ngun nhân do kháng
insulin phối hợp với giảm bài tiết insulin tương đối. Bệnh thường gặp ờ
người lớn tuổi, có liên quan tới béo phì, tăng cân nhanh, béo bụng và ít vận
động thể lực.

107


- ĐTĐ thai nghén: ĐTĐ xuất hiện khi có thai, đặc biệt là 3 tháng cuối
của thai kỳ. Nguyên nhân do khi có thai nhu cầu về insulin tăng gấp 3 - 4 lần so
với bình thường dẫn đến thiếu insulin tương đối và khi có thai cơ thể người mẹ
sinh ra một số nội tiết có tác dụng đề kháng insulin.
- ĐTĐ thứ phát
+ Bệnh thường xuất hiện sau một số bệnh nội tiết: Cushing, Basedow, u
tủy thượng thận hoặc do nhiễm virus.
+ ĐTĐ do thuốc: do dùng corticoid, thuốc tránh thai, thuốc lợi tiểu thải
muối, hormon tuyến giáp ...
2.

TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG

2.1. Triệu chứng lăm sàng
Ăn nhiều, uống nhiều, đái nhiều, gầy nhiều là các triệu chứng lâm sàng
thường gặp khi bj bệnh Ở người bị ĐTĐ typ 1 các triệu chứng biểu hiện rõ
rệt. Tuy nhiên ỡ bệnh nhân ĐTĐ typ 2, triệu chứng lâm sàng thường kín đáo

khơng điển hinh, đơi khi phát hiện tình cờ do khám sức khỏe đjnh kỳ hoặc bị
bệnh khác.
Một số triệu chứng khác it gặp, không đặc hiệu như mệt mỏi, giảm thị
lực, giảm tỉnh dục, liệt dương, chuột rút bắp chân về đêm, người già có tình
trạng lú lẫn, chóng mặt, giảm trí nhớ. Có thể bị hôn mê do tăng đường huyết.

2.2. Triệu chứng cận lâm sàng
- Đường huyết lúc đói > 7mmoI/l (> 126mg/dL) có giá trị chần đốn.
- Đường niệu dương tính (ít có giá trị chẩn đốn, theo dõi điều trị ngoại trú).
- HbA,C: binh thường < 6,5% (< 47,5 mmol/mol). Hàm lượng HbAiC
phản ánh được quá trình tăng đường huyết từ trước cả thời điểm xét nghiệm và
có tính ổn đjnh cao, rất có ý nghĩa trong đánh giá kết quả điều trị.
- Fructosamin: bình thường < 285mol/L. Nồng độ fructosamin tăng tương
ứng với nồng độ glucose trong máu, phản ánh nồng độ glucose máu trong thời
gian 2 đến 3 tuần trước đó. Fructosamin giúp đánh giá kết quả điều trị ĐTĐ
sớm hơn chi số HbA|C.
- C-peptid: Giúp đánh giá chính xác khả năng bài tiết insulin của tuyến tụy.
108


- Ngoài ra, nên làm thêm các xét nghiệm sau:
+ Urê, creatinin máu, microalbumin niệu để đánh giá chức năng thận.
+ Lipid máu: cholesterol, triglycerid, LDL, HDL để đánh giá múc độ rối
loạn lipid máu.
+ Soi đáy mắt; xác định BMI, chi số eo/hông, điện tâm đồ, siêu âm Doppler
mạch máu.
3. T IÊ U C H U Ẩ N C H Ẩ N ĐOÁN

Tháng 1/2010, với sụ đồng thuận của ủ y ban các chuyên gia Quốc tế, Hiệp
hội nghiên cứu ĐTĐ Châu Ảu (EASD), Liên doàn ĐTĐ Quốc tế (IDF); Hiệp hội

ĐTĐ Mỹ (ADA) đã cơng bố tiêu chí chẩn đốn mới bệnh ĐTĐ, đưa HbAiC vào
tiêu chí chấn đốn, trong đó xét nghiệm HbA|C phái được thực hiện ở phịng xét
nghiệm được chuẩn hố theo chương trinh chuẩn hố Glyco-hemoglobin Quốc
Gia (National Glyco-hemoglobin Standardlization Program: NGSP). Khơng dùng
HbAiC đế chẩn đoán bệnh ĐTĐ trong các trường hợp thiếu máu, bệnh
Hemoglobin.
Tiêu chuẩn chẩn đoán mới như sau:
- HbA I c > 6,5%.
- Glucose máu lúc đói (ít nhất sau 8 giờ không ăn ) > 126 mg/dL (7,0
mmol/L) trong 2 lần xét nghiệm liên tiếp.
- Glucose máu bất kỳ > 11,1 mmol/1 (200mg/dL), ở bất kỳ thời điểm nào
kèm theo các triệu chứng, uống nhiều, đái nhiều, giảm cân và có thể ceton niệu.
- Glucose máu >11,1 mmol/1 (200mg/dl) ở thời điểm 2 giờ sau nghiệm pháp
dung nạp glucose bằng đường uống. Bệnh nhân cần làm 2 lần cách biệt.
Các xét nghiệm chẩn đoán ĐTĐ nên được lặp lại để xác định chẩn đoán, trừ
trường hợp đã quá rõ như có triệu chứng tăng đường huyết kinh điển.
4. BIÉN C H Ứ N G C ỦA ĐÁI TH Á O Đ Ư ỜNG

4.1. Biến chứng cấp tính
- Nhiễm toan ceton
- Hôn mê tăng áp lực thẩm thấu


- Hạ đường huyết do dùng thuốc hoặc do bò bữa
- Nhiễm toan lactic.

4.2. mến chứng mạn tính
- Biến chứng mạch máu lớn: Bệnh mạch vành, tăng huyết áp, đột quỵ, nhồi
máu cơ tim.
- Biến chứng mạch máu nhỏ: Bệnh võng mạc, bệnh thận, bệnh thần kinh

ngoại vi.
5.

ĐIÊU TRỊ DÁI TH ÁO ĐƯỜNG

5.1. Chiến lược điều trị

5. 1.1. Đái tháo đưìmg typ I
Bắt buộc phải sử dụng insulin. cần tính liều thích hợp cho từng bệnh
nhân để đua mức đường huyết trở về bình thường, cần duy trì chế độ ăn cung
cấp mức calo như binh thường phối hợp với dùng thuốc.

5.1.2. Đái tháo đường typ 2
Đa số bệnh nhân được sử dụng các loại thuốc uống. Ngoài ra, bệnh nhân
có thể được dùng insulin tiêm để kiểm sốt đường huyết, cần hướng dẫn bệnh
nhân uống thuốc và tiêm insulin đúng cách đế hạn chế tác dụng không mong
muốn và tương tác thuốc.
Theo dõi và thường xuyên hướng dẫn bệnh nhân tuân thù chế độ điều trị
không dùng thuốc để đạt mục tiêu điều trị. Theo dõi và kiểm soát điều trị để
hạn chế biến chứng cùa ĐTĐ typ 2.
5.2. Mục tiêu điều trị

5.2.1. Đái tháo đưìntỊỊ typ ỉ
- Kiểm soát glucose máu tốt và tránh nhiễm toan ceton.
- ố n định thể trọng.
- Hạn chế phát triển biến chứng thối hóa.
- Tránh tai biến do điều trị (teo mơ mõ, hạ glucose máu...).

5.2.2. Đái tháo đường typ 2
- Kiểm soát glucose máu tốt.

110


- Kiểm soát tốt chế độ ăn và vận động thể lực, giảm cân (béo phì).
- Điều trị tốt các yếu tố nguy cơ phối hợp (Tăng huyết áp, rối loạn lipid
máu) và biến chứng (nhiễm trùng).
5.3. T huốc điều trị

5.3.1. Insulin
5.3.1.1. Cấu trúc
- Insulin là một protein gồm 51 acid amin, có hai chuỗi polypeptid A và B.
- Có nguồn gốc từ bò, lợn hoặc tái lổ hợp theo cấu trúc gen người.

5.3.1.2. Phân loại insulin
* Phân loại theo màu sắc
- Màu trong suốt: insulin nhanh
- Màu trắng đục: Insulin bán chậm, insulin chậm, insulin hỗn hợp.
* Phân loại theo nguồn gốc
- Insulin nguồn gốc động vật: insulin bò, insulin lợn
- Insulin người: được sản xuất chủ yếu theo phương pháp sinh tổng hợp
và phương pháp bán tổng hợp nhờ công nghệ enzym chuyển đổi từ insulin lợn.
* Phân loại theo tác dụng:
- Insulin nhanh: dung dịch không màu, có tác dựng sau khi tiêm 25-60
phút, tác dụng tối đa trong 2-4 giờ, kéo dài 5-8 giờ.
- Insulin bán chậm (insulin NPH: Neutral Protamin Hagedorn): màu
trắng đục, do insulin kết hợp với protein isophan, có tác dụng sau khi tiêm 1 - 2
giờ, tác dụng tối đa trong 4 - 1 0 giờ, kéo dài 12 - 24 giờ.
- Insulin chậm (PZI: protamin zinc insulin): insulin kết hợp với protamin và
ion kẽm có tác dụng sau 3-4 giờ, tác dụng tối đa 14-20 giờ, kéo dài 12-24 giờ.
- Insulin hỗn hợp (premixed insulin formulations): insulin được trộn lẫn

giữa insulin nhanh và isophan insulin hoặc insulin nhanh và lente insulin.
Nhóm insulin nhanh (N) kết hợp với insulin bán chậm (B) là nhóm insulin
hỗn hợp thơng dụng nhất và thường được pha trộn tỷ lệ N/B: 10/90, 20/80,
30/70, 50/50. Loại hỗn hợp bệnh nhân chi cần tiêm ngay trước bữa ăn hai lần
trong ngày.

111


5.3.1.3. Tác dụng không mong muốn
- Hạ đường huyết: Hay gặp nhất.
- Dị ứng: có thể xuất hiện sau khi tiêm lần đầu hoặc sau nhiều lần tiêm
insulin, tý lệ dị ứng nói chung thấp. Để hạn chế phản ứng dị ứng nên dùng
prednisolon trước
- Phản ứng tại chỗ tiêm: ngứa, đau, cứng hoặc u mỡ vùng tiêm Đe tránh
tác dụng phụ này, nên thay đổi vị tri tiêm thường xuyên và các mũi tiêm cách
nhau 3 - 4cm.
- Kháng thể kháng insulin: Insulin là một polypeptid có trọng lượng phân
tử lớn có thể gây nên phản ứng tự miễn dịch hoặc hoạt động như một kháng
nguyên. Kháng thể kháng insulin thường gặp khi sử dụng insulin bò hoặc lợn.
Chọn insulin người là giải pháp hạn che tác dụng không mong muốn này.

5.3.1.4. Ché phảm và liều lurrnỊỉ
Ống tiêm chứa 5, 10, 40, 80, 100 Ul/ml. Ở Việt Nam thường có 2 hàm
lượng 40 Ul/ml (lọ lOml dùng cho bơm tiêm) và 100 UI/ml (ống 3ml dùng cho
bút tiêm).
- Insulin tác dụng nhanh: các insulin hòa tan hay insulin thường có thể
tiêm bắp, tiêm dưới da và tĩnh mạch. Biệt dược: Actrapid MC, Valosulin,
Neusulin
- Insulin tác dụng trung binh: insulin isophan (protamin insulin), insulin 2

pha, insulin globin kẽm Biệt dược: Insulatard HM, Monotard HM, Umulin zinc,
Semilent MC.
- Insulin tác dụng chậm: insulin proteamin kẽm và insulin kẽm dạng hỗn
dịch. Biệt dược: Ultra lente MC, Lente MC, Umulin zinc, Insulinum lente Cho-S
Liều đùng: khởi đầu thường là 20-40UI/24h, tăng dần khoảng 2UI/ngày
cho tới khi đạt được nồng độ mong muốn trong máu.

5.3.1.5. fíur'rng dùng
Hiện tại đường dùng chù yếu là đường tiêm. Đường hít qua mũi ít dùng
do sinh khả dụng thất thường và tổn thương phổi khi dùng lâu dài.

112


Tiêm dưới da được ưu tiên chỉ định do giúp kéo dài tác dụng và thuận lợi
cho bệnh nhân tự sử dụng.

5.3.1.6. Yếu lố ánh hur’yng lới lác dụiiịỉ cua Insulin
- Loại Insulin (nhanh, Lispro, NPH, chậm).
- Nồng độ Insulin (40 UI, 80 UI, 100UI)
- Sự tưới máu cùa tổ chức dưới da
- Mức độ nông hay sâu khi tiêm
- VỊ trí tiêm.
- Vận động sau khi tiêm Insulin.
- Quá sản hoặc teo tổ chức mõ nơi tiêm.
- Xuất hiện kháng thể kháng insulin (nguồn gốc bị, lợn)
- Xoa bóp khi tiêm

5.3.2. Thuốc điều trị Đái tháo đưòttỊỊ (lạnỊỊ uổng
5.3.2.1.Nhỏm kích thich bài tiết Insulin tuyến tuy

* Sulfonylurea
a. Tác dụng:
Sulfonylurea được phân chia thành hai nhóm chính:
- Sulfonylurea thế hệ I : Carbutamid và Tolbutamid.
- Sulfonylurea thế hệ 2: glibenclamid, gliclazid, glimepirid và glipizid.
Thế hệ 2 có tác dụng chọn lọc và có ái lực cao với thụ thể sulfonylurea trên tế
bào beta cùa tụy nội tiết.
Các Sulfonylurea có tác dụng gây bài tiết insulin tương tự như hiện tượng
tăng đường huyết: tăng tiết insulin thông qua tăng tỳ lệ ATP/ADP, làm đóng
kênh K atp ờ tụy, gây khử cực màng tế bào và mở kênh Calci phụ thuộc điện
thế màng tạo nên dòng Calci đi vào tế bào. Tăng Calci nội bào sẽ kích hoạt
phóng thích insulin.
b. Tác dụng khơng mong muốn
- Hạ đường huyết: nhịn đói hoặc luyện tập nặng kéo dài, uống arợu có
thể làm tăng nguy cơ hạ đường huyết
113


- Rối loạn tiêu hoá.
- Bât thường về huyết học: giảm bạch cầu, hồng cầu, tiểu cầu nhưng
ít g ặ p

- Tăng men gan
- Tăng cân.
c.Chống chi định
- Suy gan, suy thận.
- Phụ nữ có thai, cho con bú
- Dị ứng thuốc.
- ĐTĐ typ 2 kèm theo biến chứng mạn tính nặng, biến chứng cấp tính có
chi định phẫu thuật...

Bảng I. Các thuốc nhóm sulfonylurea thường sử dụng trên lâm sàng
Thế
hệ

Hàm

Tên thuốc

lirợng

Tolbutamid
1

(Orinase, Dollpol)
Carbutamid

Gliclazid
(Diamicron

Diamicron MR 30mg)

100mg

0,l-0,5g,

250mg

lần/ngày

30mg

Glimcperid (Amaryl)

1,2,4mg

Glyburid (Minidiab)

1,25; 2,5; 5mg

114

5, 10mg
0.5mg,
2mg

24-72h

12h

l-16mg/ngày

>24h
>24h

1-2 lần/ ngày
2,5-40mg,

1mg,

1

1-4 vicn/ngày

l,25-20mg

Meglitinid

6-l2h

2-3 lần/ngày

2

Glipizid (Glucontrol)

tác dụng

0,5-2g,

500mg

80mg
80mg,

Thời gian

Liều dùng

1-2 lần/ ngày

6—12h


BattịỊ 2. Một số tuxmg tác anh hutinỊỉ đến tác (lụng cùa sulfonylure
Các thuốc làm tăng đuửng huyết

Các thuốc làm giảm đuờng huyết

Giám tác dụng điểu trị

Dc gây quá liều

Danzol: Gây dái tháo dường

Phcnylbutazon: tương tác với các sulfonylurea
do cùng có tỷ lộ gắn cao với protein huyết
tương Tăng nồng dộ tự do của thuốc chống
ĐTĐ

Clorpromazin: Gây giam bài tict
insulin

Rượu: ức chc phan ứng bù trừ cua cơ thồ

Corticoid: Gây giam dung nạp glucose

Fluconazol: kco dài thời gian bán huỷ của
sulfonylurea

Progcstogcn: Gây dái tháo dường

Chẹn beta: chc lấp triệu chứng hạ dường
huyết và tăng nguy cơ hạ dường huyết

Cường Beta-2: Tăng dường huyết

Bang 3. Một số đặc tính dvxrc dộng học cùa các sulfonylurea chổng ĐTĐ

TT

Tên quốc tế

Tên
biệt duực

% gắn
với
protein
HT

Thời
gian bán
thải (h)

Thải trừ

6 -8

Thận

50-75%

44

Thận 40-70%

90-95%

2 5 -40

Thận

99%

7 - 15

Glutril

95%

8

Diamicron

93%

12

92 - 96%

3 -7

]

Acctohcxamid

Dymclor

2

Carbutanid

Glucidoral

3

Chlopropamid

Diabincs

4

Glibcnclamid

5

Glibomurid

6

Gliclazid

7

Glipizid

Daonil
Maninil

Glibcncs
Minidiab

Mật 60%,
Thận 40%
Thận 70%,
Mật 30%
Thận 70%,
Mật 30%
Thận 90%
Mật 10%
115


TT

Tên quốc tế

Tên
biệt dược

% găn
với
protein
HT

Thời
gian bán
thải (h)

Thải trừ

8

Glisoxcpid

Pro-Diaban

17-20

Mật 55%, Thận

9

Tolazamid

Tolinase

7

Thận 100%

10

Tolbutamid

Dolipol

95%

4 -8

Thận
30%

11

Gliquidon

Glurcnom

90%

24

Thận - Mật

70%,

mật

* Meglitinid

a Cơ chế tác dụng: tương tự như sulfonylurea.
Thuốc nhanh chóng được hấp thu tại ruột nên có tác dụng nhanh, thuốc
thải trừ hồn tồn qua gan. So với nhóm sulfonylurea, meglitinid ít gây biến
chứng hạ đường huyết hơn.
b Tác dụng không mong muốn
- Hạ đường huyết: ít hơn nhóm sulfonylurea.
- Tăng cân.
c. Chế phẩm và liều lượng: Repaglinid: 0,5mg; lmg; 2mg.
Liều dùng: 1 - 4 mg chia 2 lần uống trước bữa ăn sáng, tối 15 phút.

5.3.2.2. Thuốc làm tăng tác dụng cùa Insulin tại ca quan đích
* Biguanid
Biguanid gồm 3 thuốc chính: Metformin, Buformin và Phenformin. Vì
nguy cơ gây nhiễm toan acid lactic nên Buformin và Phenformin khơng cịn
được sử dụng.
Thuốc được uu tiên điều trị ĐTĐ typ 2 ở bệnh nhân béo phì. Có thể điều
trị đơn độc hoặc phối hợp với sulfamid hoặc insulin.
Metformin có tác dụng làm giảm đường huyết nhưng không gây hạ đường
do thuốc làm tăng tác dụng của insulin tại mơ đích (gan, cơ) nhưng khơng kích
thích tăng tiết insulin tại tụy nội tiết. Thuốc ức chế ly giải glucose tại gan, làm
chậm hấp thu glucose tại một và tăng sử dụng glucose tại cơ, do đó có tác dụng
giảm đường huyết lúc đói và đường máu sau ăn ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2. Ngoài
116


ra, Metformin cịn có tác dụng tốt với bệnh lý mạch máu ĐTĐ: giảm huyết áp,
tăng tốc độ tuần hoàn ngoại vi, tăng hoạt động của huỷ fibrin, giảm độ kết dính

tiểu cầu thơng qua giảm nồng độ của bcta-thromboglobulin và thomboxan B2,
giảm LDL-Cholesterol.
Chế

phẩm:

Metformin:

Glucophage

(500mg,

850mg,

1000mg),

Meglucon 850mg, Siofor 850mg, Panfor 500mg, 1000mg.
- Hấp thu kém qua đường tiêu hóa. Thời gian tác dụng: 6 - 8 giờ.
- Liều dùng: liều trung bình 0,5 - 2,5g/24 giờ, tối đa 3g/24 giờ và được
chia làm 3 lần sau các bữa ăn hàng ngày
- Chì định: dùng riêng rẽ hoặc kết hợp với các thuốc khác cho bệnh nhân
ĐTĐ typ 2 sau khi điều chinh chế độ ăn và tập luyện thể lực khơng có hiệu
quả Metformin có thể kết hợp với một số thuốc khác để kích thích buồng
trứng trong điều trị vơ sinh.
- Thận trọng: Không dùng thuốc ờ người tăng glucose máu có ceton máu
cao và có ceton niệu, phụ nữ có thai, cho con bú.
- Tác dụng không mong muốn: rối loạn tiêu hóa, acid hóa máu do tăng
acid lactic, đặc biệt ờ bệnh nhân có kèm theo giảm chức năng gan, thận.
* Thiazolidindion

Thiazolidindion gắn vào receptor ờ nhân tế bào PPAR- và làm tăng hoạt
tính cùa insulin tại cơ quan đích nhờ tăng số lượng các GLUT 1 và 4 (glucose
transporter) vận chuyển glucose vào trong tế bào, giảm nồng độ acid béo tự do,
giảm tân tạo glucose tại gan. Thuốc còn được chứng minh cải thiện chức năng
tế bào beta của tiểu đảo tụy. Tương tự như Metformin, nhóm thuốc này cũng
khơng có tác dụng phụ gây hạ đường huyết.
Chỉ định: dùng riêng rẽ hoặc phối hợp với metformin hoặc các thuốc
nhóm sulfonylure nhung khơng phối hợp với insulin để điều trị ĐTĐ typ 2.
Chống chỉ định: thuốc không được dùng cho nguời bj suy gan, suy tim,
phụ nữ có thai, cho con bú. Trong quá trinh điều trị cần thường xuyên theo dõi
chức năng gan.
117


Chế phẩm: Pioglitazon (Actos) viên 15, 30,45 mg, uống 1 5 -4 5 mg/ngày
Tác dụng không mong muốn: viêm gan (thường gặp nhất), thiếu máu,
tăng cân, phù và tăng thể tích huyết tương.

5.3.2.3. Nhóm ức chế hấp Ihu glucose tại ruột: Acarbose
Chỉ định: bệnh nhân ĐTĐ typ 2 kèm theo béo bệu.
Cơ chế tác dụng cùa thuốc không liên quan đến sự bài tiết insulin ở tế
bào beta của tụy mà thông qua sự ức chế a - glucosidase ở bờ bàn chải niêm
mạc m ột non. Ngoài ra, thuốc còn ức chế glucoamylase, m altaseở một Cuối
cùng, làm giảm hấp thu glucose gây hạ glucose máu.
Tác dụng không mong muốn: gây rối loạn tiêu hóa như trướng bụng, tiêu
chảy và đau bụng
Khi điều trị, cần điều chinh liều cho phù hợp với từng bệnh nhân, thông
thường: liều trung binh cho người lớn 300mg/24 giờ.
Tương tác thuốc: các thuốc kháng acid, cholestyramin, một số chất hấp
phụ mạnh và chế phẩm chứa enzym tiêu hóa làm giảm tác dụng cùa acarbose.

Khơng dùng thuốc ở những người có rối loạn chức năng hấp thu, phụ nữ
có thai, cho con bú và trẻ em dưới 18 tuổi.
Chế phẩm:
- Glucobay 50 (Acarbose 50mg) X 3 lần/ngày dùng với miếng ăn đầu tiên
hoặc ngay trước bữa ăn .
- Glucobay 100 (Acarbose 100) X 2 lần/ngày
- Voglibose (Basen) 2mg , 1 - 3 viên/ngày
Thận trọng khi sử dụng: đường mía, các thực phẩm có đường dễ gây đau
bụng và tiêu chảy khi đang dùng acarbose vì sự lên men đường phức gia tăng ở
ruột già. Khi đang dùng phối hợp acarbose với các thuốc hạ đường huyết khác,
nếu đường huyết giảm quá mức phải giảm liều các thuốc dùng kèm cho thích
hợp, vỉ acarbose khơng gây hạ đường huyết. Neu bị cơn hạ đường huyết cấp
tính, cần ghi nhớ là sucrose được phân giải thành frutóse và glucose lâu hơn
khi đang điều trị với Glucobay, do đó phải dùng glucose, chứ khơng phải
sucrose để điều trị nhanh cơn hạ đường huyết. Các chất chống acid
118


Cholestiramin, các chất hấp thụ trong một hoặc các thuốc chứa men tiêu hố
dùng đồng thời có thể làm giảm hiệu quả cùa Acarbose

5.3.2.4. Thuốc íăiìỊỊ cut/HỊỉ hoặc bai clnarc increlin
Excnatid còn được gọi là chất chù vận GLP-i hay chất bắt chước GLP-1,
là một polypcptid cấu tạo bời 39 acid amin.
Dùng exenatid không cần điều kiện là niêm mạc đường tiêu hóa phải có
khả năng tiết ra incretin (vì đã có chất thay thế GLP-1) nhưng nhược điểm cùa
thuốc này là phải dùng đường tiêm giống như insulin. Exenatid được bào chê
dưới dạng tiêm dưới da, khi dùng liều lOmcg exenatid, nồng độ thuốc tôi đa sẽ
đạt sau 1 - 2 giờ, thời gian bán thải khoảng 2,4 giờ Thuốc được khuyển cáo
tiêm 2 lần trong ngày, liều ban đầu mỗi lần 5mcg, lưu ý tiêm 1 giờ trước khi ăn

(không được tiêm sau khi ăn)
Sau 1 tháng dùng liều ban đẩu, mỗi lần 5mcg, có thế tăng liều đến
lOmcg. Tác dụng phụ cùa thuốc: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, chán ăn, sút càn,
nhức đầu, chóng mặt. Thuốc có thể dùng phối hợp với các loại thuốc điều trị
ĐTĐ typ 2 khác tùy theo chẩn đoán và chi định thuốc cùa bác sĩ. Chỉ định cùa
exenatid hiện nay thường là kết hợp với metformin hoặc sulfonylure (ở giai
đoạn phải kết hợp 2 thuốc) hoặc với cả hai (ờ giai đoạn phải kết hợp 3 thuốc).

5.3.2.5. Thuốc ức ché emym phân húy increlin: DPV-4
Cuối năm 2006, thuốc ức chế DPP-4 đầu tiên được đua ra thị trường là
sitagliptin. Thuốc thứ hai thuộc nhóm là vildagliptin cũng đã được chấp nhận
dùng trong điều trị.
Thuốc ức chế DPP-4 có tác dụng bất hoạt enzym phá hủy GLP-1 giúp
kéo dài đời sống cùa hormon GLP-1. Vi vậy, điều kiện dùng các thuốc nhóm
ức chế DPP-4 là niêm mạc đường tiêu hóa phải cịn khả năng tiết ra GLP-1. Ưu
điểm của thuốc là dùng dạng viên uống. Sitagliptin cải thiện đáng kể mức
HbAiC khi dùng một mình hoặc kết hợp (với metformin hoặc TZD), sitagliptin
có thể làm giảm H bA lC 0.6-0.9%.
Đặc biệt, sitagliptin không gây tăng cân, không gây tụt đường máu quá
mức. Chi định hiện nay của thuốc ức chế DPP-4 là kết hợp với thuốc hạ đường
máu khác: metformin hoặc sulfonylure hoặc TZD (ở giai đoạn kết hợp 2 thuốc)
119