Báo cáo khoa học đề tài : Nghiên cứu chế tạo keo phẫu thuật dùng trong y tế

1
Bộ y tế





báo cáo kết quả nghiên cứu đề tài cấp bộ

tên đề tài : nghiên cứu chế tạo keo dùng
trong phẫu thuật y tế



Chủ nhiệm đề tài : KS Cao Vân Điểm
Cơ quan chủ trì đề tài : Viện trang thiết bị và công trình y tế






7459
21/7/2009

Hà Nội, 7- 2009


2
Bộ y tế

Báo cáo kết quả nghiên cứu đề tài cấp bộ


Tên đề tài : Nghiên cứu chế tạo keo dùng trong
phẫu thuật y tế






Chủ nhiệm đề tài : KS Cao Thị Vân Điểm
Cơ quan chủ trì đề tài : Viện trang thiết bị và công trình y tế
Cấp quản lý : Bộ Y Tế
Thời gian thực hiện : Từ tháng 5/2007 đến 5/2008
Tổng kinh phí thực hiện đề tài : 490 triệu đồng
Trong đó : Kinh phí SNKH 400 triệu đồng
Nguồn khác : 90 triệu đồng








Năm 2009

3

Báo cáo kết quả nghiên cứu đề tài cấp Bộ


1. Tên đề tài

Nghiên cứu chế tạo keo dùng trong phẫu thuật y tế

2. Chủ nhiệm đề tài : Kỹ s Cao Thị Vân Điểm
3. Cơ quan chủ trì Đề tài : Viện trang thiết bị và công trình y tế
4. Cơ quan quản lý đề tài : Bộ Y Tế
5. Th ký Đề tài : Dợc sĩ Nguyễn Thị Hoà
6. Phó chủ nhiệm đề tài : Kỹ s Hoá Nguyễn Hoàng Anh
7. Danh sách những ngời thực hiện chính

STT Tên Chức vụ - Học vị Đơn vị công tác

1 Bạch Minh Hùng

Kỹ s hoá Viện trang thiết bị và công
trình y tế
2 Phạm Thanh Mai

Kỹ s hoá Viện trang thiết bị và công
trình y tế
3 Phạm Lê Dũng

Tiến sĩ hoá học Viện Hoá
4 Mai Trung Sơn

Kỹ s hoá Viện trang thiết bị và công
trình y tế
5 Nguyễn Thanh Tú

Cử nhân Viện trang thiết bị và công
trình y tế



4
8. Đề tài nhánh
- Tên đề tài : Nghiên cứu tính phù hợp sinh học,tính kháng khuẩn và
khả năng liền mô của keo phẫu thuật y tế LEPAMED
- Chủ nhiệm : TS Ngô Duy Thìn
9. Thời gian thực hiện đề tài: từ 5/2007 đến 12/2008


5
Mục lục

Phần 1 Tóm tắt 7

1.1. Mục đích nghiên cứu 7
1.2. Phơng pháp nghiên cứu 7
1.3. Kết quả nghiên cứu 7
1.4. Sản phẩm của đề tài 7
1.5. Kết luận rút ra từ nghiên cứu 8
Phần 2 - Báo cáo chi tiết 9
2.1. Đặt vấn đề 9

2.1.1 Tình hình nghiên cứu nớc ngoài 9
2.1.2 Tình hình nghiên cứu trong nớc 9
2.1.3 Mục tiêu nghiên cứu 9
2.2. Tổng quan chung 9
2.2.1 Tình hình nghiên cứu nớc ngoài liên quan đến keo phẫu thuật y tế 9
2.2.2 Tình hình nghiên cứu trong nớc về keo phẫu thuật y tế 19
2.3. Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu 25
2.3.1 Đối tợng nghiên cứu 25
2.3.2 Vật liệu nghiên cứu 25
2.3.3 Thiết kế nghiên cứu 26
2.4. Kết quả nghiên cứu 26
2.4.1 Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn keo 26
2.4.2 Nghiên cứu phơng pháp tổng hơp keo 26
2.4.3 Nghiên cứu xác định các chỉ tiêu kỹ thuật của keo 30
2.4.4 Nghiên cứu thực nghiệm trên cơ thể động vật (invivo) và trong ống nghiệm
(invitro) 37

2.4.5 Thiết kế, chế tạo khuôn tuýp đựng keo và bao bì bên ngoài 39
2.5. Bàn luận 43
2.5.1 Nhiệt độ cơ thể thỏ trớc và sau dùng keo Lepamed 43

6
2.5.2 Độc tính của keo Lepamed đối với nguyên bào sợi 43
2.5.3 Các chỉ số huyết học và hóa sinh 44
2.5.4 Khả năng kháng khuẩn của keo Lepamed 47
2.5.5 Khả năng cầm máu và kết dính vết thơng 48
2.5.6 Các kết quả đại thể, vi thể mô thử nghiệm 49
2.6. Kết luận 52
2.6.1 Khoa học 52
2.6.2 Kinh tế 53

2.6.3 Xã hội 54
2.6.4 Những mặt hạn chế của đề tài : 54
2.7. Kiến nghị 55
Lời cảm ơn 56
Tài liệu tham khảo 57
Những chữ viết tắt 58
Phụ lục 59





7
Phần 1 Tóm tắt
1.1. Mục đích nghiên cứu
Nghiên cứu chế tạo keo dán sử dụng trong phẫu thuật y tế nhằm tạo ra một
vật liệu có tác dụng làm kín vết thơng không cần khâu giúp bệnh nhân rút ngắn
thời gian nằm viện, hỗ trợ trong các trờng hợp phẫu thuật đặc biệt nh ghép
tạng, giải phẫu thẩm mỹ v.v
Keo phẫu thuật cần có một số yêu cầu thiết yếu nh: đủ sức kết dính, tạo
polymer hoá trong môi trờng ẩm, thích hợp với sinh học, tái thấm dần dần
không gây phản ứng của cơ thể với vật lạ.
1.2.
Phơng pháp nghiên cứu
- Xác định phơng pháp tổng hợp bằng phơng pháp thay đổii tỉ lệ cấu tử
tham gia phản ứng và điều kiện tiến hành phản ứng để thu đợc sản phẩm
keo theo ý muốn.
- Nghiên cứu các đặc tính kỹ thuật của keo sản phẩm.
- Nghiên cứu thực nghiệm trên cơ thể động vật (in vivo) và trong ống nghiệm
(in vitro) xác định tính phù hợp sinh học, khả năng liền mô của keo.

1.3.
Kết quả nghiên cứu
Đề tài do nhóm nghiên cứu đã nghiên cứu chế tạo keo, thiết kế chế tạo bao bì,
đánh giá và kiểm tra các chỉ tiêu kỹ thuật đáp ứng tiêu chuẩn cơ sở đã xây dựng
cho sản phẩm. Keo đợc gọi tên là Keo phẫu thuật y tế ô LEPAMED ằ.
Keo LEPAMED đã đợc thử nghiệm trên động vật để xác định tính phù hợp
mô, khả năng kết dính, độ an toàn và cho kết luận khả quan.
1.4.
Sản phẩm của đề tài
- Chế tạo 2000 ống keo LEPAMED đã đợc thử nghiệm tính phù hợp sinh
học, độ an toàn, độ vô trùng.
- Quy trình sản xuất keo phẫu thuật dùng trong y tế
- Tiêu chuẩn và phơng pháp đánh giá
- Đăng ký độc quyền kiểu dáng công nghiệp

8
1.5. Kết luận rút ra từ nghiên cứu
Keo phẫu thuật dùng trong y tế LEPAMED do Viện trang thiết bị và công
trình y tế nghiên cứu chế tạo là một loại keo phù hợp sinh học, có khả năng
kháng khuẩn và khả năng làm liền vết thơng với các đặc tính sau:
- Cầm máu tức thời tại mặt cắt
- Kết dính ngay hai bờ mép vết thơng, bề mặt vết thơng phẳng.
LEPAMED đã có nhiều u điểm đáng kể: sử dụng dễ dàng, nhanh, không gây
đau, đỡ phải cắt chỉ sau khi khâu và dùng bên ngoài có thể đạt đợc các kết quả
thẩm mỹ chấp nhận đợc

9
Phần 2 - Báo cáo chi tiết
2.1. Đặt vấn đề
2.1.1 Tình hình nghiên cứu nớc ngoài
Một số nớc trên thế giới đã nghiên cứu chế tạo loại keo tơng tự nh Keo
Demabon của Hãng ETHYCON (Mỹ) hiện nắm 80% thị trờng thế giới về vật
liệu phẫu thuật với dung lợng 550 triệu USD/năm, keo Gistocril của công ty
B.BRAUN (CHLB Đức), keo Intermil của hãng LOCTITE (Anh), keo Afon-2,
syakobod của các hãng Nhật, keo Spofa (BaLan).
Tại Italy sản xuất keo Glubran và Glubran-2 do công ty GEM s.r.l trên cơ sở
mua bản quyền của Nga từ năm 1997. Gluban đợc cấp chứng chỉ CE của Châu
Âu năm 1998, FDA của Mỹ. Giá bán keo 20$ /1ml theo các tuyến phân phối
độc quyền.
2.1.2 Tình hình nghiên cứu trong nớc
Hiện nay ở Việt Nam mới chỉ sản xuất chỉ khâu phẫu thuật từ ruột động vật.
Viện trang thiết bị và công trình y tế sản xuất từ ruột bò, Công ty CPT nhập bán

thành phẩm chỉ khâu phẫu thuật về tiệt trùng và đóng gói. Hiện một số bệnh viện
đã có sử dụng keo phẫu thuật trong một số ca phẫu thuật đặc biệt, nhng cha có
đơn vị nào nghiên cứu sản xuất.
2.1.3 Mục tiêu nghiên cứu
- Xây dựng quy trình công nghệ chế tạo keo phẫu thuật.
- Chế tạo keo phẫu thuật có khả năng kết dính cao với độ mềm dẻo tơng
đơng độ đàn hồi của da, không làm tổn thơng cơ thể sống, đào thải
nhanh
- Xây dựng tiêu chuẩn đánh giá keo phẫu thuật dùng trong y tế
- Thử nghiệm trên động vật đánh giá tính phù hợp mô,tính kháng khuẩn và
khả năng liền mô của keo.
2.2.
Tổng quan chung
2.2.1 Tình hình nghiên cứu nớc ngoài liên quan đến keo phẫu thuật y tế
* Nghiên cứu chế tạo keo Sulfacrylat gốc từ xyanuacrylic tại Nga

10
Tại Nga, keo Sulfacrilat đợc chế tạo từ năm 1992, bản quyền sáng chế số
AC1005455, tiêu chuẩn kỹ thuật TU9398-022-03533913-99. Keo đợc Viện
Hoá UFA và Viện xúc tác Thuộc Trung tâm KH Viện HLKH Nga, chi nhánh
Siberi nghiên cứu ứng dụng từ năm 1963, Cục ứng dụng dợc phẩm và dụng cụ y
tế Bộ Y tế Liên Xô cho phép sử dụng từ 16-5-1987, đã thử nghiệm lâm sàng trên
15.000 ca mổ. Keo Sulfacrilat đợc phép sử dụng rộng rãi từ 1999 theo giấy
phép số 292/0699/99-1-21 ngày 8-12-1999. Tại Nga keo đợc ứng dụng rộng rãi
trong các bệnh viện trung ơng và địa phơng, trong quân đội và các lực lợng
vũ trang, Bộ cứu trợ khẩn cấp Nga. Sản phẩm đợc ứng dụng trong phẫu thuật
cho trẻ sơ sinh, phẫu thuật thần kinh, phụ khoa, tiêu hoá, hô hấp
Giá trị ứng dụng
Thời gian keo tác dụng liền vết mổ 10-120s. Không gây nhiễm trùng và tái
nhiễm trùng, không để lại sẹo, gờ, khả năng cầm máu hoàn toàn trong mổ gan,

tim, nội tạng, giúp tiết kiệm các vật t cầm máu đắt tiền, rút ngắn thời gian hậu
phẫu. Tiện trong sử dụng bảo quản, có tính phổ cập cao, ứng dụng rộng.
Nguyên lý:
- Là loại polyme tổng hợp bao gồm Etyl-xyanuacrylat, Butylacrylat (có tính
đàn hồi) Sufoacrylat (hợp chất chống viêm , kháng khuẩn)
- Dung dịch trong suốt, không mầu
- Trọng lợng riêng: 1,05 - 1,07 g/cm3
- Độ nhớt trong nớc là 10 - 45
- Hoà tan trong aceton, dimetylphomamide.
- Tự tiêu: khi tiếp xúc với mô sống keo sẽ nhanh chóng polime hoá (khoảng 10
- 120s) tạo thành một chất keo trong suốt dính bề mặt cần dán vào nhau. Khi
đã polime hoá co ngót không đáng kể. Trong cơ thể keo phân huỷ dần, sự
phát triển của mô liên kết qua lớp keo diễn ra do việc phân huỷ nhanh chóng
các phần phân tử lợng thấp và tạo thành các lỗ. Sự phân huỷ hoàn toàn diễn
ra trong cơ thể sau 30 - 45 ngày và phụ thuộc vào độ dày của lớp keo, phơng
pháp dính và thành phần hoá học của loại keo.
- Keo có khả năng bám dính cao.




11
Mét sè øng dông
- Sö dông trong phÉu thuËt bông


D¸n mám côt cña ruét thõa.

12

Nèi ruét


BÞt lç rß ruét non.


13


Phñ vÕt loÐt, thñng d¹ dÇy, t¸ trµng.

Sö dông trong phÉu thuËt gan


14

Nèi ruét giµ.

- Sö dông trong mét sè lÜnh vùc ngo¹i khoa kh¸c

PhÉu thuËt KhÝ qu¶n

15

PhÉu thuËt m¹ch m¸u

PhÉu thuËt ©m ®¹o, vïng ®¸y chËu


16

Xử lý vết thơng hở đơn giản
Một số ứng dụng đặc biệt
* Phẫu thuật tim
- Tạo sự chắc chắn với các mũi khâu động mạch chủ và mạch máu nói
chung
- Gắn các vết rách nhỏ ở màng ngoài tim mà không cần khâu.
- Cầm máu trong trong phẫu thuật cầu nối mạch vành.
* Phẫu thuật thần kinh
- Dùng làm chất bịt kín trong phẫu thuật tạo hình tủy sống, phẫu thuật tạo
hình màng cứng khi loại bỏ các khối u
- Kết dính xơng sụn, kết dính cơ liên sờn và cổ sống
- Chất bịt kín trong các thủ thuật khâu vết rách
* Phẫu thuật tai mũi họng
- Cầm máu trong phẫu thuật khoang mũi họng, phẫu thuật xoang mũi,
tuyến yên
- Phẫu thuật khoang hàm dới
- Kết dính xơng hoặc xơng sụn
* Phẫu thuật nhi
- Cầm máu trong phẫu thuật gan
- Kết dính trong tái tạo đờng mật
- Phẫu thuật thoát vị bẹn bẩm sinh
* Phẫu thuật chung
- Cầm máu trong phẫu thuật gan, phẫu thuật bàng quang thông thờng
hoặc bằng nội soi
- Kết dính, cầm máu với tổ chức nhu mô trong các phẫu thuật gan, lách,
tụy, thận
* Phẫu thuật phụ khoa
- Phẫu thuật tạo hình âm đạo
- Phẫu thuật cắt bỏ tử cung
- Cầm máu trong các chấn thơng cổ tử cung

* Phuật tiết niệu
- Gắn các mũi khâu để tránh tràn máu niệu quản

17
- Cầm máu trong ghép thận
- Điều trị các lỗ rò tiết niệu
- v.v và nhiều ứng dụng khác.
* Nghiên cứu độc tính tế bào, khả năng tơng thích máu, khả năng chống
nhiễm khuẩn của keo cyanoacrylat của keo Glubran và Glubran 2 sản xuất
tại Italy
Khả năng thích ứng sinh học của 2 loại keo cyanoacrylate trong phẫu thuật
(Glubran và Glubran 2) đợc cung cấp bởi General Enterprise Maketing,
Viareggio, Lucca, Italy, đã đợc kiểm chứng về tính gây độc tế bào, khả năng
thích ứng với máu cũng nh đánh giá về khả năng kháng khuẩn. Các thử nghiệm
về độc tính đối với tế bào và khả năng tơng thích với máu đợc thực hiện với
các loại keo tạo polymer. Sử dụng xét nghiệm hấp thu màu đỏ trung tính, các
chất thải từ Glubran sau khi polymer hoá là không độc với các tế bào L929 với
mức độ làm loãng là 1/10 trong môi trờng nuôi cấy. Glubran là giảm thời gian
hoạt hoá thromboplastin (APTT) tạo nên các tác dụng mong muốn về cầm máu.
Sự rút ngắn APTT quyết định đến hiệu quả cầm máu và sự gắn kết bởi keo.
Mặt khác cha thấy sự khác nhau về hoạt tính của Prothrombin, fibrinogen,
số lợng tiểu cầu, bạch cầu khi dùng keo. Cha thấy sự khác biệt giữa Glubran
và Glubran2 đối với tính thích ứng máu. Khả năng kháng khuẩn của dung dịch
keo khi cha polymer hoá đã đợc kiểm chứng với Bacillus subtilisvar.niger
trong 3 tuần đối với cả Glubran và Glubran 2 đều không thấy kết quả.
Nói tóm lại, tổn thơng đối với tế bào là nặng với dung dịch cha pha loãng.
Với dung dịch pha loãng thì có thể chấp nhận đợc. Ngợc lại, khả năng thích
hợp với máu có thể chấp nhận đợc khi dùng keo. Không có sự khác biệt giữa
Glubran và Glubran2 sau khi đã polymer hoá.
Trong nghiên cứu tính thích ứng sinh học của 2 loại keo đã đợc tiến hành

trong phòng thí nghiệm. Cả 2 đều kết dính và polymere hoá nhanh ở môi trờng
ớt. Tốc độ polyhoá của Glubran 2 có cao hơn Glubran do cấu tạo hoá học khác
nhau. Và những tiến bộ trong ứng dụng phẫu thuật khi nó đợc sử dụng trong
việc gắn kết các mép vết th
ơng, đặc tính kết dính tốt trong nhiều ứng dụng phẫu
thuật nhng sự phù hợp sinh học mới là nền tảng quan trọng. Thử nghiệm độc
tính tế bào dựa trên thử nghiệm nhiệm đỏ trung tính.
Khi màng tế bào bị tổn thơng bởi các chất độc, màu đỏ trung tính sẽ không
thể vào trong tế bào mà cũng không giữ trong tế bào. Tế bào tổn thơng càng

18
nặng càng hấp thụ ít màu đỏ trung tính. Trong nghiên cứu, sau khi xử trí với các
chất chiết từ keo các tế bào đợc ngâm trong dung dịch đỏ trung tính. Sau đó
dung dịch lysing đợc thêm vào để loại bỏ thuốc nhuộm nội bào bằng cách đo
sự hấp thụ của màu đợc giải phóng, một chỉ số đáng tin cậy về số lợng tế bào
sống sót trong mẫu chứa đựng.
Kinh nghiệm cho thấy với các chất thử khác nhau, một giá trị <70% tế bào
sống sót sau những thử nghiệm sinh học cung cấp ngỡng độc <70% và không
độc >70%.
Những chất chiết từ Glubran và Glubran 2 sau khi polymere hoá đều độc tế
bào. Khi pha loãng 1/10 cả 2 keo đều không thấy tính độc tế bào và khả năng
chịu đựng của tế bào là tốt và tỷ lệ sống sót >70%. Những nghiên cứu khác cũng
cho thấy isobutyl cyanoacrylate ít độc hơn.
Không thấy sự khác nhau giữa 2 loại keo trong hoạt động prothrombin và
fibrinogen, số lợng bạch cầu, tiểu cầu. Sự phù hợp máu đối với 2 loại keo là
tơng đơng. Các chất chiết từ 2 loại keo không có ảnh hởng đến tan máu trên
tế bào hồng cầu ngời. Các cyanoacrylate cũng có ảnh hởng đông máu.
Đánh giá về tính kháng khuẩn: các keo không ngăn chặn đợc sự phát triển
của vi khuẩn Bacillus subtilis nhng giảm sự nhiễm khuẩn. Tuy nhiên đối với
các vi khuẩn khác cha có nghiêm cứu.

Các tác giả khác cũng đã chứng minh rằng cyanoacrylate có tính bất hoạt vi
khuẩn, tuy nhiên với phơng pháp thử nghiệm khác.
Một số tác giả khác đã thử nghiệm tính phù hợp sinh học của n- Buthyl 2
cyanoacrylate và Ethyl 2 cyanoacrylate đánh giá trên chuột Wister.
Kết luận của nghiên cứu

Glubran và Glubran2 sau khi polymere hoá:
Là độc với tế bào L929, sử dụng test hấp thụ để trung tính. Chỉ sau khi pha
loãng 1/10 với môi trờng nuôi cấy độc tính tế bào có thể chấp nhận đợc
Giảm đáng kể thời gian hoạt hoá thromboplastin từng phần
Không thấy sự khác nhau giữa 2 loại keo trong hoạt động prothrombin và
fibrinogen, số lợng bạch cầu, tiểu cầu. Sự phù hợp máu đối với 2 loại keo
là tơng đơng.
Keo không có ảnh hởng đến tan máu trên tế bào hồng cầu ngời.

19
Chúng tôi có thể thấy rằng độc tính tế bào là nặng nếu các keo không pha
loãng và có thể chấp nhận đợc khi keo pha loãng. Ngợc lại tính phù hợp máu
có thể chấp nhận đợc. Không có sự khác nhau giữa 2 loại keo sau khi polymere
hoá. Cả hai loại keo đều không có khả năng ngăn chặn vi khuẩn Bacillus subtilis
var.niger phát triển nhng có thể hạn chế sự lây nhiễm.
* Nghiên cứu keo chế tạo từ máu
Năm 2007, Cơ quan dợc phẩm và thực phẩm Hoa Kỳ đã chấp thuận cho sử
dụng keo fibrin có tên biệt dợc là Evicel, một sản phẩm dạng lỏng dùng để
ngăn chặn rỉ máu từ những mạch máu nhỏ trong lúc phẫu thuật . Evicel là một
phơng tiện hiệu quả để cầm máu chảy từ những mạch máu nhỏ trong quá trình
phẫu thuật mà các biện pháp khác nh khâu cầm máu ,chậm máu hoặc các kỹ
thuật kinh điển khác không hiệu quả hoặc không áp dụng đợc,Giám đốc Trung
tâm nghiên cứu và đánh giá sinh học của FDA BS Jesse Goodman đã nhận định
nh vậy.

Sản phẩm này đợc điều chế từ huyết thanh ngời gồm có Fibrinogen cô đặc
và thrombin, hai chất thờng đợc thúc đảy sự đông máu. Cả hai chất đã đợc
điwuf chế qua 2 giai đoạn để giảm bớt nguy cơ lây nhiễm virus. Tuy nhiên nguy
cơ tiềm tàng lây truyền các virus qua đờng máu vẫn cha thể triệt tiêu hoàn
toàn đợc.
Trong một nghiên cứ trên 147 bệnh nhân, hiệu quả của Evicel đợc so sánh
với kỹ thuật cầm máu tiêu chuẩn là ép một miếng ghép bằng plastic lên mạch
máu hở , 83%trong số bệnh nhân dung Evicel hết chảy máu trong 4 phút, so với
39,7% ở nhóm còn lại.Tuy nhiên chúng chúng cũng đều có tác dụng phụ nhẹ
nh gây thiếu máu hoặc nhiễm trùng vết ghép , thờng là nhẹ và xảy ra với tỷ lệ
tơng đơng cả ở hai nhóm.
Trớc đây FDA đã chấp nhận cho một tiền chất của Evicel là Crosseal vào
năm 2003 để dùng trong phẫu thuật gan. Evicel đợc sản xuất bởi công ty dợc
phẩm sinh học OMRIX biopharmaceuticals LTD , Kiryat Ono, Israel.
2.2.2
Tình hình nghiên cứu trong nớc về keo phẫu thuật y tế
Hiện nay việc sử dụng các hợp chất polime vào y tế ngày càng phát triển,
ngay cả trong lĩnh vực sử dụng các loại keo tổng hợp trong các phẫu thuật y tế.
Một số nghiên cứu về keo đã đợc trình bày dới đây:

20
2.2.2.1 Keo dán trên cơ sở Protein
a) Keo dán có nguồn gốc động vật đây là một loại polime tự nhiên dẫn xuất
từ colagen - yếu tố chủ yếu cấu thành nên da động vật ,mô ghép, xơng
b) Keo từ máu: thành phần cơ bản của keo máu khô tan là protein,abumin
huyết thanh. Máu thờng cha các các thành phần protein khác nhm
fibrin và hemoglobin đợc tạo phức nặng với các ion kim loại để làm
keo. Môi trờng kiềm sẽ phân tán máu khô tan tới một mứ nhất định và
protein sẽ trở thành một loại keo dán mạnh.
c) Keo xyanoacrylat

Xyanoacrylat là một trong các loại keo có thể chế tạo để cải thiện đợc các
đặc tính nh tốc độ đóng rắn, độ bền nhiệt, điều kiện đóng rắn.
Keo xyanoacrylat có thể đợc định nghĩa là một chất lỏng hoạt động hoá
học một thành phần phản rất nhanh với ẩm hay các vật liệu kiềm yếu
khác để tạo thành chất rắn. Các tính chất quan trọng của chúng là:
- Đóng rắn nhanh
- Sử dụng dới dạng lỏng
- Đóng rắn bởi phản ứng hoá học
- Hoạt hoá bởi các vật liệu kiềm
- Tạo thành vật liệu cứng khi đóng rắn
* Đặc tính hoá hoá lý của keo xyanoacrylat
- Khái niệm xyanoacrylat là từ cấu trúc hoá học của vật liệu này. Hình 1
miêu tả công thức của xyanoacrylat

CN
H
2
C = C
CO
2
R

Hình 1. Công thức chung của keo xyanoacrylat

- Keo xyanoacrylat cấu tạo từ C, H, O và N. Cách các nguyên tử này đợc sắp
xếp trong phân tử rất quan trọng bởi sự sắp xếp hay cấu thành của nguyên tử
ảnh hởng đến tính chất hoá học của phân tử.

21
- Nhóm CN đợc gọi là nhóm nitrin hay xyano. Ngoài việc gọi tên theo

nhóm này, nhóm xyano phân cực cao và cho phân tử một số đặc tính mạnh
của keo dán .Phần còn lại của phân tử, phần acrylat cũng phân cực và cũng
tăng cờng đặc tính cho keo dán .
- Ký hiệu R đợc sử dụng trong hoá hữu cơ để trng cho phần phân tử khác
nhau giữa các nhóm hợp chất. Trong nhóm xyanoacrylat, nhóm R là alcol
tạo thành este với phần axit acrylic của phân tử. Kiểu alcol đợc sử dụng sẽ
cho keo dán xyanoacrylat tên gọi của nó.Ví dụ Metyl xyanoacrylat là este
đợc tạo bởi alcolmetylic và axit xyanoacrylat.
- Tất cả các phân tử tại hình 2 đều là chất lỏng loãng dạng nớc ở nhiệt độ
phòng

Bảng 1. Các loại keo Xyanoacrylat thông thờng
STT
Tên Công thức
1

Metyl xyanoacrylat
CN
H
2
C = C
CO
2
CH
3


2
Etyl xyanoacrylat

CN
H
2
C = C
CO
2
CH
2
CH
3

3

Butyl xyanoacrylat



CN
H
2
C = C
CO
2
C
4
H
9

4 Metoxyetyl xyanoacrylat
CN
H
2
C =C
CO
2
CH
2
CH
2
OCH
3



22
5 Allyl xyanoacrylat

CN
H
2
C = C
CO
2
CH
2
CH=CH
2

6
Metoxyisopropyl
xyanoacrylat
CN
H
2
C = C CH
3

CO
2
CH
2
CHOCH
3


Tại trạng thái độ nhớt thấp, các phân tử có thể chảy tự do trên bề mặt của
các phần đợc dán. Liên kết đôi C=C chỉ ra trong bảng 1 là chung do tất cả
các xyanoacrylat có thể phản ứng sao cho các phần tử kề nhau đợc liên
kết với nhau để tạo thành mạch lớn . Các mạch lớn đến mức keo dán sang
dạng rắn , chắc . Phản ứng đó đợc gọi là phản ứng trùng hợp, đợc minh
họa tại
__ __ __ __ __ __ __ __
CN Khơi mào CN
n H
2
C = C ======== H
2
C - C

CO
2
R CO
2
R n
__ __ __ __ __ __ __ __
Hình 2. Sự polime hóa keo xyanoacrylat

Chất khơi mào điều chỉnh phản ứng trùng hợp hay phản ứng đóng rắn của các
keo dán xyanoacrylat có thể là bất hóa chất nào gốc tạo gốc tự do. Bức xạ điện từ
dới dạng nhiệt hay tia tử ngoại cũng có thể khơi mào phản ứng nhng chỉ đủ để
gây ra những vấn đề với sản phẩm có thời hạn. Cách thờng dùng hơn để trùng
hợp xyanoacrylat là khơi mào anionic. Bất cứ phân tử nào kiềm hơn nớc đều có
thể khơi mào phản ứng đóng rắn. Kiểu trùng hợp này nhanh hơn nhiều kiểu trùng
hợp gốc tự do là nguyên nhân dẫn đến xyanoacrylat đóng rắn nhanh. Chính tốc
độ đóng rắn nhanh hơn bất kỳ tính chất nào khác làm keo dán này phổ biến.
Nhiều loại keo dán chắc hơn và bền hơn xyanoacrylat nhng không loại nào
đóng rắn nhanh và với nhiều loại chất nền nh xyanoacrylat.

23
Để hiểu rõ hơn về hóa học của quá trình trùng hợp cần phải tìm hiểu rõ hơn điều
kiện áp dụng nó có ảnh hởng lớn đến hiệu quả của chúng. Các polime thờng gặp
nh polyetylen, polystyren, và PVC đợc tổng hợp trong các thiết bị phản ứng tinh
xảo. Các thông số nh nhiệt độ nồng độ monome, và lợng chất hoạt hóa đợc
kiểm soát khắt khe.
Với keo xyanoacrylat, thiết bị phản ứng đợc sử dụng để chuyển monome thành
chất rắn cứng là không gian giữa các phần đợc dán. Khi các keo thay đổi trong
không gian này, hiệu quả của keo dán sẽ thay đổi. Các thông số nh nhiệt độ, độ
ẩm, không gian giữa các phần và kiểu bề mặt cần dán có thể thay đổi nhiều .
Bảng 1 chỉ ra một số kiểu este xyanoacrylat. Có những sự khác biệt khó thấy

giữa chúng đợc sử dụng trong những ứng dụng riêng.
Metyl xyanoacrylat là là hợp chất phân cực hơn bất kỳ hợp chất nào khác, nó cho
keo đóng rắn sự cố kết cao hơn, hay độ bền nội.
Etyl xyanoacrylat ít phân cực hơn so với metyl xyanoacylat và có khả năng làm
ớt bề mặt dễ dàng hơn và là dung môi tốt hơn so với metyl este. Sự khác khác
biệt về hiệu quả này nên ngời ta thờng sử dụng metyl cho kim loại và etyl cho
các vật liệu khác
Đối với allyl xyanoacylat phân tử này chứa một liên kết đôi thứ hai có thể phản ứng
sau khi chuỗi polime đầu tiên đợc tạo thành. Quá trình dán thứ cấp này có thể diễn
ra giữa các mạch polime liền kề nhau, gây nên tạo lới mạch. Các mạch polime
đợc tạo lới đó bền nhiệt hơn polime không tạo lới.
Kiểu thứ 4 của xyanoacrylat đợc đa ra trong hình 2 là este alkoxy alkyl.
Methoxyetyl xyanoacrylat và metoxy isopropyl xyanoacrylat este có tất cả tính
chất mong muốn của metyl, etyl và alkyl xyanoacrylat với u điểm bổ xung là
áp xuất hơi thấp. Kết quả là các monome có rất ít hay không có mùi, chúng đợc
ứng dụng phổ biến trong các môi trờng mà bay hơi là một vấn đề cần lu ý.
Ngoài lợi ích ít mùi, giảm tạo sơng các keo dán này tạo liên kết chắc với các
chất nền có năng lợng thấp và các vật liệu khó dán.
Keo dán trên cơ sở các nhóm xyanoacrylat đã xuất hiện nhiều trên thị trờng, nhóm
đồng nhất có đặc điểm đặc biệt là một nhóm nitrin (C=N) đối nghịch với một nhóm
este(COOR), ở đó R có thể là metyl, etyl, propil hay butyl. Monome trùng hợp với
nớc, độ ẩm hoạt động nh một chất xúc tác. Quá trình trùng hợp không bị thu nhỏ
đáng kể và tính phân cực mạnh của polime tạo nên lực dính nổi bật.

24
Ankyl 2- xyanoacrylat đợc điều chế bằng cách nhiệt phân poly (ankyl 2-
xyanoacrylat) đợc tạo ra khi focmandehyt ngng tụ với ankyl xyanoacrylat
tơng ứng.

CN

n CH
2
O + n CH
2
(CN)COOR CH
2
C - COOR + n HO
2
n

nCH
2
= C(CN) COOR

Bảng 2. Tính chất hóa lý của metyl 2- xyanoacrylat
Dạng ngoài Trong chất lỏng không mùi
Điểm sôi C
48- 49 ở 2.5 2.7 mm
Độ nhớt ở 25 C ( Brookfield),cp
2.2
Nhiệt độ polime hóa trong nớc
10.15 0.2 kcal /mol
nD
1.4406
Khối lợng riêng 27/4C
1.1044

Các monome tinh khiết có thể tự trùng hợp ở cả trạng thái lỏng và hơi.
Các monome trùng hợp đợc khơi mào gốc tự do. Ưc chế khả năng trùng
hợp sớm của ankyl 2- xyanoacrylat phụ thuộc vào khả năng của chất ức

chế hoặc hệ ức chế để ngăn chặn và làm chậm cả hai kiểu trùng hợp. Các
chất ức chế trùng hợp pha lỏng là poly (phôtphric axit) phôtpho pentoxit,
o - sulfobenzoic anhydric axit. Các chất ức chế trùng hợp pha hơi là Nitơ
oxit và lu huỳnh dioxit.
Mặc dù monome ankyl 2- xyanoacrylat là keo dán tốt, tính chảy lỏng của
nó lại không phù hợp với một số vật liệu trong ứng dụng. Monome có thể
đợc bổ xung tác nhân làm đặc hoặc điều chế để tạo ra dạng vật liệu từ
loãng đến gel đặc.
Tính chất vật lý trong công thức keo dán trên cơ sở metyl 2-xyanoacrylat
nh sau.

25
Bảng 3. Tính chất hóa lý của keo dán metyl - 2- xyanoacylat
Đặc điểm bên ngoài Sơng, chất lỏng không mùi
Độ nhớt ở 25C( Brookfield),cp
100
Khối lợng riêng 27/4C
1.0959
nD
1.4517
Khối lợng riêng lit/kg 9.5
Điểm chớp cháy và điểm cháy C
82
Dung môi Nitro metan, toluen,metyl etylxeton và xeton
2.3. Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu
2.3.1 Đối tợng nghiên cứu
- Keo Butyl xyanoacrylat
- Keo Metyl xyanoacrylat
- Keo Methoxy xyanoacrylat
2.3.2 Vật liệu nghiên cứu

- Các monome đợc nhập từ Đài Loan:
1 N- butyl xyanoacrylat ( B460)
2 N- butyl xyanoacrylat ( B60)
3 Metyl xyanoacrylat (ME 2 )
4 Methoxy xyanoacrylat (MO 460)
- Động vật nghiên cứu:
+ Thỏ đực giống nội địa 2 kg/con do Trung tâm nghiên cứu dê, thỏ Sơn
Tây cung cấp
+ Th chng Newzealand White, lụng trng, trng lng 1,8 2,5 kg
do Trung tõm chn nuụi, Vin Kim nghim cung cp.
+ Chuột cống trắng thí nghiệm 180 - 200g/con do Học Viện Quân Y
cung cấp