Khảo sát giá trị của sflc trong đánh giá tiên lượng và đáp ứng điều trị ở bệnh nhân đa u tủy mới chẩn đoán tại bệnh viện truyền máu huyết học

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
-----------

CAO THỊ LỘC

KHẢO SÁT GIÁ TRỊ CỦA sFLC TRONG ĐÁNH
GIÁ TIÊN LƯỢNG VÀ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ Ở
BỆNH NHÂN ĐA U TỦY MỚI CHẨN ĐOÁN TẠI
BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2020

.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
---------------

CAO THỊ LỘC

KHẢO SÁT GIÁ TRỊ CỦA sFLC TRONG
ĐÁNH GIÁ TIÊN LƯỢNG VÀ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ
Ở BỆNH NHÂN ĐA U TỦY MỚI CHẨN ĐOÁN TẠI
BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC

CHUYÊN NGÀNH: NỘI KHOA (HUYẾT HỌC VÀ TRUYỀN MÁU)
MÃ SỐ: 8720107
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
TS. BS. PHAN NGUYỄN THANH VÂN

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2020

.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan nghiên cứu “Khảo sát giá trị của sFLC trong đánh giá tiên lượng
và đáp ứng điều trị ở bệnh nhân đa u tủy tại bệnh viện Truyền máu Huyết học” là
cơng trình nghiên cứu của tôi với sự hướng dẫn của TS.BS Phan Nguyễn Thanh Vân.
Các số liệu và kết quả nêu trong nghiên cứu là trung thực và chưa từng được công bố
trong bất kỳ cơng trình nào khác.
Tác giả luận văn

Cao Thị Lộc

.


.

MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Danh mục từ viết tắt .....................................................................................................i
Danh mục bảng ..........................................................................................................iv
Danh mục biểu đồ .......................................................................................................v
Danh mục sơ đồ..........................................................................................................vi
Danh mục hình ......................................................................................................... vii
ĐẶT VẤN ĐỀ.............................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .....................................................................3
Tổng quan đa u tủy ................................................................................................3
Sinh bệnh học ........................................................................................................3
Đặc điểm lâm sàng – sinh học của đa u tủy ..........................................................9

Xét nghiệm định lượng chuỗi nhẹ trong huyết thanh .........................................15
Chẩn đoán xác định và giai đoạn bệnh ...............................................................22
Yếu tố tiên lượng và phân nhóm nguy cơ ...........................................................27
Điều trị đặc hiệu ..................................................................................................30
Tình hình nghiên cứu về đánh giá tiên lượng và đáp ứng điều trị đa u tủy việt nam
và trên thế giới...........................................................................................................32
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP ..................................................34
Thiết kế nghiên cứu .............................................................................................34

Thời gian và địa điểm thực hiện nghiên cứu .......................................................34

Đối tượng nghiên cứu..........................................................................................34
Phương pháp nghiên cứu.....................................................................................35
Thu thập số liệu và xử lí số liệu ..........................................................................44
Vấn đề y đức .......................................................................................................48
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................................49

.


.

Đặc điểm dân số ..................................................................................................49
Đặc điểm lâm sàng, sinh học lúc chẩn đoán và kết quả điều trị của đa u tủy .....50

Đặc điểm sFLC và sFLCR tại thời điểm chẩn đoán và tương quan với các giá trị
tiên lượng của bệnh ...................................................................................................60
Sự thay đổi của sFLC và sFLCR qua các giai đoạn trị liệu của bệnh đa u tủy ...65
Giá trị tiên lượng của sFLCR và sự bình thường sau hóa trị liệu của sFLCR. ...67
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ........................................................................................73
Đặc điểm dân số, lâm sàng, sinh học lúc chẩn đoán và kết quả điều trị của đa u
tủy ..............................................................................................................................73

Đặc điểm SFLC và sFLCR tại thời điểm chẩn đoán và tương quan với các giá trị
tiên lượng của bệnh ...................................................................................................82
Sự thay đổi của sFLCR và sFLCR qua các giai đoạn trị liệu của bệnh đa u tủy 84
Giá trị tiên lượng của sFLC và sự bình thường sau hóa trị liệu của sFLCR.......85
Kết luận
Kiến nghị
Tài liệu tham khảo

.


.

i

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
Tên viết tắt Tên đầy đủ

Tên tiếng việt

Tiếng Việt
ĐUTCN

Đa u tủy chuỗi nhẹ

ĐUTTT

Đa u tủy toàn tiết

TMHH

Truyền máu Huyết học

Tiếng Anh
BAFF

B-cell activating factor

Yếu tố kích hoạt tế bào B

BMSCs

Bone marrow stromal cells

Các tế bào nền tủy xương

CR

Complete response

Đáp ứng hoàn toàn

CT scan

Computerized
Tomography scan

Chụp quét cắt lớp điện tốn

DFS
DS
FGF

Disease-free survival

Thời gian sống thêm bệnh khơng
tiến triển

Durie Salmon

Hệ thống giai đoạn theo Durie
Salmon

Fibroblast growth factors

Yếu tố tăng trưởng nguyên bào
sợi

FISH

Fluorescent in situ
hybridization

Lai huỳnh quang tại chỗ

FLC

Free light chain

Chuỗi nhẹ tự do

Hb

Hemoglobin

Huyết sắc tố

Hct

Hematocrit

Dung tích hồng cầu

ICAM

Intercellular adhesion molecule Phân tử kết dính nội bào

IFE

Immunofixation
electrophoresis

.

Điện di miễn dịch cố định


.

ii

IGF-1

Insulin-like growth factor

Yếu tố tăng trưởng giống Insulin

IL

Interleukin

Interleukin

IMWG

International Myeloma
Working Group

Tổ chức hoạt động đa u tủy xương
thế giới

ISS

International Staging System

Hệ thống giai đoạn quốc tế

LDH

Lactic dehydrogenase

Lactic dehydrogenase

MGUS

Monoclonal gammopathy of
undetermined significance

Bệnh Gamma đơn dịng có ý
nghĩa khơng xác định

MIP

Macrophage inflammatory
protein

Protein viêm đại thực bào

mSMART

Mayo Clinic Risk Stratification Phân tầng nguy cơ theo Mayo
for Multiple Myeloma
Clinic cho Đa u tủy.

NCAM

Neural cell adhesion molecule

Phân tử kết dính tế bào thần kinh

NR

Not reached

Khơng đạt được

NSS

New Staging System

Hệ thống phân loại mới

OS

Overall survival

Thời gian sống toàn bộ

PD

Progressive disease

Bệnh tiến triển

PET

Positron Emission
Tomography

Chụp cắt lớp phát xạ positron

PFS

Progression-free survival

Thời gian sống bệnh không tiến
triển

PLT

Platelet

Tiểu cầu

PR

Partial response

Đáp ứng một phần

RANKL

Receptor activator of NF-κB
ligand

Chất kích hoạt thụ thể nhân κB

RISS

Revised- International Staging
System

Hệ thống giai đoạn quốc tế sửa đổi

.


.

iii

sCR

Stringent complete response

Đáp ứng hoàn toàn nghiêm ngặt

SD

Stable disease

Bệnh ổn định

Stromal cell derived factor 1α

Yếu tố có nguồn gốc tế bào mô
đệm 1 α

Serum Free light chain

Chuỗi nhẹ tự do trong huyết thanh

Serum Free light chain ratio

Tỉ lệ chuỗi nhẹ tự do trong huyết
thanh

SMM

Smoldering multiple myeloma

Đa u tủy yên lặng

SPEP

Serum protein electrophoresis

Điện di protein huyết thanh

STAT

Signal transducer and activator
of transcription

Dẫn truyền tín hiệu và hoạt hóa
phiên mã

TNF

Tumor necrosis factor

Yếu tố hoại tử u

VEGF

Vascular endothelial growth
factor

Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch
máu

VGPR

very good partial response

Đáp ứng một phần rất tốt

VLA

Very-late antigen

Kháng nguyên rất muộn

WBC

White blood cell

Tế bào bạch cầu

β2M

Beta2-microglobulin

Beta2-microglobulin

κ

Kappa

Kappa

λ

Lambda

Lambda

SDF - 1α
sFLC
sFLCR

.


.

iv

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1 Độ nhạy và độ chuyên giữa các xét nghiệm ..............................................19
Bảng 1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán các thể bệnh đa u tủy xương theo IMWG sửa đổi .23
Bảng 1.3 Phân nhóm nguy cơ đa u tủy theo di truyền theo mSMART ....................29
Bảng 2.1 Bảng đánh giá đáp ứng điều trị của đa u tủy theo IMWG .........................40
Bảng 3.1 Các chỉ số huyết học và tủy đồ lúc chẩn đốn ...........................................51
Bảng 3.2 Chỉ số sinh hóa và u tương bào lúc chẩn đoán ..........................................52
Bảng 3.3 Các thể bệnh đa u tủy.................................................................................54
Bảng 3.4 Giai đoạn bệnh đa u tủy mới chẩn đoán ....................................................57
Bảng 3.5 So sánh đáp ứng điều trị giữa phác đồ 2 thuốc và 3 thuốc ........................60

Bảng 3.6 Tiến triển và tử vong bệnh đa u tủy ...........................................................60
Bảng 3.7 Đặc điểm sFLC tại thời điểm chẩn đoán ...................................................62
Bảng 3.8 Đặc điểm của bệnh nhân và sự liên quan với sFLCR cao .........................63
Bảng 3.9 Sự khác biệt sFLCR với các mức đáp ứng điều trị qua các đợt điều trị ....69
Bảng 3.10 Giá trị tiên lượng sống còn dựa trên hệ thống phân loại mới (NSS) .......69

.


.

v

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 1.1 sFLC ở người bình thường, suy thận, đa u tủy chuỗi nhẹ kappa hoặc
lambda .......................................................................................................................17
Biểu đồ 1.2 Phát hiện đa u tủy bởi các phương pháp khác nhau ..............................20
Biểu đồ 3.1 Phân bố độ tuổi ......................................................................................49
Biểu đồ 3.2 Phân nhóm bệnh nhân theo giới ............................................................50
Biểu đồ 3.3 Các triệu chứng lâm sàng tại thời điểm nhập viện. ...............................50
Biểu đồ 3.4 Tổn thương xương trên hình ảnh học ....................................................53
Biểu đồ 3.5 Vị trí tổn thương xương thường gặp trên hình ảnh học.........................54
Biểu đồ 3.6 Thể bệnh đa u tủy ..................................................................................55
Biểu đồ 3.7 Đặc điểm bất thường di truyền của bệnh nhân đa u tủy ........................56
Biểu đồ 3.8 Đáp ứng điều trị sau 3 hoặc 4 đợt điều trị tấn công...............................59
Biểu đồ 3.9 So sánh đáp ứng điều trị giữa phác đồ 2 và 3 thuốc. .............................59
Biểu đồ 3.10 Sự biến thiên sFLC và sFLCR qua các đợt điều trị của ĐUTTT ........65
Biểu đồ 3.11 Sự biến thiên sFLC và sFLCR qua các đợt điều trị của ĐUTCN .......65
Biểu đồ 3.12 Sự biến thiên sFLC và sFLCR qua các đợt điều trị của bệnh nhân đa u
tủy ..............................................................................................................................66

Biểu đồ 3.13 Sự bình thường của sFLCR và M protein sau các đợt điều trị ............66
Biểu đồ 3.14 sFLCR và M protein qua các đợt điều trị ............................................67
Biểu đồ 3.15 Sống cịn tồn bộ giữa hai nhóm sFLCR cao và thấp .........................68
Biểu đồ 3.16 Sống không tiển triển bệnh giữa hai nhóm sFLCR thấp và cao. .........68
Biểu đồ 3.17 OS của tất cả bệnh nhân dựa trên hệ thống phân loại mới ..................70
Biểu đồ 3.18 PFS của tất cả bệnh nhân dựa trên hệ thống phân loại mới.................70
Biểu đồ 3.19 Sự bình thường của sFLCR sau điều trị trong các nhóm đáp ứng sau 4
đợt điều trị. ................................................................................................................71
Biểu đồ 3.20 OS ở nhóm sFLCR bình thường và khơng bình thường sau điều trị ..71
Biểu đồ 3.21 PFS ở nhóm sFLCR bình thường và khơng bình thường sau điều trị .72

.


.

vi

DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1 Tóm tắt biểu hiện lâm sàng của đa u tủy ..................................................10
Sơ đồ 2.1 Lưu đồ nghiên cứu ....................................................................................36
Sơ đồ 2.2 Tóm tắt biến số nghiên cứu.......................................................................45
Sơ đồ 3.1 Lưu đồ điều trị bệnh nhân đa u tủy mới chẩn đoán ..................................58
Sơ đồ 3.2 Phân nhóm sFLC ......................................................................................61

.


.

vii

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1 Cơ chế bệnh sinh trong đa u tủy...................................................................4
Hình 1.2 Sự tương tác giữa tế bào u tủy với vi mơi trường tủy xương.......................6
Hình 1.3 Cơ chế tổn thương xương trong đa u tủy .....................................................8
Hình 1.4 Hồng cầu xếp hình chuỗi tiền ....................................................................10
Hình 1.5 Protein đơn dịng (M protein) ....................................................................14
Hình 1.6 Chuỗi nhẹ tự do và immunoglobulin .........................................................15
Hình 1.7 Phân tích FLC huyết thanh (Freelite) .........................................................16

.


.

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đa u tủy là một bệnh tăng sinh có tính chất ác tính của tương bào ở tủy xương và
một số cơ quan khác, chiếm 1% trong tất cả các loại ung thư và 10% trong ung thư
huyết học nói riêng [80],[78]. Chẩn đốn và đánh giá đáp ứng của bệnh được xác
định dựa trên tiêu chuẩn của hiệp hội đa u tủy quốc tế (IMWG: International Myeloma
Working Group ) [57]. Tiên lượng của đa u tủy rất thay đổi do tính khơng đồng nhất
về sinh học của các tế bào đa u tủy, vi môi trường tủy xương và các yếu tố kí chủ.
Việc xếp nhóm tiên lượng bệnh nhân rất quan trọng, vì nó giúp tối ưu hóa và khởi
đầu điều trị thích hợp sớm nhất có thể để tránh sự phá hủy cơ quan khơng hồi phục.
Tuy nhiên, với sự phát triển các thuốc điều trị mới, đa u tủy vẫn là một bệnh không
thể chữa khỏi hồn tồn. Do đó, tiên lượng bệnh là cần thiết để dự đốn tiến trình
bệnh và hướng tới thử nghiệm các chiến lược điều trị mới. Hệ thống phân giai đoạn

quốc tế (ISS: International Staging System) và hệ thống phân giai đoạn quốc tế sửa
đổi (RISS: Revised- International Staging System) là hai công cụ để đánh giá giai
đoạn và tiên lượng bệnh hiện nay, chúng dựa vào nồng độ albumin và beta2microglubulin theo ISS, và thêm bất thường lactate dehydrogenase, di truyền tế bào
trong RISS. Hơn nữa, dữ liệu gần đây nhấn mạnh các yếu tố liên quan tới điều trị như
mức độ đạt đáp ứng và sự duy trì lui bệnh kéo dài, góp phần kéo dài thời gian sống
cịn [18]. Ngồi những yếu tố trên, định lượng chuỗi nhẹ tự do trong huyết thanh
(sFLC: Serum free light chain) là xét nghiệm có giá trị xác định nguy cơ tại thời điểm
chẩn đoán, đánh giá đáp ứng điều trị và theo dõi tái phát, mặc dù vai trị của nó vẫn
chưa được hồn tồn thống nhất.
Cho đến nay xét nghiệm đo sFLC đã phát triển và sử dụng rộng rãi trong thực hành
lâm sàng. Trong đại đa số bệnh nhân mắc bệnh gammaglobulin đơn dòng, tương bào
tiết ra một lượng dư của một trong hai chuỗi nhẹ, do đó phá vỡ tỉ lệ bình thường giữa
chuỗi nhẹ κ và λ huyết thanh. Khoảng 15% bệnh nhân tương bào chỉ tiết chuỗi nhẹ
tự do mà không xác định được chuỗi nặng được gọi là đa u tủy chuỗi nhẹ (ĐUTCN)

.


.

2

[11]. IMWG khuyến cáo định lượng sFLC như là một phần khảo sát chuẩn ở những
bệnh nhân mới được chẩn đốn có hiện diện rối loạn dịng tương bào [25] và sFLC
có ý nghĩa quan trọng trong chẩn đốn bệnh nhân ĐUTCN, đa u tủy thể không tiết,
amyloidosis và phát hiện sớm bệnh thận đa u tủy [43]. Hơn thế nữa, giá trị tiên lượng
của nồng độ và tỉ số sFLC (sFLCR: Serum free light chain ratio) được định nghĩa là
tỉ số giữ chuỗi nhẹ liên quan/không liên quan tại thời điểm chẩn đoán và sau điều trị,
đã được chứng minh trên bệnh nhân đa u tủy. Do thời gian bán hủy sFLC trong huyết
thanh ngắn (2 - 4 giờ) hơn so với chuỗi nặng (17-21 ngày), nên chúng có giá trị làm

dấu ấn dòng và theo dõi nồng độ sFLC cho phép đánh giá chính xác hơn so với chuỗi
nặng trong đánh giá đáp ứng điều trị [41]. Quan trọng hơn, trong đa u tủy, đo sFLC
hỗ trợ đánh giá đáp ứng điều trị và đã được đưa vào khuyến cáo IMWG trong tiêu
chuẩn đạt đáp ứng hoàn toàn nghiêm ngặt (sCR: Stringent complete response), yêu
cầu sFLCR trong huyết thanh bình thường thêm vào tiêu chuẩn đáp ứng hồn tồn
mà khơng có sự hiện diện tế bào tương bào trong tủy xương [46]. Đạt sCR liên quan
tới cải thiện tiên lượng sống cịn tồn bộ và khả năng giảm tải lượng tế bào ác tính.
Bệnh viện Truyền máu Huyết học (TMHH) đã xét nghiệm được sFLC vào những
năm gần đây. Vậy sFLC thực sự có giá trị gì trên bệnh nhân đa u tủy? Để trả lời câu
hỏi này, chúng tôi thực hiện nghiên cứu nhằm kiểm chứng vai trị sFLC và sFLCR từ
lúc chẩn đốn cho đến khi tái phát ở những bệnh nhân đa u tủy mới chẩn đoán, được
điều trị tại bệnh viện TMHH với mục tiêu tổng quát là “Khảo sát giá trị của sFLC
trong đánh giá tiên lượng và đáp ứng điều trị ở bệnh nhân đa u tủy tại bệnh viện
Truyền máu Huyết Học từ tháng 1/2017 đến 12/2019”. Để giải quyết mục tiêu tổng
qt trên chúng tơi có các mục tiêu chun biệt sau:
1) Mô tả đặc điểm lâm sàng, sinh học lúc chẩn đốn và kết quả điều trị của nhóm
bệnh nhân đa u tủy được lựa chọn trong nghiên cứu.
2) Đặc điểm sFLC và sFLCR tại thời điểm chẩn đoán và tương quan với các giá trị
tiên lượng của bệnh.
3) Sự thay đổi của sFLC và sFLCR qua các giai đoạn trị liệu của bệnh đa u tủy
4) Giá trị tiên lượng của sFLCR và sự bình thường sau hóa trị liệu của sFLCR

.


.

3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

TỔNG QUAN ĐA U TỦY
Đa u tủy là một bệnh đặc trưng bởi sự lan rộng các tế bào tương bào ác tính, tích
tụ trong tủy xương dẫn tới thiếu máu, giảm các tế bào liên quan, giảm gammaglobulin
máu, hủy xương, tăng canxi máu và rối loạn chức năng thận. Đa u tủy là ung thư phổ
biến thứ 2 trong các bệnh lý ác tính huyết học sau ung thư hạch bạch huyết, với ước
tính 24280 đến 30330 trường hợp mới và 12650 trường hợp tử vong xảy ra trong năm
2016 tại Mỹ [72],[86],[95]. Tỉ lệ lưu hành 5 năm trên toàn thế giới ước tính là xấp xỉ
230000 bệnh nhân [20],[56]. Tuổi trung bình chẩn đoán đa u tủy khoảng 66 - 70 tuổi,
37% bệnh nhân nhỏ hơn 65 tuổi, hiếm gặp dưới 30 tuổi [72], và nam thường gặp hơn
nữ [38]. Đa u tủy không được coi là bệnh di truyền, đôi khi vẫn tồn tại một vài ca có
tính chất gia đình.
Đa u tủy bắt nguồn từ sự tăng sinh tiền ung thư của các tế bào tương bào đơn dịng
khơng triệu chứng có nguồn gốc từ các tế bào lympho B sau trung tâm mầm. Những
biến đổi di truyền và vi môi trường làm cho các tế bào này trở nên ác tính. Hầu hết
đa u tủy được cho là tiến triển từ tình trạng tăng globulin miễn dịch đơn dịng chưa
rõ ý nghĩa (MGUS: Monoclonal gammopathy of undetermined significance) sau đó
phát triển thành đa u tủy thể yên lặng (SMM: Smoldering multiple myeloma) và cuối
cùng là đa u tủy. Tương tự như MGUS, không phải tất cả các trường hợp SMM đều
tiến triển thành đa u tủy có triệu chứng với tổn thương cơ quan đích, tuy nhiên, tất cả
các trường hợp đa u tủy đều bắt nguồn từ SMM [48]. Một nghiên cứu đoàn hệ nhỏ
ghi nhận nguy cơ tiến triển chung từ SMM thành đa u tủy có triệu chứng là 10% mỗi
năm trong 5 năm đầu, 3% mỗi năm trong 5 năm tiếp theo và 1% mỗi năm sau đó, xác
suất tích lũy là 73% sau 15 năm [59].
SINH BỆNH HỌC
Tế bào đa u tủy là những tế bào tương bào sau trung tâm mầm đã trải qua quá trình
chuyển đổi lớp immunoglobulin, tăng đột biến sinh dưỡng và tiết ra paraprotein hiện
diện trong huyết thanh. Các tế bào ác tính này thường chứa trung bình 35 đột biến

.

.

4

sinh dưỡng tại thời điểm chẩn đoán. Các gen immunoglobulin chuỗi nặng và chuỗi
nhẹ được tái sắp xếp đơn dòng, với các chuyển đoạn liên quan đến chuỗi nặng trên
nhánh dài nhiễm sắc thể 14 là thường gặp nhất. Các tế bào tương bào bình thường
hiện diện trong tủy xương và các tế bào ác tính cũng có các đặc điểm này. Các tế bào
ác tính tích lũy những thay đổi di truyền phức tạp, trong giai đoạn đầu với sự xuất
hiện của bất thường số lượng nhiễm sắc thể (aneuploidy) trong hầu hết các trường
hợp, kèm theo sự rối loạn điều hòa hoặc tăng biểu hiện của các gen cyclin D1, D2,
D3 trực tiếp thông qua các chuyển đoạn hoặc gián tiếp thông qua các đột biến khác.
Ở giai đoạn sau của bệnh, các biến đổi bao gồm các chuyển đoạn thứ hai (ví dụ:
MYC), đột biến điểm (ví dụ: RAS), mất đoạn (ví dụ: TP53) hoặc bất thường ngoại
gen (Hình 1.1).

Hình 1.1 Cơ chế bệnh sinh trong đa u tủy
(Nguồn: uptodate 2020)
Phân tích các mẫu huyết thanh được lưu trữ đã chỉ ra rằng phần lớn các trường hợp
đa u tủy đều phát triển từ MGUS. Hầu hết các thay đổi di truyền ban đầu đều có ở
giai đoạn MGUS nhưng với kích thước dịng tương đối nhỏ. Tế bào đa u tủy kết dính
với chất nền tủy xương và chất nền ngoại bào thông qua rất nhiều phân tử kết dính,
điều này ức chế q trình chết theo chu trình của chúng và kích thích giải phóng một
loạt cytokine. Tổn thương hủy xương được gây ra bởi sự hoạt hóa hủy cốt bào là kết

.


.

5

quả của nồng độ cao RANKL (chất kích hoạt thụ thể của yếu tố nhân κB (NF ‐ κB))
được tạo ra bởi các tế bào tương bào và chất nền tủy xương, RANKL sẽ gắn với thụ
thể RANK trên bề mặt hủy cốt bào [37].
Vai trị của vi mơi trường trong cơ chế bệnh sinh đa u tủy
Vi môi trường tuỷ xương bao gồm các protein nền ngoại bào (ECM), chẳng hạn
như fibronectin, collagen, laminin và osteopontin và các tế bào bao gồm tế bào gốc
tạo máu, tế bào nền tủy xương, tế bào nội mô, tế bào hủy cốt bào và tạo cốt bào. Tế
bào u tủy tương tác vật lý với protein nền ngoại bào và các tế bào khác để tăng trưởng
và sống sót. Các chất khác như CD44, kháng nguyên rất muộn 4 (VLA4), phân tử kết
dính tế bào thần kinh (NCAM), phân tử kết dính gian bào (ICAM -1), và syndecan 1
(CD138) làm trung gian cho sự kết dính của tế bào u tủy với tủy xương và chất nền
ngoại bào, chúng kích hoạt các con đường truyền tín hiệu, chẳng hạn như yếu tố nhân
κB (NF-κB) (Hình 1.2). CD138 là một heparan sulphat xuyên màng mang
proteoglycan, được biểu hiện trong giai đoạn tương bào, nó có thể liên kết với
collagen loại I gây ra biểu hiện của metalloproteinase, thúc đẩy quá trình tiêu xương
và xâm lấn. Tăng nồng độ CD38 hòa tan tương quan với gánh nặng khối u và tiên
lượng xấu. Trục SDF-1/CXCR4 điều chỉnh quá trình trở về (homing) tủy xương của
các tế bào u tủy nhưng cũng có thể liên quan tới sự huy động hoặc đi ra khỏi tủy, có
vai trò trong sự định vị đa ổ trong tủy cũng như trong tuần hoàn của các tế bào u tủy.
Hơn nữa, các thụ thể chemokine khác được biểu hiện trên các tế bào u tủy, chẳng hạn
như CXCR3, CCR1, CCR2 và CCR5 cho thấy khả năng di chuyển khác nhau tới tủy
xương và các khu vực khác ngoài tủy. Tế bào phụ (tế bào nền tủy xương (BMSCs),
tế bào nội mô, hủy cốt bào và tạo cốt bào) tiết ra các yếu tố bao gồm IL-6, IGF-1, yếu
tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF), yếu tố hoại tử khối u α (TNF-α), yếu tố
tăng trưởng nguyên bào sợi (FGF), yếu tố có nguồn gốc tế bào mơ đệm 1α (SDF-1α),
và yếu tố kích hoạt tế bào B (BAFF), tất cả đều có khả năng thúc đẩy sự biểu hiện
của các yếu tố sinh tồn. Ngoài ra, tế bào nền tủy xương, tế bào u tủy và hủy cốt bào

cũng tiết ra các yếu tố tăng trưởng và cytokine như VEGF, yếu tố tăng trưởng nguyên
bào sợi cơ bản (bFGF) và IL-8 để thúc đẩy quá trình hình thành mạch trong tủy, làm

.


.

6

tăng vận chuyển oxy và chất dinh dưỡng đến các tế bào u tủy. Hơn nữa, các tế bào
nội mô cũng tạo ra các yếu tố tăng trưởng (IL-6 và IGF-1) tương tự để tạo điều kiện
cho sự sống sót của tế bào tương bào, biểu hiện các gen điều tiết quan trọng đối với
chất nền ngoại bào, tái cấu trúc xương, kết dính tế bào, di chuyển và kháng q trình
chết theo chương trình. Ngồi ra, tế bào lympho và dịng tủy khác cũng là một phần
của vi mơi trường tủy, có thể điều chỉnh sự sống sót của tế bào u tủy. Các tế bào dòng
tủy, chẳng hạn như đại thực bào, tế bào bối và bạch cầu đa nhân trung tính kiểm sốt
cả phản ứng tiền viêm, phản ứng kháng viêm và điều chỉnh sự trình diện kháng
nguyên. [49].

Hình 1.2 Sự tương tác giữa tế bào u tủy với vi môi trường tủy xương [49]
Cơ chế bệnh sinh của các tổn thương cơ quan đích

• Thiếu máu
Thiếu máu hiện diện ở hơn hai phần ba bệnh nhân đa u tủy và liên quan đến mức
độ thâm nhiễm tủy xương của các tế bào tương bào ác tính. Ngoài ra, thiếu máu là
hậu quả sự giảm tiết erythropoietin, sản xuất các cytokine (IL-1, TNF-β, ligand Fas,
MIP-1α), tăng độ nhớt huyết thanh, hoặc rối loạn chức năng thận đồng thời. Bệnh
nhân đa u tủy có nồng độ hepcidin trong nước tiểu và huyết thanh tương quan nghịch
với nồng độ hemoglobin (HGB). Sự phiên mã hepcidin qua trung gian protein BMP-

.


.

7

2 và IL6 trong gan qua trung gian tín hiệu STAT3 lần lượt ngăn chặn sự giải phóng
sắt từ đại thực bào và ức chế sự hấp thu sắt từ ruột [49].

• Bệnh thận
Tổn thượng thận trong đa u tủy chủ yếu do hai nguyên nhân chính: bệnh thận trụ
đa u tủy (còn gọi là bệnh thận trụ chuỗi nhẹ hoặc bệnh thận đa u tủy) và tăng canxi
máu. Trong bệnh lý thận trụ đa u tủy, khả năng tái hấp thu chuỗi nhẹ tại ống thận bị
quá tải dẫn đến sự hình thành trụ trong ống lượn xa của ống thận. Các trụ này là kết
quả của sự kết tụ chuỗi nhẹ và mucoprotein Tamm-Horsfall (uromodulin) gây tắc
nghẽn ống lượn xa và nhánh lên của quai Henle, cuối cùng dẫn tới viêm mơ kẽ và
viêm xơ hóa. Tỉ lệ hình thành các trụ liên quan mật thiết đến nồng độ chuỗi nhẹ tự do
trong nước tiểu, có thể ước tính bằng tổng lượng protein niệu, dựa trên xét nghiệm
nước tiểu 24 giờ hoặc giá trị chuỗi nhẹ trong huyết thanh. Ngược lại, tổng phân tích
nước tiểu có thể âm tính với protein vì nó khơng phát hiện được chuỗi nhẹ
immunoglobulin. Chuỗi nhẹ λ có xu hướng gây độc thận nhiều hơn so chuỗi nhẹ κ và
có thể dẫn tới suy thận với một lượng rất nhỏ. Tăng canxi máu (canxi > 2,75 mmol/L)
hiện diện ở 15% bệnh nhân được chẩn đoán. Tăng canxi máu tạo ra sự suy giảm thể
tích, natri niệu và co mạch thận, tăng nguy cơ tăng azote máu trước thận. Hơn nữa,
nó có thể dẫn đến sự lắng đọng canxi trong ống thận, góp phần tăng độc tính của
chuỗi nhẹ hoặc gây ra một dạng đảo ngược của bệnh đái tháo nhạt do thận. Bệnh cầu
thận chuỗi nhẹ được gây ra bởi sự lắng đọng của globulin miễn dịch ở dạng amyloid
hoặc khơng amyloid. Nhìn chung, suy thận trong đa u tủy có thể hồi phục ở khoảng

50 phần trăm bệnh nhân. Ngược lại, suy thận liên quan đến amyloid và bệnh thận
chuỗi nhẹ có xu hướng ổn định hoặc tiến triển. Bệnh nhân suy thận cấp có tỉ lệ tử
vong sớm cao, với 30% tử vong trong những tháng đầu tiên, cải thiện chức năng thận
hiếm khi xảy ra sau 6 tháng kể từ khi chẩn đoán. Rối loạn chức năng thận là một yếu
tố tiên lượng xấu, dẫn đến việc sử dụng các liệu pháp điều trị dưới mức tối ưu, kéo
dài thời gian nằm viện và tăng nguy cơ nhiễm trùng. Do đó, những bệnh nhân phục
hồi chức năng thận bình thường có kết quả tốt hơn so với những bệnh nhân không
hồi phục [49].

.


.

8

• Tổn thương xương

Hình 1.3 Cơ chế tổn thương xương trong đa u tủy [49]
Tổn thương xương tiến triển đặc trưng bởi sang thương hủy xương do sự mất cân
bằng chức năng của tế bào tạo cốt bào (tăng hoạt động) và hủy cốt bào (bị ức chế
hoặc giảm hoạt động). Các tổn thương xương trong đa u tủy có xu hướng là hủy
xương đơn thuần được khảo sát tốt bằng X quang hơn là hình ảnh các di căn xương
khác do các khối u đặc, với xu hướng có thành phần nguyên bào xương. Gia tăng hủy
xương là do sự tăng biểu hiện RANKL được biểu hiện trên tế bào tạo cốt bào (và có
thể cả tế bào tương bào) kèm theo giảm nồng độ osteoprotegerin (OPG). Điều này
dẫn đến tăng tỉ lệ RANKL/OPG (Hình 1.3), gây kích hoạt tế bào hủy cốt bào và tiêu
xương. Tăng mức độ protein viêm của đại thực bào 1 alpha (MIP-1alpha, CCL3), IL3 và IL-6 được sản xuất bởi các tế bào đệm tủy xương cũng góp phần vào sự hoạt
động quá mức của hủy cốt bào. Ngồi việc kích hoạt hủy cốt bào, tạo cốt bào cũng bị
ức chế do tăng nồng độ IL-3, IL-7 và dickkopf 1 (DKK1). Tế bào đa u tủy biểu hiện

DKK1, một chất ức chế tín hiệu Wnt và sự gia tăng biểu hiện DKK1 của các tế bào
này có liên quan đến sự hiện diện của tổn thương xương khu trú trong đa u tủy [49].

• Tăng canxi máu
Tăng canxi máu là hậu quả của hủy xương do những yếu tố hoạt hóa hủy cốt bào
như lymphotoxin, interleukin-6, yếu tố tăng trưởng tế bào gan thì khơng phổ biến.

.


.

9

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG - SINH HỌC CỦA ĐA U TỦY
Đặc điểm lâm sàng
Đa u tủy được phân loại thành khơng có triệu chứng hoặc có triệu chứng, tùy thuộc
vào có hoặc khơng có sự hiện diện của rối loạn chức năng cơ quan và mô liên quan
đến đa u tủy, bao gồm tăng canxi máu, suy thận, thiếu máu và tổn thương xương.
Triệu chứng có thể khơng đặc hiệu bao gồm mệt mỏi (82%), đau nhức xương, triệu
chứng của thiếu máu, tăng canxi máu, hủy xương, tăng độ quánh máu, giảm tiểu cầu
(chảy máu 13%) và giảm gamma globulin máu (nhiễm trùng 13%), sụt cân (24%) và
sốt ác tính hiện diện < 1 [45].
Khoảng 80% bệnh nhân đa u tủy có sang thương hủy xương dẫn tới triệu chứng
đau, gãy xương, vấn đề về vận động và khiếm khuyết thần kinh [31]. Đau liên quan
đến đa u tủy thường liên quan đến xương trục (lưng, cổ, vai, xương chậu, hông) hơn
là xương tứ chi. Đau thường tăng khi vận động, ít phổ biến hơn vào ban đêm khi ngủ
mặc dù có thể xảy ra khi thay đổi tư thế. Cường độ thường nhẹ hoặc trung bình nhưng
mức độ nặng có thể lên đến 10%. Chiều cao của bệnh nhân có thể giảm do xẹp đốt
sống. Đau xương cũng có thể gợi ý một khối u tương bào, có thể biểu hiện dưới dạng

khối u lan tỏa bắt nguồn từ xương (u tương bào cạnh xương) hoặc các khối mô mềm
khơng phải xương (u tương bào ngồi tủy). Tăng canxi gây ra cảm giác lờ đờ, mệt
mỏi, trầm cảm, dễ nhầm lẫn, nôn, rối loạn nước và điện giải, rối loạn tri giác, hơn mê.
Ngồi ra bệnh nhân đa u tủy cịn có thể biểu hiện các triệu chứng thần kinh như yếu,
liệt, rối loạn chức năng bàng quang, tiêu tiểu không tự chủ… do chèn ép tủy bởi u
tương bào ngoài tủy hoặc gãy cột sống. Hội chứng tăng độ nhớt máu ít gặp đặc trưng
bởi các triệu chứng như chảy máu mũi, nhìn mờ, triệu chứng thần kinh, lú lẫn, suy
tim. Đơi khi gặp tình trạng nhiễm trùng [4],[37].

.


.

10

Sơ đồ 1.1 Tóm tắt biểu hiện lâm sàng của đa u tủy [49]
Đặc điểm sinh học
Thiếu máu là biểu hiện phổ biến nhất của bệnh, hiện diện khoảng 73% tại thời
điểm chẩn đốn [45]. Tổng phân tích tế bào máu cho thấy thiếu máu thường là đẳng
sắc, đẳng bào. Số lượng bạch cầu bình thường hay đơi khi giảm. Số lượng tiểu cầu
giảm ít gặp ngay cả khi thâm nhiễm tủy lan tỏa, có thể thứ phát do điều trị hoặc do
cơ chế miễn dịch.
Phết máu ngoại biên hiện diện hình ảnh hồng cầu xếp hình chuỗi tiền khi nồng độ
globulin miễn dịch trong huyết thanh tăng cao (Hình 1.4). Hình thái tương bào ác tính
có thể thay đổi rất khác nhau tùy theo mức độ trưởng thành, kích thước thường gấp
2-3 lần tế bào lympho ngoại vi, hình tròn hay bầu dục, nhân lệch tâm, bào tương kiềm
đậm do chứa nhiều mạng lưới nội bào trơn, nơi tổng hợp globulin miễn dịch đơn
dịng. Có viền sáng quanh nhân nơi bộ máy Golgi đóng gói immunoglobulin.

Hình 1.4 Hồng cầu xếp hình chuỗi tiền

.


.

11

Chọc hút tủy xương và sinh thiết tủy cho thấy hình ảnh tăng sinh tế bào tương bào
đơn dịng. Vì liên quan tới tủy xương trong đa u tủy thường khu trú hơn là lan tỏa nên
một vài bệnh nhân cần được làm tủy đồ và/hoặc sinh thiết tủy xương nhiều lần và
nhiều vị trí khác nhau để thiết lập chẩn đốn. Đối với những bệnh nhân có phần trăm
tương bào trong tủy xương tại thời điểm chẩn đoán nhỏ hơn 10% thì vẫn có thể chẩn
đốn đa u tủy nếu có đầy đủ các tiêu chuẩn chẩn đốn khác và xác định được u tương
bào ở xương hoặc mô mềm theo tiêu chuẩn chẩn đoán của IMWG.
Dấu ấn miễn dịch tế bào trong đa u tủy phức tạp. Thông thường, tế bào tương bào
ác tính có CD45 âm và CD38, CD138 dương. CD56 dương tính mạnh gặp trong 55%
đến 78% trường hợp. CD56 âm có khuynh hướng liên quan đến bệnh tiến triển như
đa u tủy giai đoạn cuối hay bạch cầu cấp dòng tương bào. CD19, CD20 dương thay
đổi.
Tăng canxi máu biểu hiện ở 21% bệnh nhân đa u tủy có triệu chứng mới được chẩn
đốn và có liên quan đến các biểu hiện của bệnh tiến triển, nhưng hiếm khi (∼1%) là
biểu hiện duy nhất ở những bệnh nhân có triệu chứng. Tần suất tăng canxi máu đã
giảm trong những thập kỷ gần đây [47].
Chẩn đốn hình ảnh là một phần thiết yếu của chẩn đoán và điều trị đa u tủy. Xét
nghiệm cơ bản trong giai đoạn ban đầu của đa u tủy mới chẩn đoán là khảo sát khung
xương hoàn chỉnh, bao gồm X quang ngực, cột sống cổ, cột sống ngực, cột sống thắt
lưng, xương chậu, xương đùi và hộp sọ. Khoảng 80 phần trăm bệnh nhân đa u tủy có
bằng chứng tổn thương trên X quang khung xương toàn bộ. Mặc dù được sử dụng

rộng rãi, nhưng nó cũng có những điểm hạn chế. Các tổn thương hủy xương có thể
phát hiện được bằng phương pháp tia X, yêu cầu mất ít nhất 50 đến 70 phần trăm
khối lượng xương và do đó sang thương hủy xương đã tiến triển. X quang thông
thường có độ nhạy hạn chế, do đó có thể bỏ sót từ 10 đến 20 phần trăm các tổn thương
hủy xương sớm. Ngoài ra, độ tái lập kết quả khảo sát khung xương thấp phụ thuộc
vào chuyên môn của người đọc. Một hạn chế khác là chúng không thể sử dụng để
đánh giá đáp ứng điều trị vì các tổn thương hủy xương hiếm khi cho thấy bằng chứng
của sự phục hồi. Nhưng nó vẫn là tiêu chuẩn vàng để đánh giá ban đầu trong đa u tủy.

.


.

12

Chụp cộng hưởng từ được sử dụng rộng rãi trong cả đa u tủy mới chẩn đoán, tái phát
và trong trường hợp nghi ngờ chèn ép tủy. Chụp cộng hưởng từ tồn thân có thể cung
cấp thơng tin bổ sung cho khảo sát khung xương toàn bộ và được khuyên dùng ở
những bệnh nhân có kết quả X quang bình thường, đặc biệt khi có triệu chứng. Chụp
cộng hưởng từ cũng có khả năng phân biệt đa u tủy với tủy bình thường. Cụ thể, Chụp
cộng hưởng từ cho phép quan sát khoang tủy và do đó đánh giá trực tiếp mức độ thâm
nhiễm tế bào tủy xương. Trong trường hợp nghi ngờ chèn ép tủy sống, chụp cộng
hưởng từ nên được chỉ định để đánh giá mức độ và độ lan rộng chèn ép tủy sống, kích
thước của khối u và mức độ chèn ép khoang ngoài màng cứng. Trong trường hợp
chụp cộng hưởng từ khơng có sẵn hoặc chống chỉ định, chụp quét cắt lớp điện toán
(CT scan) khẩn có thể được sử dụng cho việc đánh giá khả năng chèn ép tủy xương.
Chụp cắt lớp phát xạ positron (PET) đặc biệt là khi được kết hợp với chụp quét cắt
lớp điện toán (CT) gọi là PET- CT, có thể được sử dụng để phát hiện đa u tủy hoạt
động. Nhiều nghiên cứu chứng minh rằng PET- CT có thể phát hiện các tổn thương

có đường kính ít nhất 1 cm bằng cách sử dụng mức giá trị hấp thụ chuẩn (SUV) là
2,5 để chỉ ra sự hiện diện của bệnh. Hạn chế của xét nghiệm này là các tổn thương
dưới kích thước này có thể khơng được phát hiện. Trong một nghiên cứu tiến cứu so
sánh PET-CT, chụp cộng hưởng từ và X quang toàn thân ở bệnh nhân đa u tủy mới
chẩn đoán, PET-CT vượt trội hơn so với phim chuẩn ở 46% bệnh nhân, trong đó có
19% X quang bình thường. Tuy nhiên, PET-CT khơng phát hiện được bất thường ở
cột sống và xương chậu trong 30% bệnh nhân, những bệnh nhân này có phát hiện bất
thường ở tủy trên chụp cộng hưởng từ. Mặt khác, PET-CT xác định được các tổn
thương tủy ở những khu vực nằm ngoài tầm khảo sát của chụp cộng hưởng từ trong
35% bệnh nhân. Sự kết hợp của hai phương thức này được chứng minh làm tăng tỉ lệ
phát hiện lên tới 92% trường hợp. Trong một phân tích đa biến cũng cho thấy PETCT dương tính dai dẳng trước và sau điều trị là một yếu tố tiên lượng ở bệnh nhân đa
u tủy có triệu chứng. Chụp quét cắt lớp điện toán , PET-CT và chụp cộng hưởng từ
có thể được sử dụng để chẩn đốn và đánh giá tổn thương mô mềm [49].

.


.

13

Phần lớn tế bào u tủy sản xuất và tiết ra một immunoglobulin đơn dịng (M-protein)
có thể được phát hiện bằng điện di protein trong huyết thanh và/hoặc điện di protein
trong nước tiểu sau khi thu thập nước tiểu 24 giờ. Protein M biểu hiện dưới dạng một
đỉnh hẹp duy nhất, di chuyển trong vùng γ hoặc hiếm hơn là vùng β (Hình 1.5). Các
tế bào đa u tủy có thể tiết ra các chuỗi nặng immunoglobulin cùng với chuỗi nhẹ, chỉ
tiết chuỗi nhẹ hoặc không tiết chuỗi nào (đa u tủy không tiết). Trong trường hợp đa u
tủy thể không tiết, phát hiện các globulin miễn dịch tế bào chất. IgG đơn dòng (thường
> 3,5 g/dL) hiện diện ở khoảng 60% bệnh nhân đa u tủy, IgA đơn dòng (thường > 2
g/dL) gặp ở 20% bệnh nhân, immunoglobulin chuỗi nhẹ đơn độc được phát hiện ở 20

phần trăm bệnh nhân, trong khi IgD, IgM và đa u tủy 2 dịng thì là hiếm gặp (5 phần
trăm trường hợp). Nồng độ protein M thấp đặc biệt gợi ý cho kiểu hình đa u tủy IgD.
Bệnh nhân ĐUTCN nên được theo dõi bằng điện di protein nước tiểu kết hợp với
điện di miễn dịch nước tiểu và thường liên quan với suy thận hoặc tăng nồng độ
creatinine. Protein niệu chuỗi nhẹ thường xuyên gặp trong đa u tủy IgD. Theo các
nghiên cứu trước đây, các kiểu hình IgA và đặc biệt là IgD được coi là tiên lượng
không tốt. IgD hiếm gặp nên ý nghĩa tiên lượng không rõ ràng, nhưng có liên quan
chặt chẽ với nồng độ beta2-microglubulin (β2M), lactate dehydrogenase (LDH) huyết
thanh, phản ánh gánh nặng khối u cao. Kiểu hình chuỗi nhẹ κ phổ biến gấp đơi so với
kiểu hình chuỗi nhẹ λ, ngoại trừ trong đa u tủy IgD. Trước đây, protein đơn dịng có
vai trị trong chẩn đoán phân biệt MGUS và đa u tủy, đồng thời giúp đánh giá sự tăng
sinh và động học của khối u. Trong thực tế lâm sàng, nồng độ globulin miễn dịch đơn
dòng trong huyết thanh và nước tiểu được sử dụng để phân giai đoạn trên bệnh nhân
đa u tủy và đánh giá đáp ứng điều trị [49].

.