Nguyên lý của thử nghiệm LS

Các nguyên lý của
thử nghiệm LS
Professeur Annie ROBERT, École de santé publique, UcL
Dr Laurence HABIMANA, École de santé publique, UcL
Professeur Catherine LEGRAND, Institut de Statistique, UcL
2009-2010
2
Thử nghiệm LS
•
ĐỊNH NGHĨA
là nghiên cứu khoa học nhằm xác định can thiệp
tốt nhất cho bệnh nhân
và ghi nhận tất cả những tác hại và ích lợi của can
thiệp đó
Can thiệp có thể là một chỉ định thuốc, 1 kỹ thuật ngoại
khoa, 1 kỹ thuật chẩn đoán.
3
Thử nghiệm LS
•
Mục tiêu
–
Phát minh, nghiên cứu và phát triển các
can thiệp điều trị mới nhằm cứu chữa,
chăm sóc hay dự phòng một bệnh
–
Tạo ra đủ chứng cứ để thay đổi thực hành
lâm sàng trong điều trị một bệnh chuyên
biệt và dân số chuyên biệt
4
=> Không được bỏ sót
•

Những tác dụng phụ
•
Những thay đổi theo thời gian tiến triển tự
nhiên của bệnh :
nếu không có điều trị « mới » này thì BN sẽ
ra sao
I.1 Nền tảng của các nguyên lý :
y đức
Phần I
NGUYÊN LÝ VÀ
CƯƠNG LĨNH
6
I.1.1. Lịch sử của thử nghiệm LS
Lịch sử : Lạm dụng cơ thể con người nhân
danh lợi ích y học
 tiếp cận “mới” của nghiên cứu y học :
RCT (thử nghiệm LS ngẫu nhiên có đối
chứng)/ essais cliniques contrôlés
randomisés
Mục đích : bảo vệ con người
7
Thử nghiệm LS ngẫu nhiên
đầu tiên trong lịch sử
The British Streptomycin
Trial in tuberculosis
Sir Austin B Hill
BMJ 1948 2: 849-855
8
Thử nghiệm LS ngẫu nhiên
đầu tiên trong lịch sử

•
1937 GS Hill đệ trình lên Ủy ban của Hội
Đồng Nghiên Cứu Y Khoa (MRC)
« những nghiên cứu với những nhóm chứng
chọn ngẫu nhiên, là điều cần có trong y khoa
lâm sàng »
•
1944 phát minh ra thuốc streptomycine ở
USA : lợi ích hay nguy hại chưa biết rõ
9
Thử nghiệm LS ngẫu nhiên
đầu tiên trong lịch sử
•
1946 Sau Thế chiến II, nguồn lực hạn chế
–
UK chỉ có thể mua streptomycine để trị cho 50 BN lao
(…nombreux…)
 Hill đề nghị chọn ngẫu nhiên trong số rất nhiều BN để
nghiên cứu, ông muốn chứng minh hiệu quả điều trị của
streptomycine. Ủy ban của Hội đồng nghiên cứu y khoa
chấp thuận
•
1948 kết quả được công bố : lợi ích thật rõ ràng!
 Khởi sự những nghiên cứu R&D để tổng hợp
thuốc streptomycine
10
Hệ thống các thử nghiệm LS
•
Cơ sở y đức
Tuyên ngôn Helsinki của Hiệp hội y khoa

Thế giới AMM (Edinburgh, 2000)
/> />•
Hướng dẫn (chỉ thị) quốc tế
/> 11
•
Cộng đồng chung Châu âu
/>
•
Nước Mỹ (FDA)
/>•
Nước Nhật

Không một phân tử thuốc/kỹ thuật điều trị
nào được chính phủ phê chuẩn mà không
trải qua một đánh giá khoa học
12
TUYÊN NGÔN HELSINKI CỦA
HIỆP HỘI Y KHOA THẾ GIỚI (AMM)
Những nguyên tắc đạo đức áp dụng cho nghiên cứu y khoa trên con người
•
Thông qua tại cuộc họp Đại hội đồng thứ 18, Helsinki, tháng 6/1964 và được
sửa đổi :
Đại hội đồng thứ 29, Tokyo, Octobre 1975
Đại hội đồng thứ 35, Venise, Octobre 1983
Đại hội đồng thứ 41, Hong Kong, Septembre 1989
Đại hội đồng thứ 48, Somerset West, Octobre 1996
và Đại hội đồng thứ 52, Édimbourg, Octobre 2000
•
Bổ sung một Ghi chú giải thích chương 29 tại cuộc họp Đại hội đồng AMM,
Washington 2002

Bổ sung một Ghi chú giải thích chương 30 tại cuộc họp Đại hội đồng AMM,
Tokyo 2004
13
TUYÊN NGÔN HELSINKI CỦA
HIỆP HỘI Y KHOA THẾ GIỚI (AMM)
DẪN NHẬP
1. Tuyên ngôn Helsinki, được soạn thảo bởi AMM, là tài liệu công
bố những nguyên tắc đạo đức nhằm cung cấp các khuyến
cáo cho bác sĩ cùng những người khác tham gia nghiên cứu
trên con người. Tuyên ngôn này cũng áp dụng cho những
nghiên cứu sử dụng dữ liệu là đặc điểm cá nhân hay sinh
phẩm của con người dù là nặc danh.
2. Sứ mạng của bác sĩ là nâng cao và bảo vệ sức khỏe con
người. Họ thực hiện sứ mạng này với tất cả hiểu biết và nhận
thức của minh.
14
4. « Lời thề Genève » của AMM như sau : « sức khỏe của BN
tôi là mối bận tâm hàng đầu của tôi" và « Đạo luật quốc tế
về Y đức công bố « người thầy thuốc hành động duy
nhất chỉ vì lợi ích của BN mặc dù những chăm sóc có thể
gây hậu quả đến sức khỏe thể chất và tâm thần ».
…
7. Mục tiêu chủ yếu của nghiên cứu y học trên con người phải
là cải thiện phương pháp chẩn đoán, điều trị và dự
phòng, cùng việc tìm hiểu nguyên nhan và cơ chế bệnh
sinh. Phương pháp chẩn đoán, điều trị và dự phòng, dù là
phương pháp tốt nhất từng được chứng thực, vẫn cần
được thường xuyên nghiên cứu lại hiệu quả điều trị, lợi
ích/chi phí và sự tiếp cận.
…

15
NGUYÊN TẮC CƠ BẢN CỦA MỌI HÌNH THỨC NGHIÊN CỨU Y
HỌC
11. Trong nghiên cứu y học, bổn phận của bác sĩ là bảo tồn sinh
mạng, bảo vệ sức khỏe, nhân phẩm và bảo đảm tính kính đáo
riêng tư của mỗi cá nhân.
12. Nghiên cứu y học trên con người phải giữ đúng những nguyên
tắc khoa học đã được công nhận. Nghiên cứu phải dựa trên
cơ sở y văn đã được tìm hiểu cặn kẽ, trên những nguồn thông
tin đáng tin cậy và trên kết quả thực nghiệm, nếu có, ở loài vật
…
16
13. Việc xây dựng và triển khai mỗi giai đoạn thực nghiệm
trên người phải được mô tả rõ trong đề cương nghiên
cứu. Đề cương này phải được trình lên để được Hội
đồng Y đức xem xét, phê bình, cho ý kiến và chuẩn y
14. Cương lĩnh nghiên cứu phải được nộp để xem xét, phê
bình, hướng dẫn, và chấp thuận bởi một hội đồng về y
đức trước khi nghiên cứu được tiến hành. Hội đồng này
phải hoạt động độc lập với bên tiến hành nghiên cứu, tài
trợ cũng như tất cả các bên liên quan
…
17
NGUYÊN TẮC ÁP DỤNG CHO NGHIÊN CỨU Y HỌC
TIẾN HÀNH TRONG TIẾN TRÌNH ĐIỀU TRỊ
31. Bác sĩ chỉ được phép tiến hành nghiên cứu y học trong tiến trình điều trị chỉ
trong trường hợp nghiên cứu này tỏ ra có tiềm năng lợi ích chẩn đoán, điều
trị hay dự phòng. Khi một nghiên cứu liên quan đến khám chữa bệnh, BN
tham gia vào nghiên cứu phải được bảo vệ bằng những qui tắc bổ sung
thêm.

32. Lợi ích, nguy hại, phiền nhiễu và hiệu quả của một phương pháp điều trị, chẩn
đoán, dự phòng mới phải được đánh giá bằng cách so sánh với phương
pháp tốt nhất hiện đang áp dụng. Chỉ trừ khi hiện không có một phương
pháp điều trị chẩn đoán hoặc dự phòng nào có bằng chứng là tốt thì khi đó
nhóm dùng để so sánh là nhóm giả dược, hoặc nhóm không được can thiệp
gì cả.
18
19
Phát minh một dược chất/kỹ thuật y
khoa mới
•
Là một tiến trình rất dài
7-12 năm!
Gồm một chuỗi những điều khoản về khoa học rất
khắt khe nhằm bảo vệ người hưởng lợi tương lai:
Người bệnh
Với mỗi giai đoạn
phải trình duyệt một
DỰ ÁN
DỰ ÁN
phải đăng ký một
BÁO CÁO
BÁO CÁO
Có ít hơn một dược chất /1000 đi đến cuối tiến trình
này
20
NGUYÊN LÝ VÀ CƯƠNG LĨNH
I.2. Giai đoạn tiền-lâm sàng
« tìm hiểu »
21

Phát minh 1 thuốc/phương cách
1. Giai đoạn tiền lâm sàng
–
Nghiên cứu dược động học
–
Nghiên cứu dược lực học trên động vật
–
Nghiên cứu độc tính cấp
–
Nghiên cứu độc tính do sử dụng lập lại
–
Nghiên cứu độc tính tại chỗ
–
Nghiên cứu sự sinh sản (thụ thai, sinh phôi, chu
sinh)
–
Nghiên cứu đột biến gien
–
Nghiên cứu sinh ung
22
Phát minh 1 thuốc/ 1 phương cách
Giai đoạn tiền lâm sàng
•
Chọn lọc và chế tạo hóa học
•
Sàng lọc : hoạt tính dược (PK) ( thử
nghiệm sinh học in vitro)
•
Sản xuất chất liệu
•

Độc chất học trên động vật (PK-PD)

23
Độc chất học trên động vật (PK-PD)
Trên nhiều loài động vật khác nhau (3-5) người ta tìm ra
- đường biểu diễn liều lượng- đáp ứng để rút ra những chỉ số
DL50 (liều chết 50) = liều gây ra tỉ lệ chết 50%
DL10 (liều chết 10) = liểu gây ra tỉ lệ chết 10%
DL0 = liều không gây chết
MTD (liều dung nạp tối đa) = liều tối đa còn dung nạp được (mà
không có độc tính nghiêm trọng)
…
Toxicité
(%)
100
10
DL10
Dose
24
Độc chất học trên động vật (PK-PD)
Trên nhiều loài động vật khác nhau (3-5) người ta tìm ra
- Đường biểu diễn độ thanh thải clairance (gan, huyết thannh)
Concentration
dans un
organe
temps
T1/2
M/2
M
M : nồng độ tối đa quan sát

được
T ½ : thời gian bán hủy của
phân tử thuốc
25
Hiểu biết đặc tính của thuốc trên động vật và
trên nuôi cấy tế bào
Trước khi « mạo hiểm thử » trên con người
Người ta không thí nghiệm trên con người
mà chỉ thử nghiệm sau khi giai đoạn tiền
lâm sàng thành công.