Đánh giá hiệu quả và tác dụng phụ của liệu pháp điều trị bằng insulin ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN THỊ PHƢƠNG THẢO

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ VÀ TÁC DỤNG PHỤ CỦA LIỆU PHÁP
ĐIỀU TRỊ BẰNG INSULIN Ở
BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÍP 2
Chuyên ngành: NỘI TIẾT
Mã số: NT 62 72 20 15

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ
Ngƣời hƣớng dẫn khoa học :
PGS.TS.BS NGUYỄN THY KHUÊ

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2018

.


.

i

LỜI CAM ĐOAN

Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số
liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chƣa từng đƣợc ai cơng bố
trong bất kì cơng trình nghiên cứu nào khác.

Ngƣời thực hiện đề tài

NGUYỄN THỊ PHƢƠNG THẢO

.


.

ii

MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa
Lời cam đoan ............................................................................................ i
Mục lục

........................................................................................... ii

Danh mục các ký hiệu và chữ viết tắt ...................................................... iv
Danh mục các hình ................................................................................. vii
Danh mục các bảng ................................................................................ viii
ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................... 1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU...................................................................... 3
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU. ................................................. 4
1.1. Định nghĩa...................................................................................... 4

1.2. Dịch tễ học ..................................................................................... 4
1.3. Yếu tố nguy cơ ............................................................................... 5
1.4. Chẩn đốn và phân loại ................................................................... 5
1.5. Diễn tiến ĐTĐ típ 2 ........................................................................ 7
1.6. Các phác đồ điều trị ........................................................................ 8
1.7. Sự tiết insulin sinh lý .....................................................................13
1.8. Các loại insulin ..............................................................................14
1.9. Hiệu quả và tác dụng phụ của insulin ..............................................18
1.10. Nghiên cứu trong nƣớc...................................................................27
CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...... 29
2.1. Thiết kế nghiên cứu .......................................................................29
2.2. Đối tƣợng nghiên cứu.....................................................................29
2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu ................................................................29
2.4. Thu thập số liệu .............................................................................30
2.5. Biến số nghiên cứu.........................................................................32
2.6. Phƣơng pháp thống kê....................................................................34

.


.

iii

2.7. Y đức ............................................................................................37
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ........................................................................ 38
3.1. Đặc điểm cơ bản của bệnh nhân......................................................38
3.2. Khảo sát hiệu quả giảm HbA1c và đƣờng huyết đói sau 1 năm khởi trị
insulin ....................................................................................................41
3.3. Khảo sát tác dụng phụ ....................................................................56

CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN ..................................................................... 60
4.1. Đặc điểm cơ bản của bệnh nhân......................................................60
4.2. Khảo sát hiệu quả giảm HbA1c và đƣờng huyết đói sau 1 năm khởi trị
insulin ....................................................................................................65
4.3. Khảo sát tác dụng phụ ....................................................................78
4.4. Ƣu điểm và hạn chế của nghiên cứu................................................82
KẾT LUẬN

......................................................................................... 84

KIẾN NGHỊ ......................................................................................... 85
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

.


.

iv

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
CHỮ
TIẾNG ANH

TIẾNG VIỆT

VIẾT TẮT
ĐHMM

Đƣờng huyết mao mạch

ĐTĐ

Đái tháo đƣờng

Đlc

Độ lệch chuẩn

THA

Tăng huyết áp

Tb

Trung bình

Tv

Trung vị

Tpv

Tứ phân vị

ACR

Albumin Creatinine Ratio

Tỷ số Albumin/
Creatinine niệu

AACE

ADA

The American Association of

Hiệp hội các Nhà nội tiết

Clinical Endocrinologists

lâm sàng Hoa Kỳ

American Diabetes Association

Hiệp hội Đái tháo đƣờng
Hoa Kỳ

BMI
CI
CKD-epi

Body Mass Index

Chỉ số khối cơ thể

Confidence Interval

Khoảng tin cậy

Chronic Kidney Disease
Epidemiology

DCCT

Diabetes Control and Complications

.


.

v

Trial
Estimated Glomerular Filtration Rate Độ lọc cầu thận ƣớc đoán

eGFR
GRACE

The Global Registry of Acute
Coronary Events

HbA1c

Glycosylated Hemoglobin type A1c

HDLc

High Density Liporotein cholesterol

Cholesterol trong
lipoprotein tỷ trọng cao

IDF

International Diabetes Federation

Liên đoàn Đái tháo đƣờng
Quốc tế

LDLc

Low Density Lipoprotein cholesterol

Cholesterol trong
lipoprotein tỷ trọng thấp

NPH

Neutral protamine Hagedorn

OR

Odds Ratio

ORIGIN

Tỷ số chênh

The Outcome Reduction With Initial
glargine Intervention

RCT

Randomized controlled trial

Thử nghiệm lâm sàng đối
chứng ngẫu nhiên

SE

Standard Error

SU

Sulfonylurea

TZD

Thiazolidinediones

UI

International Unit

.

Sai số chuẩn

Đơn vị quốc tế


.

vi

UKPDS

United Kingdom Prospective
Diabetes Study

.


.

vii

DANH MỤC CÁC HÌNH
Trang
Hình 2.1 Các bƣớc tiến hành nghiên cứu...................................................37
Hình 3. 1 Phân bố tỷ lệ HbA1c thời điểm khởi trị insulin ....………….... 40
Hình 3. 2 Phác đồ insulin sử dụng tại thời điểm khởi trị………………… 40
Hình 3. 3 Sự biến thiên HbA1c trung bình theo thời gian……………….. 43
Hình 3. 4 Thay đổi liều insulin theo cân nặng trung bình theo thời gian… 43
Hình 3. 5 Tỷ lệ sử dụng thuốc viên uống tại thời điểm ban đầu và 1 năm.. 44
Hình 3. 6 Sự thay đổi HbA1c, đƣờng huyết đói ở hai nhóm phác đồ insulin

sau 1 năm ……………………………………………………………….... 54
Hình 3.7 Sự thay đổi HbA1c sau 3 năm………………………………….. 55
Hình 3. 8 Sự thay đổi HbA1c, đƣờng huyết đói và cân nặng sau 3 năm….. 55

.


.

viii

DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 1.1 Thời gian tác dụng các loại insulin...............................................16
Bảng 3.1 Đặc điểm nhân trắc và các bệnh lý đi kèm của bệnh nhân ở thời
điểm khởi trị insulin…………………...………………………………….. 38
Bảng 3.2 Đặc điểm kiểm soát đƣờng huyết thời điểm khởi trị insulin…… 39
Bảng 3.3 Sự thay đổi HbA1c, đƣờng huyết đói và điều trị sau 1 năm khởi trị
insulin………………………………………………………………………42
Bảng 3.4 Đặc điểm nhân trắc và các bệnh lý đi kèm giữa hai nhóm…….... 45
Bảng 3.5 Đặc điểm kiểm sốt đƣờng huyết ở hai nhóm kiểm sốt……….. 46
Bảng 3.6 Tỷ số chênh của các yếu tố liên quan đến kiểm soát đƣờng
huyết……………………………………………………………………….47
Bảng 3.7 Đặc điểm nhân trắc và bệnh lý đi kèm ở hai nhóm phác đồ
insulin………………………………………………………………………48
Bảng 3.8 Đặc điểm kiểm sốt đƣờng huyết ở hai nhóm phác đồ insulin…. 49
Bảng 3. 9 Sự biến thiên HbA1c, đƣờng huyết đói, liều insulin và thuốc hạ
đƣờng huyết uống sau 1 năm khởi trị insulin ở hai nhóm phác đồ đi…….. 51
Bảng 3.10 Sự thay đổi HbA1c, đƣờng huyết đói, liều insulin và thuốc viên
uống sau 3 năm khởi trị insulin ………………………………………….. 54

Bảng 3.11 Sự thay đổi cân nặng sau 1 năm……………………………….. 56
Bảng 3.12 Sự thay đổi cân nặng ở hai nhóm phác đồ insulin sau 1 năm…. 56
Bảng 3.13 Sự thay đổi cân nặng sau 3 năm khởi trị insulin………………. 57
Bảng 3.14 Đặc điểm hạ đƣờng huyết và điều trị tại thời điểm tới………... 57
Bảng 3.15 Đặc điểm điều trị ở hai nhóm có và khơng hạ đƣờng huyết…... 58
Bảng 4.1 Các yếu tố ảnh hƣởng đến kiểm soát đƣờng huyết qua các nghiên
cứu………………………………………………………………………….68
Bảng 4.2 Sự thay đổi HbA1c ở các nghiên cứu……………………………75

.


.

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đái tháo đƣờng (ĐTĐ) là bệnh lý phổ biến trên toàn cầu, với tổng số 425
triệu ngƣời mắc ĐTĐ (năm 2017) [62]. Với đặc điểm là bệnh lý mạn tính, tiến
triển dần dần dẫn đến các biến chứng lên mạch máu lớn và mạch máu nhỏ, đặt
lên gánh nặng cho chăm sóc y tế trên các đối tƣợng này. Việc kiểm soát
đƣờng huyết tốt làm giảm tốc độ tiến triển của bệnh, cũng nhƣ làm chậm sự
xuất hiện và giảm đƣợc các biến chứng trên bệnh nhân ĐTĐ. Nhờ vậy tuổi
bệnh của bệnh nhân ĐTĐ dần đƣợc tăng lên. Hiện nay việc kiểm soát đƣờng
huyết bao gồm kiểm soát chế độ ăn, chế độ vận động thể lực, và kiểm soát
bằng thuốc. Trƣớc đây, bệnh nhân ĐTĐ đƣợc điều trị với các thuốc hạ đƣờng
huyết truyền thống đã có từ lâu nhƣ metformin, sulfonylurea, ức chế men
α - glucosidase, nhóm thiazolidinedione (TZD) và insulin. Những năm gần
đây, các thuốc điều trị ĐTĐ đang phát triển dần dần với sự ra đời của các
thuốc ĐTĐ thế hệ mới tác động trên các cơ chế khác nhƣ thuốc ức chế kênh

đồng vận chuyển Natri-Glucose 2 (ức chế SGLT-2), hay thuốc đồng vận thụ
thể GLP-1. Tuy nhiên, kiểm soát đƣờng huyết bằng thuốc uống đến một lúc
nào đó, khi tế bào beta suy giảm quá nhiều cũng sẽ đến lúc cần đến insulin để
kiểm sốt đƣờng huyết. Hiện tại có nhiều phác đồ kiểm soát đƣờng huyết
bằng insulin đã đƣợc chấp nhận và đƣa vào các hƣớng dẫn của các hiệp hội
đái tháo đƣờng và nội tiết thế giới [24],[36]. Trong đó cách lựạ chọn insulin
lúc khởi trị khá linh động, bao gồm insulin nền, insulin trộn 1 mũi, khi thất
bại với 1 mũi insulin thì sẽ chuyển sang phác đồ insulin nền kết hợp insulin
nhanh hoặc insulin trộn 2 mũi tùy vào từng cá thể và điều kiện sẵn có ở mỗi
trung tâm [24],[36]. Hiệu quả điều trị insulin cũng đã đƣợc kiểm nghiệm qua
các nghiên cứu lớn trên thế giới, bao gồm cả các thử nghiệm lâm sàng có đối
chứng ngẫu nhiên so sánh hiệu quả sử dụng insulin với thuốc uống hay giữa

.


.

2

các insulin với nhau. Theo đó, trong những năm gần đây, một vài tác giả đã
tiến hành nghiên cứu đời thực nhằm khảo sát hiệu quả sử dụng insulin thực tế
trên dân số, khảo sát ở nhiều quốc gia trên thế giới [32],[53].
Ở Việt Nam, tỷ lệ đái tháo đƣờng vào khoảng 3.9-5,6% tùy nghiên cứu
[2],[3],[4]. Tình trạng kiểm sốt đƣờng huyết còn chƣa tốt, tỷ lệ HbA1c < 7%
chiếm khoảng 33.7%-57.4% [7],[6]. Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng insulin còn thấp
do nhiều rào cản đến từ bác sĩ và bệnh nhân. Hiệu quả của insulin theo thời
gian chƣa đƣợc khảo sát. Do vậy, nghiên cứu đƣợc tiến hành với tên đề tài
―đánh giá hiệu quả và tác dụng phụ của liệu pháp điều trị bằng insulin ở bệnh
nhân ĐTĐ típ 2‖. Nghiên cứu đƣợc tiến hành nhằm khảo sát thực tế đáp ứng

của bệnh nhân Việt Nam đối với insulin. Đây là nghiên cứu đời thực đầu tiên
ở Việt Nam khảo sát về hiệu quả và tác dụng phụ của insulin theo thời gian
nhằm hỗ trợ cho thực hành lâm sàng thƣờng quy tại Việt Nam.

.


.

3

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Mục tiêu tổng quát:

1.

Khảo sát hiệu quả điều trị insulin sau 1 năm khởi trị bằng insulin ở
bệnh nhân ĐTĐ típ 2.
Mục tiêu chuyên biệt:

2.

- Khảo sát hiệu quả giảm HbA1c và đƣờng huyết đói sau 1 năm khởi
trị bằng insulin ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2.
- Khảo sát tác dụng phụ khi dùng insulin ở bệnh nhân đái tháo đƣờng
típ 2.

.

.

4

CHƢƠNG 1.
1.1.

TỔNG QUAN TÀI LIỆU.

ĐỊNH NGHĨA
ĐTĐ là bệnh lý chuyển hóa với cơ chế bệnh sinh phức tạp đặc trƣng

bởi tăng đƣờng huyết mạn tính cùng với rối loạn chuyển hóa glucid, lipid,
protein do bởi sự khiếm khuyết chế tiết và tình trạng đề kháng với insulin.
Tình trạng tăng đƣờng huyết mạn tính đã dẫn đến 2 biến chứng kinh điển của
bệnh ĐTĐ đó là biến chứng mạch máu lớn và mạch máu nhỏ .
1.2.

DỊCH TỄ HỌC
Năm 2017, Liên đoàn Đái tháo đƣờng Quốc tế (IDF) ƣớc tính trên thế

giới có 425 triệu ngƣời mắc bệnh ĐTĐ trong độ tuổi từ 20 đến 79 tuổi chiếm
tỷ lệ là 8.8%, và tỷ lệ này sẽ tăng lên 9.9% vào năm 2045. Tỷ lệ đái tháo
đƣờng tăng nhanh nhất là ở các khu vực có nền kinh tế chuyển từ thu nhập
thấp sang mức thu nhập trung bình. Mỗi năm, chi phí y tế liên quan đến đái
tháo đƣờng là 727 tỷ USD [59].
Các khu vực khác nhau trên thế giới cũng có tỷ lệ ĐTĐ khác nhau.
Năm 2017, tỷ lệ đái tháo đƣờng cao nhất là ở khu vực Nam Mỹ với tỷ lệ 13%.
Khu vực Đơng Nam Á có tỷ lệ đái tháo đƣờng thấp hơn chiếm 8.5% tƣơng
đƣơng 82 triệu ngƣời, tỷ lệ ĐTĐ chƣa đƣợc chẩn đoán chiếm 57.6% và tỷ lệ

bệnh nhân tử vong vì ĐTĐ trƣớc tuổi 60 chiếm 51.5% [59].
Năm 2017, Trung Quốc, Ấn Độ và Mỹ là ba nƣớc có số bệnh nhân mắc
ĐTĐ đứng hàng đầu thế giới với số ngƣời mắc ĐTĐ lần lƣợt là 114 triệu, 73
triệu và 30 triệu ngƣời. Thống kê của Liên đoàn Đái tháo đƣờng Quốc tế cũng
ƣớc tính vào năm 2017 tỷ lệ ĐTĐ ở Việt Nam chiếm tỷ lệ 5.5% [59].

.


.

5

1.3.

YẾU TỐ NGUY CƠ
Mặc dù yếu tố di truyền đóng vai trị quan trọng trong ĐTĐ típ 2, yếu tố

mơi trƣờng cũng quan trọng không kém, đặc biệt là trong việc xác định tuổi
khởi phát và mức độ nặng của bệnh. Các bệnh nhân ĐTĐ típ 2 thƣờng có
triệu chứng thừa cân hay béo phì. Tuy nhiên, bệnh nhân ĐTĐ típ 2 dù có thừa
cân hay khơng thì mức độ nhạy cảm của các mơ với insulin cịn chịu ảnh
hƣởng của một số yếu tố nhƣ rối loạn mỡ máu, thai kì, nhiễm trùng, phẫu
thuật, thuốc (glucocorticoids, lợi tiểu thiazide, thuốc ngừa thai…). Bên cạnh
những yếu tố này, cịn có các yếu tố làm tăng đề kháng insulin theo thời gian
nhƣ tuổi tác, lối sống tĩnh tại và mỡ nội tạng [58].
Trong nửa thế kỷ vừa qua, tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ type 2 tăng nhanh chóng
ở hầu hết các quốc gia trên thế giới đặc biệt là ở các nƣớc đang phát triển. Sự
gia tăng tƣơng ứng với tỷ lệ béo phì ngày càng gia tăng trong dân số và phản
ánh việc tăng thực phẩm có năng lƣợng cao và giảm hoạt động thể lực. Sự kết

hợp này chắc chắn dẫn đến tăng tình trạng béo phì, đặc biệt là tăng dự trữ mỡ
quanh các tạng ổ bụng. Một trong những thay đổi ấn tƣợng về dịch tễ ĐTĐ là
tăng tỷ lệ mới mắc của ĐTĐ típ 2 ở tr em, ĐTĐ típ 2 ở thanh thiếu niên Hoa
Kỳ giờ đây cũng phổ biến nhƣ đái tháo đƣờng típ 1 và tăng tần số ở tr nhỏ
tuổi hơn và điều này liên quan trực tiếp đến tăng mỡ nội tạng.
1.4.

CHẨN ĐỐN VÀ PHÂN LOẠI

1.4.1. Chẩn đốn ĐTĐ
ĐTĐ típ 2 thƣờng khơng đƣợc chẩn đốn trong nhiều năm vì tăng
glucose máu có thể phát triển dần dần và khơng có triệu chứng khởi đầu. Mặc
dù có triệu chứng nhẹ, những bệnh nhân này phát triển các biến chứng mạch
máu lớn và mạch máu nhỏ. Việc chẩn đoán ĐTĐ dựa trên xét nghiệm glucose
huyết và HbA1c.

.


.

6

Hội Nội Tiết và Đái Tháo Đƣờng Việt Nam khuyến cáo chẩn đoán ĐTĐ
dựa vào 1 trong 4 tiêu chuẩn sau đây:
a) Glucose huyết tƣơng lúc đói (fasting plasma glucose: FPG) ≥ 126
mg/dL (hay 7 mmol/L). Bệnh nhân phải nhịn ăn (khơng uống nƣớc ngọt, có
thể uống nƣớc lọc, nƣớc đun sơi để nguội) ít nhất 8 giờ (thƣờng phải nhịn đói
qua đêm từ 8 -14 giờ), hoặc:
b) Glucose huyết tƣơng ở thời điểm sau 2 giờ làm nghiệm pháp dung nạp

glucose đƣờng uống 75g (oral glucose tolerance test: OGTT) ≥ 200 mg/dL
(hay 11,1 mmol/L).
Nghiệm pháp dung nạp glucose đƣờng uống phải đƣợc thực hiện theo
hƣớng dẫn của Tổ chức Y tế thế giới: Bệnh nhân nhịn đói từ nửa đêm trƣớc
khi làm nghiệm pháp, dùng một lƣợng glucose tƣơng đƣơng với 75g glucose,
hòa tan trong 250-300 ml nƣớc, uống trong 5 phút; trong 3 ngày trƣớc đó
bệnh nhân ăn khẩu phần có khoảng 150-200 gam carbohydrat mỗi ngày.
c) HbA1c ≥ 6,5% (48 mmol/mol). Xét nghiệm này phải đƣợc thực hiện ở
phịng thí nghiệm đƣợc chuẩn hóa theo tiêu chuẩn quốc tế.
d) Ở bệnh nhân có triệu chứng kinh điển của tăng glucose huyết hoặc
mức glucose huyết tƣơng ở thời điểm bất kỳ ≥ 200 mg/dL (hay 11,1 mmol/L).
Nếu không có triệu chứng kinh điển của tăng glucose huyết (bao gồm
tiểu nhiều, uống nhiều, ăn nhiều, sụt cân không rõ nguyên nhân), xét nghiệm
chẩn đoán a, b, d ở trên cần đƣợc thực hiện lặp lại lần 2 để xác định chẩn
đoán. Thời gian thực hiện xét nghiệm lần 2 sau lần thứ nhất có thể từ 1 đến 7
ngày.
Trong điều kiện thực tế tại Việt Nam, nên dùng phƣơng pháp đơn giản
và hiệu quả để chẩn đoán đái tháo đƣờng là định lƣợng glucose huyết tƣơng
lúc đói 2 lần ≥ 126 mg/dL (hay 7 mmol/L). Nếu HbA1c đƣợc đo tại phòng xét

.


.

7

nghiệm đƣợc chuẩn hóa quốc tế, có thể đo HbA1c hai lần để chẩn đốn
ĐTĐ [5].
1.4.2. Phân loại ĐTĐ

ĐTĐ có thể phân thành các loại sau:
1. Đái tháo đƣờng típ 1 (do tế bào beta tụy bị phá hủy theo cơ chế tự
miễn, thƣờng dẫn đến tình trạng thiếu hụt insulin tuyệt đối).
2. Đái tháo đƣờng típ 2 (do đề kháng insulin).
3. Đái tháo đƣờng thai kỳ (GDM) (tăng đƣờng huyết phát hiện bằng
nghiệm pháp dung nạp glucose xuất hiện trong tam cá nguyệt thứ hai hoặc thứ
ba của thai kỳ).
4. Các loại bệnh đái tháo đƣờng do các nguyên nhân khác, ví dụ nhƣ
hội chứng ĐTĐ đơn gen (nhƣ ĐTĐ sơ sinh và ĐTĐ khởi phát tuổi trƣởng
thành ở ngƣời tr ), các bệnh về tuyến tụy ngoại tiết, và ĐTĐ do thuốc hoặc
hóa chất gây ra (glucocorticoid, thuốc điều trị HIV/AIDS hoặc sau khi cấy
ghép nội tạng) [56].
1.5.

DIỄN TIẾN ĐTĐ TÍP 2
Trên bệnh nhân đái tháo đƣờng, chức năng tế bào tuyến tụy có thể giảm

từ trƣớc khi đƣợc chẩn đoán. Ở giai đoạn này, bệnh nhân ĐTĐ típ 2 có tình
trạng đề kháng insulin và insulin đƣợc tiết ra cao hơn mức bình thƣờng để
duy trì lƣợng đƣờng ổn định trong máu. Ngay khi đƣợc chẩn đoán bệnh, chức
năng tuyến tụy có thể đã giảm 50% và sẽ tiếp tục giảm đi theo thời gian sau
đó. Chức năng tuyến tụy giảm làm cho insulin tiết ra không đủ, do vậy khơng
hạ đƣợc đƣờng trong máu. ĐTĐ típ 2 là một bệnh tiến triển tịnh tiến, và đến
một lúc nào đó khi tế bào beta tụy bị suy giảm nhiều thì cũng sẽ đến lúc cần
đến insulin để kiểm soát đƣờng huyết. Ở giai đoạn này, bệnh nhân thƣờng có

.


.

8

đƣờng huyết khó kiểm sốt và thƣờng xuất hiện nhiều biến chứng mạch máu
lớn và mạch máu nhỏ.
1.6.

CÁC PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ
Các mục tiêu trong việc chăm sóc bệnh nhân mắc đái tháo đƣờng là kiểm

soát đƣờng huyết và ngăn ngừa, hoặc ít nhất là làm chậm sự phát triển của các
biến chứng và cải thiện chất lƣợng cuộc sống của bệnh nhân. Điều này đƣợc
thực hiện thông qua nhiều biện pháp phòng ngừa biến chứng và song song với
việc kiểm soát đƣờng huyết.
1.6.1. ADA
Theo hƣớng dẫn của ADA 2017, việc điều trị ĐTĐ típ 2 bao gồm thay
đổi lối sống, kiểm soát cân nặng và điều trị thuốc. Trong đó, điều trị lối sống
bao gồm giáo dục bệnh nhân ĐTĐ, ngƣng hút thuốc lá, điều chỉnh chế độ ăn
và chế độ vận động thể lực.
Điều trị thuốc tại thời điểm khởi đầu có nhiều lựa chọn tùy thuộc vào
từng hồn cảnh cụ thể. Trong đó, điều trị với metformin nên đƣợc bắt đầu tại
thời điểm chẩn đốn ĐTĐ típ 2 nếu khơng có chống chỉ định. Nếu HbA1c tại
thời điểm khởi trị ≥ 9% thì cân nhắc sử dụng trị kết hợp 2 thuốc hạ đƣờng
huyết. Nếu HbA1c tại thời điểm khởi trị ≥ 10%, bệnh nhân có thể sử dụng
phối hợp với insulin. Sau 3 tháng khởi trị, nếu HbA1c không đạt mục tiêu,
cần phối hợp thêm 1 trong 6 thuốc hạ đƣờng huyết là SU, TZD, ức chế
DDP-4, ức chế SGLT-2, đồng vận GLP-1 hoặc insulin. Sau 3 tháng điều trị
phối hợp 2 thuốc nhƣ trên, nếu HbA1c vẫn chƣa đạt mục tiêu, có thể phối hợp
3 thuốc để đạt hiệu quả điều trị [57].
Khi quyết định sử dụng insulin, phác đồ insulin đƣợc ƣu tiên lựa chọn

là insulin nền phối hợp với thuốc viên. Nếu insulin nền không đủ đƣa HbA1c

.


.

9

đạt mục tiêu, có thể xem xét phối hợp thêm thuốc tiêm theo ba cách sau: thêm
một mũi insulin tác dụng nhanh trƣớc bữa ăn lớn nhất, hoặc thêm thuốc đồng
vận GLP-1, hoặc chuyển thành insulin trộn sẵn 2 mũi mỗi ngày [57].
1.6.2. Liên đoàn ĐTĐ Quốc tế (IDF)
Theo hƣớng dẫn của IDF năm 2017, điều trị ĐTĐ típ 2 bao gồm sự
phối hợp của 3 yếu tố là thay đổi lối sống, kiểm soát cân nặng và điều trị
thuốc.
Điều trị thuốc tại thời điểm khởi đầu có nhiều lựa chọn tùy thuộc vào
từng hồn cảnh cụ thể. Trong đó, điều trị thuốc đƣợc khởi đầu bằng đơn trị
liệu, trong đó metformin là lựa chọn hàng đầu. Nếu bệnh nhân khơng dung
nạp với metformin có thể sử dụng thuốc hạ đƣờng huyết khác để thay thế.
Việc khởi trị bằng kết hợp thuốc sẽ đƣợc xem xét khi HbA1c cao hơn mục
tiêu từ 1% đến 2%. Sự lựa chọn thuốc trong trƣờng hợp này sẽ là metformin
kết hợp với một thuốc hạ đƣờng huyết khác. Điều trị khởi đầu bằng insulin sẽ
đƣợc lựa chọn khi bệnh nhân có đƣờng huyết khơng kiểm sốt với các triệu
chứng hay triệu chứng của tình trạng mất bù cấp tính. Trong trƣờng hợp này,
bệnh nhân có thể sử dụng insulin đơn trị liệu hoặc insulin kết hợp với thuốc
hạ đƣờng huyết khác, trong đó insulin nền đƣợc xem nhƣ là lựa chọn hàng
đầu [60].Tuy nhiên, trong trƣờng hợp khởi trị bằng metformin không đƣa
đƣợc HbA1c xuống mức mục tiêu thì cần xem xét bổ sung thuốc hạ đƣờng
huyết thứ hai. Trong đó, thuốc hạ đƣờng huyết thứ 2 đƣợc ƣu tiên lựa chọn là

thuốc SU, ức chế DDP-4 hoặc ức chế SGLT-2 [60]. Khi liệu pháp kết hợp
thuốc thứ hai không đạt hiệu quả đƣa HbA1c về mục tiêu, có thể bổ sung
thuốc thứ ba và lựa chọn thƣờng đƣợc sử dụng nhất là insulin [60].

.


.

10

1.6.3. Hiệp hội các Nhà nội tiết lâm sàng Hoa Kỳ (AACE):
Năm 2017, AACE cũng đã đƣa ra hƣớng dẫn về điều trị ĐTĐ típ 2,
trong đó điều trị bằng thuốc đƣợc khuyến cáo nhƣ sau:
Ở các bệnh nhân ĐTĐ típ 2 mới phát hiện có HbA1c < 7.5%, AACE
khuyến cáo kết hợp thay đổi lối sống và một thuốc hạ đƣờng huyết (ƣu tiên
metformin). Trên các bệnh nhân mới phát hiện ĐTĐ típ 2 có HbA1c > 7.5%,
điều trị khởi đầu nên là metformin phối hợp với một thuốc hạ đƣờng huyết
khác. Bệnh nhân đang điều trị với 2 thuốc hạ đƣờng huyết nếu không đạt
đƣợc mục tiêu HbA1c sau 3 tháng thì có thể bổ sung thêm một thuốc hạ
đƣờng huyết thứ ba. Đối với các bệnh nhân có HbA1c > 9% kèm triệu chứng
tăng đƣờng huyết sẽ có lợi khi khởi trị với insulin, nhƣng nếu bệnh nhân
khơng có triệu chứng tăng đƣờng huyết thì có thể khởi động với 2 thuốc hạ
đƣờng huyết.
1.6.4. Việt Nam
Hƣớng dẫn năm 2017 về điều trị ĐTĐ típ 2 của Hội Nội tiết và ĐTĐ
Việt Nam cũng có hƣớng dẫn tƣơng tự nhƣ hƣớng dẫn của ADA. Trong đó,
khi bắt đầu điều trị với insulin, có thể bắt đầu bằng insulin nền hoặc insulin
trộn sẵn.
1.6.5. Nhận xét chung

Nhƣ vậy, qua các hƣớng dẫn của 3 hiệp hội đã nói ở trên, nhân thấy có
những điểm tƣơng đồng nhƣ sau:
- Để kiểm sốt đƣờng huyết trên ĐTĐ típ 2 cần phối hợp thay đổi lối
sống và điều trị thuốc. Trong đó thay đổi lối sống bao gồm điều chỉnh chế độ
ăn, và tăng cƣờng hoạt động thể lực, điều chỉnh cân nặng, đƣợc áp dụng ở tất
cả các giai đoạn từ tiền đái tháo đƣờng đến đái tháo đƣờng.

.


.

11

- Tại thời điểm khởi trị, điều trị thuốc đƣợc lựa chọn là đơn trị liệu, trong
đó metformin là lựa chọn hàng đầu.
- Khi metformin không đủ để đạt đƣợc các mục tiêu đƣờng huyết, cần bổ
sung thêm thuốc hạ đƣờng huyết thứ hai.
- Đối với tất cả các bệnh nhân, xem xét bắt đầu phối hợp kép khi
HbA1c ≥ 9% để nhanh chóng đạt đƣợc mức HbA1c mục tiêu.
1.6.6. Khởi trị insulin sớm
Những thập niên gần đây, nhiều nghiên cứu khuyến khích khởi trị bằng
insulin sớm đang ngày càng phổ biến với mục đích giúp kiểm sốt đƣờng
huyết

nhanh

và

hiệu

quả,

giảm

bớt

gánh

nặng

lên

tuyến tụy. Tuy nhiên, việc khởi trị bằng insulin gặp nhiều khó khăn do rào cản
từ phía bác sĩ và bệnh nhân. Những rào cản từ phía bệnh nhân bao gồm: yếu
tố tâm lý sợ đau, cảm thấy không thuận tiện hoặc khơng có khả năng [13],
thói quen dùng thuốc viên, quan tâm về tăng cân và hạ đƣờng huyết [42].
Những rào cản này đang tồn tại phổ biến trong suy nghĩ của các bệnh nhân
ĐTĐ nói chung và bệnh nhân ĐTĐ típ 2 cao tuổi nói riêng khi bắt đầu sử
dụng insulin. Bên cạnh đó cịn có các rào cản đến từ bác sĩ bao gồm: tác dụng
phụ tăng cân và hạ đƣờng huyết, thiếu thời gian để lên kế hoạch và theo dõi
chế độ điều trị tích cực, thiếu nhân lực để giáo dục đầy đủ về sử dụng insulin.
Insulin có lợi điểm là có hiệu quả cộng hợp với các thuốc khác và nên
đƣợc coi là một phần của bất kỳ phác đồ kết hợp nào khi tăng đƣờng huyết
trầm trọng, đặc biệt nếu có các triệu chứng hoặc dấu chứng của dị hóa (nhƣ
giảm cân, nhiễm ceton). Hiện nay, theo khuyến cáo của AACE, có thể bắt đầu
khởi trị bằng insulin sớm trên bệnh nhân ĐTĐ típ 2 mới phát hiện có HbA1c
> 9% nếu bệnh nhân có triệu chứng tăng đƣờng huyết.

.

.

12

Thông thƣờng, việc điều trị insulin một cách kịp thời sẽ cải thiện đáng kể
việc kiểm soát đƣờng huyết ở những ngƣời mắc ĐTĐ típ 2, tuy nhiên thời
gian nào khởi trị insulin hợp lý vẫn là đề tài tranh luận đáng kể [23],[30],[40].
Các nghiên cứu đã cho thấy rằng, việc kiểm sốt đƣờng huyết tốt có vai
trị quan trọng trong giảm nguy cơ biến chứng mạch máu của tăng đƣờng
huyết [25],[26],[43]. UKPDS là một trong những nghiên cứu dài nhất với thời
gian theo dõi trung bình là 10 năm. Nghiên cứu đƣợc thực hiện trên 5102
bệnh nhân ĐTĐ típ 2 mới đƣợc chẩn đoán trong những năm 1977 đến 1991
với mục đích nhằm xác định hiệu quả của việc kiểm sốt đƣờng huyết tích
cực trong việc giảm biến chứng mạch máu lớn và mạch máu nhỏ. Kết quả từ
nghiên cứu UKPDS cho thấy nhóm điều trị tích cực làm giảm 25% nguy cơ
mạch máu nhỏ so với nhóm điều trị thƣờng quy, tuy nhiên không thấy sự khác
biệt về nguy cơ biến chứng mạch máu lớn giữa hai nhóm [25]. Sau đó,
Holmal và cộng sự đã tiến hành theo dõi tiếp tục sau nghiên cứu UKPDS
nhằm đánh giá hiệu quả của kiểm sốt đƣờng huyết tích cực trong 10 năm liệu
có hiệu quả lâu dài trên biến chứng mạch máu lớn hay không. Nghiên cứu
gồm 3277 bệnh nhân ĐTĐ típ 2 đã kết thúc nghiên cứu UKPDS, đƣợc theo
dõi tiếp với điều trị thƣờng quy. Kết quả nghiên cứu cho thấy, HbA1c sau 1
năm của hai nhóm điều trị với SU-insulin và nhóm điều trị với metformin
khơng khác biệt có ý nghĩa thống kê. Nhóm điều trị với SU-insulin làm giảm
nguy cơ biến chứng mạch máu nhỏ, nguy cơ nhồi máu cơ tim và tử vong do
mọi nguyên nhân. Nhóm điều trị với metformin có kèm thừa cân có giảm
nguy cơ nhồi máu cơ tim và tử vong do mọi nguyên nhân [31].
Các nghiên cứu khác nhau đã cho thấy có sự cải thiện độ nhạy cảm với

insulin và chức năng tế bào β sau khi điều chỉnh tăng đƣờng huyết bằng
insulin tăng cƣờng [22]. Năm 1985, Garvey và cộng sự đã tiến hành nghiên

.


.

13

cứu khảo sát hiệu quả truyền insulin dƣới da liên tục trên tình trạng tiết
insulin nội sinh trên 14 bệnh nhân ĐTĐ típ 2 với mức đƣờng huyết đói trung
bình là 286 mg/dl. Kết quả nghiên cứu ghi nhận đƣợc tình trạng tiết insulin
nội sinh đƣợc cải thiện sau khi điều trị bằng insulin với nồng độ insulin trung
bình tăng lên từ 21 đến 36 mUI/ml/phút, nồng độ C-peptid tăng lên từ 1653
đến 2112 pmol/ml/phút [22].
Do diễn tiến của ĐTĐ típ 2 đến khi tế bào β tụy suy giảm nhiều cũng sẽ
cần đến insulin để kiểm soát đƣờng huyết. Việc vƣợt qua nỗi lo ngại và các
rào cản trong điều trị để khởi động insulin sớm là cần thiết để giảm biến
chứng mạch máu trên bệnh nhân ĐTĐ típ 2.
1.7.

SỰ TIẾT INSULIN SINH LÝ
Insulin là một hormon thiết yếu của cơ thể đƣợc sản xuất ra từ các tế bào

tuyến tụy. Insulin chịu trách nhiệm chuyển đƣờng từ trong máu vào các tế bào
hoặc chuyển đƣờng từ máu vào các cơ quan dự trữ để tạo ra năng lƣợng khi
cần. Các tác giả đã đƣa ra giả thuyết về sự tiết insulin trong cơ thể có thể chia
làm 2 giai đoạn là insulin nền và insulin theo bữa ăn. Insulin nền đƣợc bài tiết
liên tục trong ngày với nồng độ tƣơng đối ổn định, và khơng có đỉnh nhằm

giữ đƣờng huyết đói ổn định. Insulin nền chiếm 50% tổng nhu cầu insulin
hằng ngày. Insulin theo bữa ăn đƣợc bài tiết để đáp ứng lại với sự tăng đƣờng
huyết sau bữa ăn nhằm kiểm soát đƣờng huyết sau ăn. Insulin theo bữa ăn
chiếm

10-20% tổng nhu cầu insulin hằng ngày cho mỗi bữa ăn.

Insulin đƣợc sử dụng trên nhiều đối tƣợng bệnh nhân khác nhau. Ở bệnh
nhân ĐTĐ típ 1 có tình trạng thiếu hụt insulin tuyệt đối, do đó insulin là điều
trị bắt buộc ở tất cả các bệnh nhân ĐTĐ típ 1. Ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2, liệu
pháp insulin đƣợc bổ sung khi tế bào beta tụy giảm nặng, khi đó bệnh nhân có
tình trạng tăng đƣờng huyết không đáp ứng với chế độ ăn và thuốc ĐTĐ khác.

.


.

14

Ngồi ra, insulin cịn đƣợc sử dụng trong các trƣờng hợp nhƣ ĐTĐ có thai,
phẫu thuật, hay bệnh lý cấp tính.
1.8.

CÁC LOẠI INSULIN
Insulin đƣợc phân chia theo thời gian tác dụng ra làm 4 loại bao gồm:

- Insulin tác dụng nhanh (rapid-acting insulin) bao gồm lispro, aspart,
glulisine.
- Insulin tác dụng ngắn (short-acting insulin) bao gồm insulin regular.

- Insulin tác dụng trung bình (intermediate-acting insulin) bao gồm
insulin NPH,
- Insulin tác dụng dài (long-acting) bao gồm glargin và detemir.
Ngoài ra, để thuận tiện cho ngƣời sử dụng, insulin nhanh hoặc insulin
ngắn đƣợc trộn với insulin tác dụng trung bình hoặc kéo dài trong 1 ống tiêm
và đƣợc gọi là insulin trộn.
Trƣớc đây, insulin đƣợc chiết xuất từ tụy của động vật. Năm 1963,
insulin ngƣời đầu tiên đƣợc tổng hợp. Insulin ngƣời đƣợc sản xuất bằng kỹ
thuật tái tổ hợp DNA. Insulin ngƣời có độ thuần khiết cao, tính miễn dịch
giảm đáng kể, do đó làm giảm tỷ lệ biến chứng của điều trị insulin nhƣ dị ứng
insulin, kháng insulin miễn dịch, phì đại mô mỡ khu trú tại chỗ tiêm.
Năm 1996, một loạt các insulin analog đã ra đời. Insulin analog là dạng
biến đổi của insulin, khác với insulin tự nhiên trong cơ thể ở một số acid amin
giúp cho việc hấp thu, phân bố, chuyển hóa và bài tiết đều thay đổi theo. Nhờ
những biến đổi gen này các hãng dƣợc phẩm bào chế ra các loại insulin
analog nhanh, chậm và trung gian.

.


.

15

Loại insulin

Hoạt
chất

Biệt dƣợc

Insulin tác
dụng
nhanh
Insulin tác
dụng ngắn

Lispro
Aspart
Glulisine
Regular

Insulin tác
dụng trungbình

NPH

Insulin tác
dụng kéo dài

Glargine
Detemir
Degludec

Humalog
Novolog
Apidra
Actrapid
Humulin R
Novolin R

Humulin N
Novolin N
Insulatard
Lantus
Levemir
Tresiba

Thời gian Thời gian
Thời
gian
bắt đầu đạt đỉnh
tác dụng
tác dụng
5 – 15 30 -90 phút 3 -5 giờ
phút
30 – 60
phút
2 -4 giờ

2 -4 giờ

6 – 10 giờ

4 – 10 giờ 10–16 giờ

1- 2 giờ Đỉnh thấp
1 giờ hoặc không
đỉnh
30 – 90
phút

Humulin 70/30 30 – 60
Hai pha
Novolin 70/30
phút
Mixtard
Novolog Mix 10 – 20
Hai pha
70/30
phút

Insulin tác 70% NPH
dụng trung
30%
bình
Regular
+ Insulin tác 70% aspart
dụng nhanh protamin
30% aspart
75% lispro Humalog Mix
5 – 15
Hai pha
protamin
phút
75/25
25% lispro
Bảng 1.1 Thời gian tác dụng các loại insulin

20-24 giờ
16-24 giờ
40 giờ

10 – 16
giờ
15 – 18
giờ
16 – 18
giờ

a. Insulin tác dụng ngắn bao gồm insulin regular, đƣợc sử dụng để kiểm
soát glucose máu sau ăn. Insulin regular đƣợc tổng hợp bằng phƣơng pháp tái
tổ hợp DNA, có hiệu quả hạ đƣờng huyết xuất hiện trong vòng 30 phút sau
khi tiêm dƣới da, đạt đỉnh sau 2 giờ, và kéo dài khoảng 5-7 giờ. Thời gian tác
dụng là 6-10 giờ nên tác dụng của insulin regular chƣa chấm dứt trƣớc bữa ăn
tiếp theo, do đó có thể gây tích lũy liều và nguy cơ hạ đƣờng huyết.

.


.

16

b. Insulin tác dụng nhanh bao gồm các insulin analog nhƣ lispro, aspart,
glulisine. Insulin tác dụng nhanh đƣợc sử dụng để kiểm soát glucose máu sau
ăn. Đạt nồng độ đỉnh sau 0.5-1 giờ phù hợp với nồng độ đỉnh glucose máu,
thời gian tác dụng 3-5h nên tác dụng của insulin kết thúc trƣớc bữa ăn tiếp
theo, do vậy nguy cơ hạ đƣờng huyết sau ăn thấp. Đây là dạng insulin lý
tƣởng trong các trƣờng hợp thời gian ăn uống không cố định hoặc ăn thƣờng
xuyên. So sánh với insulin tác dụng ngắn, insulin tác dụng nhanh phù hợp với
sinh lý hơn, ít nguy cơ hạ đƣờng huyết sau ăn và kiểm soát đƣờng huyết tốt
hơn.

- Insulin lispro (Humalog): Là một insulin analogs đƣợc sản xuất bởi
công nghệ tái tổ hợp, trong đó 2 axit amin gần đầu carboxyl của chuỗi B bị
đảo ngƣợc ở vị trí, trong đó proline tại vị trí B28 đã đƣợc di chuyển tới B29
và lysine đƣợc di chuyển từ B29 đến B28.
- Insulin Aspart (Novolog) là một sự thay thế đơn giản của prolin bằng
axit aspartic ở vị trí B28.
- Insulin glulisine (Apidra) khác với insulin ngƣời chỗ axit amin
asparagine ở vị trí B3 đƣợc thay thế bởi lysine và lysine ở vị trí B29 bằng axit
glutamic.
c. Insulin tác dụng trung bình bao gồm insulin NPH (Neutral Protamine
Hagedorn). NPH là insulin tác dụng trung bình, khởi phát tác dụng bắt đầu từ
2-4 giờ, đỉnh tác dụng thƣờng ở 8-10 giờ. Bởi vì thời gian tác dụng thƣờng ít
hơn 24 giờ (dao động từ 10-20 giờ), hầu hết bệnh nhân đều cần ít nhất hai lần
tiêm mỗi ngày để duy trì tác dụng của insulin. Quá trình giải phóng insulin
của insulin NPH khơng giống với sự tiết insulin sinh lý nên có thể gây
hiện tƣợng hạ đƣờng huyết về ban đêm.

.