Ch hemoglobin ôn nội trú

Gồm 2 nội dung chính: tổng
hợp và thối hóa
Hemoglobin.

Sự kết hợp của Glycin, B6 và Succinyl CoA tạo thành
ALA trong ty thể, ALA ra ngoài qua các bước tạo ra
Porphobilinogen, Uroporphyrinogen 
Coproporphyrinogen  vào ty thể tạo thành
Protoporphyrin.
Protoporphyrin gắn với Fe (II) tạo ra Heme.
Heme ra ngoài phối hợp với các phân tử Globin tạo ra
Hemoglobin.
Tóm lại: có 4 bước trong quá trình tạo nên Heme: ở ty thể
tạo ALA, ra bào tương tạo thành Coproporphyrinogen, vào
lại ty thể gắn Fe (II) thành Heme, ra lại bào tương gắn với
Globin thành Hemoglobin.

Hemoglobin gồm Heme và
Globin (protein).
Do đó q trình tổng hợp
tổng hợp globin là quá trình
sinh tổng hợp protein từ các
aa.
Do đó để tổng hợp nên
globin thì cần các acid amin
tổng hợp nên các chuỗi
alpha, beta (người lớn).
Trong Heme: có sắt II và
phần protoporphyrin.
Sắt được đưa từ ngoài vào
qua Transferrin, dự trữ dưới

dạng Ferritin.
Ở đây chỉ nói về sự tổng hợp
porphyrin. Để tổng hợp nên
porphyrin cần Glycin (a.a) và
Succinyl CoA (chu trình acid
citric), CoA.


ở phôi thai: 2 geta và 2 exlon thành Gower 1
bào thai: 2 alpha và 2 gamma (HbF).
Người trưởng thành: 2 alpha và 2 beta (HbA).

Để tổng hợp Globin: mã của
nó là các gen nằm trên các
NST.
Đối với sợi alpha và geta
nằm trên nhánh ngắn NST số
16.
Beta, gamma, delta và exlon
nằm trên nhánh ngắn NST số
11.
Sự tạo thành globin ở heme
bắt thành từng cặp đôi với
nhau: 2 globin nguồn gốc từ
NST 16 bắt cặp với 2 globin
nguồn gốc từ NST 11.
Ở mỗi giai đoạn cuộc đời sẽ
có sự biểu hiện của mỗi
chuỗi Polypeptide khác nhau.
Ở giai đoạn rất sớm: geta và

exlon (Hb Gower 1).
Sau đó 2 chuỗi này giảm,
alpha và gamma tăng lên
(HbF).
Người lớn: chủ yếu HbA
(alpha và beta tăng dần),
HbA2 và 1 phần HbF cịn sót
lại.
(Do có sự xuất hiện của
globin delta cuối thai kì và
tồn tại 1 thời gian sau khi
sinh ra (HbA2 = 2 alpha + 2
delta)).
Heme gồm sắt và
Protoporphyrin IX.
Sắt: bổ sung từ ngoại sinh.
Protoporphyrin IX = glycine
+ succinyl-CoA.


Sự tạo thành ALA từ
Succinyl-CoA (đen) và
Glycine.
Có vai trị tham gia của
Pyridoxal (B6).

ALA Synthase là enzyme
đầu tiên đóng vai trị điều
hịa trong q trình sinh tổng
hợp Heme.

Xúc tác phản ứng giữa
Succinyl-CoA và Glycine tạo
thành delta-ALA.

2 ALA trùng ngưng, tạo
vòng PBG, giải phóng 2
phân tử nước.
Vịng PBG: vịng Pyrol (gồm
2 nhóm đính trên vịng:
Acetyl và Propionyl).
Enzyme xúc tác: PBG
Synthase hoặc ALA
Dehydratase.


Trong những trường hợp
lượng Pb trong máu cao, nó
sẽ đẩy Zn khỏi phức hợp của
enzyme PBG Synthase.
Ngộ độc chì  ứ đọng ALA
do enzyme PBG synthase
khơng cịn có thể xúc tác
phản ứng tạo thành PBG
được nữa  ALA tăng lên
ức chế ngược lại men ALA
Synthase).
Mặt khác, ALA cấu trúc khá
giống GABA  ngộ độc
thần kinh; có tính OXH.
PBG gắn kết với nhau, qua

enzyme Porphobilinogen
deaminase.

6 vòng Pyrol (PBG) nối với
nhau.


Thủy phân tách 2 vòng Pyrol
màu đỏ (dipyrromethane)
thành 4 vòng Pyrol, tuy
nhiên vẫn chưa khép kín 
phân tử
Hydroxymethylbilane.

Hydroxymethylbilane đóng
vịng dưới xúc tác của
enzyme Uroporphyrinogen
III làm xoay nhóm Acetyl lên
trước nhóm Propionyl của
vịng Pyrol góc dưới trái 
đóng vịng (mất sự xen kẽ
đối xứng giữa các nhóm
acetyl và propionyl).
Tạo thành Uroporphyrinogen
III.

Thầy said:” không nhất thiết phải thuộc tên các sp trung
gian, chỉ cần nhớ tên sp cuối cùng.”

Uroporphyrinogen III qua

các bước biến đổi sau:
-Các CO2 của Acetyl bị khử
tạo thành 4 nhóm Metyl
(Coproporphyrinogen III).
-Khử 2 trong 4 nhóm
Propionyl thứ nhất và thứ hai
tạo thành 2 nhóm Vinyl (CH=CH2), cịn lại 2 nhóm
Propionyl chưa bị khử ở
vịng Pyrol 3 và 4
(Protoporphyrinogen IX).
-OXH tạo liên kết đơi liên
hợp giữa các vịng Pyrol 
Protoporphyrin IX.


Tóm lại q trình tổng hợp Hemoglobin bao gồm tổng hợp
Heme và tổng hợp Globin:
-Tổng hợp Heme với nguyên liệu từ Succinyl-CoA và
Glycine (+B6)  ALA thông qua enzyme ALA Synthase
rồi 2 phân tử ALA gắn với nhau tạo ra 1 phân tử PBG qua
enzyme PBG Synthase (gồm 1 vòng Pyrol và 2 nhánh đính
lên vịng: Acetyl và Propionyl).
Enzyme PBG Synthase cần sự tham gia của Zn, do đó nếu
ngộ độc Pb thì Zn bị Pb đẩy ra khỏi phức hợp enzyme,
enzyme bị bất hoạt làm ứ đọng ALA.
4 vòng Pyrol đính với nhau, qua 3 phản ứng OXH khử làm
tách CO2 khỏi các nhánh, đóng kín vịng và kết hợp với 1
phân tử Fe (II)  Heme.

Khi ăn thức ăn chứa Hb vào,
thơng qua q trình tiêu hóa
thì tách ra Heme và Globin,
Heme được thải ra phân dưới
dạng Hematin (nếu ăn nhiều
thực phẩm chứa Heme 
phân có màu đen).
Globin được hấp thu và thối
hóa như các protein khác.

Khi HC già sẽ được các ĐTB
bắt giữ (hệ võng nội mô, chủ
yếu là lách).
Tách ra làm 2 phần riêng:
Heme và Globin.
Globin thối hóa thơng qua
những bước tương tự như
thối hóa protein.
Heme được tách ra sắt và tái
sử dụng, phần còn lại được
biến đổi thành Bilirubin tự
do. Bilirubin tự do đến gan
kết hợp với Acid Glucuronic
thành Bilirubin liên hợp,
được bài tiết vào ruột, trải
qua một số quá trình biến đổi
và thải ra ngồi.
Tổng qt về q trình thối
hóa Hb: HC già được ĐTB
hệ võng nội mô bắt giữ:

-Phần Globin được thối hóa
như những Protein khác.
-Phần Heme được tách ra
làm Sắt và được Transferrin
vận chuyển đến gan, tủy
xương, phần còn lại thành
Biliverdin  bilirubin gián
tiếp  bilirubin trực tiếp 
vào chu trình gan ruột  thải
ra phân.


Enzyme Heme oxygenase
tách sắt ra khỏi Heme. (sắt bị
tách ra và biến đổi thành Fe
3+ (phản ứng khử ).
Còn lại biliverdin (xanh).

Biliverdin thông qua enzyme
Biliverdin reductase xúc tác
tạo thành Bilirubin tự do.
Bilirubin tự do không tan
trong nước do propionyl tạo
liên kết nội phân tử với nhau.
(chưa được kết hợp: tự do).
Được xem là 1 chất độc đối
với cơ thể.
Toàn bộ quá trình này vẫn
đang xảy ra tại hệ thống
võng nội mô.

Bilirubin tự do được
Albumin máu chuyên chở
đến gan.


Tại gan: Bilirubin tự do kết
hợp với Acid Glucuronic tại
vị trí 2 gốc Propionyl.
85% tạo Di-, 15% tạo Monovà tan trong nước (Bilirubin
liên hợp/trực tiếp).
Phản ứng diazo nhanh, khác
với diazo chậm ở Bilirubin tự
do.

Nhắc lại về phản ứng Diazo:
-Bilirubin tự do không tan
trong nước nên cần 1 số yếu
tố như Alcohol và 1 số gia
tốc để phản ứng được với
Diazo Sulfanilic Acid tạo sp
có màu đỏ tía.
-Bilirubin liên hợp tan được
trong nước nên phản ứng
không cần các yếu tố kể trên
nên phản ứng Diazo xảy ra
nhanh.

Như vậy, Bilirubin liên hợp được hình thành ở gan, xuống
ruột lại quay về dạng tự do dưới tác dụng của enzyme β glucuronidase của vi khuẩn ruột rồi trở thành Urobilinogen
với 20% được tái hấp thu, 80% tiếp tục đi xuống và thải ra

ngoài qua đường phân.

Đến ruột: Bil liên hợp theo
mật xuống ruột dưới tác dụng
của men β -glucuronidase của
vi khuẩn ruột tách thành Bil
tự do, bị khử thành
Urobilinogen, 20% lượng
Urobilinogen tạo ra được tái
hấp thu, 80% còn lại tiếp tục
xuống ruột.
Gan tái hấp thu 20% đó và
liên hợp trở lại hoặc đi ngang
thận tạo ra Urobilin, theo
nước tiểu ra ngồi (NT có
màu vàng).
80% xuống ruột bị OXH
Stercobilin theo phân ra
ngồi (phân có màu vàng).


Bình thường nồng độ Bil
máu < 10 mg/dl với tỉ lệ 85%
Bil TD và 15% Bil LH.
Toàn bộ Bil TD được hình
thành ở hệ võng nội mơ, theo
dịng máu đến gan mới trở
thành bil LH. Như vậy, Bil
TD có lưu hành trong máu,
cịn Bil LH được hình thành

ở gan và xuống ruột, thải chủ
yếu qua đường ruột do đó Bil
LH có nồng độ thấp trong
máu.
Vàng da trước gan: chủ yếu
là nhóm nguyên nhân tán
huyết. Cụ thể:
-Bệnh Hb.
-Bệnh tự miễn.
-Thiếu G6PD.
-Sốt rét, SXH.
-Vàng da sinh lý sơ sinh.
XN Bil TD tăng cao do sự
hình thành Bil này hình
thành trước khi đến gan. Bil
LH tăng theo do tăng nguyên
liệu đến gan nhưng không
theo kịp nên chỉ tăng nhẹ.
Vàng da tại gan: tùy nhóm cơ
chế mà Bil TD hay LH tăng
cao.
-Thiếu men liên hợp  Bil
TD tăng cao.
-BL mắc phải như viêm gan
do siêu vi: ảnh hưởng đến
quá trình liên hợp thì tăng Bil
TD, phù nề chèn ép nhu mơ
gan thì ứ đọng Bil LH nên
Bil LH tăng cao (thường
trong BL mắc phải tăng cả

2).


Vàng da sau gan: chủ yếu là
nhóm tắc nghẽn đường dẫn
mật.
-Sỏi, u đầu tụy, u bóng Vater.
XN: Bil LH tăng chủ yếu.
Bil không xuống được ruột
nên phân và nước tiểu nhạt
màu.

Bảng so sánh các tình huống
vàng da trước-tại-sau gan.
Lưu ý: Bil TD tan trong lipid
nên qua được hàng rào máunão  bệnh não do tăng Bil.
Chỉ có Bil LH mới tan trong
nước  BN vàng da có Bil /
NT (+)  khả năng cao vàng
da do tắc nghẽn (tăng Bil
LH).