Luận án tiến sĩ nghiên cứu hiệu quả điều trị viêm gan nhiễm độc cấp nặng bằng biện pháp thay huyết tương tích cực

1
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƢỢC LÂM SÀNG 108
***

LÊ QUANG THUẬN

NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ
VIÊM GAN NHIỄM ĐỘC CẤP NẶNG BẰNG BIỆN PHÁP
THAY HUYẾT TƢƠNG TÍCH CỰC

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Hà Nội - 2017


2
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƢỢC LÂM SÀNG 108
***

LÊ QUANG THUẬN

NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ
VIÊM GAN NHIỄM ĐỘC CẤP NẶNG BẰNG BIỆN PHÁP

THAY HUYẾT TƢƠNG TÍCH CỰC
Chun ngành: Nội tiêu hố
Mã số: 62 72 01 43
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Thầy hƣớng dẫn khoa học:
1. PGS.TS. PHẠM DUỆ
2. PGS.TS. VŨ VĂN KHIÊN

Hà Nội - 2017


3

LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan:
1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của
hai thầy PGS.TS. Phạm Duệ và PGS.TS. Vũ Văn Khiên.
2. Cơng trình này khơng trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được
công bố.
3. Các số liệu và thơng tin trong nghiên cứu là hồn tồn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 30 tháng 10 năm 2017
Người viết cam đoan

Lê Quang Thuận


4

LỜI CÁM ƠN
Với sự trợ giúp rất lớn của nhiều tập thể và cá nhân cùng nỗ lực của
bản thân, tơi đã hồn thành luận án này. Với lịng kính trọng và biết ơn
sâu sắc, tôi xin đƣợc bày tỏ lịng biết ơn chân thành đến:
Tồn thể các q thầy, cơ, các giáo sư, phó giáo sư đầu ngành, bác sỹ,
điều dưỡng, hộ lý và nhân viên Trung tâm Chống độc Bệnh viện Bạch Mai đã
giúp đỡ, động viên, chia sẻ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi thực hiện
nghiên cứu cũng như hoàn thành luận án.
PGS. TS. Phạm Duệ, Nguyên Giám đốc Trung tâm Chống độc Bệnh
viện Bạch Mai, ngun Phó trưởng Bộ mơn Hồi sức cấp cứu Trường Đại học
Y Hà Nội, người thầy đã dẫn dắt cho tôi vào con đường học tập nghiên cứu
khoa học tỷ mỷ và chuyên sâu; tận tình hướng dẫn, chỉ bảo và tạo mọi điều
kiện cho tôi thực hiện nghiên cứu và hoàn thành luận án.
PGS. TS. Vũ Văn Khiên, Phó Chủ nhiệm Bộ mơn Nội tiêu hóa Viện
nghiên cứu khoa học Y Dược lâm sàng 108 đã tận tình hướng dẫn, động viên
và tạo mọi điều kiện cho tơi thực hiện nghiên cứu và hồn thành luận án.
Trung tướng, GS. TS. Mai Hồng Bàng, Viện trưởng Viện nghiên cứu
khoa học Y Dược lâm sàng 108, người luôn động viên và giúp cho tôi nhiều ý
kiến quý giá khi thực hiện và hoàn thành luận án.
PGS. TS. Đặng Quốc Tuấn, Phó trưởng Bộ mơn Hồi sức cấp cứu
Trường Đại học Y Hà Nội, Phó trưởng khoa Hồi sức tích cực Bệnh viện Bạch
Mai, người ln đóng góp cho tơi nhiều ý kiến có giá trị rất quan trọng trong
suốt q trình thực hiện và hồn thành luận án.
GS. TS. Nguyễn Gia Bình, Chủ tịch Hội Hồi sức Cấp cứu và Chống độc
Việt Nam, Trưởng khoa Hồi sức tích cực Bệnh viện Bạch Mai, người đóng góp
cho tơi nhiều ý kiến có giá trị cao trong q trình thực hiện và hoàn thành luận
án.

5

PGS. TS. Bế Hồng Thu, nguyên Phó giám đốc Trung tâm Chống độc
Bệnh viện Bạch Mai, đã tạo mọi điều kiện và cho tôi những lời khuyên quý
báu trong suốt q trình thực hiện và hồn thành luận án.
Xin trân trọng cảm ơn các thầy, các cô trong Hội đồng chấm luận án cấp
trước Bộ môn, cấp Bộ môn và Hội đồng chấm luận án cấp Viện đã cho tôi
những ý kiến rất q báu để thực hiện và hồn thành luận án.
Tôi xin đƣợc chân thành cám ơn:
Đảng ủy, Ban giám đốc Bệnh viện Bạch Mai; Trung tâm Chống độc,
Khoa Cấp cứu A9, Khoa Hồi sức tích cực, Khoa Huyết học, Khoa Tiêu hóa,
Khoa Truyền nhiễm, Phịng Tổ chức cán bộ, Phòng kế hoạch tổng hợp... Bệnh
viện Bạch Mai đã tạo mọi điều kiện, giúp đỡ cho tôi thực hiện nghiên cứu và
hoàn thành luận án.
Đảng ủy, Ban giám đốc Viện nghiên cứu khoa học Y Dược lâm sàng
108; Bộ mơn Khoa Nội tiêu hóa, Phịng sau đại học Viện nghiên cứu khoa học
Y Dược lâm sàng 108 đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình
nghiên cứu và hồn thành luận án.
Các thành viên của nhóm thực hiện đề tài cấp bộ về lọc máu, đơn vị lọc
máu của Trung tâm Chống độc, đã giúp đỡ tơi rất nhiều trong q trình thực
hiện nghiên cứu.
Con xin bày tỏ lịng tri ân cơng lao của bố mẹ, sự biết ơn đến mọi người
trong gia đình, tất cả bạn bè và đồng nghiệp đã động viên, trợ đỡ rất nhiều về
mọi mặt không chỉ trong lúc thực hiện và hồn thành luận án.
Tơi xin được bày tỏ lòng biết ơn tới các bệnh nhân đã đồng ý tham gia
vào nghiên cứu để tơi có thể thực hiện được nghiên cứu này.
Hà Nội, ngày 30 tháng 10 năm 2017
Tác giả luận án
Lê Quang Thuận

6

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................... 1
CHƢƠNG 1 ....................................................................................................... 3
1.1. Đại cƣơng viêm gan nhiễm độc............................................................. 3
1.1.1. Khái niệm và dịch tễ học .................................................................. 3
1.1.2. Nguyên nhân gây viêm gan nhiễm độc ............................................. 3
1.1.3. Cơ chế gây viêm gan nhiễm độc ....................................................... 6
1.1.4. Chẩn đoán viêm gan nhiễm độc ..................................................... 10
1.2. Điều trị viêm gan nhiễm độc nặng và suy gan cấp ........................... 14
1.2.1. Nguyên tắc điều trị viêm gan nhiễm độc ........................................ 14
1.2.2. Thuốc giải độc đặc hiệu điều trị viêm gan nhiễm độc.................... 15
1.2.3. Điều trị và kiểm soát biến chứng suy gan cấp................................ 16
1.2.4. Một số hướng mới ứng dụng trong điều trị suy gan cấp do viêm gan
nhiễm độc .................................................................................................. 20
1.2.5. Phẫu thuật ghép gan ....................................................................... 23
1.2.6. Tiên lượng điều trị viêm gan nhiễm độc và suy gan cấp ................ 23
1.3. Thay huyết tƣơng điều trị viêm gan nhiễm độc ................................ 25
1.3.1. Đại cương thay huyết tương ........................................................... 25
1.3.2. Nguyên lý điều trị của thay huyết tương......................................... 26
1.3.3. Tác động và biến chứng của thay huyết tương ............................... 28
1.3.4. Thay huyết tương điều trị viêm gan nhiễm độc .............................. 29
CHƢƠNG 2 ..................................................................................................... 36
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu .......................................................................... 36
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân ............................................................ 36
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân ....................................................... 36
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu .................................................................... 37
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ......................................................................... 37

2.2.2. Cỡ mẫu và cách chọn mẫu.............................................................. 38


7

2.3. Tiến hành nghiên cứu .......................................................................... 39
2.3.1. Điều trị theo phác đồ hồi sức gan và giải độc đặc hiệu ................. 39
2.3.2. Thực hiện can thiệp thay huyết tương ............................................ 40
2.3.3. Thực hiện lọc máu liên tục phối hợp sau thay huyết tương............ 46
2.4. Cách thu thập số liệu ........................................................................... 47
2.5. Các chỉ tiêu nghiên cứu ....................................................................... 49
2.5.1. Các chỉ tiêu cho mục tiêu 1 ............................................................ 49
2.5.2. Các chỉ tiêu cho mục tiêu 2 ............................................................ 49
2.6. Phƣơng tiện nghiên cứu ...................................................................... 52
2.7. Xử lý số liệu .......................................................................................... 53
2.8. Đạo đức nghiên cứu ............................................................................. 54
CHƢƠNG 3 ..................................................................................................... 56
3.1. Đặc điểm đối tƣợng nghiên cứu.......................................................... 56
3.1.1. Đặc điểm tuổi và giới...................................................................... 56
3.1.2. Đặc điểm nghề nghiệp .................................................................... 56
3.2. Đặc điểm nguyên nhân, lâm sàng, cận lâm sàng viêm gan nhiễm độc
cấp nặng ....................................................................................................... 57
3.2.1. Đặc điểm nguyên nhân ................................................................... 57
3.2.2. Đặc điểm triệu chứng lâm sàng ...................................................... 58
3.2.3. Đặc điểm triệu chứng cận lâm sàng ............................................... 58
3.3. Kết quả điều trị thay huyết tƣơng cho viêm gan nhiễm độc cấp nặng . 61
3.3.1. Kết quả điều trị thay huyết tương ................................................... 61
3.3.2. Ảnh hưởng của thay huyết tương .................................................... 64
3.4. So sánh hiệu quả điều trị viêm gan nhiễm độc cấp nặng bằng biện
pháp thay huyết tƣơng tích cực với thay huyết tƣơng thƣờng qui ........ 67

3.4.1. Tính tương đồng về mức độ nặng giữa hai nhóm thay huyết tương
tích cực và thay huyết tương thường qui .................................................. 67


8

3.4.2. So sánh hiệu quả thay huyết tương tích cực với thay huyết tương
thường qui ................................................................................................. 69
3.5. Biến chứng và tiên lƣợng viêm gan nhiễm độc cấp nặng điều trị bằng
thay huyết tƣơng tích cực ............................................................................. 77
3.5.1. Biến chứng khi thay huyết tương tích cực ...................................... 77
3.5.2. Tiên lượng viêm gan nhiễm độc cấp nặng điều trị bằng biện pháp
thay huyết tương tích cực.......................................................................... 79
CHƢƠNG 4 ..................................................................................................... 82
4.1. Đặc điểm đối tƣợng nghiên cứu.......................................................... 82
4.1.1. Đặc điểm tuổi và giới...................................................................... 82
4.1.2. Đặc điểm nghề nghiệp .................................................................... 83
4.2. Đặc điểm nguyên nhân, lâm sàng, cận lâm sàng viêm gan nhiễm độc
cấp nặng ....................................................................................................... 83
4.2.1. Đặc điểm nguyên nhân ................................................................... 83
4.2.2. Đặc điểm triệu chứng lâm sàng ...................................................... 84
4.2.3. Đặc điểm triệu chứng cận lâm sàng ............................................... 85
4.3. Kết quả thay huyết tƣơng điều trị viêm gan nhiễm độc cấp nặng........ 87
4.3.1. Kết quả điều trị thay huyết tương ................................................... 87
4.3.2. Ảnh hưởng của thay huyết tương .................................................... 94
4.4. So sánh hiệu quả điều trị viêm gan nhiễm độc cấp nặng bằng biện
pháp thay huyết tƣơng tích cực với thay huyết tƣơng thƣờng qui ........ 97
4.4.1. Tính tương đồng về mức độ nặng giữa hai nhóm thay huyết tương
thường qui và thay huyết tương tích cực .................................................. 97
4.4.2. So sánh hiệu quả thay huyết tương tích cực với thay huyết tương

thường qui ................................................................................................. 98
4.5. Biến chứng và tiên lƣợng viêm gan nhiễm độc cấp nặng điều trị bằng
thay huyết tƣơng tích cực ........................................................................... 113
4.5.1. Biến chứng khi thay huyết tương tích cực .................................... 113


9

4.5.2. Tiên lượng viêm gan nhiễm độc cấp nặng điều trị bằng biện pháp
thay huyết tương tích cực........................................................................ 116
4.6. Các hạn chế của nghiên cứu ............................................................. 122
KẾT LUẬN .................................................................................................... 123
KIẾN NGHỊ................................................................................................... 125
TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................ 126


10

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
STT Viết tắt

Phần viết đầy đủ

1

ALNS

Áp lực nội sọ

2

ALP

Alkaline Phosphatase (Phosphatase kiềm)

3

ALT

Alanine Amino Transferase

4

AST

Aspartate Amino Transferase

5

ANA

Anti-Nuclear Antibodies (Kháng thể kháng nhân)

6

ANCA

Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies
(Kháng thể kháng tương bào bạch cầu trung tính)

7

APTT

Activated Partial Thromboplastin Time
(Thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa)

8

ASGPR

Asialoglycoprotein Receptor (Kháng thể kháng thụ thể
glycoprotein trên màng tế bào gan người châu Á)

9

AU-ROC Area Under Curve (Diện tích dưới đường cong)

10

b/c

bệnh/chứng

11

CLVT

Cắt lớp vi tính

12

CVVH

Continuous Veno-Venous Hemofiltration

13

DILI

Drug Induced Liver Injury (Tổn thương gan do thuốc)

14

DNA

Deoxyribonucleic Acid

15

Ds-DNA

Double stranded Deoxyribonucleic Acid

16

ĐMCB

Đông máu cơ bản

17

GGT

Gamma-Glutamyl Transferase

18

GPB

Giải phẫu bệnh

19

HAV

Hepatitis A Virus (Virus viêm gan A)

20

HBsAg

Hepatitis B surface Antigen

21

HBV

Hepatitis B Virus (Virus viêm gan B)

22

HCV

Hepatitis C Virus (Virus viêm gan C)


11

23

HEV

Hepatitis E Virus (Virus viêm gan E)

24

HSV

Herpes simplex virus (Virus herpes simplex)

25

IFN-α

Interferon α

26

LC-1

Liver Cytosolic Antigen Type 1

27

LDH

Lactate Dehydrogenase

28

LKM-1

Liver Kidney Microsomal 1

29

LMLT

Lọc máu liên tục

30

MELD

Model For End-Stage Liver Disease

31

MRI

Magnetic Resonance Imaging (Chụp cộng hưởng từ)

32

N, n

Number (Số lượng)

33

NAC

N-acetylcystein

34

NC

Nghiên cứu

35

PCR

Polymerase Chain Reaction (Phản ứng chuỗi polymerase)

36

PELD

Pediatric End-Stage Liver Disease

37

PEX

Plasma exchange (Thay huyết tương)

38

RLYT

Rối loạn ý thức

39

RLĐM

Rối loạn đông máu

40

SOFA

Sepsis-related Organ Failure Assessment

41

TASIT

Transcatheter-Arterial-Steroid Injection Therapy

42

TLPT

Trọng lượng phân tử

43

TNFα

Tumor Necrosis Factor α (Yếu tố hoại tử u α)

44

TTCĐ

Trung tâm chống độc

45

TV

Tử vong

46

VGNĐ

Viêm gan nhiễm độc

47

WHO

World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới)

48

YHCT

Y học cổ truyền


12

DANH MỤC BẢNG
STT

Tên bảng

Trang

1

Bảng 1.1. X t nghiệm chẩn đoán loại trừ viêm gan nhiễm độc

11

2

Bảng 1.2. Các thể viêm gan nhiễm độc

12

3

Bảng 1.3. Phân loại viêm gan nhiễm độc theo WHO

13

4

Bảng 1.4. Phân loại mức độ viêm gan nhiễm độc theo Fontana

13

5

Bảng 1.5. Liều một số thuốc giải độc viêm gan nhiễm độc

15

6

Bảng 1.6. Đặc điểm các cấp độ suy gan

16

7

Bảng 1.7. Phân loại giai đoạn bệnh não gan

17

8

Bảng 1.8. Phân loại tổn thương gan theo Kotoh

21

9

Bảng 1.9. Kế hoạch theo dõi và chỉ định thay huyết tương tích
cực theo mức độ viêm gan, suy gan

10

Bảng 2.1. Kế hoạch theo dõi và chỉ định thay huyết tương tích
cực theo mức độ viêm gan, suy gan

11

40

Bảng 2.2. Bảng theo dõi biến chứng và cách xử trí khi thay huyết
tương

12

35

45

Bảng 2.3. Bảng theo dõi sự cố kỹ thuật và cách xử trí khi thay
huyết tương

46

13

Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi và giới

56

14

Bảng 3.2. Đặc điểm về nghề nghiệp

56

15

Bảng 3.3. Nguyên nhân gây viêm gan nhiễm độc

57

16

Bảng 3.4. Các triệu chứng lâm sàng khi vào viện

58

17

Bảng 3.5. Đặc điểm công thức máu khi vào viện

58

18

Bảng 3.6. Một số đặc điểm đông máu và sinh hóa khi vào viện

59

19

Bảng 3.7. Các thể viêm gan nhiễm độc

59

20

Bảng 3.8. Độ viêm gan và giai đoạn bệnh não gan khi vào viện

60

21

Bảng 3.9. Kết quả thay huyết tương trên một số triệu chứng lâm

61


13

sàng
22

Bảng 3.10. Kết quả thay huyết tương điều chỉnh tình trạng giảm
đông

23

62

Bảng 3.11. Kết quả thay huyết tương điều trị giảm men gan và
đào thải độc tố nội sinh (Bilirubin, NH3, lactat)

63

24

Bảng 3.12. Ảnh hưởng của thay huyết tương lên các chỉ số huyết học

64

25

Bảng 3.13. Ảnh hưởng của thay huyết tương lên các chỉ tiêu
đánh giá chức năng thận

26

Bảng 3.14. Ảnh hưởng của thay huyết tương tới đường huyết và
điện giải

27

68

Bảng 3.17. Đặc điểm cuộc thay huyết tương tích cực và thay
huyết tương thường qui

30

67

Bảng 3.16. So sánh căn cứ chỉ định lọc ban đầu giữa hai nhóm
thay huyết tương tích cực và thay huyết tương thường qui

29

66

Bảng 3.15. Tương đồng độ nặng lúc vào viện giữa nhóm thay
huyết tương thường qui và thay huyết tương tích cực

28

65

69

Bảng 3.18. So sánh hiệu quả cải thiện tỷ lệ prothrombin và
bilirubin tồn phần giữa thay huyết tương tích cực và thay
huyết tương thường qui

31

Bảng 3.19. Hiệu quả giảm tỷ lệ tử vong của thay huyết tương
tích cực so với thay huyết tương thường qui

32

71

Bảng 3.21. Hiệu quả thay huyết tương tích cực ở nhóm bệnh
nhân lúc vào viện có tỷ lệ prothrombin < 40%

34

70

Bảng 3.20. Hiệu quả thay huyết tương tích cực ở nhóm bệnh
nhân suy gan cấp do viêm gan nhiễm độc (INR ≥ 1,5)

33

70

72

Bảng 3.22. Hiệu quả thay huyết tương tích cực ở nhóm bệnh
nhân lúc vào viện có tỷ lệ prothrombin ≥ 40%

73


14

35

Bảng 3.23. Hiệu quả thay huyết tương tích cực ở nhóm bệnh
nhân có bilirubin tồn phần ≥ 250 µmol/L

36

Bảng 3.24. Hiệu quả thay huyết tương tích cực ở nhóm bệnh
nhân có bilirubin tồn phần < 250 µmol/L

37

78

Bảng 3.29. Diện tích dưới đường cong của một số chỉ số cận lâm
sàng ở thời điểm nặng nhất tiên lượng tử vong VGNĐ cấp nặng

42

78

Bảng 3.28. Đặc điểm biến chứng xuất huyết khi khi thay huyết
tương tích cực

41

77

Bảng 3.27. Đặc điểm dị ứng liên quan với dự phịng khi thay
huyết tương tích cực

40

76

Bảng 3.26. Đặc điểm chung về các biến chứng khi thay huyết
tương tích cực

39

75

Bảng 3.25. So sánh độ nặng và hiệu quả điều trị thay huyết
tương giữa nhóm ngộ độc amatoxin và khơng do amatoxin

38

74

80

Bảng 3.30. Diện tích dưới đường cong của các bảng điểm
tiên lượng tử vong VGNĐ nhiễm độc nặng

81

43

Bảng 4.1. So sánh mức độ giảm AST, ALT giữa các nghiên cứu

91

44

Bảng 4.2. So sánh nồng độ NH3 trung bình và tỷ lệ giảm sau một
lần thay huyết tương ở một số nghiên cứu

93

45

Bảng 4.3. So sánh số lần thay huyết tương và tỷ lệ tử vong

103

46

Bảng 4.4. Minh họa phương pháp thay huyết tương tích cực điều
trị suy gan tối cấp do ngộ độc vi nấm ochratoxin A

108


15

DANH MỤC HÌNH
STT

Tên hình

1

Hình 1.1. Cơ chế viêm gan nhiễm độc paracetamol

2

Hình 1.2. Chức năng chất vận chuyển mật và cơ chế gây
viêm gan nhiễm độc do tắc mật

3

Trang
7
8

Hình 1.3. Vai trò của tế bào Kuffer và đáp ứng miễn dịch
trong tổn thương gan

9

4

Hình 1.4. Mơ tả ngun lý kỹ thuật thay huyết tương

26

5

Hình 2.1. Các máy thay huyết tương

52

6

Hình 4.1. Con đường dẫn tới suy gan tối cấp do ngộ độc
ochratoxin A và phương pháp điều trị

7

Hình 4.2. Chẩn đoán và điều trị suy gan cấp do ngộ độc độc
112

tố nấm amatoxin
8

Hình 4.3. Hình ảnh giải phẫu bệnh viêm gan do ngộ độc độc
tố nấm amatoxin

9

120

Hình 4.4. Hình ảnh giải phẫu bệnh viêm gan do ngộ độc cây
121

giom
10

109

Hình 4.5. Hình ảnh giải phẫu bệnh viêm gan nhiễm độc do
ngộ độc phối hợp ketoconazole, paracetamol

122

DANH MỤC SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ
STT

TÊN BẢNG

1

Sơ đồ 2.1. Mơ tả tóm tắt thiết kế, nội dung nghiên cứu

2

Biểu đồ 3.1. Diện tích dưới đường cong của một số yếu tố

lâm sàng khi vào viện tiên lượng tử vong VNGĐ cấp nặng

3

Trang
48
79

Biểu đồ 3.2. Diện tích dưới đường cong của một số bảng
điểm tiên lượng tử vong VNGĐ cấp nặng

81


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm gan nhiễm độc (VGNĐ) là bệnh thường gặp tại Trung tâm Chống
độc (TTCĐ) Bệnh viện Bạch Mai, thống kê từ năm 2009 đến 2011 cho thấy
lượng VGNĐ tăng từ 5,0% lên 8,7% trên tổng số bệnh nhân nhập viện, tỷ lệ tử
vong lên tới 50-67% khi tiến triển thành suy gan cấp [3], [10], [18]. Về nguyên
nhân, trên thế giới đa phần do ngộ độc thuốc, đặc biệt là ngộ độc paracetamol
và kháng sinh; ở Việt Nam, nguyên nhân phong phú và khác biệt hơn như ngộ
độc thuốc điều trị [17]; hóa chất bảo vệ thực vật [18]; nọc ong, mật cá [7],
[18]; nấm độc [14], [19]... Về chẩn đốn, hiện nay chưa có phương pháp nào
được coi là tiêu chuẩn vàng; hỏi bệnh sử kết hợp với chẩn đoán loại trừ vẫn là
phương pháp tốt nhất [105].
Nghiên cứu điều trị VGNĐ cấp nặng trên thế giới cũng như ở nước ta
cịn ít. Tại Việt Nam mới chỉ có một số nghiên cứu mơ tả VGNĐ [7], [22],
thiếu các nghiên cứu về phương pháp điều trị mới giúp giảm tỷ lệ tử vong.

Điều trị VGNĐ cần ngừng ngay chất gây độc, sớm dùng thuốc giải độc đặc
hiệu [43], [53], đồng thời sử dụng các biện pháp hỗ trợ chức năng cho gan có
thêm thời gian và cơ hội để phục hồi. Một số bệnh viện lớn ở nước ta, khi
VGNĐ cấp nặng có biểu hiện suy gan, không đáp ứng với điều trị nội khoa, đã
được ứng dụng những biện pháp hỗ trợ gan ngoài cơ thể cao cấp như lọc máu
bằng hệ thống hấp phụ phân tử tái tuần hồn, tuy nhiên kết quả cịn hạn chế
[12], [23]. Trước tình hình đó, thay huyết tương với ưu điểm: đào thải chất độc
[19], [129]; hỗ trợ gan suy [29], [131]; thải bỏ cytokin [62], [106], [127]; cải
thiện tình trạng tưới máu não [80]; điều hịa miễn dịch [68]... trở thành biện
pháp có triển vọng hơn cả trong điều trị hỗ trợ viêm gan nặng, suy gan mà
không quá tốn kém. Biện pháp này cần tiếp tục được nghiên cứu, cải tiến để
ngày càng nâng cao hơn nữa hiệu quả điều trị.
Giai đoạn 2007-2011, đề tài nghiên cứu khoa học cấp Bộ Y tế “Nghiên
cứu ứng dụng các kỹ thuật lọc máu ngoài cơ thể trong điều trị ngộ độc cấp


2

nặng có biến chứng” đã ứng dụng kỹ thuật thay huyết tương vào điều trị
VGNĐ nặng có suy gan cấp [18]. Qua nghiên cứu này, các tác giả nhận thấy
cấp độ mỗi cuộc thay huyết tương còn chậm so với diễn tiến của suy gan cấp.
Nhiều trường hợp sau một lần thay huyết tương thường qui (thơng thường) một
thể tích không nâng được prothrombin lên trên 40% và giảm bilirubin tồn
phần dưới 250 µmol/L, những chỉ dấu cho thấy tổn thương gan chưa cải thiện,
bệnh nhân có thể tử vong vì các biến chứng như xuất huyết não, hơn mê gan...
do chức năng gan không được bảo đảm. Nhằm khắc phục tình trạng trên, nhóm
nghiên cứu đưa ra khuyến cáo để nâng cao hiệu quả điều trị suy gan cấp cần
thay huyết tương tích cực hơn [18]. Tính tích cực của thay huyết tương có thể
thực hiện bằng cách tăng thể tích huyết tương ở một lần thay (thay huyết tương
thể tích cao) [62], [80], hoặc tăng số lần thay huyết tương bằng cách thực hiện

sớm, rút ngắn hơn nữa khoảng cách giữa các lần thay một cách phù hợp dựa
vào theo dõi xét nghiệm và đặt ra kế hoạch thay các cuộc tiếp theo (thay huyết
tương tích cực). Vì vậy, giả thuyết trong nghiên cứu này là thay huyết tương
sớm điều trị VGNĐ cấp nặng sẽ góp phần đào thải chất độc nhanh, rút ngắn
khoảng cách giữa các lần thay sẽ giúp đào thải chất độc nhiều hơn; thay huyết
tương tích cực hỗ trợ gan suy một cách hợp lý sẽ hạn chế các biến chứng như
rối loạn đông máu gây xuất huyết, phù não gây tụt kẹt cấu trúc, giảm hội
chứng đáp ứng viêm hệ thống gây suy đa tạng... giúp gan có thêm thời gian và
khả năng để phục hồi tốt hơn so với thay huyết tương thường qui.
Chính vì vậy, đề tài “Nghiên cứu hiệu quả điều trị viêm gan nhiễm độc cấp
nặng bằng biện pháp thay huyết tương tích cực”, được tiến hành với mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm nguyên nhân, lâm sàng, một số xét nghiệm cận lâm sàng
và kết quả điều trị thay huyết tương ở bệnh nhân viêm gan nhiễm độc cấp nặng.
2. So sánh hiệu quả điều trị viêm gan nhiễm độc cấp nặng bằng biện pháp
thay huyết tương tích cực với thay huyết tương thông thường, biến chứng và tiên
lượng bệnh nhân điều trị bằng biện pháp này.


3

CHƢƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Đại cƣơng viêm gan nhiễm độc
1.1.1. Khái niệm và dịch tễ học
Viêm gan nhiễm độc cấp là viêm gan do phản ứng với tác nhân gây độc
với gan (hepatotoxin) ở người trước đó hồn tồn bình thường. Tác nhân gây
độc cho gan có thể là thuốc, hóa chất, thực phẩm chức năng, nọc độc... Thời
gian nhiễm độc trong viêm gan cấp rất thay đổi nhưng diễn biến dưới 24 tuần.
Tỷ lệ VGNĐ khó xác định do khơng biết chính xác số phơi nhiễm, thiếu
cơng cụ chẩn đốn đặc hiệu và báo cáo có hệ thống, đồng thời các nghiên cứu

cũng không đồng nhất về phương pháp [91]. Ở Châu Âu ước tính tỷ lệ mắc thơ
14-19 ca/100.000 dân/năm [38], [125]. Tại Việt Nam, theo thống kê của TTCĐ
Bệnh viện Bạch Mai trong 3 năm (2009 đến 2011) cho thấy tỷ lệ bệnh nhân
VGNĐ tăng từ 5,0%, lên 8,7% trên tổng số vào điều trị, trong đó tử vong vì
suy gan cấp do VGNĐ là 50-66,7%, [10], [18]. Về nguyên nhân, trên thế giới
thường gặp là ngộ độc paracetamol, kháng sinh, thuốc điều trị lao và thảo
dược. Tỷ lệ thảo dược gây VGNĐ thường gặp hơn ở châu Á như Hàn Quốc
(63%) [135], Trung Quốc (19%) [158]; ít hơn ở Mỹ (2,8%) [44], Tây Ban Nha
(2%) [31].
Về tình hình suy gan cấp do VGNĐ, William Bernal đưa ra thống kê tại
Anh từ năm 1987 đến 2006 gặp 212 trường hợp, trong đó ba loại thuốc thường
gặp gây viêm gan là isoniazid 48 BN (22,6%), phenytoin 20 BN (9,4%),
propylthiouracil 19 BN (8,9%) [149]. Reuben nghiên cứu từ năm 1990 đến
2002 tại Hoa Kỳ phát hiện 270 trường hợp suy gan cấp phải ghép gan do ngộ
độc thuốc (49% ngộ độc paracetamol, 51% do viêm gan đặc ứng), ước tính
chung 11% các ca suy gan cấp là do ngộ độc thuốc [118].
1.1.2. Nguyên nhân gây viêm gan nhiễm độc
Việt Nam với đặc điểm là nước đang phát triển, trình độ dân trí khơng


4

đồng đều, nhiều vùng dân trí cịn thấp, dẫn tới sử dụng thuốc và thực phẩm...
chưa được kiểm sốt. Vì vậy, VGNĐ gặp nhiều và nguyên nhân rất đa dạng
như VGNĐ do ngộ độc thuốc điều trị; hóa chất; các độc tố tự nhiên như độc tố
nấm amatoxin, ochratoxin A, nọc rắn, nọc ong, mật cá...
1.1.2.1. Ngộ độc thuốc
Có nhiều thuốc có thể gây VGNĐ. Trên thế giới ngộ độc paracetamol là
nguyên nhân hàng đầu. Ở Hoa Kỳ ngộ độc thuốc này chiếm khoảng 42% các
ca suy gan cấp, tử vong lên tới 27% nếu không được ghép gan [89]. Mặc dù

paracetamol khá an toàn ở liều điều trị (3-4 g/ngày), nhưng có thể gây VGNĐ
khi tăng liều. Liều thấp nhất gây độc ở người lớn là 7,5-10 g/ngày, tổn thương
gan nặng khi uống 15-25 g/ngày; ở trẻ em là trên 150 mg/kg.
Kháng sinh cũng là nguyên nhân thường gặp gây VGNĐ, trong đó hay
gặp nhất là amoxicillin/clavulanate, cotrimoxazole... tỷ lệ thấp hơn là nhóm
macrolide, tetracycline, fluoroquinolone và các nhóm thuốc điều trị bệnh lao
[116]. VGNĐ do kháng sinh thường do cơ chế đặc ứng, thông qua phản ứng
miễn dịch với chất chuyển hóa gây độc cho gan.
Ngồi ra, nhiều thuốc khác như chống viêm không steroid, chống động
kinh, thuốc YHCT và thực phẩm chức năng... cũng có thể gây ra VGNĐ. Các
bài thuốc khơng rõ nguồn gốc (KRNG) có thể được trộn thêm kim loại nặng
(chì, asen), paracetamol, aspirin, steroid... Ma hoàng là vị thuốc nam được
nhắc tới nhiều có khả năng gây nhiễm độc gan...
1.1.2.2. Ngộ độc hóa chất
Các hoá chất ngoại sinh chuyển hoá ở gan qua nhiều giai đoạn kết quả
hình thành nên các gốc tự do có hoạt tính cao và là một trong những nguyên
nhân gây tổn thương tế bào gan. Paraquat là hoá chất diệt cỏ gây tổn thương
gan rất thường gặp ở TTCĐ. Chất này gây độc cho cơ thể thường do nạn nhân
tự độc bằng đường uống. Khi ngộ độc các triệu chứng sớm xuất hiện tại hệ tiêu
hoá như đau bụng, nơn; sau đó lt miệng họng, thực quản, dạ dày. Tổn


5

thương gan tuỳ thuộc mức độ, nặng có biểu hiện gan to, vàng da kèm theo các
triệu chứng suy tế bào gan. Nguyên nhân trực tiếp gây tử vong do ngộ độc
paraquat là xơ hóa phổi khơng hồi phục dẫn tới suy hô hấp. Thay huyết tương
không được coi là điều trị chuẩn cho ngộ độc paraquat. Do vậy, nghiên cứu
này đưa các bệnh nhân viêm gan nặng, suy gan do ngộ độc paraquat vào tiêu
chuẩn loại trừ.

Các hóa chất dùng trong cơng nghiệp cũng gây VGNĐ như nhóm fluor,
chlor hoặc halogen... thường gây nên hoại tử, thối hóa mỡ tế bào gan.
1.1.2.3. Ngộ độc độc tố tự nhiên
Rất nhiều độc tố có trong tự nhiên có thể gây ra VGNĐ. Ở Việt Nam
thường gặp ngộ độc độc tố nấm amatoxin, ochratoxin A, mật cá...
- Độc tố amatoxin tìm thấy trong các loài Amanita, Galerina, Lepiota.
Độc tố này gồm 4 loại là α, β, γ, và ε. Độc tố α, β và γ là những chất độc chính
gây tử vong. Ở nước ta thường gặp hai loài là Amanita virosa và A. verna gây
nên các vụ ngộ độc gây chết nhiều người ở đồng bào dân tộc miền núi phía
Bắc [5]. Cơ chế gây độc chính của amatoxin là khi amatoxin vào cơ thể, độc tố
này nhanh chóng gắn vào enzym ARN polymerase II ức chế mARN không hồi
phục, dẫn đến giảm tổng hợp protein và gây chết tế bào. Cơ quan đích chính là
màng nhày ruột, tế bào gan và ống lượn gần của thận. Độc tố amatoxin qua
đường tiêu hóa nhanh chóng được hấp thu và phân bố trong toàn cơ thể, hiếm
khi phát hiện được amatoxin trong máu sau ngộ độc 36-48 giờ [66], [86].
- Độc tố vi nấm ochratoxin A, là độc tố từ các loài nấm Aspergillus. Ngộ
độc chất này có thể dẫn tới suy gan tối cấp, tử vong trong vòng vài ngày. Loại
ngộ độc thường gặp trong vụ ngộ độc nhiều người, đặc biệt ở đồng bào các dân
tộc miền núi phía bắc nước ta như Lào Cai, Hà Giang do ăn bánh ngơ, gạo,
khoai, sắn... có chứa nấm mốc [5]. Hiểu biết về cơ chế bệnh sinh và những tiến
bộ trong điều trị đã tạo nên những thành công vượt bậc trong kiểm soát và điều
trị ngộ độc loại này [19]. Ochratoxin A có trọng lượng phân tử 403,8 Dalton,


6

được hấp thu nhanh chóng qua đường tiêu hóa và gắn với protein huyết tương,
sau đó phân bố tới các cơ quan trong cơ thể trong đó đặc biệt là gan, thận và
cơ. Ochratoxin A được bài xuất qua thận và một phần qua phân. Điều trị suy
gan do ngộ độc ochratoxin A thì thay huyết tương vừa có ý nghĩa đào thải chất

độc, vừa có tính chất hỗ trợ gan suy, rất hiệu quả [19].
- Ngộ độc do ong đốt: Thành phần của nọc ong gồm các amin sinh học,
phospholipase A, phospholipase B, hyaluronidase, peptid gây tan tế bào mast,
kinin... Nọc ong gây đau tại chỗ, trực tiếp gây tan máu, ngồi ra cịn gây hoại tử
trung tâm tiểu thuỳ và viêm các ống mật ngoại vi. Viêm gan do ong đốt thường
lẫn trong bệnh cảnh bị ong đốt quá nhiều nốt dẫn tới tan máu, tiêu cơ vân, tổn
thương cơ tim, thận và suy đa tạng [27].
- Ngoài ra VGNĐ có thể do ngộ độc các độc tố tự nhiên khác như mật
cá, mật động vật khác...
1.1.2.4. Ngộ độc rượu
Rượu ethanol có thể gây tổn thương gan cấp tính, nhưng rất hiếm khi
gây suy gan cấp trừ trường hợp phối hợp với rượu ngâm chất gây độc cho gan.
Nghiện rượu là yếu tố nguy cơ gây ra VGNĐ, làm viêm gan nặng hơn [105].
1.1.3. Cơ chế gây viêm gan nhiễm độc
Có nhiều cơ chế gây VGNĐ, thuốc gây độc cho gan có thể phụ thuộc
vào liều lượng hoặc do phản ứng quá mẫn và một số cơ chế khác.
1.1.3.1. Cơ chế gây độc phụ thuộc liều (Intrinsically hepatotoxic drugs)
Paracetamol là điển hình về thuốc gây VGNĐ phụ thuộc liều, do tạo ra
chất chuyển hóa trung gian hoạt tính phản ứng cao N-acetyl-p-benzoquinone
(NAPQI), là chất độc với tế bào gan [109]. Paracetamol chuyển hóa chủ yếu
qua gan bằng phản ứng liên hợp pha II với sulfation và glucuronidation thành
các chất chuyển hóa ổn định và được bài tiết (acid mercapturic). Một lượng rất
nhỏ paracetamol được chuyển hóa bằng phản ứng pha II - oxy hóa bởi hệ
cytochrome P450 (CYP) và sau đó phản ứng liên hợp ở pha II. Oxy hóa


7

paracetamol bởi CYP2E1 và isoenzym CYP3A4 để tạo thành một lượng
NAPQI với số lượng thay đổi, sau đó chất này liên hợp với glutathion và được

khử độc để thành acid mercapturic, là chất khơng độc (Hình 1.1).

Hình 1.1. Cơ chế viêm gan nhiễm độc paracetamol [126]
Khi ngộ độc paracetamol, con đường chuyển hóa thơng qua sulfation và
glucuronidation q tải, NAPQI tăng lên nhanh dẫn tới giảm lượng glutathion
dự trữ trong gan, làm giảm khả năng khử độc [94]. Sử dụng N-acetylcystein
sớm, tốt nhất trước 8 giờ sau ngộ độc paracetamol giúp phục hồi lượng
glutathion và phòng ngừa tổn thương gan tăng thêm [26]. Trong nghiên cứu
này tất cả viêm gan do ngộ độc paracetamol đều được sử dụng N-acetylcystein.
1.1.3.2. Cơ chế đặc ứng (Idiosyncratic drug induced liver injury)
Hầu hết các VGNĐ thuốc đều được qui theo cơ chế đặc ứng - đó là tổng
hợp các đặc điểm thống nhất và đặc hiệu với từng cá thể không liên quan tới
loại thuốc, đường dùng và thời gian dùng thuốc. Phản ứng đặc ứng cịn phụ
thuộc vào ba yếu tố chính là thuốc (liều, dược học, tương tác), cơ thể (tuổi,
giới, có thai, suy dinh dưỡng, b o phì, đái tháo đường và các bệnh kèm theo
khác) và tiền sử (hút thuốc, uống rượu) [105].
1.1.3.3. Cơ chế tắc mật (Cholestatic mechanisms)
VGNĐ thể tắc mật là do dòng dẫn mật bị tổn thương dẫn tới ứ acid mật


8

trong tế bào gan. Tác động gây độc tế bào của acid mật có thể gây nên tổn
thương gan dẫn tới xơ gan, xơ hóa đường mật gây nên suy gan cấp hoặc mạn
tính [92], [144].
Cơ chế tắc mật là do chất độc với gan hoặc do thuốc (ví dụ closporin,
rifampicin và estradiol...) trực tiếp hoặc gián tiếp ức chế protein bơm bài xuất
muối mật, thuốc gắn vào protein vận chuyển và làm thay đổi khả năng vận
chuyển để đào thải các chất gây độc [79], [138]... Trong VGNĐ thể tắc mật,
lượng bilirubin tăng cao, tương ứng với tình trạng bệnh nặng, khi các biện

pháp điều trị nội khoa không đạt kết quả, thay huyết tương vừa giúp đào thải
độc chất, vừa có tác dụng hỗ trợ chức năng gan, giúp gan phục hồi [104].

Hình 1.2. Chức năng chất vận chuyển mật và cơ chế
gây viêm gan nhiễm độc do tắc mật [126]
1.1.3.4. Cơ chế gây độc ty thể (Mitochondrial injury)
Cơ chế gây độc ty thể trong VGNĐ là do ức chế tái tổng hợp DNA của
ty thể, dẫn tới giảm số lượng ty thể; tổn thương tế bào gan xơ hóa, tắc mật với
đặc trưng bởi tích tụ các nang mỡ nhỏ trong tế bào gan [37], điển hình là viêm
gan do tetracycline, amiodarone, valproate, các nucleoside diệt virus [37], [98].
Một số thuốc tham gia vào ức chế quá trình β oxy hóa ty thể của acid béo, dẫn
tới suy chức năng ty thể [67], valproate cũng có thể ức chế trực tiếp chuỗi hô


9

hấp tế bào và do đó làm giảm tổng hợp ATP gây VGNĐ [130].
1.1.3.5. Cơ chế miễn dịch (Immune mechanisms)
Đáp ứng miễn dịch của cơ thể với thuốc hoặc chất gây độc với gan theo
cơ chế miễn dịch là cơ chế quan trọng gây ra VGNĐ. Gần đây Kotoh và cs đưa
ra lý thuyết các bước tác động làm tổn thương tế bào gan và gây suy gan cấp,
trong đó nhấn mạnh tới cơ chế đáp ứng miễn dịch. Kotoh phân biệt rõ hai lần
tác động của chất độc tới tế bào gan, và cho rằng ở lần tác động đầu tiên (gọi
tắt là HIT-1), nếu tác động quá mạnh sẽ gây ra suy gan nhanh chóng và tử
vong. Tuy nhiên, HIT-1 thường không đủ mạnh để gây nên suy gan cấp; do đó,
sau HIT-1, xuất hiện cơ chế hoạt hóa đại thực bào và khởi động các đáp ứng
của hệ miễn dịch được coi là lần tác động thứ hai (HIT-2). HIT-2 dẫn tới rối
loạn vi tuần hoàn trong gan và làm tế bào gan tiếp tục tổn thương, thậm chí
chết tế bào hàng loạt. Tựu chung, mức độ tổn thương gan được xác định bằng
tổng hai lần tác động HIT-1 và HIT-2 [83].

Hình 1.3. Vai trị của tế bào Kuffer và đáp ứng miễn dịch
trong tổn thƣơng gan [112]


10

Gần đây nhiều nghiên cứu cho thấy vai trò quan trọng của tế bào Kuffer
trong viêm gan, tế bào Kuffer thông qua các cơ chế miễn dịch sản xuất các gốc
phản ứng với oxy (ROS - reactive oxygen species), cytokin như TNF-α, IL-1...
ROS gây nên tổn thương tế bào gan, tế bào nội mạc xoang gan... [112].
TNF-α điều hòa biểu lộ các phân tử bám dính liên các tế bào (ICAM-1:
InterCellular Adhesion Molecule-1), phân tử bám dính tế bào thành mạch
(VCAM-1: Vascular Cell Adhesion Molecule-1); hoạt hóa tế bào TCD4 gây
nên hoạt hệ miễn dịch bẩm sinh tại chỗ; IL-1 hoạt hóa các tế bào bạch cầu
trung tính, kích thích giải phóng các yếu tố gây tổn thương tế bào gan. Tổn
thương tế bào gan giải phóng các DAMPs (Danger-Associated Molecular
Patterns), HMGB1 (High Mobility Group Box-1 protein), DNA. Những chất
này tiếp tục kích thích hoạt hóa tế bào Kuffer tạo nên đáp ứng viêm hệ thống...
Trên lâm sàng, VGNĐ do miễn dịch dị ứng là nổi ban hoặc tăng bạch cầu ưa
acid [45]. Nghiên cứu của Bonkovsky cho thấy có 7% bệnh nhân VGNĐ có
tăng bạch cầu ưa acid, 26% có nổi ban, 31% có sốt [41]. Sử dụng các thuốc
giảm viêm tại gan kết hợp với các phương pháp điều trị hỗ trợ gan khác chắc
hẳn sẽ là một biện pháp có triển vọng cần tiếp tục được nghiên cứu sâu hơn.
Suy gan cấp có thể coi là hội chứng lâm sàng do các cytokin tiền viêm
và chống viêm lọt từ gan vào tuần hoàn hệ thống. Hai nguyên nhân thường gặp
nhất gây tử vong trong suy gan cấp là phù não và suy đa tạng - gây ra bởi hội
chứng đáp ứng viêm hệ thống (Systemic Inflammatory Response Syndreme SIRS), do giải phóng các cytokin tiền viêm như TNF-α, IL-1β, IL-6... từ các
hoạt động đáp ứng miễn dịch tại gan [112], [128]. Vai trò của các biện pháp hỗ
trợ gan ngồi cơ thể trong đó có thay huyết tương và lọc máu liên tục (LMLT)

giúp đào thải các cytokin, điều hòa miễn dịch là cơ sở lý thuyết cũng như thực
hành mà nhiều nghiên cứu trên thế giới cơng bố [52], [62], [68], [127], [157].
1.1.4. Chẩn đốn viêm gan nhiễm độc
1.1.4.1. Phương pháp chẩn đoán