(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu điều trị ung thư biểu mô tế bào gan còn tồn dư sau tắc mạch hóa chất bằng phương pháp xạ trị lập thể định vị thân

ĐỒNG ĐỨC HỒNG

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHỊNG

VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108

ĐỒNG ĐỨC HOÀNG

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU MƠ
TẾ BÀO GAN CỊN TỒN DƯ SAU TẮC MẠCH
HÓA CHẤT BẰNG PHƯƠNG PHÁP
XẠ TRỊ LẬP THỂ ĐỊNH VỊ THÂN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2022

HÀ NỘI - 2022


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108

ĐỒNG ĐỨC HOÀNG

NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU MƠ
TẾ BÀO GAN CỊN TỒN DƯ SAU TẮC MẠCH
HÓA CHẤT BẰNG PHƯƠNG PHÁP
XẠ TRỊ LẬP THỂ ĐỊNH VỊ THÂN
Ngành/Chuyên ngành: Nội khoa/Nội tiêu hóa
Mã số: 9720107
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
1. GS.TS. Mai Hồng Bàng
2. TS. Thái Doãn Kỳ

HÀ NỘI - 2022


LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu do tôi thực hiện. Các số
liệu, kết quả nghiên cứu trong luận án này là trung thực, không sao chép và
chưa từng được công bố trong bất cứ cơng trình nào khác.
Tác giả luận án

Đồng Đức Hồng


LỜI CẢM ƠN
Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám đốc Viện Nghiên cứu Khoa
học Y dược lâm sàng 108; Phịng sau đại học, Bộ mơn Nội tiêu hóa, Viện điều
trị các bệnh tiêu hóa, Khoa Xạ trị - Xạ phẫu đã tạo điều kiện thuận lợi và giúp
đỡ tôi rất nhiều trong thời gian học tập, nghiên cứu tại Bệnh viện TƯQĐ 108.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, Bộ môn Nội, trường Đại học

Y Dược Thái Nguyên đã tạo mọi điều kiện để tôi đi học nghiên cứu sinh.
Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn đặc biệt sâu sắc tới GS.TS. Mai Hồng Bàng và
TS. Thái Doãn Kỳ là hai người thầy đã trực tiếp định hướng, chỉ bảo, giúp đỡ
tơi trong q trình học tập cho đến khi hồn thành luận án.
Tơi xin chân thành cảm ơn các thầy, cô trong Bộ môn Nội tiêu hóa, Bệnh
viện TƯQĐ 108 và các thầy, cơ trong hội đồng chấm luận án các cấp đã đóng
góp những ý kiến q báu để tơi có thể hồn thiện luận án.
Tôi xin chân thành cảm ơn tất cả các bạn bè, đồng nghiệp đã giúp đỡ tôi
trong thời gian học tập, cảm ơn tất cả những người bệnh gắn bó và tin tưởng tơi
trong suốt q trình nghiên cứu, điều trị.
Cuối cùng tôi xin cảm ơn sâu sắc tới những người thân trong gia đình đã
động viên, tạo điều kiện tốt nhất để tơi đi học và hồn thiện luận án này!
Hà Nội, tháng 8 năm 2022

Đồng Đức Hoàng


MỤC LỤC
Trang
TRANG PHỤ BÌA
LỜI CAM ĐOAN
LỜI CẢM ƠN
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC HÌNH
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
DANH MỤC CÁC BẢNG
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1
Chương I. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ................................................................ 3
1.1. Dịch tễ ung thư biểu mô tế bào gan ....................................................... 3

1.2. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan................ 4
1.3. Chẩn đốn ung thư biểu mơ tế bào gan.................................................. 5
1.4. Giai đoạn ung thư biểu mô tế bào gan ................................................. 13
1.5. Điều trị ung thư biểu mô tế bào gan..................................................... 15
1.6. Phương pháp xạ trị lập thể định vị thân ............................................... 25
1.6.1. Định nghĩa và lịch sử .................................................................... 25
1.6.2. Cấu tạo và hoạt động của máy xạ trị TrueBeam STx ................... 26
1.6.3. Cơ chế tác động............................................................................. 27
1.6.4. Lựa chọn bệnh nhân và quy trình kỹ thuật ................................... 31
1.6.5. Theo dõi khi xạ trị và khám định kỳ ............................................. 33
1.6.6. Kết quả và độ an toàn trong các nghiên cứu đã công bố .............. 34
Chương II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.................. 41
2.1. Đối tượng nghiên cứu .......................................................................... 41
2.2. Phương pháp nghiên cứu...................................................................... 42


2.2.1. Thiết kế nghiên cứu....................................................................... 42
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu và cách chọn mẫu, chia nhóm ...................... 42
2.2.3. Phương tiện nghiên cứu ................................................................ 43
2.2.4. Quy trình thực hiện nghiên cứu .................................................... 45
2.2.5. Các chỉ tiêu nghiên cứu................................................................. 55
2.2.6. Phân tích và xử lý số liệu .............................................................. 65
2.2.7. Đạo đức nghiên cứu ...................................................................... 65
Chương III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ......................................................... 67
3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trước điều trị .................................. 67
3.2. Kỹ thuật điều trị ................................................................................... 73
3.3. Kết quả sớm sau tắc mạch hóa chất hoặc xạ trị ................................... 78
3.4. Kết quả lâu dài sau tắc mạch hóa chất hoặc xạ trị ............................... 84
3.5. Tác dụng phụ và biến chứng sau tắc mạch hóa chất hoặc xạ trị .......... 97
Chương IV. BÀN LUẬN .............................................................................. 101

4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trước điều trị ................................ 101
4.2. Kỹ thuật điều trị ................................................................................. 107
4.3. Kết quả sớm sau tắc mạch hóa chất hoặc xạ trị ................................. 115
4.4. Kết quả lâu dài sau tắc mạch hóa chất hoặc xạ trị ............................. 120
4.5. Tác dụng phụ và biến chứng sau tắc mạch hóa chất hoặc xạ trị ........ 130
KẾT LUẬN ................................................................................................... 137
KIẾN NGHỊ .................................................................................................. 139
DANH MỤC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Phần viết đầy đủ

TT Phần viết tắt
1.

AASLD

American Association for the Study of Liver Disease
(Hội nghiên cứu bệnh lý Gan Hoa Kỳ)

2.

AFP

Alpha Feto Protein

3.

ALT

Alanin Amino Transferase

4.

APASL

Asian Pacific Association for the Study of the liver
(Hội Gan học Châu Á Thái Bình Dương)

5.

AST

Aspartate Amino Transferase

6.

BANC

Bệnh án nghiên cứu

7.

BCLC

Barcelona Clinic Liver Cancer
(Viện ung thư gan Barcelona)

8.

BN

Bệnh nhân

9.

BVTƯQĐ

Bệnh viện Trung ương Quân đội

10. CBCT

Cone Beam CT

11. CLIP

Cancer of the Liver Italian Program
(Chương trình ung thư gan Italia)

12. CR

Complete Response (Đáp ứng hồn tồn)

13. CT

Computed Tomography (Cắt lớp vi tính)

14. CT 4D

Four-dimensional CT (Cắt lớp vi tính 4 chiều)

15. DCP

Des-gamma-carboxyprothrombin

16. DSA

Digital Subtraction Angiography
(Chụp mạch số hóa xóa nền)

17. ĐM

Động mạch

18. ĐƯ

Đáp ứng

19. ĐƯHT

Đáp ứng hoàn toàn

20. ĐƯMP

Đáp ứng một phần

21. EASL

European Association of Sinological Librarians
(Hiệp hội các nhà Thư viện khoa học châu Âu)

22. ECOG

Eastern Cooperation of Oncology Group
(Nhóm Hợp tác Ung thư miền Đông)

23. Fx

Fraction (phân liều)

24. GTTV

Gross Tumor Volume (Thể tích khối u thơ)

25. HBV

Hepatitis B Virus (Vi rút viêm gan B)

26. HBsAg

Hepatitis B surface Antigen

27. HCV

Hepatitis C Virus (Vi rút viêm gan C)

28. IR

Ionizing Radiation (Bức xạ ion hóa)

29. ITV

Internal Target Volume (Thể tích khối u di động)

30. LI-RADS

Liver Imaging Reporting and Data Systems
(Hệ thống dữ liệu và báo cáo hình ảnh gan)

31. MRI

Magnetic Resonance Imaging (Cộng hưởng từ)

32. NAFLD

Nonalcoholic Fatty Liver Disease
(Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu)

33. NASH

Nonalcoholic Steatohepatitis
(Viêm gan nhiễm mỡ không do rượu)

34. OS

Overall Survival (Sống thêm toàn bộ)

35. PBP

Peribiliary Vascular Plexus (Đám rối mạch mật)

36. PD

Progression Disease (Bệnh tiến triển)

37. PEIT

Percutaneous Ethanol Injection Therapy
(Liệu pháp tiêm cồn qua da)

38. PET/CT

Positron Emision Tomography/Computed Tomography
(Chụp cắt lớp vi tính phát xạ positron)

39. PFS

Progression Free Survival (Sống thêm không tiến triển)

40. PR

Partial Response (Đáp ứng 1 phần)


41. PT

Prothrombin Time

42. PTV

Planning Target Volume (Thể tích dự kiến điều trị)

43. RFA

Radio Frequency Ablation (Đốt nhiệt sóng cao tần)

44. RILD

Radiation Induced Liver Disease
(Bệnh gan do bức xạ)

45. SBRT

Stereotactic Body Radiation Therapy
(Xạ trị lập thể định vị thân)

46. TACE

Transarterial Chemoembolization
(Tắc mạch hóa chất qua đường động mạch)

47. TAE

Transarterial Embolization
(Tắc mạch qua đường động mạch)

48. TARE

Transarterial radioembolization (Tắc mạch xạ trị)

49. THBH

Tuần hoàn bàng hệ

50. TM

Tĩnh mạch

51. TNM

Tumour, Lymp Node, Metastasis
(U, Hạch, Di căn)

52. UTBG

Ung thư biểu mô tế bào gan

53. UCSF

University of California, San Francisco
(Đại học California, San Francisco)


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình

Tên hình

Trang

Hình 1.1. Hình ảnh UTBG tồn dư trên phim chụp cắt lớp vi tính .................. 10
Hình 1.2. Sự thay đổi nguồn cấp máu cho tế bào gan theo mức độ ác tính.... 19
Hình 1.3. Cơ chế tắc mạch của TACE ............................................................ 20
Hình 1.4. Sự thay đổi nguồn cấp máu cho tế bào u theo mức độ biệt hóa ..... 20
Hình 1.5. Các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng TACE ..................................... 21
Hình 1.6. Hệ thống xạ trị TrueBeam STx ....................................................... 26
Hình 1.7. Hiệu ứng sớm và muộn của tế bào phơi nhiễm bức xạ................... 29
Hình 1.8. Tác động của bức xạ lên DNA của tế bào ung thư ......................... 30
Hình 1.9. Cơ chế tác dụng của bức xạ lên tế bào ung thư và tế bào lành ....... 30
Hình 2.1. Chụp CT 4D mơ phỏng và lập kế hoạch xạ trị ............................... 48
Hình 2.2. Đánh giá kế hoạch xạ trị ................................................................. 50
Hình 2.3. Kiểm chuẩn kế hoạch xạ trị............................................................. 50
Hình 2.4. Thực hiện xạ trị cho bệnh nhân theo kế hoạch ............................... 52
Hình 3.1. Hình ảnh u gan HPT VII trên CT và chụp mạch nhóm I ................ 72
Hình 3.2. Hình ảnh u gan HPT VI trên CT và chụp mạch nhóm I ................ 72
Hình 3.3. Hình ảnh u gan trên CT và chụp mạch nhóm II............................. 72
Hình 3.4. Xạ trị cho bệnh nhân có 1 u ........................................................... 76
Hình 3.5. Xạ trị cho bệnh nhân có 2 u ........................................................... 77
Hình 3.6. Hình ảnh u gan đáp ứng hồn tồn sau xạ trị trên CT .................... 81
Hình 3.7. Hình ảnh u gan đáp ứng hồn tồn sau xạ trị trên CT .................... 82
Hình 3.8. Hình ảnh u gan đáp ứng một phần sau xạ trị trên CT ..................... 82
Hình 3.9. Hình ảnh u gan ổn định bệnh sau xạ trị trên CT ............................. 83
Hình 3.10. Hình ảnh u gan tiến triển sau xạ trị trên CT .................................. 83
Hình 3.11. Hình ảnh u gan tái phát sau xạ trị trên CT .................................... 87
Hình 3.12. Hình ảnh u gan tái phát sau tắc mạch trên CT .............................. 87

Hình 3.13. Hình ảnh di căn hạch sau tắc mạch trên CT.................................. 88
Hình 3.14. Hình ảnh di căn phổi sau tắc mạch trên CT .................................. 88
Hình 3.15. Hình ảnh di căn não sau tắc mạch trên DSA ................................ 89
Hình 3.16. Hình ảnh di căn xương sau tắc mạch trên CT ............................... 89
Hình 3.17. Tình trạng viêm da sau xạ trị ...................................................... 100


DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ

Tên biểu đồ

Trang

Biểu đồ 3.1. AFP trung bình tại thời điểm 3, 6, 9 tháng so với trước điều trị 84
Biểu đồ 3.2. Đường cong sống thêm không tiến triển bệnh ........................... 91
Biểu đồ 3.3. Đường cong sống thêm toàn bộ.................................................. 91
Biểu đồ 3.4. Đường cong sống tồn bộ 2 nhóm theo giai đoạn Kinki B1 ...... 93
Biểu đồ 3.5. Đường cong sống toàn bộ 2 nhóm theo giai đoạn Kinki B2 ...... 93
Biểu đồ 3.6. Đường cong sống tồn bộ 2 nhóm có kích thước u < 5 cm ....... 95
Biểu đồ 3.7. Đường cong sống tồn bộ 2 nhóm có kích thước u ≥ 5 cm ....... 95
Biểu đồ 3.8. Đường cong sống tồn bộ 2 nhóm có đáp ứng u gan ................. 96
Biểu đồ 3.9. Đường cong sống tồn bộ 2 nhóm không đáp ứng u gan........... 96


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng

Tên bảng

Trang

Bảng 1.1. Các dấu ấn huyết thanh chẩn đoán UTBG ....................................... 6
Bảng 1.2. Hệ thống phân chia giai đoạn UTBG ............................................. 14
Bảng 1.3. Các phương pháp điều trị UTBG qua đường động mạch............... 18
Bảng 1.4. Thuốc điều trị UTBG và phân tử tác dụng đích ............................. 24
Bảng 2.1. Hướng dẫn kê liều cho thể tích dự kiến điều trị ............................. 49
Bảng 2.2. Liều giới hạn của các cơ quan lành ................................................ 49
Bảng 2.3. Chỉ số tổng trạng ECOG ................................................................. 56
Bảng 2.4. Đánh giá chức năng gan theo Child-Pugh ...................................... 57
Bảng 2.5. Phân chia giai đoạn bệnh theo BCLC............................................. 58
Bảng 2.6. Phân chia giai đoạn dưới B (trung gian) theo tiêu chuẩn Kinki ..... 58
Bảng 3.1. Đặc điểm tuổi, giới ......................................................................... 67
Bảng 3.2. Các yếu tố nguy cơ ......................................................................... 68
Bảng 3.3. Triệu chứng lâm sàng trước điều trị ............................................... 68
Bảng 3.4. Một số xét nghiệm cận lâm sàng trước điều trị .............................. 69
Bảng 3.5. Xét nghiệm AFP huyết thanh trước điều trị ................................... 69
Bảng 3.6. Đặc điểm hình ảnh u gan trước điều trị .......................................... 70
Bảng 3.7. Phân loại giai đoạn bệnh trước điều trị........................................... 71
Bảng 3.8. Mức độ tắc động mạch gan nuôi u ................................................. 73
Bảng 3.9. Kích cỡ hạt DC Bead sử dụng trong tắc mạch ............................... 73
Bảng 3.10. Số u được xạ trị trên một bệnh nhân và tổng số u được xạ trị ..... 74
Bảng 3.11. Số phân liều cho một khối u được xạ trị....................................... 74
Bảng 3.12. Tổng liều xạ trị cho một khối u theo từng phân liều .................... 74
Bảng 3.13. Trung bình tổng liều xạ trị cho một khối u theo từng phân liều... 75
Bảng 3.14. Thời gian xạ cho một bệnh nhân .................................................. 75
Bảng 3.15. Đáp ứng lâm sàng sau điều trị thời điểm 3 tháng ......................... 78

Bảng 3.16. Thay đổi các xét nghiệm sau điều trị thời điểm 3 tháng .............. 78
Bảng 3.17. Thay đổi AFP sau điều trị thời điểm 3 tháng ............................... 79
Bảng 3.18. Đáp ứng AFP sau điều trị thời điểm 3 tháng ................................ 79
Bảng 3.19. Đáp ứng khối u sau điều trị tại thời điểm 3 tháng ........................ 80
Bảng 3.20. Yếu tố ảnh hưởng đáp ứng khối u ở nhóm I thời điểm 3 tháng ... 80
Bảng 3.21. Thay đổi kích thước u tại các thời điểm theo dõi ......................... 84
Bảng 3.22. Tỷ lệ đáp ứng khối u sau điều trị tại các thời điểm 6 tháng ......... 85
Bảng 3.23. Tỷ lệ đáp ứng khối u sau điều trị tại các thời điểm 9 tháng ......... 85
Bảng 3.24. Tình trạng tái phát u sau khi đáp ứng hoàn toàn .......................... 86
Bảng 3.25. Tình trạng di căn ngồi gan .......................................................... 86
Bảng 3.26. Tỷ lệ tử vong ở 2 nhóm ................................................................ 90
Bảng 3.27. Nguyên nhân tử vong ở 2 nhóm ................................................... 90
Bảng 3.28. Thời gian sống thêm trung bình ước tính sau điều trị .................. 90
Bảng 3.29. Xác suất sống còn tại các thời điểm ............................................. 92
Bảng 3.30. Thời gian sống toàn bộ và xác suất sống theo phân nhóm Kinki . 92
Bảng 3.31. Thời gian sống toàn bộ và xác suất sống theo kích thước u ......... 94
Bảng 3.32. Thời gian sống tồn bộ và xác suất sống theo đáp ứng u gan ...... 94
Bảng 3.33. Tác dụng phụ sau tắc mạch hóa chất hoặc xạ trị .......................... 97
Bảng 3.34. Mức độ, thời gian của tác dụng phụ sau tắc mạch hoặc xạ trị ..... 98
Bảng 3.35. Biến chứng sớm sau tắc mạch hóa chất hoặc xạ trị ...................... 99
Bảng 3.36. Biến chứng lâu dài sau tắc mạch hóa chất hoặc xạ trị .................. 99


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư gan là loại bệnh ác tính phổ biến thứ sáu và là nguyên nhân gây
tử vong thứ ba trên thế giới vào năm 2020. Mỗi năm có khoảng 906.000 ca
bệnh mới và 830.000 ca tử vong. Ung thư gan nguyên phát bao gồm ung thư
biểu mô tế bào gan (UTBG) (75‐85% trường hợp), ung thư đường mật trong

gan (10‐15% trường hợp) và các loại hiếm gặp khác như ung thư gan mật, gan
tụy và angiosarcoma [1].
Bệnh nhân UTBG thường được chẩn đoán giai đoạn theo Viện ung thư
gan Barcelona (Barcelona Clinic Liver Cancer - BCLC) để có chiến lược điều
trị phù hợp. Với bệnh nhân ở giai đoạn trung gian chỉ định điều trị phổ biến
nhất là tắc mạch hóa chất (Transarterial Chemoembolization - TACE) [2]. Tuy
nhiên UTBG giai đoạn này có sự khác nhau về số lượng, kích thước, vị trí và
độ biệt hóa, nên rất khó để đạt được đáp ứng khối u thỏa đáng chỉ từ một lần
điều trị tắc mạch, số bệnh nhân còn tồn dư tổn thương tại u sau tắc mạch còn
chiếm tỷ lệ lớn (60%) [3]. Nếu tắc mạch nhắc lại có thể làm chức năng gan
giảm đi mà chưa chắc đã gây hoại tử khối u hoàn toàn [4], [5]. Do đó, cần có
những phương pháp mới để điều trị cho những bệnh nhân UTBG còn tồn dư
sau điều trị bằng tắc mạch.
Xạ trị lập thể định vị thân (Stereotactic Body Radiation Therapy - SBRT)
được thực hiện lần đầu tiên vào năm 1991, tại Bệnh viện trường Đại học
Karolinska, Thụy Điển, sau đó ngày càng được phát triển hoàn thiện. Đây là
một kỹ thuật xạ trị tiên tiến cho phép điều trị bằng nhiều chùm tia xạ nhỏ, không
đồng phẳng với liều cao trong một phân liều, số lượng chỉ từ 1 đến 5 phân liều
cho các tổn thương ngoài sọ như khối u phổi, gan, tụy, tiền liệt tuyến... Kỹ thuật
SBRT cho phép tập trung liều cao vào thể tích điều trị đồng thời giảm liều rất
nhanh cho tổ chức lành xung quanh, do đó giảm tối đa tác dụng phụ của xạ trị,
đặc biệt ít gây tổn thương vùng gan lành do tia xạ [6]. SBRT có thể được sử


2

dụng để điều trị cho bệnh nhân UTBG có các tổn thương không thể phẫu thuật,
đốt nhiệt được như các khối u nằm ở rốn gan, sát mạch máu lớn, sát đường mật
chính hoặc điều trị nối tiếp khi TACE khơng đáp ứng hồn tồn [7], [8].
Áp dụng SBRT trong điều trị UTBG là một hướng nghiên cứu đang được

quan tâm trên thế giới. Nhiều nghiên cứu đã cho thấy tính an tồn và hiệu quả
của SBRT trong điều trị UTBG [9], [10]. Tuy nhiên, cho đến nay hầu hết các
nghiên cứu đều là hồi cứu hoặc chỉ ở pha I, II, mức bằng chứng chưa đủ mạnh
để đưa SBRT thành phương pháp thường quy trong các hướng dẫn điều trị
UTBG. Vì vậy, chúng tơi tiến hành đề tài “Nghiên cứu điều trị ung thư biểu mơ
tế bào gan cịn tồn dư sau tắc mạch hóa chất bằng phương pháp xạ trị lập thể
định vị thân” với các mục tiêu:
1. Đánh giá kết quả của phương pháp xạ trị lập thể định vị thân trong điều
trị ung thư biểu mô tế bào gan cịn tồn dư sau tắc mạch hóa chất, đối chiếu với
tắc mạch hóa chất nhắc lại.
2. Đánh giá độ an toàn của phương pháp xạ trị lập thể định vị thân trong
điều trị ung thư biểu mô tế bào gan cịn tồn dư sau tắc mạch hóa chất, đối chiếu
với tắc mạch hóa chất nhắc lại.


3

Chương I
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Dịch tễ ung thư biểu mơ tế bào gan
1.1.1. Tình hình dịch tễ trên thế giới
Ung thư gan là loại bệnh ác tính phổ biến thứ sáu và là nguyên nhân thứ
ba gây tử vong trên toàn thế giới vào năm 2020. Tỷ lệ mắc ung thư gan cao
nhất thế giới là ở châu Á và châu Phi. Khoảng 75% ung thư gan gặp ở châu Á,
mà Trung Quốc chiếm hơn 50% tỷ lệ của thế giới. Quốc gia có tỷ lệ mới mắc
cao nhất là Mơng Cổ, với tỷ lệ chuẩn hóa theo độ tuổi trên 100.000 người là
78,1. Ngược lại, tỷ lệ mới mắc thấp nhất trên thế giới gặp ở các quốc gia Bắc
Âu, Trung Đông, Châu Đại Dương, Bắc Mỹ và Nam Mỹ, trong khi các quốc
gia ở Trung Âu có tỷ lệ trung bình. Theo số liệu của American Cancer Society
năm 2017, tại Mỹ có 40.710 trường hợp ung thư gan mới mắc, khoảng ba phần

tư trong số đó là UTBG. Ung thư gan gặp ở nam nhiều gấp 3 lần so với nữ.
Khoảng 28.920 trường hợp tử vong do ung thư gan vào năm 2017 [11].
Độ tuổi mắc UTBG thay đổi theo vùng, giới tính, và ngun nhân. Trên
tồn cầu, tỷ lệ nam giới mắc UTBG cao hơn nữ giới, với tỷ lệ nam/nữ từ khoảng
2/1 đến 4/1 ở những khu vực có nguy cơ cao. Ở khu vực châu Á - Thái Bình
Dương, tỷ lệ UTBG ở nam giới lớn hơn 4 lần so với nữ giới [12].
1.1.2. Tình hình dịch tễ tại Việt Nam
Theo thống kê của tổ chức Y tế thế giới năm 2020, tại Việt Nam có 74.481
nam giới chết vì ung thư thì UTBG là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong với
tỷ lệ 20,5%; có 48.209 nữ giới chết vì ung thư thì UTBG chiếm tỷ lệ cao thứ
năm với 7,4%. Tỷ lệ tử vong chuẩn hóa theo độ tuổi ở nam giới là 144,5, ở nữ
giới là 74,8. Số trường hợp mắc ung thư gan mới là 26.418, số tử vong là 25.272
trường hợp [1].


4

1.2. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan
1.2.1. Các virus viêm gan
Các quốc gia có tỷ lệ nhiễm HBV mạn tính cao thường gia tăng tỷ lệ mắc
và tử vong do UTBG [13]. Nguy cơ dẫn đến UTBG ở những bệnh nhân nhiễm
HBV mạn tính được ước tính là khoảng 10 đến 25%. Một số yếu tố làm tăng
nguy cơ UTBG ở những người mang HBV bao gồm nhân khẩu học, đặc điểm
virus, xơ gan, và lối sống [14]. Bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính có nguy cơ
cao phát triển thành xơ gan rồi ung thư biểu mơ tế bào gan, hoặc có những bệnh
nhân tiến triển thành ung thư mà không xơ gan [15]. HCV dường như làm tăng
nguy cơ UTBG bằng cách khơng chỉ gây viêm gan và xơ hóa, mà cịn thúc đẩy
sự biến đổi ác tính của các tế bào bị nhiễm bệnh [16].
1.2.2. Nghiện rượu
Nghiện rượu là một trong những yếu tố nguy cơ chính của xơ gan và có

thể dẫn đến UTBG. Một nghiên cứu từ Đại học Michigan đã xác nhận rằng
những người nghiện rượu nặng với lượng 1500g mỗi năm (uống khoảng 60g
mỗi ngày liên tục trong ít nhất 25 năm) thì có nguy cơ UTBG gấp 6 lần (OR
5.7; 95% CI: 2.4-13.7) [17].
1.2.3. Bệnh gan nhiễm mỡ khơng do rượu
Dữ liệu hiện có cho thấy rằng béo phì làm tăng nguy cơ UTBG từ 1,5 đến
4 lần. Một phân tích tổng hợp lớn bao gồm 7 nghiên cứu đoàn hệ của 5037 đối
tượng thừa cân (chỉ số khối cơ thể từ 25-30 kg/m2) và 10 nghiên cứu về 6042
đối tượng béo phì (chỉ số khối cơ thể > 30 kg/m2); so với người có cân nặng
bình thường, nguy cơ UTBG tăng 17% ở những người thừa cân và 89% ở những
người béo phì [18].
1.2.4. Các yếu tố nguy cơ khác
Ngồi ra cịn các yếu tố khác như: hội chứng Budd-Chiari, nhiễm độc
Aflatoxin, hút thuốc, thiếu hụt Alpha1-Antitrypsin, thiểu dưỡng kéo dài... [19].


5

1.3. Chẩn đốn ung thư biểu mơ tế bào gan
1.3.1. Sàng lọc phát hiện sớm
Sàng lọc nhằm mục đích xác định ung thư ở giai đoạn sớm để đưa ra
phương pháp điều trị hiệu quả và cải thiện khả năng sống thêm. Về phương
pháp để sàng lọc phát hiện sớm UTBG, Hướng dẫn của các Tổ chức bệnh Gan
lớn trên thế giới đều thống nhất sử dụng siêu âm có hoặc không kết hợp với xét
nghiệm AFP định kỳ 3-6 tháng cho các đối tượng có nguy cơ cao (xơ gan, viêm
gan B, C mạn tính). Siêu âm có độ nhạy hơn so với xét nghiệm AFP, tuy nhiên
siêu âm phối hợp với xét nghiệm AFP và desgamma carboxy prothrombin sẽ
làm tăng độ nhạy chẩn đoán [20]. Đây là phương pháp đơn giản, rẻ tiền và có
thể áp dụng được rộng rãi. Siêu âm phát hiện được 81,3% các trường hợp
UTBG, 36% các trường hợp UTBG được phát hiện bằng AFP huyết thanh. Tỷ

lệ phát hiện tăng lên 96,7% khi kết hợp xét nghiệm AFP với siêu âm [21]. Mặc
dù có độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn, song siêu âm cản âm, chụp CT hay chụp
MRI đều chưa được chấp nhận và khuyến cáo áp dụng cho khám sàng lọc [22].
1.3.2. Triệu chứng lâm sàng
UTBG giai đoạn sớm thường phát sinh và tiến triển trong im lặng. Những
bệnh nhân UTBG mà khơng có biểu hiện xơ gan, các triệu chứng thường thấy
là: khó chịu, chán ăn, đau tức hạ sườn phải [23]. Khám thực thể có thể thấy một
khối bất thường hoặc gan to với bờ cứng không đều [24]. Triệu chứng vàng da
tắc nghẽn mà không kèm triệu chứng đau sốt cấp tính có thể chỉ ra tình trạng
xâm lấn của khối u vào đường mật [25]. Vỡ u xảy ra khi mạch máu nuôi u ở
vùng ngoại vi khối u vượt quá khả năng chịu đựng, sẽ có triệu chứng đau bụng
dữ dội đột ngột, cảm ứng phúc mạc và hạ huyết áp. Các biểu hiện ngồi gan
của UTBG cũng được mơ tả trong y văn có thể liên quan đến di căn xa [26].


6

1.3.3. Xét nghiệm các dấu ấn ung thư
Bảng 1.1. Các dấu ấn huyết thanh chẩn đoán UTBG
Dấu ấn huyết thanh

Số thứ tự
1

Alpha-fetoprotein (AFP)

2

Lens culinaris agglutinin-reactive AFP (AFP-L3)

3

Des-gamma carboxyprothrombin (DCP) còn gọi là PIVKA-II

4

α-L-Fucosidase

5

Glypican-3

6

Squamous cell carcinoma antigen (SCCA)

7

Golgi protein 73 (GP73)

8

Hepatocyte growth factor (HGF)

9

Transforming growth factor-β1 (TGF-β1)

10

Vascular endothelial growth factor (VEGF)

11

Serum proteomics
* Nguồn: theo Gomaa A.I (2009) [27]

❖ Alpha-fetoprotein (AFP)
AFP là một glycoprotein huyết thanh lần đầu tiên được mô tả bởi Abelev
vào những năm 1960, sau đó lần đầu định lượng bởi Roushlati và Seppala vào
năm 1971, kể từ đó được thực hiện để chẩn đốn UTBG. Túi nỗn hồng và
gan của thai nhi tạo ra mức AFP cao, giảm xuống dưới 10 ng/ml trong vòng
300 ngày sau sinh [28]. Vẫn còn nhiều tranh luận trong việc xác định ngưỡng
giá trị của AFP trong chẩn đoán UTBG. Theo một đánh giá hệ thống, độ nhạy,
độ đặc hiệu, tỷ số dương tính khả dĩ của AFP trong chẩn đốn UTBG có khối
u đường kính nhỏ hơn 5cm dao động từ 0,49 đến 0,71, 0,49 đến 0,86 và 1,28


7

đến 4,03 với giá trị ngưỡng là 20 ng/ml và từ 0,04 đến 0,31, 0,76 đến 1,0 và
1,13 đến 54,25 với giá trị ngưỡng là 200 ng/ml. AFP với ngưỡng là 200 ng/ml
cho thấy một tỷ số dương tính khả dĩ phối hợp tốt hơn so với ngưỡng là 20
ng/ml (5,85 so với 2,45) [29].
❖ AFP có ái lực với lectin (AFP-L3)
AFP-L3 là một biến thể fucosyl hóa của AFP phản ứng với lens culinaris
agglutinin A [30]. Theo một đánh giá hệ thống, độ nhạy, độ đặc hiệu và tỷ số
dương tính khả dĩ của AFP-L3 trong chẩn đốn UTBG có đường kính nhỏ hơn
5 cm dao động từ 0,22 đến 0,33; 0,93 đến 0,94; 4,63 đến 30,8 với giá trị ngưỡng
là 10% và từ 0,21 đến 0,49; 0,94 đến 1,0; 8,06 đến 45,1 với giá trị ngưỡng là

15% [29]. AFP-L3 với giá trị ngưỡng 15% cho thấy tỷ số dương tính khả dĩ tốt
hơn so với 10% (13,1 so với 4,89). Một trong những nhược điểm chính của
AFP-L3 là không thể đo được khi giá trị AFP nhỏ hơn 10 ng/ml [31].
❖ Des-gamma-carboxyprothrombin (DCP)
Des-gamma-carboxyprothrombin là một protein bất thường do sự thiếu
hụt vitamin K (prothrombin induced by vitamin K absence-II: PIVKA-II) ở
bệnh nhân UTBG. Kể từ báo cáo của Liebman [32], DCP đã được công nhận
không chỉ là một dấu ấn đặc hiệu cao trong chẩn đoán đối với UTBG mà còn
là một yếu tố tiên lượng cho bệnh nhân UTBG [33,34]. Theo một đánh giá hệ
thống, độ nhạy, độ đặc hiệu và tỷ số dương tính khả dĩ của DCP trong UTBG
có đường kính nhỏ hơn 5 cm dao động từ 0,14 đến 0,54, 0,95 đến 0,99 và 6,86
đến 29,7, tương ứng với giá trị ngưỡng là 40 mAU/ml và từ 0,07 đến 0,56, 0,72
đến 1,0 và 3,56 đến 13,0, tương ứng, với giá trị ngưỡng là 100 mAU/ml [29].
DCP với giá trị ngưỡng 40 mAU/ml cho thấy tỷ số dương tính khả dĩ tốt hơn
so với 100 mAU/ml (12,60 so với 4,91). Theo một nghiên cứu khác, DCP cho
thấy hiệu suất chẩn đoán tốt hơn AFP trong chẩn đốn UTBG sớm khi so sánh
về diện tích dưới các đường cong hoạt động (0,84 so với 0,68) [35].


8

Đo lường đồng thời các dấu ấn khối u cho phép cải thiện độ nhạy mà
khơng làm giảm tính đặc hiệu khi chúng có liên kết yếu. Độ nhạy, độ đặc hiệu
và tỷ số dương tính khả dĩ của AFP và DCP trong UTBG kích thước nhỏ được
báo cáo là 0,48, 0,99 và 48 với giá trị cắt là 200 ng/ml đối với AFP và 40
mAU/ml đối với DCP [36]. Một đánh giá hệ thống gần đây đã báo cáo rằng
diện tích dưới đường cong ROC khơng được cải thiện khi định lượng kết hợp
giữa DCP và AFP (0.83) so với DCP (0.84) [35].
1.3.4. Phương pháp chẩn đốn hình ảnh
1.3.4.1. Siêu âm

❖ Siêu âm B-mode
Những thay đổi chính trong hình thành tế bào ung thư gan bao gồm sự
hình thành mạch máu, thay đổi cấu tạo tế bào, giảm số lượng và chức năng của
tế bào Kupffer. Trong số đó sự thay đổi huyết động của các nốt gồm có tăng
lưu lượng động mạch và giảm lưu lượng tĩnh mạch là quan trọng nhất để chẩn
đoán UTBG. Tuy nhiên phương pháp siêu âm B-mode khơng thể mơ tả được
tình trạng mạch máu trong khối u.
Theo một nghiên cứu tổng hợp của Hanna, trong các phương pháp: siêu
âm B-mode, chụp cắt lớp và chụp cộng hưởng từ thì siêu âm B-mode có độ
nhạy và giá trị dự đốn dương tính thấp nhất (59,3; 77,4%) [37]. Do đó siêu âm
B-mode khơng được coi như là phương pháp chẩn đoán xác định UTBG.
❖ Siêu âm Doppler
Doppler màu có thể cho biết tình trạng giàu mạch hay nghèo mạch ở trong
u hoặc xung quanh u gan, ở ngoại vi hoặc ở trung tâm u. Siêu âm Doppler có
thể cho thấy hình ảnh lưu lượng máu tới u gia tăng nên có độ nhạy và đặc hiệu
cao hơn so với siêm âm thường. Ngoài ra cịn giúp phát hiện hình ảnh di căn và
thun tắc mạch [38]. Trong nghiên cứu của Memon (2011) trên 239 bệnh nhân
có bệnh gan mạn tính, độ nhạy của siêu âm để phát hiện UTBG là 65%, độ đặc


9

hiệu là 85%, độ chính xác là 70%, và giá trị tiên đoán dương và giá trị tiên đoán
âm tương ứng là 92% và 45% [39].
❖ Siêu âm cản âm
Siêu âm cản âm sử dụng các chất cản âm là bóng khí: khơng khí (chất cản
âm thế hệ 1) hoặc các chất khí khác (chất cản âm thế hệ 2, ví dụ Sonazoid). Đặc
biệt Sonazoid được thực bào bởi các tế bào Kupffer, nên hình ảnh tế bào gan
được ghi lại. CEUS (Contrast-enhanced US) có thể cho độ nhạy cao để phát
hiện tình trạng giảm huyết áp động mạch và mơ tả tốt hơn việc rửa sạch nhanh

chóng các chất cản âm đối với bệnh ác tính khơng phải UTBG và rửa sạch rất
muộn UTBG so với CT hoặc MRI. Các nghiên cứu phân tích tổng hợp gần đây
đã chứng minh rằng độ nhạy trên mỗi tổn thương và giá trị tiên đốn dương
tính của CEUS cao tương tự (84,4 và 89,3%) so với CT (73,6 và 85,8%) và
MRI ( 77,5 và 83,6%) với hiệu quả chi phí tốt hơn so với CT hoặc MRI [37,40].
1.3.4.2. Chụp cắt lớp vi tính
Chụp cắt lớp vi tính hiện nay được cơng nhận là một trong các tiêu chuẩn
ở tất cả các hướng dẫn chẩn đoán UTBG trên thế giới. Những tiến bộ về chụp
cắt lớp vi tính xoắn ốc đa dãy có tiêm thuốc cản quang đã nâng cao tính chính
xác, tăng khả năng phát hiện u gan [41].
Hình ảnh CT (Computed Tomography) điển hình của UTBG là tăng tỷ
trọng ở thì động mạch biểu hiện của tình trạng ngấm thuốc cản quang mạnh và
giảm tỷ trọng thì tĩnh mạch, thì muộn biểu hiện tình trạng thải trừ thuốc nhanh
ở các pha này [41]. Ngồi ra, chụp cắt lớp vi tính cịn phát hiện được tình trạng
di căn vào mạch máu, đồng thời cũng thấy các thông động - tĩnh mạch hoặc
động mạch - tĩnh mạch cửa [42]. Độ nhạy của CT trong phát hiện UTBG với
mọi kích thước là từ 68%-91%, với những khối u kích thước từ 1-2cm thì độ
nhạy của chụp cắt lớp vi tính là 40-44%, cịn các khối u nhỏ hơn 1cm thì độ
nhạy chỉ cịn là 10-33% [43].


10

b

a

Hình 1.1. Hình ảnh UTBG tồn dư trên phim chụp cắt lớp vi tính
(a) Hình ảnh khối u tăng sinh mạch trước TACE, (b) Khối u còn tồn dư
(đáp ứng khơng hồn tồn) sau TACE.

* Nguồn: theo Hennedige T. (2013)[44]
Chụp cắt lớp vi tính là phương pháp phổ biến và tin cậy nhất để đánh giá
kết quả điều trị. Với các bệnh nhân UTBG giai đoạn trung gian, sau khi điều trị
bằng TACE, mỗi lần tái khám theo hẹn đều phải chụp CT để đánh giá đáp ứng
khối u. Nếu tồn bộ khối u khơng cịn tăng sinh mạch thì khối u đáp ứng hoàn
toàn sau tắc mạch. Nếu khối u vẫn còn phần tăng sinh mạch xen lẫn với các
phần khơng tăng sinh mạch thì khối u đáp ứng khơng hồn tồn, hay là cịn tồn
dư sau điều trị TACE [42].
1.3.4.3. Chụp cộng hưởng từ
Để phát hiện UTBG, chụp MRI (Magnetic Resonance Imaging) sử dụng
chất đối quang từ là gadolinium được sử dụng thường xuyên hơn so với sử dụng
superparamagnetic iron oxides [41]. Trên hình ảnh cộng hưởng từ, cường độ
tín hiệu của UTBG thường thể hiện là hình ảnh trên xung T1 nốt giảm tín hiệu,
tăng tín hiệu trên hình ảnh xung T2, ngấm thuốc ở pha động mạch sau khi tiêm


11

gadolinium [14]. Theo một số nghiên cứu phân tích tổng hợp thì độ nhạy của
MRI trong chẩn đốn UTBG ở mọi kích cỡ là 77% 100% [37]. Độ nhạy của
MRI trong chẩn đốn UTBG kích thước >2cm là 44-47%, cịn đối với các khối
u kích thước nhỏ hơn 1cm thì độ nhạy chẩn đốn là 29-43% [45]. Hình ảnh
MRI cho thấy độ nhạy trên mỗi tổn thương cao hơn so với CT đa dãy nên là
phương thức chẩn đốn hình ảnh được tin cậy hơn để chẩn đoán UTBG ở bệnh
nhân mắc bệnh gan mạn tính [46]. Cộng hưởng từ cũng có giá trị theo dõi và
đánh giá kết quả điều trị UTBG. Với các bệnh nhân sau điều trị bằng TACE,
khi chụp CT có tiêm thuốc cản quang mà khối u khơng ngấm thuốc điển hình,
thì cần phải chụp MRI để đánh giá phần u hoại tử và phần u vẫn cịn sống sót.
Các khối u vẫn cịn một phần ngấm thuốc cản từ trên phim chụp MRI thì được
xác định là đáp ứng khơng hồn tồn hoặc cịn tồn dư sau điều trị bằng tắc mạch

hóa chất [42].
1.3.4.4. Chụp cắt lớp PET/CT
Chụp cắt lớp PET (Positron Emision Tomography) và PET/CT (Positron
Emision Tomography-Computed Tomography) ghi lại hình ảnh định tính và
định lượng q trình chuyển hóa của các bệnh lý thơng qua dược chất phóng
xạ [47]. Chất đánh dấu sử dụng cho chụp PET/CT được sử dụng phổ biến nhất
hiện nay là 18-F-2-fluoro-2-deoxy-D-Glucose (FDG). Bắt giữ FDG tăng rất cao
ở UTBG biệt hóa kém có độ ác tính cao và tăng lên ít hoặc thậm chí gần như
đồng nhất với gan lành ở các khối u biệt hóa cao. Vì vậy ngày nay có nhiều đề
cập sử dụng dược chất phóng xạ khác như C-11 acetate, F-18 fluorocholin trong
chẩn đoán UTBG [48]. Do độ nhạy của PET/CT sử dụng FDG trong chẩn đốn
UTBG khơng cao nhưng nó có vai trị trong tiên lượng bệnh vì khả năng bắt
giữ FDG phản ánh mức độ biệt hóa khối u. Ngồi ra chụp PET/CT sử dụng
FDG còn giúp đánh giá giai đoạn bệnh [49].