Thiết kế và tổng hợp các acid hydroxamic mang khung quinazolin hướng tác dụng kháng tế bào ung thư.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐOÀN THANH HIẾU

THIẾT KẾ VÀ TỔNG HỢP CÁC ACID
HYDROXAMIC MANG KHUNG
QUINAZOLIN HƯỚNG TÁC DỤNG
KHÁNG TẾ BÀO UNG THƯ
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI, NĂM 2023


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐOÀN THANH HIẾU

THIẾT KẾ VÀ TỔNG HỢP CÁC ACID
HYDROXAMIC MANG KHUNG
QUINAZOLIN HƯỚNG TÁC DỤNG
KHÁNG TẾ BÀO UNG THƯ
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH: HÓA DƯỢC

MÃ SỐ : 62720403
Người hướng dẫn khoa học: PGS. TS. Phạm Thế Hải
GS. TS. Sang-Bae Han


LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu khoa học của riêng tôi.
Các số liệu, kết quả được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và
chưa từng được cơng bố trong bất kì cơng trình nào khác.
Tác giả luận án

Đồn Thanh Hiếu


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, tôi xin được bày tỏ lịng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới PGS. TS.
Phạm Thế Hải, GS. TS. Sang-Bae Han và GS. TS. Nguyễn Hải Nam, những người
thầy đã tận tình hướng dẫn, chỉ bảo, truyền cảm hứng, mang đến cho tôi những bài học
quí giá về sự tận tâm, đồng thời tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình
học tập, nghiên cứu và hồn thành tốt nhất luận án này.
Trong thời gian thực hiện luận án, tôi cũng nhận được sự phối hợp, giúp đỡ của
Khoa Hóa học - Trường Đại học Khoa học tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội, Viện Hóa
học - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Khoa Dược - Đại học Chungbuk,
Hàn Quốc, cùng toàn thể các thầy cô, cán bộ và nghiên cứu viên của Bộ môn Hóa dược
- Trường Đại học Dược Hà Nội. Tơi xin trân trọng cảm ơn.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo – bộ phận sau đại
học, các phòng chức năng của Trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo mọi điều kiện
thuận lợi cho tôi trong thời gian học tập và hồn thành luận án.
Tơi cũng xin được gửi lời cảm ơn chân thành tới Đảng ủy, Ban giám hiệu, các
phòng chức năng, Ban lãnh đạo Khoa Dược, cùng tồn thể các đồng nghiệp của tơi tại

Bộ mơn Hóa dược và Khoa Dược - Trường Đại học Y - Dược, Đại học Thái Nguyên
đã luôn động viên và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi hồn thành tốt cả hai nhiệm
vụ học tập và cơng tác.
Cuối cùng, xin được gửi lời cảm ơn sâu sắc tới bố, mẹ, chồng và các con cùng
gia đình, người thân, bạn bè của tôi, đã luôn là những người động viên, là động lực
giúp tơi phấn đấu để hồn thành tốt luận án.
Hà Nội, ngày 20 tháng 4 năm 2023
Nghiên cứu sinh
Đoàn Thanh Hiếu


MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN
LỜI CẢM ƠN
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ
Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. HISTON DEACETYLASE VÀ CÁC CHẤT ỨC CHẾ HISTON
DEACETYLASE
1.1.1. Histon deacetylase và vai trò đối với ung thư
1.1.2. Các chất ức chế histon deacetylase
1.2. QUINAZOLIN VÀ DẪN CHẤT
1.2.1. Cấu trúc, tính chất
1.2.2. Hoạt tính sinh học
1.2.3. Các phương pháp tổng hợp
1.3. PROTEIN DOCKING VÀ ỨNG DỤNG TRONG THIẾT

KẾ
THUỐC
1.3.1. Giới thiệu về protein docking và ứng dụng trong thiết kế thuốc
1.3.2. Qui trình docking
Chương 2. NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG
VÀ
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

1
2
2
2
8
19
19
20
25
41
41
42
43


2.1. NGUYÊN LIỆU

43

2.1.1. Nguyên liệu cho nghiên cứu docking, dự đốn dược động học - độc
tính
2.1.2. Ngun liệu sử dụng cho tổng hợp hóa học

43

2.1.3. Nguyên liệu sử dụng cho thử hoạt tính sinh học

44

2.2. TRANG THIẾT BỊ

44

2.2.1. Trang thiết bị cho nghiên cứu docking, dự đoán dược động học –
độc tính
2.2.2. Trang thiết bị cho tổng hợp hóa học và xác định cấu trúc
2.2.3. Trang thiết bị cho thử hoạt tính sinh học

44

43

44
45

2.3. NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
45
2.3.1. Nội dung nghiên cứu
45
2.3.2. Phương pháp nghiên cứu
46
55

Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. KẾT QUẢ THIẾT KẾ CẤU TRÚC, DỰ ĐỐN TƯƠNG TÁC,
TỔNG HỢP HĨA HỌC VÀ KHẲNG ĐỊNH CẤU TRÚC
55
3.1.1. Kết quả thiết kế cấu trúc và dự đoán tương tác của các chất với
HDAC2
55
3.1.2. Kết quả tổng hợp hóa học
60
3.1.3. Kết quả phân tích dữ liệu phổ
83
3.2. KẾT QUẢ THỬ TÁC DỤNG ỨC CHẾ ENZYM, ĐỘC TÍNH TẾ
BÀO VÀ DỰ ĐỐN MỘT SỐ THƠNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC –
ĐỘC
TÍNH
102
3.2.1. Kết quả thử tác dụng ức chế enzym và gây độc tế bào
102
3.2.2. Kết quả dự đoán một số thơng số dược động học và độc tính
104
105
Chương 4. BÀN LUẬN
4.1. BÀN LUẬN VỀ TỔNG HỢP HÓA HỌC VÀ KHẲNG ĐỊNH CẤU
TRÚC
105
4.1.1. Tổng hợp hóa học
105
4.1.2. Khẳng định cấu trúc
111
4.2.

BÀN LUẬN VỀ LIÊN QUAN CẤU TRÚC – TÁC DỤNG
121
4.2.1. Hoạt tính sinh học của các dãy chất Ia-h, IIa-d và IIIa-d
121


4.2.2. Hoạt tính sinh học của các dãy chất IVa-i, Va-i và VIa-c
4.2.3. Hoạt tính sinh học của các dãy chất VIIa-i và VIIIa-i
4.2.4. Liên quan cấu trúc – tác dụng của các dẫn chất
4.3. BÀN LUẬN VỀ CÁC HỢP CHẤT TIỀM NĂNG VÀ PHƯƠNG
PHÁP NGHIÊN CỨU
4.3.1. Bàn luận về các hợp chất tiềm năng
4.3.2. Bàn luận về phương pháp nghiên cứu
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

126
130
133
142
142
145
148


DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC


13

C-NMR

1

H-NMR

Ac2O

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
: Carbon - 13 magnetic resonance spectroscopy
(Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13)
: Proton magnetic resonance spectroscopy
(Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton)
: Anhydrit acetic

ACC
: Adrenocortical carcinoma (Ung thư biểu mô vỏ thượng thận)
AcOH
: Acid acetic
ADN
: Acid deoxyribonucleic
ALL
: Acute lymphatic leukemia (Ung thư bạch cầu cấp tính)
AML
: Acute myelogenous leukemia (Ung thư bạch cầu tuỷ bào cấp tính)
ARN
: Acid ribonucleic
Asp
: Acid aspartic

BLCA
: Bladder urothelial carcinoma (Ung thư biểu mô bàng
quang) BRCA :
Breast invasive carcinoma (Ung thư biểu mô xâm lấn
vú) CD
: Catalytic domain (Vùng xúc tác)
CESC
: Cervical squamous cell carcinoma and endocervical adenocarcinoma
(Ung thư biểu mô tế bào vảy cổ tử cung và ung thư biểu mô tuyến
trong cổ tử cung)
CLL
: Chronic lymphatic leukemia (Ung thư bạch cầu mãn tính)
CREB
: cAMP response element-binding protein
(Protein liên kết với phần tử đáp ứng cAMP)
CTCL
: Cutaneous T-cell lymphoma (U lympho tế bào T dưới da)
Cys
: Cystein
DBU
: 1,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-en
DCM
: Dicloromethan
DHFR
: Dihydrofolat reductase (Enzym khử dihydrofolat)
DLBC
: Lymphoid neoplasm diffuse large B-cell lymphoma
(Ung thư hạch bạch huyết khuếch tán u lympho tế bào B lớn)
DMF
: Dimethylformamid

DMSO
: Dimethyl sulfoxid
EGFR
: The epidermal growth factor receptor
(Receptor của yếu tố tăng trưởng biểu bì)
FDA
: U.S. Food and Drug Administration
(Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Mỹ)


GBM
Glu
Gly
HAT
HCC
HDAC
HDACi
His
HL
HR-MS
IC50

:
:
:
:
:
:
:
:

:
:

Glioblastoma multiforme (U nguyên bào xốp đa dạng)
Acid glutamic
Glycin
Histone acetyltransferase (Enzym histon acetyltransferase)
Hepatocellular carcinoma (Ung thư biểu mô tế bào gan)
Histone deacetylase (Enzym histon deacetylase)
Histone deacetylase inhibitors (Các chất có tác dụng ức chế HDAC)
Histidin
Hodgkin lymphoma (Ung thư hạch Hodgkin)
High resolutioan mass spectroscopy
(Phổ khối lượng có độ phân giải cao)
: Half-maximal inhibitory concentration

IR
Isozym
HDAC) J
Leu
LGG
LUAD
LUSC
phổi) Lys
MDS
MeCN
MeOH
Met
MM
MS

NCI-H23
NSCLC

:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:

PC3
PDB
Phe
Pro
PyBOP

:
:
:
:

:

(Nồng độ ức chế 50 %, nồng độ ức chế tối đa một nửa)
Infrared spectroscopy (Phổ hồng ngoại)
Isoforms of HDAC (Dạng enzym
Hằng số tương tác (Hz)
Leucin
Brain lower grade glioma (U thần kinh đệm cấp dưới não)
Lung adenocarcinoma (Ung thư biểu mô tuyến phổi)
Lung squamous cell carcinoma (Ung thư biểu mô tế bào vảy
Lysin
Myelodysplasia syndrome (Hội chứng loạn sản tuỷ)
Acetonitril
Methanol
Methionin
Multiple myeloma (Bệnh đa u tủy)
Mass spectroscopy (Phổ khối lượng)
Dòng tế bào ung thư phổi người thể tế bào không nhỏ
Non-small cell lung carcinoma
(Ung thư biểu mô phổi khơng phải tế bào nhỏ)
Dịng tế bào ung thư tiền liệt tuyến người
Protein data bank (Ngân hàng dữ liệu protein)
Phenylalanin
Prolin
Benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophospho hexafluorophosphat


Reflux
: Hồi lưu
SAHA

: Acid suberoylanilid
hydroxamic Ser
:
Serin
SIRTs
: Sirtuins (Các protein điều hồ chuỗi thơng tin 2)
STAD
: Stomach adenocarcinoma (Ung thư biểu mơ tuyến dạ dày )
SW620
: Dịng tế bào ung thư đại tràng người
TGCT
: Testicular germ cell tumors (U tế bào mầm tinh hoàn)
THF
: Tetrahydrofuran
Thr
: Threonin
TMS
: Tetramethylsilan
Try
: Tryptophan
TSA
: Trichostatin A
Tyr
: Tyrosin
UCEC
: Uterine corpus endometrial carcinoma
(Ung thư biểu mô nội mạc tử cung)
UCS
: Uterine carcinosarcoma (Ung thư biểu mô sợi tử cung)
Val

: Valin
 (ppm)
: Độ chuyển dịch hóa học (phần triệu)


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2.1. Các nguyên liệu sử dụng trong tổng hợp hóa học.
43
Bảng 2.2. Tỷ lệ các thành phần trong dung dịch định lượng tác dụng ức chế HDAC. 51
Bảng 3.1. Năng lượng liên kết với HDAC2 của các chất Ia-h, IIa-d và IIIa-d.
57
Bảng 3.2. Năng lượng liên kết với HDAC2 của các chất IVa-i, Va-i và VIa-c.
59
Bảng 3.3. Năng lượng liên kết với HDAC2 của các chất VIIa-i và VIIIa-i.
60
Bảng 3.4. Tác dụng ức chế HDAC và gây độc tế bào của các dẫn chất.
102
Bảng 4.1. Kết quả ức chế HDAC và gây độc tế bào của các chất Ia-h, IIa-d và IIIa-d.
Bảng 4.2. Kết quả ức chế HDAC và gây độc tế bào của IVa-i, Va-i và VIa-c.
127
Bảng 4.3. Kết quả ức chế HDAC và gây độc tế bào của các chất VIIa-i và VIIIa-i. 131
Bảng 4.4. Năng lượng liên kết với HDAC6 của các chất Ia-h, IIa-d, IIIa-d và VIIIa-i.
Bảng 4.5. Tóm tắt liên quan cấu trúc – tác dụng của các dẫn chất.
142
Bảng 4.6. Kết quả dự đốn một số thơng số lý hóa, thơng số dược động học và
độc tính của các chất VIIc, VIIg, VIIIc và VIIIh.
143

122

140


DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1. Phản ứng oxy hóa quinazolin (a) và phản ứng khử hóa quinazolin (b).
Sơ đồ 1.2. Phản ứng thế ái nhân/thế ái điện tử của quinazolin.
Sơ đồ 1.3. Phản ứng alkyl hóa quinazolin.
Sơ đồ 1.4. Phản ứng Niementowski.
Sơ đồ 1.5. Phản ứng Niementowski dùng vi sóng (theo Besson T.).
Sơ đồ 1.6. Phản ứng Niementowski dùng vi sóng (theo Vanelle P.).
Sơ đồ 1.7. Phản ứng Niementowski dùng ion lỏng (theo Kathiravan M. K.).
Sơ đồ 1.8. Tổng hợp piriqualon (theo El-Bayouki K. A. M.).
Sơ đồ 1.9. Tổng hợp quinazolinon-PBD (theo Farag A.A.).
Sơ đồ 1.10. Tổng hợp dẫn chất quinazolinon có sử dụng vi sóng (theo Liu J. F.).
Sơ đồ 1.11. Tổng hợp dẫn chất 2,3-diaryl-4(3H)-quinazolinon (theo Giridhar R.).
Sơ đồ 1.12. Tổng hợp dẫn chất thế ở C4 của quinazolinon (theo Boyapati S.).
Sơ đồ 1.13. Tổng hợp dẫn chất thế ở N3 của quinazolinon (theo Gupta D.).
Sơ đồ 1.14. Tổng hợp dẫn chất thế 2,3 của quinazolin-4(3H)-on.
Sơ đồ 1.15. Phản ứng ngưng tụ đóng vịng từ acid anthranilic, ortho ester (hoặc
acid formic) và amin.
Sơ đồ 1.16. Phản ứng oxy hóa đóng vịng tạo quinazolinon (theo Bakavoli M.).
Sơ đồ 1.17. Tổng hợp deoxyvasicinon và rutaecarpin.
Sơ đồ 1.18. Phản ứng oxy hóa đóng vịng có xúc tác Darko KB.
Sơ đồ 1.19. Tổng hợp 5-arylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7(6H)-on có xúc tác InCl3.
Sơ đồ 1.20. Tổng hợp dẫn chất quinazolinon (theo Shariff M.).
Sơ đồ 1.21. Tổng hợp quinazolinon có xúc tác Ir (theo Zhou J.).
Sơ đồ 1.22. Tổng hợp quinazolinon có xúc tác Pd (theo YokoyamaY.).
Sơ đồ 1.23. Tổng hợp quinazolinon có xúc tác Fe (theo Deng G. J.).
Sơ đồ 1.24. Tổng hợp (-)-benzomalvin A bằng phản ứng aza-Wittig.
Sơ đồ 1.25. Phản ứng aza-Wittig có xúc tác Cu(I) (theo Molina P.).

Sơ đồ 1.26. Phản ứng aza-Wittig tạo dẫn chất amin của quinazolinon (theo Wu M. H.).
Sơ đồ 1.27. Phản ứng aza-Wittig sử dụng kỹ thuật tổng hợp pha rắn (theo Ding M.W.).
Sơ đồ 1.28. Tổng hợp toàn phần luotonin A (theo Malacria M.).
Sơ đồ 1.29. Tổng hợp quinazolinon bằng chuỗi phản ứng gốc (theo Chiba S.).
Sơ đồ 1.30. Tổng hợp quinazolinon có xúc tác Cu (theo Fu H.).
Sơ đồ 1.31. Tổng hợp quinazolinon có xúc tác Cu (theo Ma D.).
Sơ đồ 1.32. Tổng hợp quinazolinon khơng có xúc tác kim loại (theo Iqbal M. A.).
Sơ đồ 1.33. Tổng hợp quinazolinon có xúc tác Pd (theo Li B.).

20
20
20
26
26
26
27
27
28
28
29
29
29
30
30
31
31
32
32
32
33

33
33
34
34
35
35
35
36
36
37
37
37


Sơ đồ 1.34. Carbonyl hóa có xúc tác Pd để tổng hợp quinazolinon (theo Alper H.).
38
Sơ đồ 1.35. Carboxamid hóa có xúc tác Pd để tổng hợp quinazolinon (theo Zhu Q.). 38
Sơ đồ 1.36. Carboxamid hóa có xúc tác Pd để tổng hợp quinazolinon (theo Willis M.C.). 38
Sơ đồ 1.37. Phản ứng carbonyl hóa 3 cấu tử có xúc tác Pd (theo Wu X.F.).
39
Sơ đồ 1.38. Phản ứng carbonyl hóa 4 cấu tử có xúc tác Pd (theo Wu X.F.).
39
Sơ đồ 1.39. Tổng hợp quinazolinon qua chất trung gian Vilsmeier (theo Soghra). 39
Sơ đồ 1.40. Tổng hợp quinazolinon qua chất trung gian Vilsmeier (theo Shireen) 40
Sơ đồ 1.41. Cơ chế phản ứng tổng hợp quinazolinon qua trung gian Vilsmeier.
40
Sơ đồ 1.42. Tổng hợp quinazolinon từ anhydrid isatoic.
40
Sơ đồ 2.1. Tóm tắt qui trình tổng hợp dãy I.
48

Sơ đồ 2.2. Tóm tắt qui trình tổng hợp dãy II.
48
Sơ đồ 2.3. Tóm tắt qui trình tổng hợp dãy VII.
49
Sơ đồ 3.1. Qui trình tổng hợp dãy chất Ia-h.
61
Sơ đồ 3.2. Qui trình tổng hợp dãy chất IIa-d.
64
Sơ đồ 3.3. Qui trình tổng hợp dãy chất IIIa-d.
67
Sơ đồ 3.4. Qui trình tổng hợp dãy chất IVa-i và Va-i.
69
Sơ đồ 3.5. Qui trình tổng hợp dãy chất VIa-c.
75
Sơ đồ 3.6. Qui trình tổng hợp dãy chất VIIa-i.
76
Sơ đồ 3.7. Qui trình tổng hợp dãy chất VIIIa-i.
80
Sơ đồ 4.1. Cơ chế phản ứng Niementowski ngưng tụ tạo vòng quinazolin-4(3H)-on. 105
Sơ đồ 4.2. Cơ chế phản ứng tạo vòng 2-methylquinazolin-4(3H)-on qua trung
gian benzoxazinon.
106
Sơ đồ 4.3. Cơ chế phản ứng N-alkyl hóa dẫn chất quinazolin-4(3H)-on.
107
Sơ đồ 4.4. Cơ chế phản ứng C4-amin hóa khung quinazolin-4(3H)-on.
109
Sơ đồ 4.5. Cơ chế phản ứng N-acyl hóa tạo acid hydroxamic.
110

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Cấu trúc vi tinh thể của các HDAC nhóm I và HDAC6.
Hình 1.2. Cơ chế xúc tác phản ứng thủy phân acetyl-Lysin của HDAC.
Hình 1.3. Ảnh hưởng của các HDAC đến chu trình phát triển của tế bào ung thư.
Hình 1.4. Cấu trúc ba phần chính của các chất ức chế HDAC.
Hình 1.5. Cấu trúc của một số chất ức chế HDAC đã được phê duyệt cho
điều trị hoặc đang thử nghiệm lâm sàng.
Hình 1.6.A. Các chất ức chế chọn lọc HDAC1-2 cấu trúc benzamid.
Hình 1.6. B. Các chất ức chế chọn lọc HDAC3 cấu trúc benzamid.
Hình 1.7. Tương tác của SAHA với HDAC8 (A-C) và vùng xúc tác của HDAC3 (D).
Hình 1.8. Cấu trúc và tương tác của 20 (PCI34051) với HDAC8.
Hình 1.9. Các chất ức chế HDAC8 cấu trúc tetrahydroisoquinolin.
Hình 1.10. Các chất ức chế HDAC8 cấu trúc tripeptidomimetic và sulfur.
Hình 1.11. Chất ức chế HDAC8 cấu trúc pyrazol.
Hình 1.12. Các chất ức chế HDAC8 cấu trúc vòng thơm và dị vịng thơm.
Hình 1.13. Các chất ức chế HDAC8 cấu trúc triazol (theo Suzuki T. và Ingham O. J.).
Hình 1.14. Các chất ức chế HDAC8 cấu trúc O-aryl N-hydroxycinnamid.
Hình 1.15. Cấu trúc của một số chất ức chế HDAC6.
Hình 1.16. Cấu trúc của một số khung quinazolin và quinazolinon.
Hình 1.17 Cấu trúc của raltitrexed (35) và 2-(cinnamylthio)-6-(methyl/nitro)3- phenyl-2,3-dihydroquinazolin-4(1H)-on (36).
Hình 1.18. Cấu trúc của 2-((2-aminothiazol-5-yl)thio)-6-methyl-3phenylquinazolin-4(3H)-on (37).
Hình 1.19. Cấu trúc của các dẫn chất pyrrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-on.
Hình 1.20. Cấu trúc của 2-(3-(4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)yl)propyl)-8-methylquinazolin-4(3H)-on (40).
Hình 1.21. Cấu trúc của các dẫn chất 4-aminoquinazolin ức chế EGFR.
Hình 1.22. Cấu trúc của dẫn chất thế ở 4- của 6-alkoxy-4-aminoquinazolin.
Hình 1.23. Cấu trúc của dẫn chất -halopropionamid ở vị trí 6 của quinazolinon.
Hình 1.24. Cấu trúc của dẫn chất 2-(thiophen-2-yl)quinazolin-4(3H)-on.
Hình 1.25. Cấu trúc của (E)-6-chloro-3-(pyrimidin-2-yl)-2-styrylquinazolin-4(3H)-on.
Hình 1.26. Cấu trúc của 2-(3-methoxyphenyl)quinazolin-4(3H)-on.
Hình 1.27. Cấu trúc của dẫn 2-phenyl-6-(pyrrolidin-1-yl)quinazolin-4(3H)-on.

Hình 1.28. Cấu trúc của 2-(naphthalen-1-yl)-6-(pyrrolidin-1-yl)quinazolin-4(3H)-on.
Hình 1.29. Cấu trúc của albaconazol.

3
5
8
9
10
12
12
13
13
14
14
15
15
16
17
18
19
21
21
21
22
22
22
23
23
23
24

24
24
25


Hình 1.30. Cấu trúc chung của các quinazolinon có tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm. 25
Hình 2.1. Cấu trúc dự kiến của các dẫn chất dãy I-VIII.
48
Hình 3.1. Khung cấu trúc dự kiến của các dẫn chất.
55
Hình 3.2 Kết quả thiết kế cấu trúc của các dẫn chất dãy I, II và III.
56
Hình 3.3. Mơ phỏng docking SAHA, Ia-h, IIa-d và IIIa-d vào HDAC2.
57
Hình 3.4. Kết quả thiết kế cấu trúc của các dẫn chất dãy IV, V và VI.
58
Hình 3.5. Mô phỏng docking SAHA (A) và IVa-i, Va-i, VIa-c (B) vào
HDAC2.
58
Hình 3.6. Kết quả thiết kế cấu trúc của các dẫn chất dãy VII và VIII.
60
Hình 4.1. Cấu trúc của các dẫn chất dãy Ia-h, IIa-d và IIIa-d.
113
Hình 4.2. Cấu trúc của các dẫn chất dãy IVa-i, Va-i và VIa-c.
116
Hình 4.3. Cấu trúc của các dẫn chất dãy VIIa-i và VIIIa-i.
118
Hình 4.4. Mơ phỏng docking các chất Ie, IIb và IIIc vào HDAC2.
125
Hình 4.5. Mơ phỏng docking các chất IVb, Vh và VIb vào HDAC2.

129
Hình 4.6. Mơ phỏng docking các chất VIIb, VIIc, VIIg và VIIh vào
HDAC2.
132
Hình 4.7. Mơ phỏng docking các chất VIIIc và VIIIh vào HDAC2.
133
Hình 4.8. Đồ thị so sánh nồng độ ức chế HDAC của các dẫn chất.
134
Hình 4.9. Đồ thị so sánh nồng độ gây độc tế bào SW620 của các dẫn chất.
134
Hình 4.10. Đồ thị so sánh nồng độ gây độc tế bào PC3 của các dẫn chất.
135
Hình 4.11. Đồ thị so sánh nồng độ gây độc tế bào NCI-H23 của các dẫn chất.
135
Hình 4.12. Tương tác với bề mặt HDAC2 của các chất Ic và VIIIc.
136
Hình 4.13. Tương tác với HDAC2 của các chất Ic, IIc, IVc và VIb.
137
Hình 4.14. Tóm tắt ảnh hưởng của các nhóm thế trên khung quinazolin trong
phần nhận diện bề mặt của các dẫn chất.
139
Hình 4.15. Tương tác với HDAC6 của các chất SAHA, Ie, IIb, IIIc và VIIIh.
141
Hình 4.16. Đồ thị tương quan giữa các giá trị IC50 thực nghiệm và điểm
docking của các dẫn chất Ia-h, IIa-d, IIIa-d và SAHA.
146


ĐẶT VẤN ĐỀ
Thiết kế cấu trúc dựa trên mục tiêu phân tử đang trở thành hướng đi chủ yếu

trong nghiên cứu thuốc điều trị ung thư. Trong số các mục tiêu phân tử tiềm năng,
enzym histon deacetylase (HDAC) thu hút sự quan tâm của nhiều nhà khoa học do
chúng có vai trị vơ cùng quan trọng trong q trình hình thành và phát triển tế bào ung
thư. Nhiều hợp chất mới đã được phát hiện và nghiên cứu hoạt tính ức chế HDAC,
trong đó nổi bật nhất là nhóm các dẫn xuất của acid hydroxamic, với bốn thuốc đã
được cấp phép điều trị gồm vorinostat, belinostat, panobinostat và givinostat.
Các dẫn chất hydroxamic có chung cấu trúc khung, bao gồm ba phần: (1) nhóm
acid hydroxamic gắn kết với ion kẽm tại trung tâm hoạt động của các enzym HDAC,
(2) cầu nối là mạch hydrocarbon thân dầu, và (3) nhóm nhận diện bề mặt là nhân
phenyl và/ hoặc dị vòng, gắn với cầu nối qua liên kết amid hoặc amin, có khả năng
tương tác với các acid amin tại bề mặt của enzym. Các kết quả nghiên cứu đã công bố
cho thấy phần nhận diện bề mặt là các cấu trúc dị vịng thơm giàu electron như
benzothiazol, arylthiadiazol, indolin, oxoindolin, ... có tiềm năng mang lại hiệu quả ức
chế HDAC và độc tính cao đối với tế bào ung thư. Quinazolin là một cấu trúc dị vịng
như vậy. Khung quinazolin có đặc điểm giàu điện tử, rất phù hợp với vai trò là nhóm
nhận diện bề mặt. Nó có mặt trong nhiều hợp chất mang hoạt tính sinh học đa dạng,
như ức chế vi nấm (albaconazol), virus (luotonin A), kháng ung thư (raltitrexed) và
chống viêm (rutaecarpin). Cấu trúc này đã được ứng dụng trong thiết kế kháng sinh
mới, các thuốc chống viêm, giảm đau, thuốc tác động lên hệ thần kinh hoặc tế bào ung
thư. Nhiều dẫn chất quinazolin đã được chứng minh là có tác dụng kháng tế bào ung
thư theo các cơ chế khác nhau thông qua ức chế tổng hợp thymidylat, hệ enzym chỉnh
sửa ADN, thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì, tubulin polymerase hay tyrosin kinase.
Tuy nhiên, hiện chưa có nhiều nghiên cứu khai thác khung quinazolin trong thiết kế
chất ức chế HDAC mới. Từ những phân tích nêu trên, luận án “Thiết kế và tổng hợp
các acid hydroxamic mang khung quinazolin hướng tác dụng kháng tế bào ung
thư” đã được thực hiện với hai mục tiêu chính như sau:
(1) Thiết kế và tổng hợp được khoảng 50 acid hydroxamic mới mang khung
quinazolin hướng ức chế enzym HDAC và tác dụng kháng tế bào ung thư.
(2) Đánh giá tác dụng ức chế enzym HDAC và tác dụng kháng tế bào ung thư
của các chất tổng hợp được.

1


Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. HISTON DEACETYLASE VÀ CÁC CHẤT ỨC CHẾ HISTON
DEACETYLASE
Các q trình biệt hóa tế bào ung thư được điều hịa bởi trạng thái acetyl hóa
của histon, thơng qua hai nhóm enzym có vai trị đối ngược nhau là các histon
deacetylase (HDAC) và histon acetyltransferase (HAT). HDAC là một nhóm các
enzym xúc tác q trình loại bỏ nhóm acetyl từ -N-acetyl lysin của phần histon có
trong nucleosom. HDAC được xem là một trong những đích tác dụng phân tử được
quan tâm nghiên cứu nhiều nhất trong những năm gần đây. Trong phần này, thông tin
về HDAC và các chất ức chế HDAC sẽ được hệ thống hóa, trong đó chủ yếu đề cập
đến các HDAC nhóm I, HDAC6 và các chất ức chế chọn lọc các mục tiêu phân tử này.
1.1.1.Histon deacetylase và vai trò đối với ung thư
1.1.1.1. Cấu trúc, phân loại
Các HDAC ở người được xác định có 18 loại và chia thành bốn nhóm, gồm có:
nhóm I (HDAC1, 2, 3 và 8), nhóm IIa (HDAC4, 5, 7, 9), nhóm IIb (HDAC6, 10),
nhóm III (SIRT1-7), và nhóm IV (HDAC11). Việc phân loại các HDAC dựa vào cấu
trúc của vùng xúc tác, các cofactor và sự tương đồng của chúng với cấu trúc HDAC
của nấm men. Các HDAC có độ dài chuỗi acid amin khơng giống nhau, từ 347 đến
1215 acid amin, nhưng đều mang vùng xúc tác tương đồng và được bảo tồn cao, riêng
HDAC6 có hai vùng xúc tác. Các HDAC nhóm I, II và IV đều có cơ chế hoạt động
phụ thuộc vào ion kẽm ở vị trí trung tâm xúc tác của enzym, do đó có thể bị ức chế bởi
các hợp chất tạo chelat với ion kẽm như acid hydroxamic. Các HDAC nhóm III là các
protein điều hịa chuỗi thơng tin (sirtuin), có hoạt động phụ thuộc vào NAD+. Vị trí
phân bố trong tế bào của các HDAC cũng không giống nhau. Các HDAC nhóm I và
IV có trong nhân của nhiều loại tế bào, các HDAC phân nhóm IIa có ở cả nhân và bào
tương, phân nhóm IIb có chủ yếu ở bào tương nhưng có khả năng di chuyển giữa nhân

và bào tương, các sirtuin (HDAC nhóm III) được tìm thấy ở ti thể, nhân và bào tương
[144], [174].
Kỹ thuật nhiễu xạ tia X giúp xác định cấu trúc vi tinh thể của các HDAC. Cấu
trúc vi tinh thể kết tinh (có hoặc khơng kèm với các chất ức chế liên quan) của các
enzym HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC4, HDAC6, HDAC7, HDAC8 và HDAC10
đã được
công bố trên Ngân hàng dữ liệu protein (PDB). Hình 1.1 minh họa cấu trúc vi tinh thể
protein của các HDAC nhóm I và HDAC6 [98].
2


HDAC1 (PDB ID: 4BK1)

HDAC8 (PDB ID: 1T64)

HDAC2 (PDB ID: 4XLZ)

HDAC3 (PDB ID: 4A69)

HDAC6 (PDB ID: 5EEI)

Hình 1.1. Cấu trúc vi tinh thể của các HDAC nhóm I và HDAC6 [100].
So sánh cấu trúc của các HDAC nhóm I cho thấy cả 4 enzym đều mang cấu trúc
chuỗi polypeptid đóng xoắn gần như giống hệt nhau với vùng hoạt động dạng ống có
kích thước khoảng 25 Å. HDAC2 phần đi acid amin không tương đồng với HDAC1,
HDAC3 và đặc biệt là HDAC8. Trung tâm hoạt động của HDAC8 có các vịng xoắn
ngắn hơn, đồng thời các acid amin ở phần miệng túi enzym khác với các HDAC trong
3

nhóm I (hình 1.1). Sự khác biệt này dẫn đến cơ chế hoạt động khác nhau của các
enzym, HDAC8 hoạt động độc lập, trong khi các HDAC1-3 hoạt động xúc tác thông
qua phức hợp HDAC1/2 hoặc các phức hợp HDAC với protein như Sin3, NuRD,
CoREST và MIDAC [98], [101]. Thuộc phân nhóm IIb, HDAC6 là isozym duy nhất
mang hai vùng xúc tác (catalylic domain – CD1 và CD2). Điểm đặc trưng của HDAC6
là hai vùng xúc tác này đều có trung tâm hoạt động rộng hơn và nông hơn so với các
HDAC khác [52].

4


1.1.1.2. Đặc tính hoạt động enzym
Từng cặp protein histon H2A, H2B, H3 và H4 tạo nên lõi octomer hình đĩa và
được quấn chặt bởi chuỗi ADN tạo nên nucleosom, cấu trúc cơ bản của nhiễm sắc thể.
Sự linh hoạt của các sợi nhiễm sắc thể được thể hiện ở cấu trúc chuỗi hạt đóng xoắn có
đường kính khoảng 30 nm, chuỗi hạt này có thể bị tháo xoắn. Phần đi chứa amin
của các histon H3 và H4 là nơi diễn ra một vài quá trình biến đổi sau phiên mã, các
q trình này có thể ảnh hưởng khác nhau đến hoạt động của các yếu tố điều hòa phiên
mã trên các chuỗi ADN xác định. Một trong những quá trình biến đổi sau phiên mã
của histon quan trọng nhất là acetyl hóa lysin của H3 và H4. Acetyl hóa lysin là sự
biến đổi phiên mã ngược xảy ra ở vùng cấu trúc được bảo tồn cao ở phần đuôi chứa N
của histon, khiến chuỗi hạt nhiễm sắc thể bị tháo xoắn, đối lập với xu hướng đóng
xoắn để tạo cấu trúc nén chặt của sợi nhiễm sắc [101].
Sự acetyl hóa histon được điều hòa cân bằng bởi hoạt động của hai nhóm
enzym đối kháng là các histon deacetylase (HDAC) và các histon acetyltransferase
(HAT). Các HAT xúc tác phản ứng acetyl hóa các lysin xác định ở phần đi N của
histon, từ đó làm giảm ái lực liên kết của histon với các nhiễm sắc thể ADN, nhiễm sắc
thể bị tháo xoắn và thúc đẩy quá trình phiên mã. Ngược lại, các HDAC thúc đẩy việc
loại bỏ nhóm acetyl ra khỏi các histon lysin, tăng cường sự đóng xoắn nhiễm sắc thể
và ngăn cản q trình phiên mã. Các HDAC khơng có khả năng gắn kết trực tiếp với

chuỗi ADN để định vị gen đặc trưng mà phải thông qua tương tác vật lý với các chất
ức chế phiên mã đặc hiệu tại đích hoặc liên kết với chúng để tạo phức hợp phiên mã có
cấu trúc đa protein kích thước lớn [101].
Finnin là người đầu tiên nghiên cứu chi tiết tương tác giữa chất ức chế HDAC
và enzym HDAC, trong đó sử dụng HDLP (Histone Deacetylase-Like Protein), một
chất đồng đẳng của HDAC được phân lập từ vi khuẩn Aquifex aeolicus [40]. HDLP có
vùng acid amin tương đồng với HDAC8, cơ chế xúc tác phản ứng thủy phân acetyllysin của HDAC8 được minh họa trên hình 1.2 [109]. Phản ứng cần một ion kẽm trong
vai trò cofactor: ion này được cố định bằng liên kết phối trí với 3 acid amin (Asp293,
Asp195 và His197) và có vai trị ổn định acetyl-lysin nằm trong vùng xúc tác của
enzym. Trước tiên, nguyên tử oxy trong nhóm carbonyl của phần N-acetyl lysin ở phần
đi chứa N của histon liên kết phối trí với Zn 2+, làm nhóm carbonyl phân cực về phía
oxy, carbon trở nên ái điện tử hơn và dễ dàng bị tấn công bởi oxy của một phân tử
nước (ái nhân hơn sau khi được hoạt hóa bởi His). Cuối cùng, sự tham gia của Tyr345
giúp bẻ gẫy liên kết C-N để tạo ra acetyl và lysin [109].

5


Hình 1.2. Cơ chế xúc tác phản ứng thủy phân acetyl-lysin của HDAC [109].
Các acid amin trong vùng xúc tác được bảo tồn cao ở các HDAC và các loài
khác nhau, vì vậy các HDAC đều có hoạt động xúc tác enzym theo cơ chế này nhưng
với mức độ khác nhau, trong đó các HDAC nhóm I có hoạt tính enzym mạnh nhất, các
HDAC nhóm khác có hoạt tính enzym thay đổi tùy từng cơ chất [129]. Các HDAC
nhóm I có nhiều ở trong nhân tế bào, có thể deacetyl hóa cả bốn loại histon và điều hịa
sự ảnh hưởng gen đối với phiên mã [129]. Các HDAC nhóm I cũng deacetyl hóa một
vài tác nhân phiên mã là protein khơng có cấu trúc histon như p53, E2F1, YY1, PCNA
(proliferating cell nuclear antigen), LSD1 (Lysine demethylase 1), EERα, SMC3, …
[101]. Các HDAC phân nhóm IIb có mặt chủ yếu ở bào tương của tế bào động vật có
vú, vì vậy đích tác dụng chính của nhóm này là các protein khơng có cấu trúc histon.
HDAC6 có hai vùng xúc tác CD1, CD2 và một đuôi C liên kết với ion kẽm, cấu trúc

này giúp enzym có ái lực liên kết mạnh với ubiquitin tự do hoặc các protein đã
polyubiquitin hóa [20]. Những nghiên cứu mới nhất cho thấy hai vùng xúc tác của
HDAC6 đều có hoạt tính enzym với vai trị khác nhau trên cơ chất, trong đó CD2 thể
hiện hoạt tính trên tất cả các acetyl-lysin, CD1 chỉ thể hiện hoạt tính đối với các cơ
chất acetyl-lysin chứa đi C [46]. HDAC6 cũng làm ổn định vi ống nhờ khả năng
deacetyl hóa α-tubulin của vi ống, điều hịa hoạt động của p53 thơng qua hoạt tính trên
acetyl- lysin 381/382 [122]. Đặc biệt HDAC6 tác động lên MSH2 (MutS homologue2, một protein tham gia sửa chữa ADN bị sai sót trong ghép đơi) theo cơ chế deacetyl
hóa và ubiquitin hóa thông qua E3 ubiquitin-ligase [172]. Các nghiên cứu in vitro đã
cho thấy cơ chế tác động kép này của HDAC6 làm giảm tính ổn định của MSH2 [172].
6


1.1.1.3. Đặc điểm mơ học
Các HDAC điều hịa sự biểu thị gen theo nhiều cách, chủ yếu là ảnh hưởng đến
sự phân chia của nhiều loại tế bào khác nhau, trong suốt quá trình phát triển của bào
thai cũng như trong việc duy trì tính cân bằng sinh lý nội tại của các mô trưởng thành.
Nghiên cứu về sự biểu thị gen của các isozym HDAC trên các loại mô khác nhau rất
có ý nghĩa trong việc chỉ ra vai trị sinh lý cũng như ứng dụng trong chẩn đốn và điều
trị [29].
Các HDAC nhóm I có mặt chủ yếu ở trong nhân tế bào và được tìm thấy ở tất
cả các mô khỏe mạnh [129]. HDAC1 và HDAC2 thường có mặt đồng thời và thể hiện
vai trị điều hịa phiên mã của các tế bào ở các mô trưởng thành [144]. HDAC1 có
nhiều ở tuyến giáp, niêm mạc ruột, lá lách, cổ tử cung và tủy xương, biểu thị ít hơn ở
não, mơ cơ và mơ mỡ. HDAC2 có mặt ở hầu hết các mô tương tự HDAC1 nhưng có
mức độ biểu thị thấp hơn, có nhiều nhất ở tinh hồn, có rất ít trong gan, tuyến tụy và
trong máu [144]. Những nghiên cứu gần đây cho thấy cả HDAC1 và HDAC2 đều có
vai trị quan trọng trong điều hịa sự hình thành và phát triển của tế bào thần kinh,
trong đó HDAC2 đặc biệt cần cho sự biệt hóa và sống sót của các tế bào thần kinh
trưởng thành [67]. HDAC1 và HDAC2 cùng tham gia điều hòa sự phát triển của tim,
sự hình thành và phát triển của mơ mỡ, sự biệt hóa của các dịng tế bào tạo máu [120],

tuy nhiên, sự biệt hóa của tế bào T phụ thuộc chủ yếu vào HDAC1 [116]. HDAC3 cần
thiết cho sự phát triển và hoạt động sinh lý của nhiều mơ trưởng thành. Enzym này có
mặt nhiều nhất ở tuyến thượng thận, da, lá lách, não và bàng quang, có mặt ít hơn ở
một số mơ như phổi, thực quản, buồng trứng, cơ xương, tử cung và tủy xương, rất ít
biểu hiện ở tim và tuyến tụy [144]. Đặc biệt, HDAC3 có vai trị quan trọng trong điều
hịa sự phát triển và hoạt động của các tế bào thần kinh, tế bào tủy xương và tế bào T.
Sự thiếu hụt HDAC3 có thể gây ra một số rối loạn phát triển của tế bào mô mỡ dẫn
đến máu nhiễm mỡ, xơ vữa động mạch [34]. Trong số các HDAC nhóm I, HDAC8 có
biểu thị ít nhất ở các mơ khỏe mạnh. Enzym này có biểu thị trung bình ở tuyến thượng
thận, tuyến yên, tuyến giáp, tuyến nước bọt, tuyến tụy và tủy xương, có rất ít ở lá lách
và mơ mềm, hầu như khơng có trong cổ tử cung [144]. Thiếu HDAC8 có thể gây ra dị
tật vùng sọ và mặt của thai nhi và dẫn đến tử vong của thai. HDAC8 cũng có vai trị
quan trọng đối với sự phát triển của tế bào thần kinh, sự biệt hóa của tế bào cơ trơn và
cần thiết cho sự co cơ trơn [82], [120]. HDAC6 cũng có mặt ở hầu hết các mô nhưng
với mức độ biểu thị khác nhau, thể hiện vai trò nhiều nhất ở các mơ tinh hồn và tuyến
vú [144]. HDAC6 điều hịa động học của cơ xương thơng qua deacetyl hóa một số cơ
chất như α-tubulin hoặc HSP90α và có vai trị đối với sự phát triển và chức năng của tế
bào thần kinh [61], 126].
7


1.1.1.4. Các HDAC và ung thư
Vai trò của các HDAC đối với ung thư đã được khẳng định qua nhiều nghiên
cứu. Như đã trình bày ở các phần trước, các HDAC đóng vai trị quan trọng trong điều
hịa phiên mã, tác động đến trạng thái của nhiễm sắc thể và tính ổn định của các
protein đích nội bào. Các enzym cũng có sự biểu thị gen quá mức trong nhiều trường
hợp ung thư tạng đặc và ung thư máu, ảnh hưởng đến nhiều giai đoạn của chu trình
phát triển tế bào (hình 1.3). Vì vậy, trong những năm gần đây, các enzym histon
deacetylase là mục tiêu phân tử tiềm năng thu hút sự quan tâm của nhiều khoa học
thuộc lĩnh vực nghiên cứu phát triển thuốc mới trong điều trị ung thư [112].

Nghiên cứu định lượng sử dụng kỹ thuật phân tích TCGA và TARGET RNAseq cho thấy các HDAC 1-11 có mức độ biểu thị gen khác nhau trên các dịng tế bào
ung thư [101]. HDAC1 có mức biểu thị gen cao ở nhiều subtype ung thư tạng đặc như
ung thư phổi, bàng quang, buồng trứng, tuyến tiền liệt, ở ung thư dạ dày và nhiều loại
ung thư máu (như ALL, CLL, HL và MM ) [165]. Việc ức chế chọn lọc HDAC1 đã
được chứng minh là có tác dụng làm giảm tính kháng với hóa trị liệu, giảm sự xâm lấn
của tế bào ung thư buồng trứng, ung thư phổi [171], ung thư vú [127], ức chế sự phát
triển của các tế bào B-cell CLL [134]. Vì vậy HDAC1 là phân tử đích cho điều trị ung
thư được phát triển bởi nhiều nhóm nghiên cứu [83]. HDAC2 có biểu thị gen cao ở các
tế bào ung thư ở não, bàng quang, vú, phổi, tử cung, dạ dày, buồng trứng và ung thư
máu (trong các subtype NBL, TARGET-neuroblastoma, BLCA, BRCA, LUAD,
LUSC, UCEC, UCS, non-Hodgkin và Hodgkin lymphomas, u nguyên tủy bào,…)
[165]. Các chất ức chế chọn lọc HDAC2 đã được chứng minh là có tác dụng ức chế sự
phát triển của nhiều subtype trong ung thư não, u nguyên tủy bào, ung thư dạ dày, đặc
biệt là ung thư gan [24], [79], [95], [97], [134]. HDAC3 có mức độ biểu thị gen trung
bình trong các mơ ung thư bàng quang, tử cung, mơ thần kinh đệm, phổi, não, tinh
hồn, đường niệu, thận, tế bào máu (trong các subtype như BLCA, CESC, GBM,
NBL, TARGET- neuroblastoma, TGCT, DLBC, LGG, HL, …) [165]. Chất ức chế
chọn lọc HDAC3 đã được chứng minh là có hiệu quả trong ức chế sự phát triển của
ung thư tinh hoàn, lymphoma [105] và ung thư vú [55]. HDAC8 có biểu thị gen quá
mức trong ung thư thận, não, vỏ thượng thận, phổi, dạ dày, ung thư da, …. (trong các
subtype NBL, ACC, LUSC, SKCM, STAD, BRAF-mutated melanoma) [165]. Như đã
trình bày ở phần trước, HDAC8 là một trong những HDAC có biểu thị gen ít nhất ở
các mơ khỏe mạnh, vì vậy, HDAC8 là đích tác dụng được hướng tới nhằm tìm ra các
chất ức chế chọn lọc tế bào khối u, ít gây tác dụng phụ trên các mô lành [121]. Tương
tự HDAC8, so với các mơ lành, HDAC6 có mức biểu thị gen cao hơn ở các mô ung
8


thư (của một vài subtype

9