Đặc điểm kiểu hình, nội tiết sinh sản, chuyển hóa, tác động của metformin và inositol ở phụ nữ vô sinh có hội chứng buồng trứng đa nang.

ĐẠI HỌC HUẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

LÊ VIẾT NGUYÊN SA

ĐẶC ĐIỂM KIỂU HÌNH, NỘI TIẾT SINH SẢN,
CHUYỂN HĨA, TÁC ĐỘNG CỦA METFORMIN VÀ
INOSITOL
Ở PHỤ NỮ VƠ SINH CĨ HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA
NANG

Ngành: SẢN PHỤ KHOA
Mã số: 9 72 01 05

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HUẾ - NĂM 2023


LÊ VIẾT NGUYÊN SA

ĐẶC ĐIỂM KIỂU HÌNH, NỘI TIẾT SINH SẢN,
CHUYỂN HĨA, TÁC ĐỘNG CỦA METFORMIN VÀ
INOSITOL
Ở PHỤ NỮ VƠ SINH CÓ HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA
NANG

Ngành: SẢN PHỤ KHOA
Mã số: 9 72 01 05

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. LÊ MINH TÂM
GS.TS. CAO NGỌC THÀNH

HUẾ - NĂM 2023


Lời Cảm Ơn
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu Trường Đại
học Y Dược, Đại học Huế, phòng Đào tạo Sau đại học đã
tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tơi trong q trình học
tập, nghiên cứu và hồn thành luận án này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn đến:
- Ban chủ nhiệm Bộ môn Phụ Sản, quý Thầy Cô trong Bộ
môn đã dạy dỗ, giúp đỡ tôi trong thời gian học tập.
- Ban Giám đốc trung tâm Nội tiết, Sinh sản và Vô
sinh, Bệnh Trường Đại học Y Dược, cùng quý bác sĩ, nữ hộ
sinh và nhân viên tại Trung tâm đã giúp đỡ và hỗ trợ tôi
trong suốt quá trình thu thập số liệu.
- Ban Giám đốc Bệnh viện Trung ương Huế, Ban Giám
đốc trung tâm Sản phụ khoa, ban Giám đốc Trung tâm hỗ
trợ sinh sản Bệnh viện Trung ương Huế là đơn vị chủ quản
đã luôn ủng hộ và tạo điều kiện thuận lợi để tôi hồn
thành chương trình đào tạo này.
Đặc biệt, tơi xin chân thành bày tỏ lịng biết ơn sâu
sắc và kính trọng đến Thầy PGS.TS. Lê Minh Tâm và Thầy
GS.TS. Cao Ngọc Thành, những người thầy đã tận tình dạy
dỗ, trực tiếp hướng dẫn tôi và giúp tôi tháo gỡ những
vướng mắc khi thực hiện nghiên cứu bằng kiến thức quý

báu và kinh nghiệm của quý Thầy.
Tôi xin được gửi lời cảm ơn đến các bệnh nhân, gia
đình bệnh nhân đã nhiệt tình tham gia nghiên cứu.
Cuối cùng, xin được bày tỏ lịng biết ơn đến gia đình
đã ln là chỗ dựa tinh thần và hậu phương vững chắc để
con yên tâm cơng tác và hồn thành luận án. Xin cảm ơn
q anh chị đồng nghiệp, bạn bè và người thân đã động
viên, giúp đỡ cho tơi trong q trình học tập và nghiên
cứu. Xin tri ân với những tình cảm sâu sắc nhất.
Thừa Thiên Huế, tháng 10 năm 2022
Lê Viết Nguyên Sa


LỜI CAM ĐOAN

Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của chính bản thân tơi.
Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai cơng
bố trong bất kỳ cơng trình nào khác.
Tác giả luận án

LÊ VIẾT NGUYÊN SA


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ACOG

:

TIẾNG ANH

TIẾNG VIỆT

American College of

Hiệp hội Sản phụ khoa

Obstetricians and

Hoa Kỳ

Gynecologists
AES

:

Androgen Excess Society

Hiệp hội Cường Androgen

AES-PCOS

:

The Androgen Excess and

Hiệp hội Cường Androgen

PCOS Society

và hội chứng buồng trứng
đa nang

AI

:

Aromatase Inhibitors

AMH

:

Anti-Mullerian Hormone

ASRM

:

American Society for

Chất ức chế men thơm hóa
Hiệp hội Sinh sản Hoa Kỳ

Reproductive Medicine
AUC

:

Area under the curve

Diện tích dưới đường cong

BMI

:

Body Mass Index

Chỉ số khối cơ thể

DHEA

:

Dehydroepiandrosterone

ESHRE

:

European Society of

Hiệp hội Sinh sản và Phôi

Human Reproduction and

học Châu Âu

Embryology

FDA

:

Cục quản lý Thực phẩm
và Dược phẩm Hoa Kỳ

FSH

:

Follicle Stimulating

Hormone kích thích nang

Hormone

nỗn

G0

:

Đường máu đói

G2

:

Đường máu sau 2 giờ

uống đường

GnRH
HCBTĐN

:
:

Gonadotropin releasing

Hormone giải phóng

hormone

Gonadotropin
Hội chứng buồng trứng đa
nang


HCCH
hCG

Hội chứng chuyển hóa
:

Human chorionic

Hormone nhau thai người

gonadotropin

HDL -Cholesterol
HOMA

:
:

High density lipoprotein

Lipoprotein Cholesterol tỉ

cholesterol

trọng cao

Homeostasis Model

Mơ hình HOMA

Assessment
IDF
IR

:
:

IU IUI

The International Diabetes

Liên đoàn Đái tháo đường

Federation

quốc tế

Insulin Resistance

Đề kháng insulin

International Unit

Đơn vị đo lường quốc tế

Intra Uterine Insermination

Bơm tinh trùng vào buồng
tử cung

IVF
LDL- Cholesterol

:

In vitro fertilization

Thụ tinh trong ống nghiệm

:

Low density lipoprotein

Lipoprotein cholesterol tỉ

cholesterol

trọng thấp
Hormone hồng thể hóa

LH

:

Luteinizing Hormone

LET

:

Letrozole

mFG

:

Modified Ferriman –

Thang điểm Ferriman –

Gallwey score

Gallwey cải tiến

National Cholesterol

Chương trình Giáo dục

Education Programme

Cholesterol Quốc gia về điều

Adult Treatment Panel III

trị tăng Cholesterol máu ở

NCEP-ATP III

:

người lớn lần thứ III
NIH
ROC

:

National Institutes of

Viện Sức khỏe Quốc gia

Health

Hoa Kỳ

Receiver operating

Đường cong ROC

characteristic
SHBG
WHO

:
:

Sex Hormone Binding

Globulin liên kết hormone

Globulin

sinh dục

World Health Organization

Tổ chức Y tế Thế giới


MỤC LỤC
Trang
ĐẶT VẤN ĐỀ..........................................................................................................1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU....................................................................3

1.1. Đại cương về hội chứng buồng trứng đa nang.......................................................................3
1.2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh.........................................................................................3
1.3. Các triệu chứng của hội chứng buồng trứng đa nang..........................................5
1.4. Chẩn đốn, kiểu hình và khía cạnh di truyền của hội chứng buồng trứng đa nang 15
1.5. Vô sinh và hội chứng buồng trứng đa nang......................................................22
1.6. Một số biện pháp điều trị vô sinh ở phụ nữ mắc hội chứng buồng trứng đa nang.................25
1.7. Các biến chứng trung hạn và dài hạn của hội chứng buồng trứng đa nang......38
1.8. Các nghiên cứu về hội chứng buồng trứng đa nang trong và ngoài nước...........41

Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU....................44
2.1. Đối tượng nghiên cứu.........................................................................................................44
2.2. Phương pháp nghiên cứu.................................................................................45
2.3. Thu thập và xử lý số liệu.................................................................................61
2.4. Đạo đức nghiên cứu............................................................................................................63

Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU................................................................65
3.1. Đặc điểm kiểu hình, nội tiết sinh sản, chuyển hóa ở phụ nữ vơ sinh có hội chứng

buồng trứng đa nang..............................................................................................65
3.2. Hiệu quả một số biện pháp can thiệp ở phụ nữ vô sinh mắc hội chứng buồng

trứng đa nang.........................................................................................................87
Chƣơng 4. BÀN LUẬN.......................................................................................104
4.1. Đặc điểm kiểu hình, nội tiết sinh sản, chuyển hóa ở phụ nữ vơ sinh có hội chứng

buồng trứng đa nang............................................................................................104
4.2. Hiệu quả một số biện pháp can thiệp ở phụ nữ vô sinh mắc hội chứng buồng

trứng đa nang.......................................................................................................126
KẾT LUẬN..........................................................................................................145

KIẾN NGHỊ.........................................................................................................147
CÁC CƠNG TRÌNH KHOA HỌC ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI 148
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG

Trang
Bảng 1.1. Các tổ chức và hiệp hội
có đề xuất định nghĩa về hội chứng
chuyển hóa.......................................
10

Bảng 1.2. Các tiêu chuẩn chẩn đốn
của hội chứng chuyển hóa.................
11

Bảng 1.3. Các định nghĩa của
HCBTĐN.........................................
17
Bảng 1.4. Các bệnh lý
khác cần
phải được
xem xét loại
trừ trước khi
chẩn đoán
HCBTĐN
theo hướng
dẫn của

Hiệp hội
Sản phụ
khoa Hoa

Kỳ ACOG.......................
18

Bảng 1.5. Đặc điểm các kiểu hình
chính của HCBTĐN [132].................
20

Bảng 1.6. Các gen nhạy cảm với
GWAS của HCBTĐN.......................
21

Bảng 2.1. Phân độ trưởng thành vú
theo Tanner.......................................
51

Bảng 2.2. Các nhóm kiểu hình của
hội chứng buồng trứng đa nang..........
54


Bảng 2.3. Phân loại BMI của WHO cho người châu Á..............................................
mắc HCBTĐN..................................
59
74
Bảng 2.4. Các tiêu chuẩn và điểm cắt chẩn đoán HCCH
Bảng 3.11. Đặc điểm

theo NCEP ATP III 2005..........................................................................................
lâm sàng,
60
nội tiết,
Bảng 2.5. Các tiêu chuẩn và điểm cắt chẩn đoán hội
chuyển hóa
chứng đề kháng insulin..............................................................................................
61
của các phụ
Bảng 2.6. Ý nghĩa của diện tích dưới đường biểu diễn
nữ
ROC (AUC).............................................................................................................
HCBTĐN
63

theo nhóm
Bảng 3.1. Tóm tắt kết quả nghiên cứu......................................................................
65
HCCH.............................
Bảng 3.2. Một số đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu..............................................
75
66
Bảng 3.3. Đặc điểm lâm sàng của phụ nữ vô sinh mắc
HCBTĐN.................................................................................................................
67
Bảng 3.4. Đặc điểm nội tiết của phụ nữ vô sinh mắc
HCBTĐN.................................................................................................................
68
Bảng 3.5. Đặc điểm siêu âm tử cung phần phụ các bệnh
nhân vô sinh mắc HCBTĐN 69

Bảng 3.6. Sự phân bố kiểu hình của phụ nữ vô sinh mắc
HCBTĐN.................................................................................................................
70
Bảng 3.7. Đặc điểm lâm sàng theo phân
nhóm kiểu hình của phụ nữ vơ
sinh mắc HCBTĐN..................................................................................
70
Bảng 3.8. Đặc điểm nội tiết theo phân
nhóm kiểu hình của phụ nữ vô
sinh mắc HCBTĐN.................................................................................
71
Bảng 3.9. Đặc điểm chuyển hóa theo phân
nhóm kiểu hình phụ nữ vơ sinh
mắc HCBTĐN.........................................................................................
73
Bảng 3.10. Đặc điểm chuyển hóa của phụ nữ vơ sinh


Bảng 3.12. Phân tích hồi quy logistic đơn biến và đa biến các yếu tố dự báo hội chứng
chuyển hóa ở phụ nữ vô sinh HCBTĐN...................................................78
Bảng 3.13. Giá trị dưới đường cong ROC của cân nặng, BMI, vòng bụng, vòng mông
trong dự báo HCCH ở phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN..............................79
Bảng 3.14. Giá trị dưới đường cong ROC của Cholesterol, Triglycerid, LDL-Cholesterol
và HDL-Cholesterol trong dự báo HCCH ở phụ nữ HCBTĐN..................81
Bảng 3.15. Giá trị dưới đường cong ROC của Testosterone trong dự báo HCCH ở phụ
nữ vô sinh HCBTĐN...............................................................................82
Bảng 3.16. Đặc điểm lâm sàng, nội tiết, chuyển hóa của các phụ nữ vơ sinh mắc
HCBTĐN theo phân nhóm đề kháng insulin..............................................82
Bảng 3.17. Phân tích hồi quy logistic đơn biến và đa biến các yếu tố dự báo đề kháng
insulin ở phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN...................................................85

Bảng 3.18. Giá trị dưới đường cong ROC của Testosterone trong dự báo đề kháng
insulin ở phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN...................................................86
Bảng 3.19. Sự thay đổi đặc điểm lâm sàng sau 3 tháng điều trị metformin ở nhóm bệnh
nhân vơ sinh mắc HCBTĐN và các dưới nhóm có thừa cân/béo phì và
khơng thừa cân/béo phì............................................................................87
Bảng 3.20. Sự thay đổi đặc điểm nội tiết chuyển hóa sau 3 tháng điều trị metformin ở
nhóm bệnh nhân vơ sinh HCBTĐN và các dưới nhóm thừa cân/béo phì và
khơng thừa cân/béo phì.............................................................................88
Bảng 3.21. Phân tích hồi quy logistic đơn biến các yếu tố dự báo có thai sau điều trị
metformin ở các phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN.......................................89
Bảng 3.22. Sự thay đổi đặc điểm lâm sàng sau 3 tháng điều trị inositol ở nhóm bệnh
nhân vơ sinh HCBTĐN và các dưới nhóm thừa cân/béo phì và khơng thừa
cân/béo phì..............................................................................................91
Bảng 3.23. Sự thay đổi đặc điểm nội tiết, chuyển hóa sau 3 tháng điều trị inositol ở
nhóm bệnh nhân vơ sinh HCBTĐN và các dưới nhóm thừa cân/béo phì khơng thừa cân/béo phì............................................................................92
Bảng 3.24. Phân tích hồi quy logistic đơn biến các yếu tố dự báo có thai sau điều trị
inositol ở các phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN............................................93


Bảng 3.25. So sánh sự thay đổi lâm sàng, nội tiết và chuyển hóa sau 3 tháng điều trị với
metformin và inositol...............................................................................96
Bảng 3.26. Tác dụng ngoại ý, tính dung nạp và tỷlệcó thai tựnhiên với metformin và inositol

97

Bảng 3.27. Đặc điểm và kết cục chu kỳ IUI..............................................................98
Bảng 3.28. So sánh đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của các bệnh nhân vô sinh mắc
HCBTĐN đáp ứng và không đáp ứng với KTPN.....................................99
Bảng 3.29. Giá trị dưới đường cong ROC của BMI trong dự báo không đáp ứng với
LET ở phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN....................................................101

Bảng 3.30. So sánh đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của các bệnh nhân vơ sinh mắc
HCBTĐN có thai và khơng có thai.........................................................102
Bảng 3.31. Đặc điểm các chu kỳ IUI có thai và khơng có thai..................................103
Bảng 4.1. So sánh tuổi bệnh nhân giữa các nghiên cứu.............................................106
Bảng 4.2. So sánh nồng độ LH và tỷ số LH/FSH giữa các nghiên cứu...................109
Bảng 4.3. So sánh nồng độFSH và nồng độTestosterone toàn phần với các nghiên cứu khác
Bảng 4.4. Giá trị nồng độ AMH trung bình ở các nghiên cứu...................................111
Bảng 4.5. So sánh thể tích buồng trứng giữa các nghiên cứu.....................................112
Bảng 4.6. Tỷ lệ phân bố kiểu hình hội chứng buồng trứng đa nang...........................113
Bảng 4.7. Tóm tắt các tác động có lợi của MI lên chuyển hóa, nội tiết và rối loạn phóng
nỗn ở phụ nữ HCBTĐN.......................................................................133

110


DANH MỤC BIỂU
ĐỒ

Trang
Biểu đồ 3.1. Tần suất
xuất
hiện
các bất
thường
về
chuyển
hóa

ở

các phụ
nữ

vơ

sinh
HCBT
ĐN
mắc và
khơng
mắc

HCCH......................
77
Biểu đồ 3.2. Sự hiện
diện
các yếu
tố
HCCH
ở

phụ

nữ

vô

sinh
HCBT
ĐN

mắc và
không
mắc


HCCH.................................................................................................
phụ nữ
77
Biểu đồ 3.3. So sánh đường cong ROC của

vô sinh
mắc

cân nặng, BMI, vịng bụng và

HCBT

vịng mơng trong dự báo

ĐN...........................

HCCH ở phụ nữ vô sinh mắc

86

HCBTĐN............................................................................................
Biểu đồ 3.9. So sánh
79
Biểu đồ 3.4. Đường cong ROC của

sự thay
đổi lâm

Cholesterol, Triglycerid, LDL-

sàng,

Cholesterol (a) và đường cong

nội tiết,

ROC của HDL-Cholestererol

chuyển

(b) trong dự báo HCCH ở phụ

hóa sau

3 tháng
nữ vơ sinh mắc HCBTĐN...................................................................
80
Biểu đồ 3.5. Đường cong ROC Testosterone

điều trị
với

trong dự báo hội chứng chuyển

metfor

hóa ở phụ nữ vơ sinh mắc hội

min và

inositol.....................
chứng buồng trứng đa nang..................................................................
81
Biểu đồ 3.6. Tần suất xuất hiện các bất

95
Biểu đồ 3.10. Đường

thường về chuyển hóa ở các

cong

phụ nữ vơ sinh mắc HCBTĐN

ROC

có và khơng có đề kháng

của

BMI
insulin.................................................................................................
84

trong

Biểu đồ 3.7. Sự hiện diện các yếu tố HCCH ở

dự báo

phụ nữ vơ sinh mắc HCBTĐN

đáp ứng

có và khơng có đề kháng

với

LET ở
insulin.................................................................................................
84
Biểu đồ 3.8. Đường cong ROC Testosterone
trong dự báo đề kháng insulin ở

phụ nữ
vô sinh
mắc


HCBTĐN..........................................................................................
101


DANH MỤC HÌNH ẢNH

Trang
Hình 1.1. Sinh lý bệnh học hội
chứng buồng trứng đa nang..........
5

Hình 1.2. Hệ bảng điểm rậm
lơng của Ferriman và Gallwey......
7

Hình 1.3. Thang điểm Ludwig......
8

Hình 1.4. Kiểu hình HCBTĐN
dựa trên 3 tiêu chuẩn chẩn đốn
Rotterdam....................................
19
Hình 1.5. Vai trị
của MI và
DCI trong
con đường
chuyển
hóa
glucose
điều hịa
bởi insulin

nội bào.........................
26

Hình 1.6. Cơ chế tác động của

metformin....................................
29

Hình 1.7. Cơ chế tác động của
letrozole.......................................
32

Hình 1.8. Các phác đồ kích thích
phóng nỗn trong HCBTĐN.........
35

Hình 1.9. Hội chứng buồng trứng
đa nang: Một căn bệnh kéo dài
suốt đời........................................
41
Hình 2.1. Hệ bảng điểm rậm


lơng của Ferriman và Gallwey cải tiến.......................................................................
49
Hình 2.2. Thang điểm Ludwig...................................................................................
50
Hình 2.3. Hình ảnh gai đen ở bệnh nhân HCBTĐN 20 tuổi.......................................
50
Hình 2.4. Phân độ trưởng thành vú theo Tanner..........................................................
51
Hình 2.5. Siêu âm hai buồng trứng trên đầu dò âm đạo.............................................
53
Hình 2.6. Siêu âm tử cung mặt cắt dọc giữa..............................................................
53

Hình 2.7. Sơ đồ các bước tiến hành nghiên cứu.........................................................
64


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Hội chứng buồng trứng đa nang là rối loạn nội tiết thường gặp ở phụ nữ trong độ
tuổi sinh sản. Tần suất của hội chứng thay đổi từ 4 –21% tùy thuộc vào các tiêu chuẩn
chẩn đoán và quần thể nghiên cứu [104], [194]. Phụ nữ mắc hội chứng buồng trứng đa
nang có nguy cơ cao với các vấn đề về sinh sản; chuyển hóa; thể chất và tâm lý. Nhiều
tổng quan hệ thống và phân tích gộp chỉ ra rằng hội chứng buồng trứng đa nang liên
quan với sự gia tăng tỷ lệ sẩy thai sớm, tần suất xuất hiện hội chứng chuyển hóa, nguy
cơ tiên triển bất dung nạp đường và đái tháo đường type 2 [100], [115], [196].
Sự khác biệt tồn cầu về kiểu hình và tỷ lệ mắc các rối loạn chuyển hóa ở các
phụ nữ hội chứng buồng trứng đa nang thuộc các nhóm chủng tộc và dân tộc khác nhau
đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu [179]. Một tổng quan hệ thống gần đây bao
gồm 30 nghiên cứu đã đánh giá và so sánh kết quả chuyển hóa của các phụ nữ mắc hội
chứng buồng trứng đa nang thuộc các dân tộc khác nhau trên thế giới, cho thấy phụ nữ
Nam Á, Ấn Độ và Na Uy có nguy cơ mắc Hội chứng chuyển hóa cao hơn trong khi
phụ nữ gốc Tây Ban Nha và Mexico có nguy cơ cao đề kháng insulin [157]. Hướng
dẫn quốc tế năm 2018 khuyến cáo rằng các chuyên gia y tế cần xem xét yếu tố chủng
tộc trong biểu hiện kiểu hình khi quản lý phụ nữ Hội chứng buồng trứng đa nang [168].
Vì vậy, việc nghiên cứu các biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng và kiểu hình hội chứng
buồng trứng đa nang ở Việt Nam rất quan trọng để xác định các kiểu hình chính, từ đó
xác định các nhóm nguy cơ chủ yếu, các yếu tố dự báo để có chiến lược điều trị và
quản lý lâu dài nhằm dự phòng các biến chứng dài hạn.
Hội chứng buồng trứng đa nang là ngun nhân thường gặp gây ra rối loạn phóng
nỗn dẫn đến vô sinh. 30% các cặp vợ chồng mong con có ngun nhân là rối loạn
khơng phóng nỗn và khoảng 90% các trường hợp khơng phóng nỗn gây ra bởi hội

chứng buồng trứng đa nang [167]. Vì vậy, điều trị gây phóng nỗn ở các bệnh nhân này
là một vấn đề lớn và thường gặp trong thực hành lâm sàng, trong đó điều trị nội khoa
được ưu tiên chỉ định. Nhiều nghiên cứu trên thế giới đã được thực hiện so sánh hiệu
quả, độ an tồn, tính dung nạp và chi phí của thuốc tăng nhạy cảm insulin, các thuốc
kích thích phóng nỗn như Clomiphene Citrate, chất ức chế men thơm hóa… Phân tích
gộp của Morley và cộng sự gợi ý rằng metformin có thể cải thiện tỷ lệ trẻ sinh ra sống


(OR 1,59; 95% CI 1,00 – 2,51); cải thiện tỷ lệ thai lâm sàng (OR 1,93; 95% CI 1,42 –
2,64); tỷ lệ phóng nỗn (OR 2,55; 95% CI 1,81 – 3,59) và đều đặn chu kỳ kinh nguyệt
(OR 1,72; 95% CI 1,14 – 2,61) so với giả dược [118]. Unfer V. và cộng sự báo cáo rằng
bổ sung inositol có thể cải thiện một vài rối loạn nội tiết và chuyển hóa ở phụ nữ hội
chứng buồng trứng đa nang [175]. Phân tích gộp của Franik và cộng sự (2018) kết luận
tỷ lệ trẻ sinh ra sống và tỷ lệ có thai cao hơn ở nhóm phụ nữ hội chứng buồng trứng đa
nang kích thích phóng nỗn bằng letrozole so với clomiphene citrate [53].
Tại Việt Nam tác giả Cao Ngọc Thành và Lê Minh Tâm lần đầu nghiên cứu
trên dân số lớn phụ nữ vô sinh ở miền Trung Việt Nam, bước đầu xác định một vài
đặc điểm cơ bản của nhóm phụ nữ này, nhưng chỉ dừng lại ở quan sát mô tả, chưa
thực hiện các nghiên cứu can thiệp trên nhóm dân số vơ sinh HCBTĐN dường như
có những đặc trưng riêng và khác với quần thể HCBTĐN khác trên thế giới. Ngoài
ra, mặc dù một số thử nghiệm can thiệp đã được thực hiện nhằm đánh giá kết quả
điều trị của thuốc tăng nhạy cảm insulin như metformin ở nhóm phụ nữ hội chứng
buồng trứng đa nang khơng chọn lọc [17] hay ở nhóm phụ nữ hội chứng buồng
trứng đa nang có đề kháng insulin [10] nhưng cỡ mẫu nghiên cứu còn nhỏ, chủ yếu
nghiên cứu tỷ lệ có thai hoặc sự thay đổi các thơng số liên quan đề kháng insulin
mà chưa có thử nghiệm lâm sàng đánh giá toàn diện sự thay đổi các đặc điểm lâm
sàng, nội tiết và chuyển hóa; cũng như chưa có can thiệp nào so sánh với các thuốc tăng
nhạy cảm insulin khác. Nghiên cứu về hiệu quả các phác đồ kích thích phóng nỗn
bằng letrozole cũng ít được thực hiện do một thời gian dài thuốc ức chế men thơm hóa
khơng được ưu tiên sử dụng để kích thích phóng nỗn, các nghiên cứu so sách các phác

đồ sử dụng letrozole khác nhau (letrozole đơn độc, letrozole kết hợp với FSH) cũng còn
thiếu bằng chứng. Với những lý do này, tơi thực hiện đề tài “Đặc điểm kiểu hình, nội
tiết sinh sản, chuyển hóa, tác động của metformin và inositol ở phụ nữ vơ sinh có
hội chứng buồng trứng đa nang” với các mục tiêu sau:
1. Khảo sát đặc điểm kiểu hình, nội tiết sinh sản, chuyển hóa và hình ảnh siêu

âm của phụ nữ vơ sinh có hội chứng buồng trứng đa nang.
2. Đánh giá kết quả của một số biện pháp can thiệp bằng metformin và inositol;

kích thích phóng nỗn ở bệnh nhân vơ sinh có hội chứng buồng trứng đa nang.


Chƣơng 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. ĐẠI CƢƠNG VỀ HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG

Hội chứng buồng trứng đa nang (HCBTĐN) được Stein và Leventhal lần đầu
tiên báo cáo trong y văn vào năm 1935, miêu tả bảy phụ nữ có biểu hiện vơ kinh, rậm
lơng, kích thước buồng trứng lớn với nhiều nang noãn [6],[11]. Năm 1958, Mac
Author nhận thấy những bệnh nhân này có nồng độ LH huyết thanh tăng. Năm 1980,
Yen ghi nhận tỷ lệ LH/FSH tăng cao. Năm 1981, với sự hỗ trợ của siêu âm trong y
học, Swanson, Sauerbrei và Cooporberg nhận thấy hình ảnh buồng trứng đa nang trên
siêu âm [11]. Trải qua nhiều thập kỷ, hiện nay hội chứng buồng trứng đa nang là một
trong những bệnh lý nội tiết phổ biến nhất ở phụ nữ lứa tuổi sinh đẻ, ảnh hưởng đến
khoảng 6,5 – 8% tổng số phụ nữ [22], gây ra các vấn đề sức khỏe ngắn hạn và dài
hạn trong suốt cuộc đời [167]. Tỷ lệ hiện mắc của hội chứng này trong quần thể phụ
nữ ở độ tuổi sinh sản tương đối giống nhau giữa các nước, lần lượt là 6,6; 6,8 và 6,7
phần trăm ở Đông Nam Hoa Kỳ, Lebos (Hy Lạp) và Tây Ban Nha [22].
Tần suất Hội chứng buồng trứng đa nang thay đổi tùy theo tiêu chuẩn chẩn đốn.

Năm 2016, một nghiên cứu phân tích gộp dựa trên 55 quần thể nghiên cứu từ Châu Âu,
Châu Á, Úc và Mỹ ghi nhận tỷ lệ hiện mắc hội chứng buồng trứng đa nang chẩn đoán
theo NIH 1999 là 6% (5 đến 8%, 18 nghiên cứu); theo tiêu chuẩn Rotterdam là 10% (8
đến 13%, 15 nghiên cứu), theo AES-PCOS là 10% (7 đến 13%, 10 nghiên cứu) [26].
1.2. NGUYÊN NHÂN VÀ CƠ CHẾ BỆNH SINH

Hội chứng buồng trứng đa nang là một hội chứng liên quan đến các rối loạn chuyển
hóa và nội tiết. Sau nhiều thập kỷ nghiên cứu, cơ chế bệnh sinh vẫn chưa được hiểu rõ và
còn nhiều tranh cãi với các giả thuyết khác nhau. Gần đây, vai trò cường insulin máu và
kháng insulin đã được đa số các tác giả cơng nhận. Chính tình trạng kháng insulin ảnh
hưởng đến tình trạng sản xuất quá mức androgen của buồng trứng [11].
Sự đề kháng insulin ở hội chứng buồng trứng đa nang được cho là nguyên nhân nội
tại trong cơ chế bệnh sinh. Trên lâm sàng, chính sự kháng insulin gây ra rối loạn phóng
nỗn thông qua cơ chế tác động lên trục vùng dưới đồi – tuyến yên – buồng trứng [61].
Kháng insulin ở ngoại biên gây giảm tiêu thụ glucose, rối loạn chuyển hóa
glucose lại làm insulin máu tăng cao. Insulin tác động đến chuyển hóa ở gan, giảm


sản xuất SHBG (sex hormone binding globulin) và IGF-1BP (IGF-1 binding
globulin) khiến nồng độ androgen tự do tăng lên. Nồng độ SHBG tổng hợp ở gan còn
được điều khiển bởi sự cân bằng của các hormone: Testosterone có tác dụng ức chế,
estrogen và Thyroxine có tác dụng kích thích [11].
Mối liên quan giữa cường insulin với đề kháng insulin và cường androgen được
cho là bởi sự khiếm khuyết của các thụ thể insulin. Phosphoryl hoá Serin ở các thụ
thể beta của insulin dẫn đến đề kháng insulin, trong khi phosphoryl hố P450c17
alpha dẫn đến cường androgen [61]. Buồng trứng khơng sản xuất được nhiều
estrogen do hoạt động thơm hóa bị ức chế, nhưng khơng có nghĩa là hồn tồn khơng
có estradiol mà nó vẫn được chế tiết với lượng ít tương đương với giai đoạn sớm của
pha nang noãn. Mặt khác nồng độ androgen tăng cao được chuyển hóa ở ngoại biên
thành estrone làm cho estrogen tổng tăng lên đáng kể. Do nồng độ SHBG giảm nên

estradiol mặc dù có nồng độ thấp nhưng estradiol tự do vẫn tăng lên. Vì thế các hậu
quả lâm sàng của estrogen cũng như tình trạng tăng LH là do estrone và estradiol tự
do. So với phụ nữ bình thường, bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang có nồng
độ LH cao hơn và nồng độ FSH từ thấp đến trung bình. LH tăng lên một phần do
tuyến yên tăng nhạy cảm với kích thích của GnRH, làm tăng cả cường độ và tần số
của LH, nhưng chủ yếu là cường độ. Điều này có thể liên quan đến mơi trường có
estrogen cao tác động lên sự chế tiết LH và ức chế tiết FSH. Chính nồng độ LH cao
sẽ làm tăng hoạt tính sinh học của LH [11].
Dạng nồng độ gonadotropin như thế này (LH cao, FSH thấp) cũng có thể do
tăng tần số chế tiết GnRH. Điều này có thể là kết quả của sự thiếu hụt Progesterone
kéo dài làm giảm ức chế các opioid vùng dưới đồi.
Nồng độ LH cao kéo dài sẽ làm sản xuất quá mức Androstenedione và
Testosterone làm tăng hoạt động P450 cytochrome. Đồng thời, nồng độ SHBG do
gan sản xuất bị giảm đi làm cho androgen tự do trong máu tăng lên, gây ra các triệu
chứng do cường androgen tích tụ trong nang gây thối hóa nang nỗn và khơng
phóng nỗn. Người ta nhận thấy, nồng độ của yếu tố tăng trưởng biểu bì (epidermal
growth factor) và yếu tố chuyển đổi tăng trưởng (transforming growth factor) trong
dịch nang buồng trứng người hội chứng buồng trứng đa nang tăng lên gây ức chế
hoạt động thơm hóa và ngăn sự phát triển nang noãn [11].
Nồng độ FSH dù thấp nhưng khơng đủ ức chế hồn tồn vẫn tiếp tục kích thích
các nang nỗn lớn lên, nhưng các nang nỗn này khơng trưởng thành và khơng
phóng nỗn được mà chỉ duy trì thời gian tồn tại đến vài tháng tạo nên các nang nhỏ