Báo cáo tổng hợp NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG KỸ THUẬT Y HỌC HẠT NHÂN VÀ SINH HỌC PHÂN TỬ TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN UNG THƢ TUYẾN GIÁP THỂ BIỆT HÓA KHÁNG I 131

BỘ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
BỘ Y TẾ
BỆNH VIÊN NỘI TIẾT TW

CHƢƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG VÀ PHÁT
TRIỂN CƠNG NGHỆ TIÊN TIẾN PHỤC VỤ BẢO VỆ VÀ
CHĂM SÓC SỨC KHỎE CỘNG ĐỒNG. KC 10/16-20

-----***-----

BÁO CÁO TỔNG HỢP
KẾT QUẢ ĐỀ TÀI KHOA HỌC CÔNG NGHỆ

NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG KỸ THUẬT Y HỌC HẠT NHÂN
VÀ SINH HỌC PHÂN TỬ TRONG CHẨN ĐOÁN
VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN UNG THƢ TUYẾN GIÁP
THỂ BIỆT HÓA KHÁNG I 131
Mã số KC.10.03/16-20

Chủ nhiệm đề tài : PGS.TS. Trần Ngọc Lƣơng
Cơ quan chủ trì : Bệnh viện Nội tiết Trung ƣơng, Bộ Y tế

HÀ NỘI - 2019



DANH SÁCH CÁN BỘ THAM GIA ĐỀ TÀI

STT

Họ và tên,

học hàm học vị

Chức danh
thực hiện

Tổ chức
công tác

1. PGS. TS Trần Ngọc Lương

Chủ nhiệm đề tài

2. PGS.TS Lê Ngọc Hà

Chủ nhiệm đề tài nhánh 2 Bệnh viện TƯQĐ 108

3. ThS. Phan Hoàng Hiệp

Chủ nhiệm đề tài nhánh 2- BV Nội tiết TW
Thư ký đề tài

BV Nội tiết TW

TS. Hoàng Quốc Trường

Chủ nhiệm đề tài nhánh 3 Bệnh viện TƯQĐ 108

5. ThS. Ngô Thị Minh Hạnh

Đồng chủ nhiệm đề tài nhánh 1 Bệnh viện TƯQĐ 108

6. TS. Nguyễn Mạnh Hùng

Chủ nhiệm đề tài nhánh 1 BV Nội tiết TW

7. BS. Mai Hồng Sơn

Thành viên chính

Bệnh viện TƯQĐ 108

8. ThS, BSCKII Nguyễn Thanh Thành viên chính
Hướng

Bệnh viện TƯQĐ 108

9. PGS.TS Phan Quốc Hồn

Thành viên chính

Bệnh viện TƯQĐ 108

10. ThS. Trần Đồn Kết

Thành viên chính

BV Nội tiết TW

11. TS. Trần Ngọc Tuấn

Thành viên chính

BV Nội tiết TW

12.

Thành viên chính

BV Nội tiết TW

4.

ThS. Phạm Bá Tuân


THÔNG TIN CHUNG VỀ NHIỆM VỤ
1/Bối cảnh chung: Ung thư tuyến giáp (UTTG) là bệnh ác tính thường gặp
nhất với tỷ lệ hơn 90% trong số các ung thư tuyến nội tiết. Tại Việt Nam,
UTTG đứng hàng thứ 6 trong các loại ung thư ở phụ nữ với tần suất mắc theo
tuổi ở nữ giới là 5,6/100.000 dân và ở nam giới là 1,8/100.000 dân. UTTG
biệt hóa (Differentiated Thyroid Carcinoma: DTC) chiếm khoảng 90% các
bệnh nhân UTTG và thường có tiên lượng tốt do bệnh tiến triển chậm, có thể
phẫu thuật triệt căn và đáp ứng với điều trị I-131. Tuy nhiên, các nghiên cứu
gần đây trên thế giới đã thấy có khoảng từ 5 đến 15 % số trường hợp UTTG
thể biệt hóa khơng đáp ứng với I-131. Chưa có giải pháp lâm sàng hữu hiệu
đối với nhóm bệnh nhân ung thư này do còn thiếu phương pháp xác định và
tiên lượng được các BN UTTG thể biệt hóa kháng I-131. Những BN này
thường có tiên lượng rất xấu, ung thư thường tái phát tại chỗ, xâm lấn, di căn,
do khơng cịn đáp ứng với I-131 nên tỉ lệ tử vong cao. Việc nghiên cứu về
nhóm bệnh nhân này góp phần làm sáng tỏ cơ chế bệnh sinh của UTTG thể

biệt hóa kháng I-131, qua đó đưa ra các quy trình chẩn đốn lâm sàng, giải
phẫu bệnh và đặc biệt là y học hạt nhân, sinh học phân tử trong phát hiện các
bệnh nhân UTTG thể biệt hóa kháng I-131 và mở ra hướng điều trị mới có
triển vọng cho các bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hố kháng I-131vốn
có tiên lượng xấu với tỷ lệ tử vong cao.
2/ Thông tin về đề tài
Tên đề tài: “Nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật y học hạt nhân và sinh
học phân tử trong chẩn đoán và điều trị bệnh nhân ung thƣ tuyến giáp
thể biệt hóa kháng I-131”.
Mã số: KC.10.03/16-20
Được phê duyệt theo Quyết định số 3603/QĐ-BKHCN ngày
22/11/2016 của Bộ trưởng Bộ Khoa học và Công nghệ về việc phê duyệt tổ


chức chủ trì, cá nhân chủ nhiệm, kinh phí, phương thức khoán chi và thời gian
thực hiện nhiệm vụ khoa học - công nghệ cấp quốc gia bắt đầu từ năm 2016,
thuộc Chương trình “Nghiên cứu ứng dụng và phát triển cơng nghệ tiên tiến
phục vụ chăm sóc sức khỏe cộng đồng”, mã số KC.10/16-20.
Thời gian thực hiện: 36 tháng, từ tháng 10/2016 đến tháng 9/2019.
Tổng kinh phí thực hiện: 8.775 triệu đồng.
Tổ chức chủ trì: Bệnh viện Nội tiết Trung ương.
Cơ quan chủ trì đề tài: Bộ Khoa học và Cơng nghệ
3/ Thành viên chính thực hiện đề tài
STT

Họ và tên,
học hàm học vị

Tổ chức công tác

Chức danh thực hiện
đề tài

1

PGS. TS Trần Ngọc Lương Bệnh viện Nội tiết Trung Ương Chủ nhiệm đề tài

2

PGS.TS Lê Ngọc Hà

Bệnh viện TƯQĐ 108

Chủ nhiệm đề tài nhánh 2

3

ThS. Phan Hoàng Hiệp

Bệnh viện Nội tiết Trung Ương

Chủ nhiệm đề tài nhánh 2Thư ký đề tài

4

TS. Hoàng Quốc Trường Bệnh viện TƯQĐ 108

5

ThS. Ngô Thị Minh Hạnh Bệnh viện TƯQĐ 108

6

TS. Nguyễn Mạnh Hùng Bệnh viện Nội tiết Trung Ương Chủ nhiệm đề tài nhánh 1

7

BS. Mai Hồng Sơn

Bệnh viện TƯQĐ 108

Thành viên chính

8

ThS, BSCKII Nguyễn
Thanh Hướng

Bệnh viện TƯQĐ 108

Thành viên chính

9

PGS.TS Phan Quốc Hồn

Bệnh viện TƯQĐ 108

Thành viên chính

Chủ nhiệm đề tài nhánh 3
Đồng chủ nhiệm
đề tài nhánh 1

10 ThS. Trần Đoàn Kết

Bệnh viện Nội tiết Trung Ương Thành viên chính

11 TS. Trần Ngọc Tuấn

Bệnh viện Nội tiết TW

Thành viên chính

12 ThS. Phạm Bá Tuân

Bệnh viện Nội tiết TW

Thành viên chính


4/ Mục tiêu đề tài
(1) Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học của bệnh nhân ung
thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hoá kháng I-131.
(2) Xây dựng quy trình chẩn đốn bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể
biệt hóa kháng I-131.
(3) Xây dựng quy trình đánh giá sự biến đổi gen ở bệnh nhân ung thư
tuyến giáp thể biệt hóa kháng I-131.
(4) Xây dựng qui trình điều trị bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt
hóa kháng I-131.

(5) Xây dựng quy trình chế tạo bộ sinh phẩm phát hiện đột biến gen,
chuyển đoạn nhiễm sắc thể phục vụ chẩn đốn bệnh nhân ung thư tuyến giáp
thể biệt hóa kháng I-131.
5/ Sản phẩm của đề tài
a/ Sản phẩm dạng II
(1) Bản báo cáo đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học của bệnh nhân ung
thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng I-131.
(2) Quy trình chẩn đốn bệnh ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng I-131.
(3) Quy trình đánh giá mức độ biến đổi gen ở bệnh nhân ung thư tuyến
giáp thể biệt hóa kháng I-131.
(4) Quy trình điều trị bệnh nhân ung thư tuyến giáp biệt hoá kháng I-131.
b/ Sản phẩm dạng III
(1) 5 bài báo về lâm sàng, mô bệnh học, y học hạt nhân ở bệnh nhân
ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng I-131.
(2) 4 bài báo về Giá trị của các đột biến gen và chuyển đoạn nhiễm sắc
thể trong chẩn đoán bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng I-131.
c/ Kết quả tham gia đào tạo
- Tiến sỹ y học: 02
- Bác sỹ Chuyên khoa cấp II: 01


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

AJCC:

(American Joint Committee on Cancer) Liên Uỷ ban về
Ung thư Mỹ

Anti-Tg:

Kháng thể kháng thyroglobulin

ATA:

(American Thyroid Association) Hiệp hội tuyến giáp Mỹ

BN:

Bệnh nhân

BRAF V600E: (B-type Raf kinase) Gen BRAF V600E
CT:

(Computed Tomography) Chụp cắt lớp vi tính

GPB:

Giải phẫu bệnh

18

18

FDG:

F-2-fluoro-2-deoxy-D-glucose

FNA:

(Fine Needle Aspiration) Chọc hút tế bào bằng kim nhỏ

HE:

Hematoxylin - Eosin

KN:

Kháng nguyên

KT:

Kháng thể

M:

(Metastasis) Di căn

MBH:

Mô bệnh học

MRI:

(Manignent Resonance Imaging) Chụp cộng hưởng từ

N:

Hạch (Node)

NIS:

(Sodium/Iodine Sympoter) Bơm Na+ và I-

PET:

(Positron Emission Tomograpgy) Chụp cắt lớp positron

PET/CT:

(Positron Emission Tomograpgy/ Computed
Tomography) Chụp cắt lớp positrion/Chụp cắt lớp vi tính

UTBMTG:

Ung thư biểu mơ tuyến giáp

UTBMTGBH: Ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hoá
SD:

(Standard deviation) Độ lệch chuẩn

T:

(Tumor) Khối u

Tg:

Thyroglobulin

TSH:

(Thyroid - stimulating hormone) Hooc mơn kích thích
tuyến giáp

XHTT:

Xạ hình tồn thân

WHO:

(World heath organization) Tổ chức Y tế Thế giới


MỤC LỤC
Trang
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................................... 3
1.1. Tình hình nghiên cứu UTBMTGBH kháng I-131 .................................. 3
1.2. Chẩn đốn ung thư biểu mơ tuyến giáp thể biệt hoá kháng I-131 .......... 7
1.2.1. Triệu chứng lâm sàng ...................................................................... 7
1.2.2. Các phương pháp xét nghiệm chẩn đoán UTBMTGBH kháng I-131... 8
1.2.3. Chẩn đoán ung thư tuyến giáp thể biệt hố kháng I-131 .............. 12
1.3. Mơ bệnh học và hố mơ miễn dịch trong chẩn đốn ung thư biểu mơ
tuyến giáp thể biệt hố kháng I-131 ........................................................ 13
1.3.1. Mơ bệnh học của ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hố......... 14
1.3.2. Hố mơ miễn dịch trong ung thư biểu mơ tuyến giáp thể biệt hố15
1.4. Tổng quan những biến đổi di truyền thường gặp trong ung thư tuyến giáp .... 16
1.4.1. Đột biến gen .................................................................................. 17
1.4.2. Chuyển vị gen ............................................................................... 19
1.4.3. Con đường truyền tín hiệu MAPK (Mitogen acticated protein kinase)

trong ung thư biểu mô tuyến giáp................................................ 20
1.4.4. Vai trị của NIS trong ung thư biểu mơ tuyến giáp ....................... 23
1.4.5. Tần suất các đột biến gen trong ung thư tuyến giáp thể biệt hóa.. 27
1.5. Các phương pháp điều trị UTBMTGBH tái phát di căn kháng I-131 .. 32
1.5.1. Điều trị hormone tuyến giáp ......................................................... 34
1.5.2. Điều trị phẫu thuật ......................................................................... 37
1.5.3. Điều trị I-131 ................................................................................. 40
1.5.4. Các phương pháp điều trị tại chỗ .................................................. 43
1.5.5. Xạ trị .............................................................................................. 44
1.5.6. Điều trị hoá chất ............................................................................ 45
1.5.7. Điều trị đích ................................................................................... 45


ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP............................................................ 51
2.1. Đối tượng nghiên cứu ............................................................................ 51
2.1.1. Mục tiêu 1 và 3 .............................................................................. 51
2.1.2. Mục tiêu 2 và 4 .............................................................................. 51
2.2. Địa điểm nghiên cứu ............................................................................. 52
2.3. Thời gian nghiên cứu............................................................................. 52
2.4. Phương pháp nghiên cứu ....................................................................... 52
2.4.1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học của bệnh nhân ung
thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hoá kháng I-131 – mục tiêu 1 ... 52
2.4.2. Xây dựng quy trình chẩn đốn bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể
biệt hóa kháng I-131 – mục tiêu 2 ............................................... 56
2.4.3. Xây dựng quy trình đánh giá sự biến đổi gen ở bệnh nhân ung thư
tuyến giáp thể biệt hóa kháng I-131 - mục tiêu 3 ........................ 57
2.4.4. Xây dựng qui trình điều trị bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt
hóa kháng I-131 - mục tiêu 4 ....................................................... 58
2.4.5. Xây dựng quy trình chế tạo bộ sinh phẩm phát hiện đột biến gen,
chuyển đoạn nhiễm sắc thể phục vụ chẩn đoán bệnh nhân ung thư

tuyến giáp thể biệt hóa kháng I-131. ........................................... 64
2.5. Sơ đồ nghiên cứu ................................................................................... 66
KẾT QUẢ....................................................................................................... 67
3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, mô bệnh học của bệnh nhân ung thư
biểu mô tuyến giáp thể biệt hoá kháng I-131 .......................................... 67
3.1.1. Đặc điểm lâm sàng ........................................................................ 67
3.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng.................................................................. 71
3.1.3. Đặc điểm mơ bệnh học và hố mơ miễn dịch ............................... 72
3.1.4. Đặc điểm nhuộm hố mơ miễn dịch ............................................. 76
3.1.5. Mối liên quan giữa các biến thể của UTBMTGBH kháng I-131 với
các dấu ấn HMMD....................................................................... 80
3.1.6. Tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E và mối liên quan với một số đặc
điểm lâm sàng và mô bệnh học trong UTBMTGBH kháng I-13181


3.2. Phân tích đột biến gen của mẫu bệnh phẩm UTTG BH kháng I-131 ... 82
3.3. Phân tích chuyển đoạn nhiễm sắc thể RET/PTC & AX8/PPAR8 ........ 85
3.4. Kết quả phẫu thuật điều trị UTTG thể biệt hóa kháng I-131 ................ 85
3.4.1. Cách thức phẫu thuật ..................................................................... 85
3.4.2. Đánh giá xâm lấn của u và hạch trong phẫu thuật ........................ 86
3.4.3. Các tai biến trong mổ .................................................................... 86
3.4.4. Các biến chứng của phẫu thuật ..................................................... 87
3.4.5. Đánh giá sau phẫu thuật ............................................................... 88
3.5. Kết quả điều trị đích bằng Sorafenib..................................................... 89
3.5.1. Đáp ứng điều trị với sorafenib ở BN UTTGBH kháng I-131 ....... 89
3.5.2. Tác dụng không mong muốn của sorafenib ở bệnh nhân UTTG
biệt hoá kháng I-131 .................................................................... 97
3.5.3. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển sau điều trị sorafenib101
3.6. Kết quả tạo dòng các đoạn gen mang đột biến và các chuyển đoạn
nhiễm sắc thể ......................................................................................... 103

3.6.1. Kết quả tách dịng ........................................................................ 104
3.6.2. Kết quả giải trình tự gen chứa đột biến/gen lai ........................... 108
BÀN LUẬN .................................................................................................. 111
4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh, mô bệnh học và hố mơ miễn
dịch trong ung thư biểu mơ tuyến giáp thể biệt hố kháng I-131 ......... 111
4.1.1. Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân UTBMTGBH kháng I-131 ........ 111
4.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng trong UTBMTGBH kháng I-131 .......... 119
4.1.3. Đặc điểm mô bệnh học và HMMD trong UTBMTGBH kháng I-131 .. 121
4.1.4. Tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E và mối liên quan BRAF V600E với
một số đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học trong UTBMTGBH
kháng I-131 ................................................................................. 127
4.2. Các phương pháp chẩn đoán phát hiện tái phát di căn của ung thư biểu
mô tuyến giáp kháng I-131.................................................................... 129
4.2.1. Siêu âm vùng cổ .......................................................................... 129
4.2.2. Chụp xạ hình i-ốt phóng xạ tồn thân ......................................... 133


4.2.3. Chụp CT và MRI ......................................................................... 137
4.2.4. Chụp FDG PET/CT ..................................................................... 142
4.2.5. Xét nghiệm chọc hút tế bào bằng kim nhỏ.................................. 150
4.2.6. Chẩn đốn mơ bệnh học .............................................................. 150
4.3. Đánh giá sự biến đổi gen ở bệnh nhân UTTGBH kháng I-131 .......... 151
4.3.1. Kết quả phân tích đột biến gen của 111 mẫu bệnh phẩm UTTG thể
biệt hóa kháng I-131, 37 mẫu nguyên phát và 29 mẫu chứng... 151
4.3.2. Kết quả phân tích chuyển đoạn nhiễm sắc thể RET/PTC &
AX8/PPAR8 của 88 mẫu bệnh phẩm UTTG thể biệt hóa kháng I131 (mẫu đúc nến) và 24 mẫu UTTG nguyên phát ................... 152
4.4. Điều trị bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng I-131........ 153
4.4.1. Phẫu thuật điều trị bệnh nhân UTTGBH kháng I-131 ................ 153
4.4.2. Điều trị đích bằng Sorafenib ....................................................... 157
4.5. Xây dựng quy trình chế tạo bộ sinh phẩm phát hiện đột biến gen,

chuyển đoạn nhiễm sắc thể phục vụ chẩn đoán bệnh nhân ung thư tuyến
giáp thể biệt hóa kháng I-131 ................................................................ 162
KẾT LUẬN .................................................................................................. 164
KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 169
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1. Các dấu ấn HMMD được sử dụng trong chẩn đoán UTBMTG ..... 16
Bảng 1.2. Tần suất đột biến gen BRAF trong UTBMTGTN ......................... 30
Bảng 1.3. Tần suất đột biến gen RAS trong ung thư tuyến giáp thể biệt hóa ..... 31
Bảng 1.4. Tần suất chuyển vị gen RET/PTC trong UTBMTGTN ................. 32
Bảng 1.5. Các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng phase II Sorafenib trong điều
trị ung thư tuyến giáp .................................................................... 48
Bảng 1.6. Các dược phẩm đang được nghiên cứu điều trị UTBMTGBH
kháng I-131 .................................................................................. 49
Bảng 2.1. Chẩn đoán giai đoạn TNM trong UTBMTG theo AJCC- 2010 ........... 53
Bảng 2.2. Chẩn đoán giai đoạn bệnh UTBMTG theo AJCC năm 2010................ 54
Bảng 2.3. Đánh giá nguy cơ tái phát của UTBMTG theo Hiệp hội Tuyến giáp
Mỹ (ATA) năm 2009 .................................................................... 54
Bảng 3.1. Đánh giá TNM, giai đoạn bệnh và nguy cơ tái phát tại thời điểm u
nguyên phát ................................................................................... 68
Bảng 3.2. Vị trí tái phát, di căn trong UTBMTGBH kháng I-131.................. 69
Bảng 3.3. Phân nhóm bệnh nhân theo tổng liều điều trị I-131 ....................... 70
Bảng 3.4. So sánh Tg, anti-Tg sau phẫu thuật và tại thời điểm kháng I-131...... 71
Bảng 3.5. Đặc điểm hạch tái phát, di căn trong UTBMTGBH kháng I-131 .. 72
Bảng 3.6. Các biến thể mô bệnh học trong UTBMTGBH kháng I-131 ......... 72
Bảng 3.7. Các đặc điểm vi thể trong UTBMTGBH kháng I-131 ................... 73

Bảng 3.8. Các thể mô bệnh học của mẫu u nguyên phát ................................ 74
Bảng 3.9. Mối liên quan các biến thể nhú với các đặc điểm lâm sàng trong
ung thư biểu mơ tuyến giáp thể biệt hố kháng I-131 .................. 75
Bảng 3.10. Mối liên quan các biến thể UTBMTGBH kháng I-131với các đặc
điểm mô bệnh học ......................................................................... 76
Bảng 3.11. Biểu lộ các dấu ấn HMMD mẫu u nguyên phát và tái phát, di căn ........ 78
Bảng 3.12. Mức độ và cường độ biểu hiện của Ki67 ..................................... 79
Bảng 3.13. Mối liên quan giữa các biến thể UTBMTGBH kháng I-131 với
các dấu ấn HMMD ........................................................................ 80


Bảng 3.14. Mối liên quan đột biến gen BRAF V600E với mô bệnh học ....... 81
Bảng 3.15. Kết quả chạy Real-time PCR phát hiện đột biến gen BRAF V600E
trên mô UTBMTGBH kháng I-131 .............................................. 83
Bảng 3.16. Kết quả chạy Real-time PCR phát hiện đột biến gen KRAS-1;
KRAS-2; NRAS, HRAS trên UTBMTGBH kháng I-131............ 83
Bảng 3.17. Kết quả chạy Real-time PCR phát hiện đột biến gen BRAF V600E
trên mô UTTG nguyên phát .......................................................... 84
Bảng 3.18. Kết quả chạy Real-time PCR phát hiện đột biến các gen BRAV,
KRAS-1, KRAS-2, NRAS và HRAS trên mẫu chứng ................. 84
Bảng 3.19. Kết quả chạy Real-time PCR phát hiện chuyển đoạn nhiễm sắc thể
RET/PTC & AX8/PPAR8 của mẫu UTBMTGBH kháng I-131 .. 85
Bảng 3.20. Cách thức phẫu thuật .................................................................... 85
Bảng 3.21. Đánh giá xâm lấn của u và hạch trong phẫu thuật........................ 86
Bảng 3.22. Các tai biến trong mổ.................................................................... 86
Bảng 3.23. Các biến chứng của phẫu thuật ..................................................... 87
Bảng 3.24. Đánh giá sau mổ 3 tháng .............................................................. 88
Bảng 3.25. Đánh giá đáp ứng điều trị sau 6 tháng .......................................... 95
Bảng 3.26. Tác dụng phụ của sorafenib ......................................................... 97
Bảng 3.27. Thời gian xuất hiện các tác dụng phụ của sorafenib .................... 97

Bảng 3.28. Thông tin về khuẩn lạc “trắng” được chọn để tiếp tục sàng lọc
bằng phương pháp colony-PCR .................................................. 104
Bảng 3.29. Nồng độ và độ tinh sạch của plasmid tách chiết từ dịch nuôi cấy
vi khuẩn. ..................................................................................... 106
Bảng 3.30. Kết quả phân tích trình tự gen của các colony tái tổ hợp ........... 107
Bảng 4.1. Giá trị chẩn đốn hạch cổ di căn UTTG biệt hóa theo các đặc điểm
trên siêu âm ................................................................................. 132
Bảng 4.2. Giá trị chẩn đoán UTTG tái phát/di căn của FDG PET/CT trong các
nghiên cứu ................................................................................... 143
Bảng 4.3. Thay đổi chiến thuật điều trị sau chụp FDG PET/CT trong các
nghiên cứu ................................................................................... 145
Bảng 4.4. Tần suất chuyển vị gen RET/PTC trong UTTG thể nhú .............. 153


DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biều đồ 3.1. Tỷ lệ giới tính trong nhóm BN nghiên cứu ................................ 67
Biều đồ 3.2. Phân nhóm bệnh nhân theo số lần điều trị I-131 ........................ 70
Biều đồ 3.3. Thời gian nằm viện sau phẫu thuật............................................. 87
Biều đồ 3.4. Đáp ứng điều trị trên hình ảnh PET/CT, CT và đáp ứng Tg ...... 89
Biều đồ 3.5. Sự thay đổi về kích thước tổn thương trên CT sau điều trị 6 tuần .. 92
Biều đồ 3.6. Sự thay đổi của Tg sau điều trị 6 tuần ........................................ 93
Biều đồ 3.7. Sự biến đổi của SUVđỉnh trước và sau điều trị ở 16 bệnh nhân ...... 94
Biều đồ 3.8. Thay đổi ure, creatinin, GOT, GPT trong quá trình điều trị .... 100
Biều đồ 3.9. Thời gian sống thêm bệnh khơng tiến triển tồn bộ ................. 101
Biều đồ 3.10. Đường cong Kaplan Meire so sánh thời gian sống thêm bệnh
khơng tiến triển giữa nhóm đáp ứng sớm sau điều trị 6 tuần và
nhóm khơng đáp ứng trên PET/CT .......................................... 101
Biều đồ 3.11. Thời gian sống thêm không tiến triển bệnh của nhóm đáp ứng và
khơng đáp ứng Tg sau điều trị 6 tuần .......................................... 102

Biều đồ 3.12. So sánh thời gian sống thêm khơng bệnh của nhóm đáp ứng và
không đáp ứng trên CT sau 6 tuần .......................................... 103


DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1. Sơ đồ xử trí bệnh nhân UTBNTGBH kháng I-131........................... 7
Hình 1.2. Các đột biến gen trong UTTG......................................................... 18
Hình 1.3. MAPK và các con đường sinh học phân tử biến đổi trong UTBMTG.. 22
Hình 1.4. Chức năng dung nạp i-ốt của NIS ................................................... 23
Hình 1.5. Cơ chế bắt giữ i-ốt của tế bào tuyến giáp và ức chế dung nạp i-ốt do
đột biến gen BRAF V600E .......................................................... 27
Hình 1.6. Bất thường ở mức độ phân tử trong UTTG .................................... 46
Hình 3.1. Hình ảnh mơ bệnh học trong UTBMTGBH kháng I-131............... 75
Hình 3.2. Tín hiệu FAM và HEX của phản ứng realtime PCR phát hiện đột
biến gen BRAF (V600E) sử dụng khuôn ADN tách mẫu bệnh
phẩm ung thư biểu mơ tuyến giáp thể nhú. ..................................... 82
Hình 3.3. Tổn thương di căn phổi đáp ứng một phần về chuyển hóa sau điều
trị 6 tuần ........................................................................................ 90
Hình 3.4. Di căn xương đáp ứng sớm về mặt chuyển hoá sau điều trị ........... 91
Hình 3.5. Đánh giá đáp ứng điều trị trên lâm sàng - trước điều trị................. 96
Hình 3.6. Đánh giá đáp ứng điều trị trên lâm sàng – sau điều trị ................... 96
Hình 3.7. Bệnh nhân có tác dụng phụ sau điều trị .......................................... 98
Hình 3.8. Bệnh nhân có tác dụng phụ sau điều trị .......................................... 99
Hình 3.9. Ảnh điện di khuếch đại mẫu chứng dương DNA tương ứng với mỗi đột
biến soma trên gen BRAF (V600E), KRAS, NRAS & HRAS....... 104
Hình 3.10. Ảnh điện di sản phẩm PCR khuẩn lạc trắng các đĩa khuẩn lạc
DNA 1-2-3. ................................................................................. 105
Hình 3.11. Ảnh điện di sản phẩm PCR nhân bản từ plasmid tinh sạch của các
colony đã sàng lọc bằng phương pháp colony-PCR. .................. 106

Hình 3.12. Ảnh điện di sản phẩm PCR khuẩn lạc trắng mẫu DNA-5. ......... 107


Hình 4.1. Hình ảnh tổn thương UTTG di căn sau phẫu thuật ....................... 130
Hình 4.2. Hình ảnh tổn thương UTTG tái phát sau phẫu thuật 7 năm.......... 130
Hình 4.3. Hình ảnh hạch cổ nhóm IV trái có đặc điểm mất rốn hạch, vi vơi
hóa và tăng âm ở BN UTTG thể nhú sau phẫu thuật. Tổn thương
được xác chẩn UTTG di căn sau FNA. [150] ............................. 131
Hình 4.4. Hình ảnh 124I PET (hình bên trái), 18FDG PET (hình giữa) và CT
(hình bên phải) trên BN UTTG thể nhú di căn phổi................... 137
Hình 4.5. Hình ảnh di căn hạch cổ và di căn phổi của BN UTTG thể nhú trên
CT và MRI .................................................................................. 138
Hình 4.6. Hình ảnh CT tiêm thuốc cản quang ở BN UTTG thể nhú phát hiện 2
hạch cổ nhóm IV kích thước < 10 mm có ngấm thuốc cản quang
khơng đồng nhất (vị trí mũi tên). Mơ bệnh học sau phẫu thuật xác
nhận cả hai hạch đều có di căn UTTG ........................................ 139
Hình 4.7. Hình ảnh MRI UTTG di căn gan (vị trí mũi tên trên chuỗi xung T1
tiêm đối quang từ) và phần mềm đùi trái .................................... 140
Hình 4.8. BN UTTG thể nhú sau phẫu thuật và điều trị I-131 có Tg cao và
XHTT âm tính được phát hiện tái phát, di căn tại giường tuyến
giáp và hạch cổ 2 bên trên FDG PET/CT và khẳng định chẩn đốn
bằng chọc hút kim nhỏ. .............................................................. 144
Hình 4.9. Hình ảnh FDG PET/CT tái phát tại giường tuyến giáp phải và hạch
cổ 2 bên ....................................................................................... 144
Hình 4.10. Hình ảnh 18FDG PET (A), CT (B) và PET/CT (C) của BN UTTG
có nồng độ Tg tăng và XHTT với I-131 âm tính............................. 146


ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư biểu mô tuyến giáp (UTBMTG) là bệnh ung thư phổ biến của
hệ tuyến nội tiết và đang có xu hướng tăng lên trên tồn cầu. Trong 10 năm
qua ở Mỹ, UTBMTG tăng trung bình 6,4%với tỷ lệ tử vong hàng năm là
0,9%[1]. Ở Hàn quốc, tỷ lệ mắc UTBMTG giai đoạn 2008 - 2010 là
64,1/100.000, tỷ lệ ở nữ giới là 107/100.000 [2] và UTBMTG hiện đứng thứ
nhất trong các loại ung thư ở Hàn Quốc theo số liệu GLOBOCAN 2018 [3].
Ở Việt Nam, theo số liệu thống kê mới nhất của Chương trình mục tiêu
quốc gia phòng chống ung thư năm 2000, tỷ lệ mắc mới ung thư tuyến giáp ở
nữ năm 2010 là 821/100.000 (tỷ suất mắc chuẩn hoá theo tuổi là 2,3/100.000),
năm 2014 số ca mắc mới tăng 3.211/100.000 (tỷ suất chuẩn hoá theo tuổi là
7,2/100.000 dân) [4] và UTBMTG đứng hàng thứ 9 trong các loại ung thư ở
Việt Nam theo số liệu thống kê năm 2018 của GLOBCAN.
Ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hoá (UTBMTGBH) xuất phát từ
các tế bào biểu mơ nang tuyến giáp gồm có thể nhú và thể nang. Các nghiên
cứu về mô bệnh học và hóa mơ miễn dịch trên thế giới gần đây đã bước đầu
nhận diện một số biến đổi về hình thái cấu trúc, bào tương, nhân tế bào và các
dấu ấn hóa mơ miễn dịch của tổ chức ung thư này. Các đặc điểm đó có ý
nghĩa trong phân tầng nguy cơ tái phát, tiên lượng và định hướng điều trị
bệnh nhân. Đặc biệt, khoảng 10 năm gần đây, các dấu ấn phân tử đã được
nghiên cứu và sử dụng trong chẩn đốn và điều trị đích UTTG thể biệt hóa, di
căn; trong đó có các đột biến gene HRAS, KRAS, NRAS và đột biến gene
BRAF. Đồng thời, phương pháp HMMD có thể gián tiếp đánh giá tình trạng
đột biến gen BRAF V600E qua biểu lộ protein BRAF V600E với kháng thể
(KT) đặc hiệu đột biến VE1 giúp cho việc đánh giá điều trị và tiên lượng bệnh
được tốt hơn. KT này đã được Cục Dược phẩm và Thực phẩm Hoa Kỳ cấp
phép trong thực hành phát hiện đột biến gen BRAF V600E trong ung thư.

1

Ung thư biểu mơ tuyến giáp thể biệt hố có tiên lượng tốt, tỷ lệ sống
sau 5 năm > 90% sau khi được điều trị phẫu thuật và điều trị I-131. Tuy
nhiên, bệnh có tỷ lệ tái phát, khoảng từ 5 đến 15% số trường hợp UTTG thể
biệt hóa khơng đáp ứng với I-131. Trong các trường hợp này, mặc dù xạ hình
tồn thân với I-131 âm tính (khơng phát hiện bằng chứng của di căn và tái
phát) nhưng nồng độ thyroglobulin (Tg) trong huyết thanh tăng cao - một dấu
ấn để phát hiện ung thư tái phát, di căn; và nhiều tổn thương tái phát, di căn
được phát hiện bằng 18FDG- PET/CT. Chưa có giải pháp lâm sàng hữu hiệu
đối với nhóm bệnh nhân ung thư này do cịn thiếu phương pháp chẩn đoán
xác định và tiên lượng được các BN UTTG thể biệt hóa kháng I-131 [5].
Những BN này thường có tiên lượng rất xấu, ung thư thường tái phát tại chỗ,
xâm lấn, di căn, do khơng cịn đáp ứng với I-131 nên tỉ lệ tử vong cao. Giải pháp
chẩn đốn điều trị ở nhóm BN này đang là thách thức lớn đối với các nhà lâm
sàng ung thư, nội tiết và y học hạt nhân. Tỷ lệ BN sống sau 5 năm ở nhóm người
bệnh khơng đáp ứng với điều trị i-ốt khoảng 66% và sau 10 năm chỉ là 10%.
Chính vì vậy, chúng tơi đề xuất đề tài nghiên cứu cấp nhà nước “Nghiên cứu
ứng dụng kỹ thuật y học hạt nhân và sinh học phân tử trong chẩn đoán và
điều trị bệnh nhân ung thƣ tuyến giáp thể biệt hóa kháng I-131”.
Mục tiêu:
1.

Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học của bệnh nhân ung thư
biểu mơ tuyến giáp thể biệt hố kháng I-131.

2.

Xây dựng quy trình chẩn đốn bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt
hóa kháng I-131.

3.

Xây dựng quy trình đánh giá sự biến đổi gen ở bệnh nhân ung thư
tuyến giáp thể biệt hóa kháng I-131.

4.

Xây dựng qui trình điều trị bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa
kháng I-131.

5.

Xây dựng quy trình chế tạo bộ sinh phẩm phát hiện đột biến gen,
chuyển đoạn nhiễm sắc thể phục vụ chẩn đoán bệnh nhân ung thư tuyến
giáp thể biệt hóa kháng I-131.

2


TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Tình hình nghiên cứu UTBMTGBH kháng I-131
UTBMTG là bệnh ung thư khá hiếm gặp, chỉ chiếm tỷ lệ 1% trong các
bệnh ung thư nói chung nhưng lại là bệnh ung thư phổ biến của hệ tuyến nội
tiết, chiếm 90%. Năm 2010 tại Mỹ ước tính có khoảng 44.670 trường hợp
UTBMTG mới được chẩn đoán và 1690 ca tử vong do UTBMTG [5]. Tần
suất mắc bệnh thay đổi tùy theo vùng địa lý, lứa tuổi và giới tính. Tần suất
mắc UTBMTG ở Mỹ tăng lên trong những năm gần đây, chuẩn hoá theo tuổi
hàng năm là 6,8/100.000 ca mắc mới, tần suất mắc bệnh ở nữ giới
(9,9/100.000) cao gấp ba lần ở nam giới (3,6/100.000). Ở Hàn Quốc, tỷ lệ
mắc ung thư tuyến giáp giai đoạn 2008-2010 là 64,1/100.000; tỷ lệ ở nữ giới

là 107/100.000 và nam là 21,1/100.000 [2]. Với tần suất mắc bệnh ngày càng
tăng trong vài thập kỷ qua theo thống kê của GLOBOCAN năm 2018,
UTBMTG hiện nay đã đứng hàng thứ sáu trong các loại ung thư được chẩn
đoán ở phụ nữ tại Mỹ và đứng số 1 ở Hàn Quốc [3].
Nhờ những tiến bộ trong chẩn đốn và điều trị, UTBMTGBH có tiên
lượng tốt. Tại Mỹ, đoạn 1950 - 2004, mặc dù tần suất mắc bệnh tăng 310%
nhưng tỷ lệ tử vong do UTBMTG lại giảm 44%. Tỷ lệ sống thêm 5 năm do
UTBMTG đã tăng từ 80% vào những năm 1950 - 1954 lên 96% vào những
năm 1992 - 1999. Tỷ lệ sống thêm sau 10 năm của BN UTBMTG thể nhú và
thể nang sau khi được điều trị bằng phẫu thuật và xạ trị I-131 là 93% và 85%
[6]. Ở Việt Nam, giai đoạn 2001 - 2004 tại Hà Nội, UTBMTG đứng hàng thứ
6 trong các loại ung thư thường gặp ở phụ nữ với tần suất mắc chuẩn theo tuổi
ở nữ là 5,6/100.000 dân, ở nam là 1,8/100.000 dân, tỷ lệ nữ/nam là 3/1[7].
Nghiên cứu của Trịnh Minh Châu và cộng sự cho thấy UTBMTGBH chiếm
88,3%, tỷ lệ sống sau 5 năm ở BN chưa có di căn xa là 95,2 % so với 76,5% ở
nhóm BN có di căn xa [8].

3


Điều trị i-ốt phóng xạ sau khi phẫu thuật là phương pháp cơ bản đối với
các tế bào ung thư có khả năng hấp thụ i-ốt để loại bỏ mơ giáp còn lại và điều
trị di căn hiệu quả, an tồn. Một nghiên cứu hồi cứu và phân tích đa biến cho
thấy khả năng hấp thụ I-131 có thể giảm nguy cơ bệnh tái phát lên đến 50%,
giảm nguy cơ di căn thấp hơn 3% và giảm tỷ lệ tử vong. Tuy nhiên, sau khi
điều trị I-131 và sử dụng hormone thay thế, 2/3 trường hợp BN có tổn thương
di căn bắt i-ốt và chỉ 42% trong số đó được chữa khỏi [9]. Theo số liệu công
bố tại Mỹ, trong số 2936 BN có 2204 BN, chiếm 75% khỏi bệnh sau khi cắt
toàn bộ hoặc gần toàn bộ tuyến giáp, kết hợp điều trị I-131 và dùng hormone
tuyến giáp bổ sung. Trong những BN được xem như khỏi bệnh sau điều trị

ban đầu thì 10% bệnh tái phát trung bình sau 1,5 năm, 71% tái phát tại chỗ, di
căn hạch vùng và 18% có di căn xa [10].
Mặc dù tiên lượng BN UTBMTGBH tiên lượng tốt nhưng điều trị bệnh
tái phát, di căn còn nhiều vấn đề, đặc biệt ở nhóm BN kháng i-ốt, hầu hết BN
tử vong trong vịng 3 năm [9]. Ngay từ năm 1996, báo cáo của VassilopoulouSellin đã đưa ra dự đoán về khả năng đáp ứng với điều trị I-131: những BN
UTBMTG thể nhú tái phát, xâm nhập ít có khả năng tập trung i-ốt phóng xạ;
trong khi những BN di căn hạch vẫn có khả năng bắt i-ốt tốt hơn thì việc đáp
ứng với điều trị I-131 vẫn hiệu quả [11]. Năm 2006, Durante và cộng sự đã
kết hợp phân tích từ nhiều nghiên cứu cho BN kháng i-ốt và di căn xa tử vong
trong vòng từ 2,5 - 3,5 năm [12].
Trường hợp BN di căn, bệnh có thể được loại trừ bằng điều trị i-ốt
phóng xạ. UTBMTGBH kháng I-131 được xác định như là tổn thương ác tính
khơng bắt i-ốt ngay từ lúc đầu điều trị hoặc mất khả năng bắt i-ốt sau một thời
gian điều trị. Bệnh được phát hiện dựa trên chẩn đốn hình ảnh và chụp xạ
hình tồn thân (XHTT) khi có ít nhất một tổn thương khơng bắt i-ốt hoặc có
bằng chứng lâm sàng khơng có lợi ích thêm đối với BN khi tổng liều điều trị
I-131 > 600 mCi [13]. Hiệu quả điều trị i-ốt tuỳ thuộc vào phân liều xạ trong

4


mô u và khả năng tập trung i-ốt của tế bào. Các nghiên cứu đã chỉ ra vai trò
của NIS đối với khả năng hấp thụ i-ốt của tế bào biểu mô nang tuyến giáp.
NIS là một glycoprotein nội màng với cấu trúc gồm 13 domain chuyển màng có
vai trị hoạt hóa vận chuyển i-ốt vào trong tế bào nang tuyến giáp và các mơ bên
ngồi tuyến giáp. Đây là bước không thể thiếu để tổng hợp hormon tuyến giáp.
Khả năng dung nạp i-ốt của tế bào UTBMTG kém hơn tế bào tuyến giáp lành
tính là do protein NIS giảm hoặc không biểu hiện ở màng tế bào. Khi nhuộm
HMMD, biểu hiện protein NIS trong các tế bào ung thư chiếm đến 70% nhưng
dương tính ở trong bào tương hơn là màng bào tương [14].

Trên thế giới, trong 10 năm gần đây, các dấu ấn phân tử đã được
nghiên cứu và sử dụng trong chẩn đốn và điều trị đích UTBMTGBH di căn,
thất bại với liệu pháp điều trị I-131 [15]. Nhiều cơng trình nghiên cứu về mối
liên quan giữa đột biến gen BRAFV600E với chẩn đoán lâm sàng, đặc điểm
MBH xâm lấn, tăng nguy cơ tái phát, mất khả năng bắt giữ i-ốt phóng xạ và
thất bại trong điều trị UTBMTG thể nhú đã được công bố. Nghiên cứu của
Kimura và cộng sự trên 104 BN UTBMTG thể nhú cho thấy mối tương quan
có ý nghĩa thống kê (p =0,03) giữa đột biến T1799A với mức độ xâm lấn của
u trên hai nhóm BN: 42% (16/38) mang đột biến so với 20% (13/66) không
mang đột biến BRAF V600E. Cũng như giai đoạn tiến triển bệnh trên hai
nhóm này: Giai đoạn III với 26% (10/38) mang đột biến so với 3% (2/66) BN
không mang đột biến với p = 0,006; ở giai đoạn IV thì tỷ lệ này là 18% (7/38)
so với 4% (3/66), với p =0,03 [16]. Một nghiên cứu phân tích đa trung tâm
năm 2014 trên 5655 BN UTBMTG thể nhú cho thấy tần suất phát hiện đột
biến gen BRAFV600E là 49,4%. Cũng trong nghiên cứu đa trung tâm này, so
sánh với nhóm BN UTBMTG thể nhú khơng có đột biến gen BRAF (n=1853)
thì nhóm BN mang đột biến (n = 2064) có nguy cơ xâm lấn ngồi tuyến giáp
cao hơn 2,1 lần (OR = 2,14; 95%CI: 1,68 - 2,73). Nguy cơ di căn hạch của
nhóm BN mang đột biến (n = 2525) cao hơn nhóm khơng mang đột biến (n =

5


2461) là 1,54 lần (OR= 1,54,95%CI: 1,21- 1,97). Nguy cơ tiến triển bệnh
nặng hơn của nhóm mang đột biến (n = 2286) so với nhóm khơng mang đột
biến (n = 2346) cao hơn 2 lần (OR = 2,95%CI: 1,61 - 2,49), nguy cơ tái phát trên
các BN dương tính với đột biến BRAF V600E (n = 481) cao hơn nhóm BN
không mang đột biến (n = 640) 2,14 lần (OR = 2,14, 95%CI: 1,67 - 2,74) [8].
Phân tích tổng hợp 26 cơng trình nghiên cứu trên thế giới từ năm 2003
đến năm 2010 về đột biến gen BRAF V600E với số lượng BN UTBMTG thể

nhú quy mô lớn nhất từ trước đến nay về đột biến này đã tái khẳng định: đột
biến gen BRAF V600E khơng những có giá trị trong chẩn đốn UTBMTG thể
nhú mà cịn được coi là yếu tố tiên lượng bệnh [17]. UTBMTG thể nhú có đột
biến BRAF V600E liên quan đến việc giảm biểu hiện tổng hợp hormone
tuyến giáp (ví dụ thyroid peroxidase và thyroglobulin) và giảm biểu hiện NIS.
BRAF V600E có thể gây mất biệt hoá tế bào khiến khối u trở nên kháng trị iốt và điều này được khẳng định rõ ràng những trường hợp UTBMTG kháng iốt có tỷ lệ đột biến BRAF V600E cao [18].
Một số nghiên cứu đã chỉ ra sự phục hồi khả năng bắt i-ốt của tế bào
UTBMTG mà trước đó đã kháng I-131 với các mức độ khác nhau khi điều trị
bằng các thuốc nhắm trúng đích [19]. Sorafenib là thuốc điều trị đích có lợi
ích với BN UTBMTGBH kháng I-131 và đã được Cục quản lý thuốc và thực
phẩm Hoa kỳ phê duyệt điều trị cho những trường hợp bệnh tiến triển tại chỗ,
di căn và kháng i-ốt. Trong nghiên cứu DECISION với 417 BN, nhóm dùng
sorafenib khơng tiến triển bệnh trung bình 10,8 tháng (95%CI: 9,1 - 12,9) so
với 5,8 tháng ở nhóm dùng giả dược (95%CI 5,3 - 7,8) với p < 0,001 [20].
Schlumberger và cộng sự đã phân tích các trường hợp được đánh giá là kháng
i-ốt và đề xuất phương hướng xử lý các trường hợp kháng i-ốt như sau: [21]

6


Hình 0.1. Sơ đồ xử trí bệnh nhân UTBNTGBH kháng I-131
Tại Việt Nam, đã có nhiều cơng trình nghiên cứu về UTBMTGBH đề cập
đến các khía cạnh lâm sàng, dịch tễ, phân loại mô bệnh học, điều trị phẫu thuật và
I-131, xét nghiệm PET/CT trong UTBMTGBH. Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu
về tình trạng kháng I-131, đột biến gen BRAF V600E trong UTBMTG thể biệt
hóa, tái phát, di căn và tỷ lệ BN thất bại trong điều trị với I-131.
1.2. Chẩn đốn ung thƣ biểu mơ tuyến giáp thể biệt hoá kháng I-131
1.2.1. Triệu chứng lâm sàng
- Triệu chứng cơ năng: thường nghèo nàn, ít có giá trị. BN có thể sờ
thấy hạch hay cảm giác đau lưng, hiếm thấy khàn tiếng, khó thở… mà phần

lớn được phát hiện tái phát, di căn khi BN đến khám theo dõi định kỳ.

7


- Triệu chứng thực thể:
+ Hạch cổ: đa số cùng bên (có thể có hạch cổ đối bên hoặc hai bên),
hạch cảnh, thượng đòn, dưới hàm, hạch gai với đặc điểm hạch rắn, di động,
không đau.
+ Một số BN trong quá trình theo dõi phát hiện di căn xa. Các di
căn xa thường gặp là di căn phổi, xương, trung thất, não...
- BN UTBMTGBH sau khi được phẫu thuật tuyến giáp, điều trị I-131
và bổ sung hormone tuyến giáp, được theo dõi định kỳ theo hẹn tuỳ giai đoạn
bệnh để phát hiện bệnh tái phát, di căn.
1.2.2. Các phƣơng pháp xét nghiệm chẩn đoán UTBMTGBH kháng I-131
1.2.2.1. Xét nghiệm Tg huyết thanh
Tg là một protein được sản xuất từ các tế bào biểu mô nang tuyến giáp.
Sự tồn tại Tg chứng tỏ cịn hoạt động chức năng của mơ tuyến giáp. Đối với
những BN đã phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp và xố mơ giáp, việc xuất
hiện Tg được coi là một trong những dấu hiệu biểu hiện bệnh tái phát, di căn.
Xét nghiệm Tg thường được làm trước và định kỳ theo thời gian sau phẫu
thuật tuyến giáp và trị liệu bằng I-131 ≥ 3 tuần để đánh giá hiệu quả điều trị.
Trong quá trình theo dõi, BN được xét nghiệm Tg huyết thanh định kỳ mỗi 6
- 12 tháng. Có thể định lượng Tg thường xuyên hơn nếu BN có nguy cơ cao
hoặc khi có nghi ngờ biểu hiện tái phát, di căn. Ở những BN có nguy cơ thấp
và nguy cơ trung gian có đáp ứng điều trị tốt, không cần phải liên tiếp định
lượng Tg. Thời gian giữa các lần định lượng tối thiểu từ 12 - 24 tháng [22].
1.2.2.2. Xét nghiệm anti-Tg
Bình thường anti-Tg < 4 IU/mL ở tất cả các lứa tuổi. Kháng thể kháng
Tg có thể xuất hiện ở khoảng 25% BN UTBMTG và 10% ở quần thể [23].

Anti-Tg tăng cao sẽ làm sai lệch giá trị thật của Tg. Anti-Tg có thể tăng tạm
thời sau phẫu thuật khi phản ứng miễn dịch xuất hiện đối với việc cắt bỏ
tuyến giáp và có thể tăng sau liệu pháp điều trị i-ốt phóng xạ [24].

8


Trên quan điểm lâm sàng, lượng anti-Tg giảm theo thời gian được xem
như là dấu hiệu tiên lượng tốt, còn khi lượng kháng thể anti-Tg tăng khi
khơng có tổn thương tuyến giáp cấp tính (giải phóng tự kháng thể do phẫu
thuật hoặc điều trị i-ốt phóng xạ) làm tăng nguy cơ bệnh tái phát hoặc tồn tại
dai dẳng.
1.2.2.3. Siêu âm
Siêu âm vùng cổ dùng đầu dị có tần số cao (≥ 10 MHz) có độ nhạy cao
để phát hiện hạch cổ di căn ở BN UTBMTGBH [25]. Siêu âm vùng cổ trong
quản lý BN ung thư tuyến giáp thể nang nguy cơ thấp khơng được khuyến
khích. Khi siêu âm vùng cổ, nên khảo sát tất cả các nhóm hạch và giường
tuyến giáp. Siêu âm không phân biệt được tổn thương tái phát ở giường tuyến
giáp với khối nhân lành tính [26]. Hầu hết các đặc điểm của siêu âm cho thấy
độ đặc hiệu và giá trị dự báo dương tính cao nhưng độ nhạy và giá trị dự báo
âm tính thấp.
Siêu âm vùng cổ có thể phát hiện hạch N1 nhỏ (đường kính 2 - 3 mm)
trong nhóm BN Tg huyết thanh thấp hoặc âm tính nhưng lợi ích của việc phát
hiện hạch sớm (< 8 - 10 mm) không được chứng minh [22]. Tới một nửa
trường hợp xét nghiệm tế bào khi siêu âm nghi ngờ hạch di căn có kết quả âm
tính, vì vậy cần phải lựa chọn BN xét nghiệm tế bào bằng kim nhỏ. Chọc hút
tế bào bằng kim nhỏ (FNA) và định lượng Tg dịch hút đối với hạch nghi ngờ
di căn khi trục ngắn ≥ 8 - 10 cm. FNA dưới hướng dẫn siêu âm cho kết quả
tốt hơn, đặc biệt là những hạch nhỏ và những hạch nằm ở vị trí sâu.
1.2.2.4. Chụp xạ hình i-ốt phóng xạ tồn thân

Chụp xạ hình tồn thân (XHTT) chẩn đốn có thể được chỉ định chủ
yếu trong 3 tình huống lâm sàng: (1) BN có bắt i-ốt bất thường ngoài giường
tuyến giáp trên XHTT sau điều trị; (2) khi mơ giáp cịn nhiều sau phẫu thuật
sẽ bắt giữ nhiều i-ốt (> 2%) và gây khó khăn cho việc phát hiện hạch cổ di
căn; (3) BN có kháng thể anti-Tg nguy cơ gây Tg âm tính giả, ngay cả khi

9