BÀI GIẢNG TỔNG HỢP HÓA DƯỢC

-1-
CHƯƠNG 1: PHẢN ỨNG MICHAEL
1.1. Đại cương
Phản ứng cộng hợp giữa các hợp chất chứa nhóm CH mang tính axit với các hợp chất
vinylic cacbonyl được gọi là cộng hợp Mchael hay phản ứng Michael, vì phản ứng này do
A.Michael phát hiện đầu tiên vào năm 1887.


R
1
CH
X
R
2
+
C
C
=
R
3
R
4
Y
R
CH
C
- -
CH
R
2
Y

R
R
3
R
4
R
1
BAZO
X


Trong đó :
R,R
1
,R
2
,R
3
và R
4
là hydro,alkyl hoặc đôi khi là aryl
X,Y là các nhóm hút điện tử như: -COOH,-CHO,-COOR,-CONH
2
,-CN,-NO
2
,đôi khi
là SO
3
R
Như vậy,với phản ứng này có thể tạo ra rất nhiều hợp chất.

Trong hai chất tham gia phản ứng chính ở trên chất chứa H hoạt động (R
1
R
2
XCH)
được gọi là chất cho (donor); còn chất vinylic cacbonyl (R
3
R
4
C=CRY) được gọi là chất nhận
(acceptor).
Cũng cần lưu ý rằng,độ hoạt động của nhóm X,Y trong chất cho và chất nhận không
hoàn toàn giống nhau. Sau đây là trình tự tăng dần của chúng trong phản ứng:
X (donor); NO
2
> SO
3
R > CN > COOR >CHO
Y (acceptor); NO
2
> COOR > CN >COR > CHO
Xúc tác cho phản ứng Michael là các bazo,tương tự như phản ứng aldol và phản ứng
Claisen. Lượng dùng của nó cũng giống như phản ứng aldol ,chỉ hoàn toàn ở mức độ xúc
tác, không cần tới mức độ đương lượng như trong trường hợp phản ứng ngưng tụ Claisen.
1.2. Cơ chế phản ứng
-2-
Quá trình phản ứng gồm nhiều bước, nhưng bước chậm là bước quyết định vận tốc
phản ứng phụ thuộc khả năng phản ứng của chất cho và chất nhận, cũng như độ bazo của
xúc tác ( giống như trong phản ứng aldol và ngưng tụ Claisen):

R
1
CH
X
R
2
+
B
(-)
R
1
C:
(-)
X
R
2
+ BH


R
1
C:
(-)
X
R
2
C
=
R

3
R
4
Y
R
+
C
C
- -
X
Y
R
R
3
R
4
R
1
R
2
C:
(-)
C

C
C
- -
X
Y
R

R
3
R
4
R
1
R
2
C:
(-)
+
BH
C
C
- -
X
Y
R
R
3
R
4
R
1
R
2
C
H + B
(-)

C
C
- -
X
Y
R
R
3
R
4
R
1
R
2
C:
(-)
+
C
C
- -
X
Y
R
R
3
R
4
R
1
R

2
C
H +
R
1
CH
X
R
2
R
1
C:
(-)
X
R
2
1.3.
Xúc tác
Xúc tác thông dụng nhất là natri và kali của metylat ,etylat và tert-butylat trong dung
dịch alcol . Ngoài ra đôi khi còn sử dụng cả dung dịch alcol của kali và natri hidroxit , hoặc
dung dịch nước natri hidroxit .Trong dung môi trơ đôi khi dùng tới natri kim loại hay natri
amidua.
-3-
Trường hợp các hợp chất hoạt động mạnh (rất hoạt hoá) có thể dùng các amin bậc hai
, bậc ba như pyperidin , pyridin , trietylamin , muối amoni bậc bốn (ví dụ triton B).
Tác dụng xúc tác của các axit không có ý nghĩa đáng kể với phản ứng Michael nên ở
đây chúng ta không đề cập kỹ , dù rằng cũng có một số công bố có dùng tới botriflorua và
kẽm clorua (axit Lewis) .
Cũng phải chú ý rằng , với các xúc tác là bazơ mạnh , trong một số trường hợp phản
ứng dẫn tới hình thành các sản phẩm trùng hợp .

1.4. Dung môi
Dung môi phổ biến nhất cho phản ứng này là các alcol như methanol , etanol,n-
butanol, tert butanol. Một số dung môi trơ là ete , dioxan hoặc benzen , đôi khi dùng cả hỗn
hợp chưá nước . Trong những trường hợp dùng tới xúc tác là kim loại kiềm hoặc natri
amidua thì dung môi là loại không chứa proton , dùng dưới dạng huyền phù .
1.5. Nhiệt độ
Vì phản ứng Michael là phản ứng thuận nghịch , phản ứng chậm nên thời gian phản
ứng tương đối dài .
Thường ở nhiệt độ cao tạo thuận lợi cho phản ứng theo chiều ngược nên phải tránh
điều này . Khi sử dụng alcolat làm xúc tác , thông thường người ta tiến hành phản ứng ở
nhiệt độ phòng với thời gian khuấy từ 20 đến 100 giờ , còn khi sử dụng amin bậc hai hoặc
bậc ba làm xúc tác và dung môi là alcol thì phản ứng tiến hành ở trên nhiệt độ sôi của hỗn
hợp nên thời gian chỉ còn từ 12 đến 40 giờ .
1.6. Xử lý, tinh chế hỗn hợp phản ứng
Sau khi phản ứng kết thúc , sản phẩm của phản ứng Michael đa số kết tủa ở nhiệt độ
phòng , như vậy đem lọc và kết tinh lại . Nếu không kết tủa thì làm loãng hỗn hợp với
đicloetan hoặc chloroform, sau đó dùng axit axetic để trung hoà , pha hữu cơ tách ra làm
khan , cất loại dung môi , cất chân không thu sản phẩm .
1.7. Các phản ứng phụ
Các phản ứng phụ thường đi kèm phản ứng Michael bao gồm :
1-Phản ứng ngưng tụ Claisen hoặc ngưng tụ Dieckmann . Để tránh điều này không
nên sử dụng lượng xúc tác nhiều mà chỉ sử dụng một lượng nhỏ (liều xúc tác ).
-4-
2-Phản ứng andol đôi lúc cũng sinh ra , đặc biệt là khi chất cho là andehit mạch
thẳng . Để tránh điều này , hoặc dùng thừa chất nhận hoặc thực hiện trình tự cho các chất
vào phản ứng như sau : chất nhận cộng với xúc tác sau đó cho từ từ chất cho vào .
3. Phản ứng Michael là phản ứng hai chiều , nhiệt độ tăng làm tăng phản ứng chiều
ngược . Để tránh điều này nên thực hiện phản ứng ở nhiệt độ thấp .
4. Khi chất cho chứa hai nhóm hút điện tử thì cả hai hydro của nó có khả năng cộng
hợp vào hai phân tử chất nhận , trong trường hợp này để tránh phản ứng phụ xảy ra theo

hướng không mong muốn , người ta phải điều chính tỷ lệ mol của chất nhận hoặc có thể điều
chỉnh độ mạnh của xúc tác . Ví dụ :
CH
2
CN
+
CH
2
=CH-CN
nuoc NaCN
C
H
2
C
CN
H
2
C
H
CN
80%
CH
2
CN
+
trilon B
2 CH
2
=CH-CN
C

H
2
C
CN
H
2
C
H
2
C
CN
H
2
C
CN

5.Một hợp chất vừa có thể là chất cho nhưng cũng có thể là chất nhận do dạng xeto
hoặc eno của nó .Ví như trường hợp axetyl axetat etyl:
CH
3
CO-CH
2
-COOEt CH
3
-C=CH-COOEt


OH
chât cho
chât nhân

1.8. Phạm vi ứng dụng của phản ứng
1. Phản ứng giữa H
α
của dẫn xuất manolat với α, β –xeton không no:
Kết hợp phản ứng để điều chế các dioxo este Michael và Claisen để nối dài mạch
cacbon của hợp chất, cũng như để điều chế dioxo este:
-5-

C
O
CH
3
CH
C
CH
3
CH
3
H
2
C
COOC
2
H
5
COOC
2
H
5

C
O
H
2
C
CH
3
C
CH
3
H
3
C
CH
COOC
2
H
5
COOC
2
H
5
bazo
(p.u.Michael)
O
O
COOC
2
H
5

H
3
C
H
3
C
1 mol bazo
- C
2
H5OH
(p.u. Michael)

2. Phản ứng giữa H
α
của xeton với α, β –xeton không no:
Kết hợp phản ứng Michael và ngưng tụ aldol để tổng hợp vòng steran đi từ vinyl
metyl xeton với metyl 3 vòng chứa H hoạt động:


CH
C
O
CH
3
CH
2
OH
CH
3
H

O
OH
C
O
O
CH
3
OH
O
C
2
H
5
OH
(Michael)
aldol
-H
2
O


Cũng tương tự như trên nhưng khi chất khởi đầu là axetyl axetylen ta thu được vòng
steran chứa hai nối đôi C=C:
-6-
C
CH
CH
3
O
OH

CH
3
H
O
OH
O
+
M
aldol

3. Phản ứng giữa H
α
của dẫn xuất nytryl manolat với quinnon:
Dùng phản ứng Michael để điều chế các hợp chất nhân thơm thông qua quinnon như
là một chấ nhận, lại vừa là chất khử. Trước hết, quinnon phản ứng với chất cho trong dung
dịch etanol của etyl axetat, hợp chất tạo thành tự thơm hóa, sau đó bị quinnon còn dư oxy
hoá thành chất nhận có cấu trúc quinnon và tiếp tục phản ứng với phân tử thứ hai của chất
cho để tạo ra hợp chất chứa hai mạch nhánh của nhân thơm:


O
O
HCH
CN
COOC
2
H
5
OH
OH

CH
CN
COOC
2
H
5
O
O
CH
CN
COOC
2
H
5
OH
OH
CH
CN
COOC
2
H
5
CH
COOC
2
H
5
CN
+
NaOC

2
H
5
Michael
o
O
O
HCH
CN
COOC
2
H
5
NaOC
2
H
5
Michael

4. Phản ứng giữa H
α
của dẫn xuất manolat với acrylat:
Dùng phản ứng Michael để tổng hợp axit glutamit đi từ α- axetamido -malonat etyl
và metyl acrylat, sau đó đem thủy phân sản phẩm nhận được và và decacboxylic hóa:

-7-
AcNH
CH
COOC
2

H
5
COOC
2
H
5
H
2
C
CH
COOCH
3
AcNH
C
COOC
2
H
5
COOC
2
H
5
CH
2
CH
2
COOCH
3
H
2

N
CH
COOH
CH
2
CH
2
COOH
1.thuy phân
2.loai CO
2
axit glutamic
NaOC
2
H
5
+

-8-
CHƯƠNG 2: XYANETYL HÓA
2.1. Đại cương
Phản ứng xyanetyl hóa là phản ứng cộng hợp của phân tử có chứa hyđro hoạt động
tới nối đôi C=C của phân tử acrylonitryl:

Có thể coi phản ứng này là 1 dạng của phản ứng Michael nếu như không chỉ quan
tâm đến ý nghĩa của phản ứng của liên kết C-H mà không để ý đến phản ứng của các liên kết
khác chứa H hoạt động với acrylonitryl.
2.2. Cơ chế phản ứng
Xyanetyl hóa là phản ứng thuộc loại cộng nucleophin (cũng giống như phản ứng
Michael ) xảy ra theo nhiều bước.Trước hết dưới tác dụng của xúc tác bazơ từ hợp chất chứa
H hoạt động (RH),anion R được tạo ra và dạng anion của phân tử chứa hyđro hoạt động này
tấn công vào C ở vị trí β của phân tử acrylonitryl,gây nên sự dịch chuyển điện tích:



(-)
+ BH
+ B
(-)

RCH
2
CH  C N


RCH
2
CH
2
CN


(-)
+ RH
+ R
(-)
RCH
2
CH  C N


RCH
2
CH
2
CN


Các quá trình trên đều xảy ra thuận nghịch.
Như trong cơ chế đã đề cập,đây là 1 phản ứng cộng nucleophin. Nếu so sánh

acrylonitryl với các dẫn xuất có cấu trúc tương tự của vinylcacbonyl về khả năng phản ứng
với các tác nhân nucleophyl thì khả năng đó giảm dần theo trình tự liệt kê sau đây:α,β-
alđehit không no (CH
2
=CH-CHO),α, β-xeton không no (CH
2
=CH-COR), α, β-nitryl không
no (CH
2
=CHCN),α, β-axit không no (CH
2
=CH-COOH), α, β-amit không no (CH
2
=CH-
CONHR). Khi trên cacbon ở vị trí β có chứa nhóm ankyl thì khả năng phản ứng sẽ bị
giảm,vì thế acrylonitryl là hợp chất hoạt động mạnh nhất trong dãy đồng đẳng của α, β-
R-H + CH
2
=CH-CN
R-CH
2
-CH
2
-CN
R-H + B
(-)
R
(-)
+

BH
R
(+)
+ CH
2
CH
C N
+ BH
R-CH
2
-CH
C
N
+B
(-)
 +
 -









-9-
nitryl không no và nó mạnh hơn cả các hợp chất đồng đẳng có ankyl thế ở vị trí β của α, β-
alđehit và α, β-xeton không no.
2.3. Các phản ứng phụ

Trong sự có mặt của xúc tác bazơ, mỗi chất tham gia phản ứng khác nhau có những
phản ứng phụ riêng của nó. Ví dụ các hợp chất cacbonyl có phản ứng aldol hóa, nitryl có thể
tham gia phản ứng trùng hợp, vì vậy sau phản ứng bên cạnh sản phẩm chính còn có thể thu
được các sản phẩm phụ từ các phản ứng này.
2.4. Tác nhân
Tác nhân xyanetyl hóa duy nhất ở đây là acrylonitryl. Acrylonitryl là chất lỏng không
màu, nhẹ hơn nước, sôi ở 78
0
C, khá độc, có thể thấm qua da hoặc đường hô hấp. Trong quá
trình bảo quản, acrylonitryl có thể bị polyme hóa nên sản phẩm có trên thị trường thường
được người ta cho thêm chất ức chế quá trình polyme hóa (muối đồng).
2.5. Xúc tác
Để tạo ra anion thương sử dụng các xúc tác mang tính bazơ: như các hidroxit kiềm,
alcoxit, đôi khi dùng natri kim loại, Ca(OH)
2
, KCN, aminhidroxit bậc 4 (triton B). Đôi khi
không dùng tới xúc tác hoặc cũng có khi dùng amin bậc 2. Khi xyanetyl hóa các amin, cũng
có thể dùng xúc tác axit như axit hữu cơ, axit vô cơ, dôi khi dùng muối kim loại có khả năng
tạo phức như muối Ni
2+
, Zn
2+
, Co
2+
, Cu
2+
. Muối đồng cũng đồng thời là chất ức chế quá
trình polime hóa.
2.6. Dung môi
Xyanetyl là phản ứng tỏa nhiệt, vì vậy tốt nhất nên thực hiện phản ứng trong dung

môi. Các dung môi hay dùng nhất là benzen, toluen, pyridin, dioxan, axetonitryl. Xúc tác rẻ
tiền nhất là NaOH, KOH nhưng vì các chất này khó hòa tan trong các dung môi hữu cơ
không phân cực, do đó thường hay sử dụng dung môi là các ancol mạch dài như tert-butylic
ancol. Trong tert-butanol ở nhiệt độ phòng KOH hòa tan được 4%, dù rằng trên 60
0
C thì
tert-butanol đã bị xianetyl hóa nên thường dùng tert-butanol làm dung môi cho các phản ứng
thực hiện ở nhiệt độ thấp. Ngoài ra cũng có thể dùng nước làm dung môi để xianetyl hóa các
amin.
2.7. Phạm vi ứng dụng của phản ứng
-10-
Nhóm xyanetyl có thể thay thế cho hydro hoạt động của bất kì loại hợp chất nào.
Phản ứng có thể thực hiện được một cách dễ dàng, không tốn kém. Tùy thuộc nhóm
xyanetyl gắn vào C, N hay O mà gọi C-xyanetyl hóa, N-xyanetyl hóa hoặc O-xyanetyl hóa
2.7.1. C-xyanetyl hóa
Các hợp chất chứa liên kết C-H có tính axit đều có thể xyanetyl hóa trong xúc tác
bazơ. Tùy thuộc độ hòa tan của các tác nhân trong dung môi mà quyết định chọn chất xúc
tác cho phù hợp.
2.7.1.1. Xyanetyl hóa aldehit
Aldehit trong môi trường xúc tác kiềm dễ sinh ra phản ứng andol hóa, tạo sản phẩm
polyme hóa.
Với formaldehit chỉ nhận được sản phẩm O-xyanetyl hóa (dưới dạng metylen glycol):

Với axetaldehit và các aldehit mạch thẳng do bị nhựa hóa nên hiệu suất thu được sản
phẩm tương đối thấp.
Với các aldehit có mạch nhánh ở vị trí C
α
thì hiệu suất cao hơn, mạch cacbon càng
dài hiệu suất càng tăng. Ví dụ:

CHCH
2
CHCHO
C
2
H
5
CH
2
CHCN
CH
3
CH
2
CCHO
C
2
H
5


(CH
2
)
2
CN
2-etyl-2,2-xyano etyl butanal
2-etyl butyl aldehit
KOH, h.s 77%

2.7.1.2. Xyanetyl hóa xeton
Nhóm xyanetyl có thể thay thế một hoặc nhiều H
α
. Ví dụ với axeton ở tỷ lệ mol 1:1
thì monoxyanetyl axeton được tạo ra với hiệu suất 30 đến 35%:
CH
3
COCH
3
CH
3
COCH
2
CH
2
CH
2
CN
CH
2

CH

CN
KOH

Khi tỷ lệ giữa axeton và acrylonitryl 1:3, sản phẩm trixyanetyl axeton được tạo ra với
hiệu suất 80%:
3CH
2


CH

CN
KOH
CH
3
COC(CH
2
CH
2
CN)
3
CH
3
COCH
3

HO

CH
2

OH + 2 CH
2

CH

CN
NCCH

2
CH
2
OCH
2
C

CH
2
CN
-11-
Đối với các metyl xeton, nhóm α-metylen được xyanetyl hóa một cách chọn lọc và
dẫn xuất dixyanetyl được tạo ra với hiệu suất tương đối cao:
CH
3
COCH
2
R
CH
2
COC(CH

CH
2
CN)
2

R
2CH
2


CH

CN

Đối với các 1,3-dixeton thì hydro hoạt động nằm giữa hai nhóm cacbonyl sẽ được
thay thế bằng nhóm xyanetyl:

CH
2
CH
2
CN
COCH
3



COCH
3

O
O
CH
2
CHCN
KOH
H

Nhưng đôi khi ở trường hợp 1,3-dixeto xyanetyl hóa hơi khó vì hydro hoạt động ở
cacbon vị trí thứ 2 quá hoạt động nên dễ dàng chuyển thành dạng proton và như thế dưới tác
dụng của xúc tác kiềm nó dễ dàng chuyển sang dạng enol:


2.7.1.3. Xyanetyl hóa dẫn xuất của axit hữu cơ
Hydro mang tính axit mạnh của các axit cacboxylic không phản ứng với acrylonitryl
(kể cả dẫn xuất của 1,3-dicacbonyl). Hydro nào hoạt động nhất thì liên kết đó được thay thế
bằng nhóm xyanetyl trước nhất. Ví dụ ở axetyl amit khi xyanetyl hóa thì trước hết dẫn xuất
N,N-dixyanetyl được tạo thành:
CH
3
C


O
NH
2
triton B
CH
2
CHCN
CH
3
CON
CH
2
CH
2
CN



CH
2

CH
2

CN

Nhưng với các dẫn xuất 1,3-diaxit như dẫn xuất amit của axit malonic thì khi
xyanetyl hóa hydro ở liên kết C-H thuộc vị trí thứ 2 sẽ được thay thế:
CH
2
CH
2
CN
CONH
2
C
CONH
2


CH
2
CH
2
CN
CONH

2
CH
2
CONH
2
triton B
CH
2
CHCN

Khi xyanetyl hóa các nitryl thì H
α
sẽ phản ứng:


RCOCH
2
CH
2
R
'
RCOCHCR
'
OH
RCH
2
CN
R
CH
2

CH
2
CN


CN
triton B
CH
2

CH

CN
-12-

2.7.1.4. Xyanetyl hóa hợp chất nitro
Do tác dụng hút điện tử của nhóm nitro mà hydro ở cacbon bên cạnh được hoạt hóa
và dễ dàng phản ứng với acrylonitryl thành dẫn xuất nitro-xyanetyl:



2.7.1.5. Xyanetyl hóa sunfon mạch thẳng hoặc thơm



2.7.1.6. Xyanetyl hóa cloroform

2.7.1.7. Xyanetyl hóa các hợp chất dien vòng
Dưới xúc tác kiềm, acrylonitryl và dien vòng không tham gia phản ứng Diels-Alder
mà được xyanetyl hóa ở vị trí cạnh nối đôi:



2.7.2. N-xyanetyl hóa
Bất kỳ liên kết N-H nào cũng có thể xyanetyl hóa khi cho tác dụng với acrylonitryl.
2.7.1.1. Xyanetyl hóa ammoniac và amin
Amoniac và amin là nhóm hợp chất phản ứng khá dễ dàng với acrylonitryl. Khả năng
phản ứng được xếp theo trình tự sau:
Amoniac > amin bậc một > amin bậc hai.
Bằng việc điều chỉnh nhiệt độ cũng như một số điều kiện phản ứng khác, có thể dừng
lại được ở dẫn xuất monoxyanetylamin hoặc dixyan-etylamin. Trong nhiều trường hợp
CHCl
3
ClCCH
2
CH
2
CN
Cl

Cl
triton B
CH
2
CHCN

CH

2

CH
2

CN
alcolat
CH
2
CHCN
CHNO
2


CH
3
CH
3
C


CH
3
CH
3
NO
2


CH

2

CH
2

CN
triton B
CH
2
CHCN

|
|

triton B
CH
2
CHCN
SO
2
CH
2
CH
2
CH
2
CN
CH
2


CH
2

CN
SO
2
C
-13-
không cần tới xúc tác, nhưng nếu cần thì xúc tác cho nhóm hợp chất này thường là bazơ, axit
hoặc có thể là các muối kim loại:
CH
3
CH
2
NH
2
CH
3
CH
2
NHCH
2
CH
2
CN
CH
2

CH


CN
CH
3
COOH


triton B
CH
2
CHCN
NH
NCH
2
CH
2
CN


2.7.2.2. Xyanetyl hóa amit, imit, lactam
Xúc tác bazơ cho phản ứng với hiệu suất khá tốt. Xúc tác bazơ có thể là NaOH, triton
B:

2.7.3. O-xyanetyl hóa
Nhóm OH của các axit cacboxylic không thể xyanetyl hóa bằng acrylonitryl.
Nhóm OH của nước, alcol, phenol, và oxim đều phản ứng được với acrylonitryl.
Với nước:
H
2
O + 2CH
2
=CH−CN → NC−CH
2
−CH
2
−O−CH
2
−CH
2
−CN
Phản ứng với alcol là một quá trình thuận nghịch . Hệ số cân bằng theo thứ tự alcol
bậc một, alcol bậc hai, alcol bậc ba. Nghĩa là bậc alcol càng cao thì tốc độ phản ứng càng
giảm, phản ứng càng có chiều hướng dịch chuyển về chiều ngược lại và alcol bậc một sẽ cho
hiệu suất cao nhất (hầu như toàn lượng ):
RCONH
2
RCONHCH
2
CH
2
CN
triton B

CH
2

CH

CN


C
O
C
O


NH


C
O
C
O


NCH
2
CH
2
CN
triton B
CH

2
CHCN
CH
3
C
O
NH

 SO
2
NH
|
CH
3
CH
3
C
O
NH

 SO
2
N
|
CH
3
|
CH
2


CH
2

CN
CH
2
CHCN
NaOH
-14-
R−OH + CH
2
=CH−CN R−O−CH
2
−CH
2
−CN
Với các phenol, khi thực hiện quá trình xyanetyl hóa xảy ra hai trường hợp:
a.Trường hợp thứ nhất là trường hợp O-xyanetyl hóa :



b.Trường hợp thứ hai là C-xyanetyl hóa, xảy ra khi nhân thơm được hoạt hóa, liên kết
C−H có tính axit mạnh hơn OH :
H
OH
CH
2
-CH
2
-CN

OH
CH
2
=CH-CN
NaOH


Oxim khi xyanetyl hóa tạo ra oximino-ete:





2.7.4. Các phản ứng xianetyl hóa khác
Có thể S-xyanetyl hóa hydro sunfua, mercaptan, tiophenol, khả năng phản ứng của
các hợp chất này mạnh hơn các dẫn xuất oxy tương ứng :
O
N
SH
+
CH
2
=
CH
CN
O
N
S
CH
2

CH
2
CN

Các axit vô cơ cũng cộng hợp với C=C của acrylonitryl, nhưng trong số đó đáng quan
tâm hơn cả là phản ứng với axit clohydric và hypocloro.



OH
CH
2
=CH-CN
Na (xt)
OCH
2
CH
2
CN
CH
3
C = NOH
CH
3
C = NOH
CH
2
=CH-CN
NaOH
CH

3
CH
2
O CN
C =
N CH
2
CH
3
CH
2
O CN
C
=
N CH
2
CH
HCl
HOCl
ClCH
2
OHCH
2
+
CH
2
=
CH
CN
CH

2
CH
2
CN
CN
+
CH
2
=
CH
CN
Cl
axit hypocloro
-15-

2.8. Cách tiến hành phản ứng
Phản ứng xyanetyl hóa là phản ứng tỏa nhiệt do đó cần quan tâm đến tới việc làm
lạnh. Phản ứng nên tiến hành pha loãng bằng dung môi. Chú ý là sau thời gian dài khơi mào
(induction period) phản ứng xảy ra rất mãnh liệt. Lượng xúc tác thường được sử dụng từ 1
đến 5 % mol. Lượng acrylonitryl dùng dư so với chất chứa hidro hoạt động (substrate) từ 0
đến 20% tùy trường hợp.
Nhiệt độ thực hiện phản ứng đối với các chất có khả năng phản ứng loại trung bình là
khoảng nhiệt độ phòng. Trường hợp dùng tert-butanol làm dung môi thì nhiệt độ phản ứng
không được vượt quá 50
0
C.
Với các chất chứa H hoạt động mạnh, người ta thực hiện phản ứng ở khoảng 0
0
C, còn
đối với các chất kém hoạt động thì tiến hành phản ứng trên độ sôi của dung môi.

Thường tiến hành phản ứng theo cách sau: Cho vào bình phản ứng lượng dung môi,
lượng xúc tác và chất phản ứng chứa hydro hoạt động (substrate), làm lạnh khối hỗn hợp
xuống 0 – 20
0
C, vừa khuấy vừa nhỏ giọt từ từ acrylonitryl vào. Nếu sau khi cho hết khoảng
5 đến 10% lượng acrylonitryl mà chưa thấy phản ứng xảy ra thì tạm dừng việc nhỏ
acrylonitril và tiếp tục khuấy, thậm chí nếu cần thì làm nóng nhẹ đợi cho đến khi phản ứng
bắt đầu khởi động (nhiệt tỏa ra).
Sau khi cho hết lượng acrylonitryl cần thiết bằng cách làm lạnh hay đun nóng và duy
trì khuấy cho đến hết thời gian quy định (đến lúc phản ứng kết thúc) – thường một vài giờ.
Sau đó việc sử lý, tinh chế tùy thuộc độ hòa tan của sản phẩm mà lựa chọn phương pháp cho
phù hợp. Thường sau phản ứng người ta loại chất xúc tác bằng cách rửa với một ít nước
hoặc axit clohydric,làm khan pha hữu cơ và cất loại dung môi. Sản phẩm phụ
polyacrylonitryl hòa tan rất ít trong 1,2-dicloetan, nên có thể dùng dung môi này để chiết lấy
sản phẩm.Sau đó cất phân đoạn hoặc kết tinh tùy trường hợp cụ thể.
2.9. Một vài ví dụ
Trong tổng hợp glutethimit, hoạt chất của một thuốc ngủ có biệt dược Doriden hoặc
Noxiron, người ta đã cho 2-etyl-2-phenol axetonitryl tác dụng với acrylonitryl dưới tác dụng
của xúc tác triton B để được dẫn xuất dixyan, tiếp đó đóng vòng để được glutethimit:
-16-
C
CN
C
2
H
5
H
CH
2
=

CH
CN
triton B
C
CN
C
2
H
5
CH
2
CH
2
CN
H
2
SO
4
N
O
C
2
H
5
H
O
glutethimit

Trong số các phương pháp công nghiệp sản xuất cloroquin ( thuốc chống sốt rét )
người ta cho m-cloanilin tác dụng acrylat để được este m-clophenyl-propionat, sau đó là

tosyl hóa và đóng vòng trong POCl
3
để được 4,7-dicloquinolin, chất này được ngưng tụ với
5-dietylamino-2amino-pentan nhận được cloroquin:
Cl
NH
2
CH
2
=CH COOR
Cl
NH
ROOC
p-CH
3
C
6
H
4
SO
2
Cl
Cl
N
ROOC
SO
2
C
6
H

4
CH
3
POCl
3
Cl
N
Cl
NH
2
CH(CH
2
)
3
N(C
2
H
5
)
2
CH
3
Cl
N
NH CH(CH
2
)
3
N(C
2

H
5
)
2
CH
3
cloroquin

2.10. An toàn lao động
Acrylonitryl là một hóa chất thuộc loại rất độc, dễ thấm qua da, qua đường hô hấp
nên khi thao tác cần đeo khẩu trang và găng tay, công việc cần được tiến hành trong tủ hút.
Xyanetyl hóa là một phản ứng tỏa nhiệt mạnh, thời gian khơi mào chậm nên phải cẩn
thận lúc bắt đầu phản ứng cũng như suốt quá trình nhỏ giọt acrylonitryl vào thiết bị phản
ứng.
-17-
CHƯƠNG 3: TỔNG HỢP DIELS-ALDER
3.1. Đại cương
Phản ứng Diels-Alder được gọi là phản ứng cộng đóng vòng 1,4 [4+2] vì sản phẩm
vòng được tạo ra bởi tương tác của 4 electron pi(diene) và 2 electron pi(dienophile) của
anken hay ankin.


Khi một anken hay ankin “nghèo” electron có thiên hướng phản ứng với một diene,
nó được gọi là dienophile, còn thành phần chứa hai liên kết đôi liên hợp được gọi là thành
phần đien.
Phản ứng Diels-Alder cũng giống như phản ứng nucleophile-electrophile. Các điene
là những chất “giàu” electron, còn các dienophile là những chất “nghèo” electron. Một đien
đơn giản là 1,3-butadiene. Sự có mặt của nhóm ankyl hay alkoxy (-OR) có thể làm tăng khả
năng phản ứng của đien. Các anken và ankin (đienophile) đơn giản là ethene và ethyne. Một
dienophile thông thường có một hay nhiều nhóm thế hút electron (-W) nhằm hút mật độ

electron ra xa liên kết pi, (-W) có thể là nhóm cacbonyl chứa (C=O) hay nhóm cyano (-
C≡N):

Thành phần đien trong phản ứng Diels-Alder có thể là mạch hở hay vòng, cũng có thể
là một số các nhóm thế nhưng phải nằm trong giới hạn: Các đien phải tồn tại trong cấu dạng
-18-
s-cis. Nếu các nhóm thế lớn hơn hydro thì sự cản trở về mặt không gian có thể ảnh hưởng
đến độ bền của cấu dạng. Đặc biệt, các đien vòng có cấu dạng s-cis tham gia phản ứng
Diels-Alder, các đien như vậy được gọi là Danishefsky’s đien (vd:cyclopentadien). Trong
khi đó các đien vòng có cấu dạng s-trans sẽ không tham gia phản ứng Diels-Alder. Hợp chất
vòng benzen hiếm khi trải qua phản ứng Diels-Alder và thường phải có đienophile hoạt tính
cao. Các đienophile có nhóm hút điện tử liên hợp gắn vào anken hay ankin. Nhưng đặc điểm
này không phải là riêng biệt của đienophile Diels-Alder. Có thể có nhiều hơn sự liên hợp, ít
nhất một nhóm phenyl hay nguyên tử clo. Đienophile có thể được hoạt hóa nhờ axit lewis
(như NbCl
5
)

Cyclopentadien sẽ không phản ứng với cyclohexenon trong etyl axetat nếu không có
mặt của axit lewis. Hiệu suất tăng khi nhiệt độ phản ứng được giữ ở <-78
o
C. Xúc tác NbCl
5

chỉ cho sản phẩm endo. Nhưng khi thay xúc tác bằng aluminium clorua thì sẽ cho hỗn hợp
endo và exo (Xem đồng phân endo-exo- Hyperlink)

Một số đien và đienophile

3.2. Cơ chế phản ứng Diels-Alder
-19-
Cho đến nay cơ chế phản ứng Diels-Alder vẫn chưa hết gây tranh luận và còn đang
được nghiên cứu. Theo quan điểm của hóa học hữu cơ cổ điển, các cơ chế chỉ thực sự được
chấp nhận khi các phương pháp phổ nghiệm chứng minh được có sự hiện diện của các hợp
chất trung gian(intermediate) theo đúng đường đi của cơ chế. Nhưng trong hóa học hữu cơ
hiện đại, chỉ cần có sự chuyển động của obitan đến một khoảng cách thích hợp để xảy ra sự
xen phủ tạo thành liên kết mới đã được cho là có cơ chế. Tương tác chính của Diels-Alder là
HOMO (MO có năng lượng cao nhất điền đầy các electron) của đien và LUMO (MO
có năng lượng thấp nhất chứa các orbital trống) của đienophile, cụ thể ở đây là 1,3-
butadiene và ethene.

Trong hình vẽ, hai AO p của hai cacbon trong ethane tổ hợp để cho ra hai MO, MO
được điền electron là HOMO, còn MO ở trên không được điền electron là LUMO. Ký hiệu S
(symmetric: đối xứng) và A (antisymmetric: phản xứng) mô tả tính đối xứng của hàm sóng,
sự đối xứng ở đây là mặt phẳng đối xứng

-20-
Tương tự ta xét hệ thống pi liên hợp của 1,3-butadiene, HOMO là A còn LUMO là S.
Lưu ý, HOMO và LUMO lúc này chỉ là HOMO pi và LUMO pi, không phải là HOMO và
LUMO của cả phân tử. Tiếp đó xảy ra sự tương tác chéo giữa HOMO của hợp phần này với
LUMO của hợp phần khác và ngược lại:

Trong quá trình nghiên cứu, Alder đã rút ra các nguyên tắc về lập thể của phản
ứng- “Nguyên tắc Alder”
1. Chỉ các diene có cấu dạng cis mới có thể tham gia được vào phản ứng Diels-Alder, còn
cấu dạng trans không tham gia được phản ứng này

2. Sản phẩm của phản ứng cộng Diels-Alder luôn có cấu trúc dạng “endo”, nghĩa là các

nhóm thế của dienophile luôn hướng về phía liên kết đôi mới tạo ra. Ngược hướng với
“endo” là dạng “exo”, khi nối đôi mới hình thành nằm xa các nhóm thế:
-21-

3. Trong sản phẩm cộng hợp các nhóm thế, các thành phần dienophin luôn giữ nguyên dạng
ban đầu mà nó đã có trong nguyên liệu, nếu nguyên liệu ban đầu có các nhóm thế ở dạng
trans hoặc cis thì trong sản phẩm cũng ở vị trí đó.
4. Các nhóm thế đẩy điện tử làm tăng khả năng phản ứng của thành phần diene, còn các
nhóm thế hút điện tử lại làm tăng khả năng phản ứng của thành phần dienophile. Điều này
cũng giải thích vì sao trong thành phần dienophile luôn có chứa ít nhất một nhóm thế hút
điện tử.
5. Chọn lọc lập thể
Phản ứng Diels-Alder có tính đặc thù lập thể (stereospecific) với cả đien lẫn
đienophile
- cis-đienophile cho nhóm thế cis ở sản phẩm

- trans-dienophile cho nhóm thế trans ở sản phẩm

- Nếu nhóm thế ở diene có cùng hóa lập thể, thì 2 nhóm này nằm cùng phía ở sản phẩm

-22-


- Nếu nhóm thế ở diene không cùng hóa lập thể, thì 2 nhóm này nằm khác phía ở sản phẩm

- Điene vòng có thể cho sản phẩm đồng phân lập thể tùy thuộc vào dienophile hay diene


3.3. Năng lượng của phản ứng Diels-Alder
Trong quá trình phản ứng, ba liên kết π và bốn liên kết σ biến mất, đồng thời sáu liên

kết σ và một liên kết π tạo ra, theo tính toán sẽ giải phóng ra 30kcal/mol năng lượng và thực
tế đo được năng lượng giải phóng ra từ các phản ứng loại này thuộc loại giải phóng năng
lượng nhẹ.
3.4. Các phản ứng phụ
Cả hai thành phần diene và dienophile đều là những hợp chất có khả năng phản ứng
mạnh, dặc biệt đối với phản ứng oxy hoá và phản ứng trùng hợp. Do đó, để giảm năng tạo
thành các phản ứng phụ, đòi hỏi độ tinh khiết của nguyên liệu, của dung môi là hết sức quan
-23-
trọng. Đồng thời, để hạn chế quá trình oxy hoá thì phản ứng nên tiến hành dưới luồng khí
nitơ.
Cả diene và dienophile đều có rất nhiều hợp chất, khả năng và cường độ phản ứng
của chúng cũng khác nhau, với việc điều chỉnh tỉ lệ mol giữa diene và dienophile hoặc trình
tự nạp nguyên liệu, ta có thể loại trừ được các phản ứng phị và sản phẩm phụ.
Nhiều khi ta không quan tâm tới phản ứng phụ nhưng đôi khi phản ứng phụ lại cho
những sản phẩm hấp dẫn nên lúc đó nó trở thành hướng chính của phản ứng. Ví dụ khi cho
các hợp chất của dimetylen diphenyl xyclobuten phản ứng với tetraxyan etylen (thành phần
dienophile), bên cạnh một phần nhỏ là sản phẩm của phản ứng Diels-Alder ta còn nhận được
sản phẩm chính là dẫn xuất spiro:
Ph
Ph
CH
2
CH
2
+
NC
CN
NC CN
Ph
Ph

CH
2
NC
NC
CN
CN
Benzen, 20
0
C
hs 40%

Cơ chế của phản ứng này cho đến nay vẫn chưa được làm sáng tỏ, hiện vẫn còn đang
được tranh luận.
3.5. Các yếu tố ảnh hưởng
Các yếu tố thường ảnh hưởng tới phản ứng là xúc tác, dung môi, nhiệt độ, tỷ lệ mol
giữa các chất tham gia phản ứng.
Xúc tác: xúc tác axit Lewis có tác động mạnh đến hệ phản ứng cả về tốc độ lẫn chọn
lọc lập thể hơn là hệ không có xúc tác.
Ví dụ về khả năng chọn lọc vùng khi có mặt xúc tác axit Lewis, đó là phản ứng của
piperylene và metyl acrylat, sản phẩm chính ở vị trí ortho


-24-
Một ví dụ khác mô tả tác dụng tăng tính chọn lọc lập thể, đó là phản ứng của
cyclopentadiene và metyl acrylat

Dung môi: Các dung môi được sử dụng trong phản ứng Diels-Alder thường là dung
môi trơ, với vai trò làm chất pha loãng, mặt khác, với độ sôi của dung môi có thể điều khiển
được nhiệt độ phản ứng. Các dung môi thường hay được dung là ete dầu hoả, hexan, benzin
(xăng), benzene, ligroin, clobezen toluene, ete, xylem, etyl axetat, nitrobenzene, đôi khi cả

nhũ tương trong nước.
Nhiệt độ: thông thường phản ứng khổi đầu trong khoảng 30 đến 50
o
C và sau đó với
nhiệt độ toả ra của phản ứng, phản ứng tiếp túc cho đến khi kết thúc. Có một số trường hợp
nhiệt độ khơi mào của phản ứng cần cao hơn (từ 50 đến 250
o
C ) trên nhiệt độ sôi của các
dung môi. Trường hợp các tác nhân có nhiệt độ sôi thấp phải tiến hành phản ứng trong thiết
bị kín chịu áp lực.
Tỷ lệ mol: phần lớn trong các phản ứng dùng thừa thành phần dienophin, đối với các
chất dễ phản ứng thường được sử dụng theo tỷ lệ dien/dienophin bằng 1/1.
3.6. Cách tiến hành phản ứng
Cả thành phần diene và dienophile đều là những hợp chất có khả năng phản ứng mạnh.
Khi thực hiện phản ứng, trước tiên cần làm nóng thành phần dienophile đến nhiệt độ khơi
mào cần thiết của phản ứng rồi cho từ từ thành phần dien vào, sau đó với nhiệt lượng nhẹ tỏa
ra, phản ứng tiếp tục cho tới khi kết thúc.
Đối với những chất phản ứng yếu hơn, chỉ cần cho toàn bộ dung môi và chất tham gia
phản ứng vào chung một thiết bị rồi đun hồi lưu cho đến khi phản ứng kết thúc. Lưu ý khi
dùng autoclave, để tiến hành phản ứng chỉ nên cho từ 1/3 đến 1/2 thể tích thiết bị.
3.7. So sánh khả năng phản ứng của các đien và đienophin
3.7.1. Khả năng phản ứng của các đien:
-25-
Để so sánh khả năng phản ứng của các ddien, người ta thường đo bằng việc cho phản
ứng với hai tác nhân đienophin mạnh nhất đó là anhydrit maleic và tetraxyan etylen và dau
đây là trình tự xếp hạng khả năng phản ứng của các đien:
>
CH
3
CH

3
>
>
>
>
OCH
3
>
CH
3
>
Ph
>
H
3
C
H
3
C
>
H
3
C
>
>
Ph
Ph
>
Cl

3.7.2. Khả năng phản ứng của các đienophin
Khả năng phản ứng của các đienophin được đo bằng cách cho phản ứng với 2 đien
mạnh là xiclopentadien và 9, 10-dimetyl antraxen. Sau dây là trình tự xếp hạng khả năng
phản ứng của các dienophin: