Nghiên cứu công thức hệ vi tự nhũ (smedds) chứa prednisolon hướng tới thuốc nhỏ mắt

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN BÌNH PHƯƠNG ANH

NGHIÊN CỨU CÔNG THỨC HỆ VI TỰ NHŨ (SMEDDS)
CHỨA PREDNISOLON HƯỚNG TỚI THUỐC NHỎ MẮT

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

TP. HỒ CHÍ MINH - 2022

.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN BÌNH PHƯƠNG ANH

NGHIÊN CỨU CÔNG THỨC HỆ VI TỰ NHŨ (SMEDDS)

CHỨA PREDNISOLON HƯỚNG TỚI THUỐC NHỎ MẮT

NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC
MÃ SỐ: 8720202

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS NGUYỄN THIỆN HẢI

TP. HỒ CHÍ MINH - 2022

.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tơi cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong
luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ cơng trình nào khác.
Tác giả luận văn

Nguyễn Bình Phương Anh

.


.

Luận văn Thạc sĩ dược học – Năm học 2020-2022
NGHIÊN CỨU CÔNG THỨC HỆ VI TỰ NHŨ (SMEDDS)

CHỨA PREDNISOLON HƯỚNG TỚI THUỐC NHỎ MẮT
Nguyễn Bình Phương Anh
Người hướng dẫn: PGS. TS Nguyễn Thiện Hải
TÓM TẮT
Mở đầu: Prednisolon là thuốc chống viêm corticosteroid, được sử dụng cho mắt trong
điều trị viêm màng bồ đào và viêm mắt không đáp ứng với corticosteroid tại chỗ.
Prednisolon là một dược chất rất khó tan trong nước, việc cải thiện độ tan, tăng tỷ lệ
hấp thu thuốc vào các mô bên trong mắt, tăng thời gian lưu của thuốc trước giác mạc
từ đó cải thiện sinh khả dụng và hiệu quả điều trị cho mắt là vấn đề được quan tâm.
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Tuần tự khảo sát độ tan của prednisolon,
chọn tá dược, xây dựng giản đồ pha, sau đó đánh giá cảm quan, độ bền nhiệt động,
ảnh hưởng của độ pha loãng và pH lên độ bền vững của hệ và kích thước giọt. Hệ sau
đó được tải prednisolon từ 1% - 2,5% và đánh giá cảm quan, ảnh hưởng của độ pha
lỗng và pH, độ bền nhiệt động, kích thước giọt, thế zeta và khả năng giải phóng hoạt
chất. Khảo sát các tá dược bảo quản, chống oxy hóa, điều chỉnh pH để hồn thiện
cơng thức thuốc nhỏ mắt.
Kết quả: Đề tài đã xây dựng được công thức và quy trình điều chế hệ vi tự nhũ tải
prednisolon 2%. Cơng thức SMEDDS tải 2% prednisolon gồm Capryol® 90 Kolliphor® RH40 - Transcutol® HP (20:40:40). SMEDDS thu được trong suốt, đồng
nhất, đạt các chỉ tiêu lý hóa, có kích thước trung bình 19,99 ± 0,122, phân bố 01 đỉnh,
thế zeta -1,88 và khả năng GPHC là 74,92 % sau 06 giờ. Các tá dược acid boric,
vitamin E được lựa chọn để hồn thiện cơng thức thuốc nhỏ mắt.
Kết luận: Đề tài đã bước đầu điều chế thành công thuốc nhỏ mắt chứa hệ SMEDDS
tải được 2% prednisolon thỏa các tính chất lý hóa, độ hịa tan và có triển vọng cho
các nghiên cứu tiếp theo.
Từ khoá: Thuốc nhỏ mắt, hệ vi tự nhũ, SMEDDS, prednisolon.

.


.

Final thesis for the Master degree of Pharmacy – Academic year: 2020 – 2022
FORMULATION OF SELF – MICROEMULSIFYING DRUG DELIVERY
SYSTEM (SMEDDS) CONTAINING PREDNISOLONE TO OCULAR
Nguyen Binh Phuong Anh
Supervisor: Assoc. Prof. PhD. Nguyen Thien Hai
Introduction: Prednisolone is a corticosteroid anti-inflammatory drug that, used
ophthalmologically in the treatment of conjunctivitis and ocular inflammation
unresponsive to topical corticosteroids. Prednisolone has a very low aqueous
solubility, improving the solubility, increasing the rate of drug absorption into the
inner tissues of the eye, increasing the retention time of the drug in front of the cornea,
thereby improving the bioavailability and therapeutic effect for the eyes is a matter
of concern.
Methods: Solubility of prednisolone in various excipients in order to select
appropriate excipients, and the phase diagram was constructed. SMEDDS was
evaluated for appearance, the effects of dilution and pH on system stability,
thermodymamic properties, droplet size, zeta potential. The SMEDDS that formed
clear microemulsions were loaded 1 – 2.5 % and evaluated appearance, the effects of
dilution and pH on system stability, thermodymamic properties, droplet size, zeta
potential and drug release. Investigation of preservative, anti-oxidant, and pHadjusting excipients to perfect the eye drop formulation.
Results: SMEDDS - prednisolon 2% contained Capryol® 90 - Kolliphor® RH40 Transcutol® HP (20:40:40) was stable, met all physico-chemical properties, had
average nano sized droplets of 19,99 ± 0.122 nm, narrow size distribution and zeta
potentials of -1.88, drug release after 06 hours 74,92%. Excipients are boric acid,
vitamin E selected to complete the formulation of eye drops.
Conclusion: The formulation of SMEDDS loading 2% prednisolone was
successfully formulated and could be subjected to further investigations.
Keywords: Ocular, self-microemulsifying drug delivery systems, SMEDDS,
prednisolone.

.

.

MỤC LỤC
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT .............................................................................. i
DANH MỤC BẢNG ..............................................................................................ii
DANH MỤC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ .......................................................... iv
ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................................ 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN .................................................................................. 3
1.1. Đại cương về dược chất prednisolon.............................................................. 3
1.2. Hệ vi tự nhũ (Self-microemulsifying drug delivery system)........................... 6
1.3. Vi tự nhũ nhỏ mắt........................................................................................ 13
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................. 20
2.1. Đối tượng, ngun liệu, hóa chất, dung mơi dùng trong nghiên cứu ............ 20
2.2. Phương pháp nghiên cứu ............................................................................. 22
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................... 38
3.1. Xây dựng và đánh giá công thức SMEDDS nền tiềm năng .......................... 38
3.2. Xây dựng và đánh giá công thức SMEDDS – prednisolon ........................... 50
3.3. Xây dựng công thức và đánh giá chỉ tiêu lý hóa thuốc nhỏ mắt chứa SMEDDS
- prednisolon ...................................................................................................... 77
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ................................................................................... 80
4.1. Xây dựng và đánh giá công thức SMEDDS nền tiềm năng .......................... 80
4.2. Xây dựng và đánh giá công thức SMEDDS – prednisolon ........................... 82
4.3. Xây dựng công thức thuốc nhỏ mắt chứa SMEDDS – prednisolon .............. 86
CHƯƠNG 5. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ....................................................... 87
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

.

.

i

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Chữ viết tắt

Chữ tiếng anh

Chữ tiếng việt

BAB

Blood–aqueous barrier

Hàng rào máu - thủy dịch

BRB

Blood-retinal barrier

Hàng rào máu - võng mạc

GPHC
HLB
HPLC

Giải phóng hoạt chất

Hydrophilic-Lipophilic Balance
High

Performance

Liquid

Chromatography

Hệ số cân bằng dầu-nước
Sắc kí lỏng hiệu năng cao
Khối lượng/khối lượng

kl/kl
LCT

Long chain triglycerides

Triglycerid mạch dài

MCT

Medium chain triglycerides

Triglycerid mạch trung bình
Nước mắt nhân tạo

NMNT
RPE

Retinal Pigment Epithelium

Biểu mô sắc tố võng mạc

RSD

Relative Standard Deviation

Độ lệch chuẩn tương đối

SEDDS
SKD
SMEDDS

SNEDDS

Self-emulsifying Drug Delivery
System
Bioavailability
Self-microemulsifing Drug
Delivery System
Self-nanoemulsifying Drug
Delivery System

Sinh khả dụng
Hệ vi tự nhũ
Hệ tự nhũ tạo nhũ tương nano
Tiêu chuẩn cơ sở

TCCS

UV – Vis

Hệ tự nhũ tạo nhũ tương

Ultraviolet-Visible

.

Quang phổ tử ngoại - khả kiến


.

ii

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Phân loại và so sánh đặc điểm của các hệ tự nhũ khác nhau..................... 6
Bảng 1.2. Chất chất diện hoạt được sử dụng trong hệ SMEDDS .............................. 9
Bảng 1.3. Một số SMEDDS của các hoạt chất gần đây .......................................... 12
Bảng 1.4. Một số SMEDDS đã được cấp bằng sáng chế ........................................ 12
Bảng 2.1. Dãy dung dịch chuẩn prednisolon .......................................................... 31
Bảng 2.2. Dãy dung dịch chuẩn prednisolon .......................................................... 35
Bảng 3.1. Độ tan của prednisolon trong các tá dược .............................................. 38
Bảng 3.2. Kết quả sàng lọc chất diện hoạt.............................................................. 40
Bảng 3.3. Kết quả sàng lọc chất đồng diện hoạt ..................................................... 41
Bảng 3.4. Các công thức được chọn để khảo sát với Capryol® 90 : Kolliphor® RH40:
Transcutol® HP...................................................................................................... 45
Bảng 3.5. Các công thức được chọn để khảo sát với Capryol® 90 : Kolliphor® RH40:
PEG 400 ................................................................................................................ 45
Bảng 3.6. Kết quả đo kích thước giọt vi nhũ tương của SMEDDS nền (Capryol®

90:Kolliphor® RH40:Transcutol® HP) ................................................................... 47
Bảng 3.7. Kết quả đo kích thước giọt vi nhũ tương của SMEDDS nền (Capryol®
90:Kolliphor® RH40:PEG 400) ............................................................................. 49
Bảng 3.8. Kết quả khảo sát khả năng tải prednisolon của các SMEDDS nền (Capryol®
90: Kolliphor® RH40:Transcutol® HP) .................................................................. 51
Bảng 3.9. Kết quả khảo sát khả năng tải prednisolon của các SMEDDS nền (Capryol®
90 : Kolliphor® RH40 : PEG 400).......................................................................... 53
Bảng 3.10. Thành phần công thức A1-2, A2-2, A4-2, A5-2, F1-2, F2-2 ................ 54
Bảng 3.11. Độ ổn định trong các môi trường NMNT của SMEDDS – prednisolon 55
Bảng 3.12. Độ bền nhiệt động của các công thức SMEDDS – prednisolon 2,0% ... 56
Bảng 3.13. Kết quả đo kích thước tiểu phân và thế zeta trong dung dịch NaCl của các
công thức A1-2, A2-2, A4-2, A5-2, F1-2, F2-2...................................................... 57
Bảng 3.14. Đánh giá độ lặp lại của công thức tối ưu A5-2 ..................................... 58
Bảng 3.15. Kết quả định lượng prednisolon trong SMEDDS công thứ A5-2.......... 60

.


.

iii

Bảng 3.16. Bảng kết quả diện tíc pic từ 06 lần tiêm dung dịch chuẩn .................... 60
Bảng 3.17. Thời gian lưu và diện tích pic của mẫu chuẩn và mẫu thử .................... 62
Bảng 3.18. Sự tương quan giữa nồng độ prednisolon và diện tích pic .................... 63
Bảng 3.19. Kết quả xử lý thống kê........................................................................ 64
Bảng 3.20. Kết quả thẩm định độ đúng của quy trình định lượng prednisolon ....... 65
Bảng 3.21. Kết quả khảo sát tính tương thích hệ thống của quy trình định lượng
prendnisolon trong chế phẩm ................................................................................. 66
Bảng 3.22. Kết quả thẩm độ lặp lại của quy trình định lượng prendnisolon ........... 67

Bảng 3.23. Kết quả thẩm định độ chính xác trung gian của quy trình định lượng
prendnisolon .......................................................................................................... 68
Bảng 3.24. Kết quả đánh giá GPHC của công thức A5-2 và Pred Forte ................. 69
Bảng 3.25. Kết quả thẩm định khoảng tuyến tính prednisolon ............................... 72
Bảng 3.26. Kết quả xử lý thống kê......................................................................... 73
Bảng 3.27. Kết quả thẩm định độ chính xác ........................................................... 74
Bảng 3.28. Kết quả thẩm định độ đúng .................................................................. 74
Bảng 3.29.Thời gian lưu và diện tích pic trên sắc ký đồ của mẫu chuẩn và mẫu thử
.............................................................................................................................. 75
Bảng 3.30. Kết quả độ ổn định của công thức A5-2 ............................................... 76
Bảng 3.31. Kết quả các chỉ tiêu đánh giá công thức thuốc nhỏ mắt chứa SMEDDS prednisolon ............................................................................................................ 78
Bảng 3.32. Kết quả các chỉ tiêu đánh giá công thức thuốc nhỏ mắt chứa SMEDDS –
prednisolon sau 01 tuần trong điều kiện lão hóa cấp tốc ........................................ 78
Bảng 4.1. Chỉ số HLB của chất diện hoạt được khảo sát ........................................ 81
Bảng 4.2. So sánh kích thước giọt vi nhũ tương tạo thành của SMEDDS – prednisolon
và SMEDDS nền ................................................................................................... 84

.


.

iv

DANH MỤC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Cơng thức cấu tạo của prednisolon ........................................................... 3
Hình 1.2. Cấu tạo giải phẫu mắt............................................................................. 14
Hình 2.1. Các mức đánh giá cảm quan của hệ vi nhũ tương tạo thành.................... 24
Hình 2.2. Lưu đồ điều chế SMEDDS – prednisolon............................................... 27
Hình 3.1. Biểu đồ so sánh độ tan của prednisolon trong các tá dược ...................... 39

Hình 3.2. Giản đồ pha của Capryol® 90: Kolliphor® RH40: Transcutol® HP ......... 42
Hình 3.3. Các mức đánh giá cảm quan của hệ vi nhũ tương tạo thành của hệ Capryol®
90: Kolliphor® RH40: Transcutol® HP .................................................................. 42
Hình 3.4. Giản đồ pha của Capryol® 90: Kolliphor® RH40: PEG 400 .................... 43
Hình 3.5. Các mức đánh giá cảm quan của hệ vi nhũ tương tạo thành.................... 44
Hình 3.6. Cảm quan các cơng thức T1 – T8 ........................................................... 45
Hình 3.7. Cảm quan các cơng thức P1 – P8 ........................................................... 45
Hình 3.8. Biểu đồ so sánh kích thước giọt trung bình khi thay đổi tỷ lệ Capryol® 90:
Kolliphor® RH40: Transcutol® HP ......................................................................... 48
Hình 3.9. Biểu đồ so sánh kích thước giọt trung bình khi thay đổi tỷ lệ Capryol® 90:
Kolliphor® RH40: PEG 400 ................................................................................... 50
Hình 3.10. (A).Cảm quan cơng thức tối ưu A5-2, (B).Cảm quan ảnh hưởng của độ
pha loãng thời điểm 0 giờ của công thức tối ưu A5-2, (C).Cảm quan ảnh hưởng của
độ pha loãng thời điểm 06 giờ của cơng thức tối ưu A5-2 ...................................... 59
Hình 3.11. Sắc ký đồ của dung dịch tương thích hệ thống ..................................... 60
Hình 3.12. Sắc ký đồ mẫu trắng trong thẩm định tính đặc hiệu .............................. 61
Hình 3.13. Sắc ký đồ mẫu placebo trong thẩm định tính đặc hiệu .......................... 61
Hình 3.14. Sắc ký đồ mẫu chuẩn trong thẩm định tính đặc hiệu ............................. 62
Hình 3.15. Sắc ký đồ mẫu thử trong thẩm định tính đặc hiệu ................................. 62
Hình 3.16. Sắc ký đồ đồ thị kiểm tra độ tinh khiết pic prednisolon trong mẫu thử . 62
Hình 3.17. Đồ thị mối tương quan tuyến tính giữa nồng độ và diện tích pic prednisolon
.............................................................................................................................. 63

.


.

v

Hình 3.18. Đồ thị biểu diễn khả năng GPHC theo thời gian của A5 – 2 và Pred Forte
.............................................................................................................................. 69
Hình 3.19. Phổ hấp thu mẫu chuẩn, mẫu thử, mẫu giả dược và mẫu trắng ............. 70
Hình 3.20. Phổ hấp thu mẫu trắng tại bước sóng 248nm ........................................ 71
Hình 3.21. Phổ hấp thu mẫu thử tại bước sóng 248 nm ......................................... 71
Hình 3.22. Phổ hấp thu mẫu giả dược tại bước sóng 248 nm ................................. 71
Hình 3.23. Phổ hấp thu mẫu chuẩn tại bước sóng 248 nm ...................................... 72
Hình 3.24. Đồ thị độ tuyến tính của prednisolon trong mơi trường NMNT ........... 73
Hình 3.25. Sắc ký đồ dung dịch chuẩn bằng phương pháp HPLC .......................... 75
Hình 3.26. Sắc ký đồ dung dịch thử bằng phương pháp HPLC .............................. 75

.


.

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Mắt là cơ quan rất quan trọng của người được cấu tạo từ hệ thống quang sinh học
rất nhạy cảm. Các hệ thống phân phối thuốc tại mắt luôn là thách thức đối với các
nhà nghiên cứu do mắt là tổ chức có cấu tạo và sinh lý phức tạp. Các thuốc nhãn khoa
thường có tỷ lệ hấp thu dược chất thấp và thời gian lưu thuốc trước giác mạc ngắn.
Khi nhỏ dung dịch thuốc vào mắt, do sự tăng tiết nước mắt và hoạt động chớp mắt sẽ
dẫn đến giảm nồng độ thuốc gấp 10 lần trong vịng 4 - 20 phút1. Những cơng thức
nhỏ mắt thơng thường đòi hỏi phải nhỏ thuốc thường xuyên với liều lượng lớn để bù
đắp sinh khả dụng cho mắt thấp. Một số chế phẩm mới như liposome2, vi cầu3, hỗn
dịch nano4, nhũ tương nano5, vi nhũ tương6,… đã được nghiên cứu để sử dụng trong
nhãn khoa nhằm việc kéo dài thời gian lưu, tăng khả năng hấp thu thuốc, phân phối
thuốc kéo dài qua đó tăng tác dụng của các dạng bào chế .

Prednisolon là một glucocorticoid tổng hợp có nguồn gốc từ cortisol. Đối với mắt
prednisolon chỉ định làm giảm viêm màng bồ đào và viêm mắt không đáp ứng với
corticosteroid tại chỗ7. Prednisolon là dược chất có độ hòa tan kém trong nước, các
chế phẩm thuốc nhỏ mắt của prednisolon trên thị trường sử dụng chủ yếu ở dạng dung
dịch thuốc nhỏ mắt prednisolon natri phosphat cải thiện được độ tan trong nước và
hỗn dịch nhỏ mắt prednisolon acetat để tăng cường tính thấm qua giác mạc. Các nhà
bào chế trên thế giới đã nghiên cứu một số phương pháp để cải thiện độ tan của
prednisolon như sử dụng phân tử nano8, niososome9, tiền dược10, …
Gần đây, hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương (SMEDDS) là một cách tiếp cận đầy hứa hẹn
để sử dụng trong các chế phẩm nhãn khoa11. Hệ tự nhũ đã cải thiện độ tan, SKD và
hiệu quả điều trị tại mắt12-14, ổn định về mặt nhiệt động học14, phương pháp bào chế
không phức tạp.
Đề tài “Nghiên cứu bào chế công thức thuốc nhỏ mắt chứa hệ vi tự nhũ
(SMEDDS) prednisolon” được thực hiện nhằm mục tiêu điều chế hệ vi tự nhũ
(SMEDDS) cải thiện độ tan của prednisolon và tiếp cận công nghệ nano trong bào
chế thuốc dùng cho nhãn khoa.

.


.

2

Để giải quyết mục tiêu đề ra, các nội dung cần được thực hiện:
1. Xây dựng và đánh giá công thức SMEDDS nền tiềm năng.
2. Xây dựng và đánh giá SMEDDS – prednisolon.
3. Sơ bộ xây dựng công thức và đánh giá chỉ tiêu lý hóa thuốc nhỏ mắt chứa
SMEDDS – prednisolon.

.


.

3

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về dược chất prednisolon
1.1.1. Cơng thức hóa học

Hình 1.1. Cơng thức cấu tạo của prednisolon
Tên khoa học: 11β, 17,21-trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion, phải chứa từ
96,5% đến 102,0 % C21H28O5, tính theo chế phẩm đã làm khơ15.
Cơng thức phân tử: C21H28O5
Khối lượng phân tử: 360,4
1.1.2. Đặc tính lý hóa
Tính chất vật lý
-

Cảm quan: Bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng, đa hình, dễ hút ẩm7.

-

Độ tan:
➢ Rất khó tan trong nước (độ tan trong nước của prednisolon ở 25 ᵒC là 0,223
mg/ml)16, tan trong ethanol 96 % (1 g / 30 g) và methanol, hơi tan trong
aceton (1 g / 50 ml) và khó tan trong methylen clorid7. Prednisolon tồn tại ở
dạng muối natri phosphat cải thiện được độ tan trong nước. Prednisolon natri
phosphat hòa tan trong nước với tỷ lệ 1:3, và chủ yếu được bào chế dưới

dạng dung dịch nhỏ mắt. Tuy nhiên khả năng thấm vào giác mạc ít hơn so
với prednisolon17.
➢ Hệ số phân bố dầu nước: log P = 1,6218. Log P là thơng số hóa lý thể hiện
tính ưa mỡ của thuốc và ái lực của thuốc đối với màng sinh học bao gồm
biểu mô giác mạc. Log P thay đổi tùy theo sự thay thế nhóm chức của
corticosteroid và trạng thái ion hóa. Prednisolon acetat (log P = 2,4) là chất
ưa béo hơn prednisolon (log P = 1,62)17.

.


.

4

-

Nghiên cứu của Syed Ghulam Musharraf cho thấy prednisolon biểu hiện nhạy
cảm với các tác nhân thủy phân như acid hoặc kiềm, nhiệt ẩm, và điều kiện quang
hóa. Trong điều kiện acid (HCl 5M), prednisolon bị phân huỷ tới 95,2%. Trong
điều kiện căng thẳng cơ bản (NaOH 5M), prednisolon bị phân hủy tới
96,6%. Trong điều kiện stress oxy hóa (6% H2O2), prednisolon bị phân hủy tới
11,7%. Trong điều kiện căng thẳng nhiệt (nhiệt khô) prednisolon bị phân huỷ
15,9%. Trong điều kiện căng thẳng quang học, prednisolon bị phân hủy đến 5,5%.
Prednisolon không bị ảnh hưởng trong điều kiện 40 ᵒC/ 75% RH19. Ngoài ra,
prednisolon hấp thụ bức xạ UV và có thể tham gia vào các q trình quang hóa,
dẫn đến sự phân hủy của chính nó20. Q trình phân hủy quang của prednisolon
dưới bức xạ UVB dựa trên hai con đường: quang phân trực tiếp và tự nhạy cảm
thông qua các loại oxy phản ứng được quang hóa21.
Tính chất hóa học

-

Định tính:
➢ Phổ hấp thụ hồng ngoại15.
➢ Sắc ký lỏng: Pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử (2) phải có
thời gian lưu và diện tích pic tương tự với pic chính trên sắc ký đồ của dung
dịch đối chiếu (4)15.
• Dung dịch thử (2): Hòa tan 25,0 mg chế phẩm trong hỗn hợp dung mơi
và pha lỗng thành 20,0 ml với cùng dung mơi. Pha loãng 1,0 ml dung
dịch thu được thành 10,0 ml bằng hỗn họp dung mơi.
• Dung dịch đối chiếu (4): Hịa tan 25,0 mg prednisolon chuẩn trong hỗn
hợp dung mơi vả pha lỗng thành 20,0 ml với cùng dung mơi. Pha loãng
1,0 ml dung dịch thu được thành 10,0 ml bằng hỗn hợp dung môi.

-

Định lượng:
➢ Phương pháp sắc ký lỏng15.
➢ Phương pháp quang phổ hồng ngoại (IR)22.
➢ Phương pháp quang phổ UV-Vis22.

.


.

5

1.1.3. Tác dụng, chỉ định

Prednisolon là thuốc chống viêm corticosteroid. Prednisolon có tác dụng rõ rệt
chống viêm, chống dị ứng và ức chế miễn dịch. Đối với bệnh ở mắt prednisolon được
chỉ định trong trường hợp viêm màng bồ đào và viêm mắt không đáp ứng với
corticosteroid tại chỗ7.
Viêm màng bồ đào là một bệnh mắt khá phổ biến, căn nguyên phúc tạp, tổn thương
lâm sàng thường nặng nề, nhiều biến chứng, hay tái phát và có thể dẫn đến mù loa.
Bệnh lý viêm của ít nhất một trong ba thành phần mống mắt, thể mi và hắc mạc thì
gọi là viêm màng bồ đào. Các triệu chứng của viêm màng bồ đào là do đáp ứng viêm
của màng bồ đào với các qúa trình nhiễm khuẩn, chấn thương hoặc là phản ứng viêm
theo cơ chế miễn dịch, tự miễn với kháng nguyên xâm nhập hoặc kháng nguyên của
chính màng bồ đào. Các bạch cầu đa nhân, bạch cầu ái toan, tương bào đều có thể
góp phần vào q trình viêm màng bồ đào nhưng tế bào lympho là tế bào viêm chiếm
ưu thế ở nội nhãn trong viêm màng bồ đào. Những chất trung gian hóa học của giai
đoạn viêm nhiễm cấp tính gồm serotonin, bổ thể và plasmin. Các leukotrien, kinin,
prostaglandin làm biến đổi pha thứ hai của đáp ứng viêm cấp, bổ thể hoạt hóa là tác
nhân thu hút bạch cầu…23
Hàm lượng dạng thuốc nhỏ mắt có trên thị trường chứa prednisolon: Dạng dung
dịch thuốc nhỏ mắt prednisolon natri phosphat 1%, hỗn dịch nhỏ mắt prednisolon
acetat lọ 5ml 1%7. Nồng độ của prednisolon được xác định trong dung dịch nước mắt
của người sau khi dùng tại chỗ 50 μl prednisolon acetat (1%) và prednisolon natri
phosphat (0,5%). Nồng độ đỉnh trung bình của prednisolon trong thủy dịch sau 02
giờ sử dụng lần lượt là 669 µg / ml và 25,6 µg / ml đối với prednisolon acetat và
prednisolon natri phosphat. Những kết quả này chứng minh khả năng thấm sâu vào
giác mạc của prednisolon acetat cao hơn 26 lần so với prednisolon phosphat17.
Chế phẩm hỗn dịch bán trên thị trường của prednisolon acetat có những phản ứng
bất lợi như khả năng phát triển bệnh tăng nhãn áp (IOP), tổn thương dây thần kinh thị
giác khơng thường xun, hình thành đục thủy tinh thể dưới bao sau và chậm lành
vết thương24. Sự đồng đều về liều lượng và sau đó là sai số khi dùng thuốc là những

.

.

6

vấn đề chính của việc chuẩn bị hỗn dịch dùng trong mắt. Ngồi ra, hỗn dịch thuốc
nhỏ mắt phải vơ khuẩn nhưng để ổn định kích thước tiểu phân dược chất trong q
trình pha chế khơng được tiệt khuẩn sản phẩm bằng nhiệt mà phải tiến hành pha chế
- sản xuất trong điều kiện vô khuẩn.
1.2. Hệ vi tự nhũ (Self-microemulsifying drug delivery system)
1.2.1. Khái niệm
Hệ thống phân phối thuốc tự nhũ hóa (SEDDS) là hỗn hợp đẳng hướng của dầu,
chất diện hoạt, đồng diện hoạt (hoặc chất hòa tan) và thuốc, có khả năng tạo thành vi
nhũ tương dầu trong nước mịn trong điều kiện khuấy nhẹ sau khi pha lỗng bằng pha
nước. Kích thước giọt nhũ tương càng nhỏ thì độ bền nhiệt động học cũng như khả
năng cải thiện SKD càng cao.
Dựa vào kích thước giọt nhũ tương tạo thành sau khi tiếp xúc với pha nước, hệ tự
nhũ có thể được chia thành 03 loại:
-

Hệ tự nhũ tạo nhũ tương (SEDDS – Self-Emulsifying Drug Delivery System)

-

Hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương (SMEDDS – Self-Microemulsifying Drug Delivery
System)

-

Hệ tự nhũ tạo nhũ tương nano (SNEDDS – Self-Nanoemulsifying Drug Delivery
System)
So sánh đặc điểm các hệ tự nhũ được trình bày trong Bảng 1.125.
Bảng 1.1. Phân loại và so sánh đặc điểm của các hệ tự nhũ khác nhau
Kích thước nhũ tương/

Cảm quan nhũ tương/

vi nhũ tương/ nano nhũ

vi nhũ tương/ nano

tương tạo thành

nhũ tương tạo thành

SEDDS

200 nm - 5 µm

Đục

< 12

SMEDDS

Dưới 200 nm

Trong đến trong mờ

> 12

SNEDDS

Dưới 100 nm

Trong

> 12

Hệ tự nhũ

.

HLB của chất
diện hoạt


.

7

1.2.2. Ưu điểm hệ vi tự nhũ so với các nhũ tương khác
Bảo quản: SMEDDS có ưu điểm giống như nhũ tương, là tạo điều kiện thuận lợi
cho sự hòa tan của các thuốc kỵ nước. Nhũ tương bị kết bơng trải qua q trình tạo
kem trong một khoảng thời gian, trong khi SMEDDS ổn định về mặt nhiệt động học
có thể được bảo quản dễ dàng26.
Tính ổn định: Trái ngược với vi nhũ tương / nano, SMEDDS không chứa nước và
do đó, chúng đã cải thiện độ ổn định vật lý và/hoặc hóa học khi lưu trữ lâu dài.
Tuân thủ: Hầu hết các công thức SMEDDS ở dạng viên nang hoặc viên nén, do đó

chiếm thể tích nhỏ hơn, dễ sử dụng và do đó cải thiện sự tuân thủ của bệnh nhân26.
Bắt đầu tác dụng nhanh chóng: SMEDDS có khả năng tạo điều kiện cho thuốc
hấp thu nhanh qua đường uống, dẫn đến bắt đầu tác dụng nhanh chóng26.
Dễ sản xuất và mở rộng quy mơ: SMEDDS có thể dễ dàng sản xuất ở quy mơ lớn
vì u cầu trang thiết bị đơn giản26.
1.2.3. Nhược điểm của SMEDDS
Phương pháp hịa tan truyền thống khơng hiệu quả vì sự phóng thích hoạt chất phụ
thuộc vào sự tiêu hóa27.
Chưa có phương pháp chuẩn để đánh giá in vitro cho SMEDDS27,28.
Sự phát triển tiếp theo sẽ dựa trên mối tương quan in vitro - in vivo và do đó các
cơng thức SMEDDS khác nhau cần được phát triển và thử nghiệm in vivo trên một
mơ hình động vật thích hợp27.
Nồng độ chất diện hoạt cao trong công thức (30 – 60%) có thể gây kích ứng đường
tiêu hóa27,28.
Kết tủa của thuốc khi pha lỗng có thể cao hơn do tác dụng pha lỗng của dung
mơi ưa nước28.
1.2.4. Xây dựng cơng thức hệ vi tự nhũ
Khi xây dựng SMEDDS, thuốc phải được kết hợp vào một hỗn hợp tá dược thích
hợp; do đó việc phát triển cơng thức thường bắt đầu với việc lựa chọn tá dược. Trong
các nghiên cứu lựa chọn sơ bộ, một số tá dược được xác định là có thể thích hợp để
nghiên cứu thêm do tính an tồn, khả năng hịa tan thuốc và độ ổn định của chúng

.


.

8

trong tá dược, và một số đặc điểm khác. Lựa chọn ban đầu các tá dược có triển vọng

sau đó được xây dựng giản đồ pha để xác định tỷ lệ pha trộn thích hợp cho các cơng
thức đồng nhất, cũng quan trọng như khả năng hòa tan đủ để thuốc được kết hợp29.
Hiểu rõ về các đặc tính của tá dược và hiệu suất của chúng trong công thức là
những yêu cầu cần thiết để phát triển thành công công thức. Để xây dựng một
SMEDDS thành công cho hiệu quả điều trị tối đa, cần phải xem xét đầy đủ các yếu
tố sau30:
-

Độ tan của hoạt chất trong các tá dược.

-

Lựa chọn dầu, chất diện hoạt, chất đồng diện hoạt / chất đồng hòa tan dựa trên độ
tan của hoạt chất và giản đồ pha được xây dựng.

-

Thêm hoạt chất vào cơng thức có thể ảnh hưởng đến q trình tự nhũ hóa ở mức
độ nhất định, làm thay đổi tỉ lệ tối ưu của pha dầu và chất diện hoạt.

1.2.4.1. Pha dầu
Pha dầu là những chất lỏng không phân cực được dùng làm mơi trường hịa tan
hoạt chất đồng thời giúp tăng khả năng hấp thu thuốc. Các tá dược phổ biến nhất được
sử dụng là dầu thực vật triglycerid. Triglyceride có thể được phân loại thêm là LCT,
MCT và SCT. Khả năng làm dung môi cho thuốc chủ yếu được quyết định bởi nồng
độ hữu hiệu của các nhóm este. MCT là sự lựa chọn dầu phổ biến nhất cho SMEDDS
vì chúng có khả năng chống oxy hóa và có khả năng hịa tan cao so với LCT vì nồng
độ hiệu quả cao của nhóm este. MCT được tạo ra từ quá trình chưng cất dầu dừa được
gọi là glyceryl tricaprylat và bao gồm các acid béo C8 và C10 bão hòa ở trạng thái
lỏng29.

Một số loại dầu thường dùng trong công thức SMEDDS: Capryol 90, Capmul
MCM, Labrafil M 2125 CS, Captex 355, Captex 200, dầu ô liu, Miglyol 812…
1.2.4.2. Chất diện hoạt
Việc lựa chọn chất diện hoạt cũng rất quan trọng đối với việc xây dựng SMEDDS.
Chất diện hoạt là các hoạt chất mà trong công thức bao gồm 02 phần: đầu thân nước
và đuôi thân dầu, làm giảm sức căng bề mặt tại mặt phân cách giữa hai chất lỏng
không thể trộn lẫn với nhau và tạo thành hệ phân tán đồng nhất. Chất diện hoạt chia

.


.

9

thành 4 nhóm chính: anion, cation, khơng phân cực và lưỡng cực. Khi xây dựng hệ
vi tự nhũ thường dùng các chất diện hoạt khơng phân cực có chỉ số HLB lớn hơn 12
với tỷ lệ khoảng 30 – 60%31. Việc sử dụng hỗn hợp chất diện hoạt để đạt được HLB
cần thiết cho quá trình tạo nhũ thường đã được chứng minh là cung cấp các đặc tính
tự nhũ hóa vượt trội so với việc sử dụng một chất diện hoạt duy nhất sở hữu HLB
mong muốn32.
Một số chất diện hoạt sử dụng cho SMEDDS được trình bày trong Bảng 1.233,34.
Bảng 1.2. Chất chất diện hoạt được sử dụng trong hệ SMEDDS
Chất diện hoạt

HLB

Span 20

8,60

Span 80

4,30

Kolliphor EL

13,0

Kolliphor RH40

15,0

Tween 20

16,67

Tween 80

13,71

Poloxamer 188 (Pluronic F68)

29,0

1.2.4.3. Chất đồng diện hoạt và/ hoặc đồng hịa tan
Chất đồng diện hoạt có giá trị HLB 10-14 được sử dụng giúp tăng tính linh động
của bề mặt phân cách hai pha, điều chỉnh HLB của chất diện hoạt, tăng độ tan của
hoạt chất giúp tạo nhũ tương bền, ổn định.Việc bổ sung chất đồng diện hoạt hoặc chất
hịa tan trong SMEDDS có thể dẫn đến việc mở rộng vùng vi nhũ hóa trong giản đồ

pha29.
Transcutol HP, Ethanol, polyethylene glycol (PEG), propylene glycol, glycerol…
là những minh họa về chất đồng diện hoạt/ chất đồng hòa tan thường được sử
dụng33,35.
1.2.5. Đặc điểm lý hóa của SMEDDS
Kích thước hạt: Kích thước giọt của nhũ tương là một yếu tố quan trọng trong hiệu
suất tự nhũ hóa vì nó quyết định tốc độ và mức độ giải phóng dược chất cũng như
khả năng hấp thu. Phương pháp tán xạ ánh sáng động (Dynamic light scattering –

.


.

10

DLS) là phương pháp phổ biến được sử dụng để xác định kích thước tiểu phân với
kết quả thu được của phép đo thường là kích thước giọt trung bình của các lần đo lặp
lại. Nguyên tắc của phương pháp DLS là đo sự chuyển động Brown của các tiểu phân
nano trong hỗn dịch và thể hiện mối liên quan đến vận tốc chuyển động của chúng
thông qua hệ số khuếch tán. Kích thước các tiểu phân phải nhỏ hơn 200 nm36,37.
Độ phân cực: Độ phân cực của giọt nhũ tương cũng là một yếu tố rất quan trọng
trong việc xác định hiệu quả tạo nhũ. HLB, chiều dài chuỗi và mức độ khơng bão hịa
của acid béo, trọng lượng phân tử của phần ưa nước và nồng độ của chất nhũ hóa có
ảnh hưởng đến độ phân cực của giọt dầu. Độ phân cực thể hiện ái lực của hợp chất
thuốc đối với dầu và / hoặc nước và loại lực được hình thành. Sự giải phóng nhanh
chóng của thuốc vào pha nước được thúc đẩy bởi sự phân cực38.
Điện thế Zeta: Điện tích của các giọt dầu của SMEDDS là một đặc tính khác cần
được đánh giá. Điện tích của các giọt dầu trong SMEDDS thơng thường là âm do sự
hiện diện của các acid béo tự do; tuy nhiên, việc kết hợp lipid cation, chẳng hạn như

oleylamin ở khoảng nồng độ 1,0 – 3,0%, sẽ tạo ra SMEDDS cation. Do đó, các hệ
thống như vậy có giá trị điện thế n dương khoảng 35-45 mV. Giá trị tiềm năng dương
này được bảo toàn sau khi kết hợp các hợp chất thuốc38.
Độ bền khi pha loãng: Độ bền đối với độ pha loãng là khả năng của nhũ tương
được tạo thành để duy trì các đặc tính tương tự ở các mức độ pha loãng khác nhau để
đạt được cấu hình giải phóng dược chất đồng nhất39.
Độ truyền qua (% T): đo bằng máy quang phổ UV-Vis. Hệ phân tán càng đồng
nhất và kích thước tiểu phân càng nhỏ sẽ có độ truyền qua càng cao37.
Nghiên cứu ổn định nhiệt động lực học: Tính ổn định vật lý của công thức cũng
rất quan trọng đối với hiệu suất của nó. Ngồi ra, tính ổn định vật lý kém có thể dẫn
đến sự phân tách pha của các tá dược không chỉ ảnh hưởng đến hiệu suất của công
thức mà cịn ảnh hưởng đến hình thức bên ngồi. Ba thử nghiệm sau đã được sử dụng
để kiểm tra tính ổn định của các công thức SMEDDS đã chọn: ly tâm, thử nghiệm
đơng- rã đơng và thử nghiệm nóng- lạnh39.

.


.

11

1.2.6. Giản đồ pha
Xây dựng giản đồ pha là bước đầu tiên trước khi bắt đầu xây dựng công thức. Giản
đồ pha rất hữu ích để xác định vùng nhũ hóa tốt nhất của sự kết hợp dầu, chất diện
hoạt và chất đồng diện hoạt. Giản đồ ba pha có hình tam giác, mỗi cạnh tương ứng
với một thành phần (trong trường hợp cơng thức có nhiều hơn 03 thành phần thì một
cạnh của hình tam giác sẽ gồm 02 thành phần như chất diện hoạt/chất đồng diện hoạt,
pha dầu/chất đồng hòa tan,… với các tỷ lệ xác định). Giản đồ pha thường được xây
dựng bằng phương pháp chuẩn độ nước hoặc phương pháp pha loãng40.

-

Phương pháp chuẩn độ nước: Hỗn hợp chất diện hoạt và đồng diện hoạt được
chuẩn bị với các tỷ lệ thích hợp (1:2, 2:1, 1:1 kl/kl), hỗn hợp này được gọi là hỗn
hợp Smix. Pha dầu và hỗn hợp Smix được phối hợp theo các tỷ lệ 9:1 đến 1:9. Thêm
một lượng nhỏ từ từ nước cất vào hỗn hợp và khuấy ở nhiệt độ phịng cho đến khi
để cân bằng. Q trình chuẩn độ được dừng lại và thể tích nước được ghi lại khi
hỗn hợp trở nên trong hoặc trong mờ. Sau khi cân bằng, hỗn hợp tiếp tục được
chuẩn độ với nước cho đến khi trở nên đục, ghi nhận lượng nước. Những mẫu
trong và đẳng hướng được xem là nằm trong vùng vi nhũ tương. Dựa vào kết quả
này, phần trăm của pha dầu, chất diện hoạt và đồng diện hoạt được lựa chọn và
được sử dụng để xây dựng các cơng thức SMEDDS41.

-

Phương pháp pha lỗng: Pha dầu, chất diện hoạt và chất đồng diện hoạt được
chuẩn bị theo những tỷ lệ khác nhau. Nồng độ pha dầu thường từ 25 - 75% (kl/kl),
nồng độ chất diện hoạt từ 30 - 75% (kl/kl), nồng độ chất đồng diện hoạt từ 0 30% (kl/kl). Đối với mỗi hỗn hợp, tổng nồng độ của ba thành phần luôn luôn bằng
100%. Ba mươi sáu hỗn hợp như vậy với nồng độ chất diện hoạt, chất đồng diện
hoạt và dầu khác nhau sẽ chuẩn bị. Mỗi công thức sẽ được đánh giá khả năng tạo
thành vi nhũ tương bằng cách pha loãng nước cất hai lần theo tỷ lệ thích hợp. Kích
thước hạt nhũ tương sau khi phân tán được xác định bằng các thiết bị chuyên
dụng. Kích thước hạt nhũ tương 200 nm trở xuống hoặc nhỏ hơn sẽ được chọn41.

.


.

12

1.2.7. Các nghiên cứu về hệ SMEDDS trên thế giới hiện nay
Trên thế giới hiện nay có rất nhiều nghiên cứu về SMEDDS, một số nghiên cứu
được trình bày trong Bảng 1.333.
Bảng 1.3. Một số SMEDDS của các hoạt chất gần đây
Hoạt chất

Pha dầu
Labrafil, estol,

Atorvastatin

isopropyl

Buparvaquon

Lovastatin

Chất đồng diện hoạt

Cremophor RH

PG, PEG 400,

40, Cremophor EL Transcutol

myristat
Simvastatin

Chất diện hoạt

Capryol 90

Cremophor EL

Capryol 90

Cremophor EL

(9,82%)

(70,72%)

Capryol 90

Cremophor RH 40

(20%)

(40%)

Carbitol
Labrasol (17,68%)

Transcutol P (40%)

Coconut oil và
Atorvastatin

isopropyl

Tween 80

PEG 400 and glycerin

Cremophor RH40

Soluphor P

myristate
Lurasidon

Capmul MCM

hydrochlorid

Một số nghiên cứu về SMEDDS đã được cấp bằng sáng chế được trình bảng trong
Bảng 1.433.
Bảng 1.4. Một số SMEDDS đã được cấp bằng sáng chế
U.S Patent

Nhà phát minh

8728518

Liu (2014)

20110160168

Dhingra (2011)

20100331356

Legen and Igor (2010) Imwitor 308

7588786

Khan et al. (2009)

Coenzyme Q10

20060275358

Lin and Jing (2006)

Coenzyme Q10

20040248901

Lee and Jin (2004)

Itraconazol

.

Thuốc
Butylphthalide
(1%–65%)
Testosteron

.

13

1.3. Vi tự nhũ nhỏ mắt
1.3.1. Đặc điểm cấu tạo của mắt liên quan đến hấp thu dược chất
Mắt là cơ quan đảm nhiệm chức năng thị giác, có nhiệm vụ thu nhận những kích
thích ánh sáng dưới dạng màu sắc và hình ảnh để truyền về vỏ não, giúp ta nhận biết
được thế giới bên ngoài.
Về cấu tạo, cơ quan thị giác gồm 3 phần: nhãn cầu, bộ phận bảo vệ nhãn cầu,
đường thần kinh và trung khu phân tích thị giác. Nhãn cầu (bulbus oculi) là một bộ
phận cơ bản của cơ quan thị giác. Cấu tạo gồm các thành phần42:
-

Vỏ bọc nhãn cầu bao gồm giác mạc và củng mạc. Giác mạc được nuôi dưỡng nhờ
thẩm thấu từ các mạch máu quanh rìa, từ nước mắt và thủy dịch. Củng mạc được
cấu tạo từ nhiều lớp băng xơ dày đan chéo nhau rất vững chắc, có nhiệm vụ bảo
vệ cho các lớp màng và các môi trường bên trong.

-

Màng mạch hay còn gọi là màng bồ đào bao gồm ba phần là mống mắt, thể mi và
hắc mạc. Trong đó mống mắt và thể mi là màng bồ đào trước, còn hắc mạc gọi là
màng bồ đào sau. Nhiệm vụ chung của màng đồ đào là nuôi dưỡng nhãn cầu và
điều hòa nhãn áp.

-

Võng mạc còn gọi là màng thần kinh, nằm ở trong lòng của màng bồ đào. Đó là

nơi tiếp nhận các kích thích ánh sáng từ ngoại cảnh rồi truyền về trung khi phân
tích thị giác ở vỏ não.

-

Tiền phịng và hậu phịng.

-

Các mơi trường trong suốt.

Cấu tạo giải phẫu mắt được trình bày trong Hình 1.243.

.


.

14

Hình 1.2. Cấu tạo giải phẫu mắt
Trong điều kiện bình thường, khơng gây mê, thể tích nước mắt của con người trung
bình là 7 µl, với thể tích tối đa ước tính mà túi lệ có thể chứa khi nhỏ mắt vào khoảng
30 µl. Tốc độ luân chuyển nước mắt trung bình ở người là khoảng 16% mỗi phút
trong điều kiện cơ bản nhưng có thể tăng lên 30% mỗi phút do kích thích từ việc nhỏ
thuốc. Việc khơi phục lượng nước mắt bình thường ở người cần khoảng 2 - 3 phút,
với 80% hoặc hơn lượng thuốc nhỏ mắt đã dùng bị mất nước trong 15 – 30 giây đầu
tiên sau khi nhỏ thuốc. Kết quả là thời gian tiếp xúc ngắn của thuốc với màng hấp thu
của mắt là lý do chính khiến ít hơn 5% lượng thuốc dùng tại chỗ đến được các mơ
đích44,45.

Phân phối thuốc tại chỗ vào vùng trước của mắt (giác mạc, mống mắt – thể mi,
thủy tinh thể) bị cản trở bởi một số yếu tố dòng chảy nước mắt, chớp mắt và các rào
cản biểu mơ, vì vậy sinh khả dụng của thuốc trong thủy dịch là < 5%. Chảy nước mắt
và chớp mắt dẫn đến thời gian lưu trú ngắn thuốc nhỏ mắt, do phần lớn liều thuốc
thoát vào ống lệ mũi trong vịng vài phút. Do đó, dùng thuốc thường xuyên là điều

.