0130 nghiên cứu xây dựng qui trình định lượng đồng thời paracetamol cafein và phenylephrin trong chế phẩm đa thành phần bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu n
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (39.1 MB, 103 trang )
Gen PLIB Tai liệu phục vụ học tập, nghiên cứu khoa học
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TÉ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CÀN THƠ
NGUYÊN HIẾU TRUNG
ì
YC
CAN
THƠ
HƯ Ƒ V [i KE LN |
NGHIEN CUU BAO CHE VIEN NEN
PARACETAMOL 650MG PHONG THICH KEO DAI
Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm và Bào chế thuốc
£
Ma so: 60.72.04.0
THƯ VI LEN
JNG
[rã
BÀI ¡ Iột Y DƯỢC CẨN THỨ
4
\
TRỘN
IG
BAN 'QUYỂN
LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CÁP L
Người hướng dẫn khoa học:
1. TS. Phạm Thị Tố Liên
2. Ths. Huỳnh Thị Mỹ Duyên
Cần Thơ— 2016
Qiuweus
Tài liệu phục vụ học tập, nghiên cứu khoa học _ ¿
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tơi. Các số liệu, kết
quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa được cơng bố trong bất
cứ cơng trình
nghiên cứu nào khác.
Cần Thơ, ngày 12 tháng 08 năm 2016
Người thực hiện
ae
Nguyễn Hiếu Trung
|
(re
Tài liệu phục vụ học tập, nghiên cứu khoa học ul
LOI CAM ON
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến Cô TS. Phạm Thị Tế Liên và Cô
Ths. Huỳnh Thị Mỹ Duyên đã tận tình hướng dẫn và tạo mọi điều kiện để
tơi hồn
_ thành luận văn này.
Tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến Ban Giám Hiệu nhà trường cùng quý
Thầy Cô Khoa Dược-Trường Đại học Y Dược Cần Thơ đã truyền đạt cho tôi những
kiến thức q báu trong những năm học qua để tơi có thể hồn thành tết luận văn
này.
Tơi xin gửi lời cảm ơn đến các Thầy Cô Bộ môn Bào chế, Kiểm nghiệm,
Khoa
Dược-Trường
thực hiện để tài.
Đại học Tây Đô đã hỗ trợ tôi rất nhiều trong suốt thời gian
Tôi xin gửi lời cảm ơn đến gia đình đã ln khích lệ và ủng hộ tỉnh thần tôi
trong suốt thời gian học tập và hoàn thành đề tài.
Nguyễn Hiếu Trung
`
dở
[
(Mroxr› Tài liệu phục vụ học tập, nghiên cứu khoa học ứ
%
MỤC LỤC
Trang
TRANG PHU BIA
LOI CAM ON
_ LOICAM BOAN
(0/9000 -08.......
DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIÉT TAT
DANH MỤC CÁC BẢNG..............................
2202 1111211222011200.0111nnnnnne v
DANH MỤC CÁC HÌNH..............................
2c S22E21222112.10.2211211201120
vii
DAT VAN DE ou... asscsssssessssssesssscessssscssssssessusvonsesensttsunessssnsssssssasususnssinteseeecseseescecse 1
Chương 1. TỎNG QUAN TÀI LIỆU ............................
S5 S55cSSSSSSEEE SE
3
1.1. TÔNG QUAN VỀ PARACETAMOI......................s5
2
00001001
3
1.1.1. Tính chất lý 6a .eesssssesssssssssnsessssssssssssssecsessecsessssssssssssssasssasssessessessseseee 3
1.1.2. Định tính, định Wrong... .sessssecessssssssssacsecssuccsssssssessssecssscsssssossssesssescesses
3
1.1.3. Tỉnh chất duoc ly ssssssssssssssssssesssssessessssessesssessessssssstsssasastasasstasusesessssesssesee 4
1.1.4. Một số chế phẩm chứa paracetamol PTKD trên thị trường.......................... 5
1.2. TONG QUAN VỀ THC PHĨNG THÍCH KÉO DÀI......................20 5
1.2.3. Phân loại
1.3. VIÊN NÉN PHĨNG THÍCH KÉO DÀI HỆ KHUNG MAXTRIX.............. 10
1.3.1. Ưu, nhược điểm cà LH
HT g0 0T TH
gan ng se rưp
1.3.2. Tá được tạo khung mmiaXFÏX......................
s4 sec EtESE ng E cney
1.4. CÁC NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN
1.5. THỬ NGHIỆM ĐỘ HỊA TAN TRONG NGHIÊN CỨU VÀ ĐÁNH GIÁ
CHẤT LƯỢNG THC...............................
2t... 22222E2E1EE2E122212220151151n-Ee. 14
1.5.2. Ứng dụng của phép đo hòa tan trong thử nghiệm tương đương in vitro.15
(re
Tài liệu phục vụ học tập, nghiên cứu khoa học
¡V
+
1.5.3. Mơ hình động học phóng thích hoat chat ......ccssecsssessessssecsccsssosescccsscecoses 16
Chương 2. ĐÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU....................... 18
2.1. NGUYÊN LIỆU VA TRANG THIẾT BỊ.........................Ö
HH8
18
PDNN,... on...
....
18
2.1.2. Trang thiết bị,.......................---cccccctS11211221211112111111111
0E
19
2.1.3. Địa điểm và thời gian nghiên cứu.........................--550
012205112
20
2.2. PHUONG PHAP NGHIEN CUU.ieccccssssssssssssssssssssssssssssssusscssesscesscesecesseseece 20
2.2.1. Tham định qui trình định lượng paracetamol bằng phương pháp quang
PhS UV-Vis ....esesssscssessscssssssssssssssssssssussssssnsssecesentsssassssssessessssssanesseseeneesseseeee 20
2.2.2. Thiết kế và tối ưu hóa cơng thức bào chế cho viên nén PTKD chứa
paracetarno] 65mg ..........«series
..........rererkerkersrr
.....eorsee
.
oy)
Chuong 3. KET QUA NGHIEN CUU
3.1. THAM
DINH
QUY
TRINH DINH LUGNG PARACETAMOL BANG
PHƯƠNG PHÁP QUANG PHO UV-VIS wsicsccscccscssssscsssssssecssssssccssssesseseseeseeccecccc 31
3.1.1. Quy trinh dinh lugng paracetamol trong ché phAm........c.cesccsesecsessssssooes 31
3.1.2. Quy trình định lượng paracetamol trong phép đo hòa tan.......................... 33
3.2. THIET KE VA TOI UU HOA CONG THUC BAO CHE CHO VIEN
NÉN PTKD CHỨA PARACETAMOL 650MG................nh
......... 37
3.2.1, Khao sat vién Tylenol ........cccssssssssssssssesesssssssessesseseesecssssrssssessesersereesecsees 37
3.2.2. Định tính, định lượng nguyên liệu.................
2 s5 sen Set.......
S121 ..xe 38
3.2.3. Thiết kế và tối ưu hóa cơng thức bào chế cho viên PTKD
chứa
Paracetamol GSOMB ........sscsessssessesssssssesecscsvssessesssecsessecesessversassesataresssecsesseserensens 39
3.2.4. Đánh giá trong duong in vitro gitta vién nghién ctru và viên đối chiếu .48
Churong 4. BAN LUAN wssssssscssssssssssessssssessnssssssssssasssstssassssssssssssisusssssesseeeeecseceesce 51
4.1. THÂM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG PARACETAMOL BẰNG
PHƯƠNG PHÁP QUANG PHƠ UV-VHS............
51182182
......
11815115
.....6 5]
4.1.1. Quy trình định lượng paracetamol trong chế phẩm................................ 51
4.1.2. Quy trình dinh long paracetamol trong phép đo hịa tan........................ 53
V
(re
Tài liệu phục vụ học tập, nghiên cứu khoa học
TH
4.2. THIET KE VA TOI UU HOA CONG THUC BAO CHE CHO VIEN
NÉN PTKD CHỨA PARACETAMOL 650MG................
2 nen
......... 56
4.2.1. Khảo sat vién Tylenol ........csssssssssessessesscssecessessesstssssassursessessassescsscasseese 56
4.2.2. Định tính, định lượng nguyên liệu........
2-2......
set Set......
Sen
... 57
4.2.3. Thiết kế và tối ưu hóa cơng thức bào chế cho viên PTKD
chứa
Paracetamol OSOME.......ccecssssecseesecsescesssessssecsessassessessceassessessessessessestesesessoseccesee 57
4.2.4. Danh gid tuong duong in vitro gitta vién nghién ciru va vién déi chiếu .63
. KẾT LUẬN...............................-----KIEN NGHỊ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
(re
Tài liệu phục vụ học tập, nghiên cứu khoa học
v1
“PA
DANH MUC Ki HIEU, CHU VIET TAT
BP
British Pharmacopeia
Dược điển Anh
CT
Công thức
DST
Sodium starch glycolate
HPC
Hydroxypropyl cellulose
‘HPLC
High performance liquid chromatography
Sắc
ký lỏng hiệu năng cao
HPMC
Hydroxy propyl methyl cellulose
TUPAC
International Union of Pure and Applied chesmistry
Liên hiệp hóa họ và ứng dụng quốc tế
PTHC
Phóng thích hoạt chất
PTKD
Phóng thích kéo dài
PVP
Polyvinyl pyrolydon
RSD
Relative standard deviation
STT
Độ lệch chuẩn tương đối
Số thứ tự
Trung bình
TCCS
Tiêu chuẩn cơ sở
USP
United States Pharmacopeia
Dược điển Mỹ
(re
Vy
Tài liệu phục vụ học tập, nghiên cứu khoa học
%
DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bang 1.1. Các chế phẩm paracetamol hiện có trên thị trường.......................
2s 5
Bảng 2.1. Nguyên liệu dùng trong nghiên cứu...........................
52 2SSSsEEEnEEEnn nen 18
Bảng 2.2. Các tá được đùng trong nghiên cứu.........................
2. 2sS2ssESSS191E 1122251
18
Bảng 2.3. Hoa chat str dung -.....sccsssssssessssssssssssesesecsessssssssersssesevessassssteesscssssssessecoeccc 19
Bảng 2.4. Danh sách các thiết bị dùng để điều chế và kiểm nghiệm viên nén
paracetamol 650 mg PTIKD.......................
HH1 2x RE .....-.
SE g2eceeresrrer
s%©2<
rssee
Bảng 2.5. Thành phần cơng thức viên nén paracetamol 650 mg PTKD....
Bảng 2.6. Thành phần công thức CT1, CT2, CT3, CT4, CT5.......................
Bảng 2.7. Thành phần cơng thức CTó, CT7, CT8, CT9, CT10..........
1S.....
snsc.
Bảng 2.8. Thành phần công thức CT1 !, CT8, CTT12................
5 test SeEES1StSs1s1
.....-5ec. 26
Bảng 2.9. Thành phần công thức CT13, CTI1, CT14, CT15, CT8, CT16, CT17,
W0 2.........
27
Bảng 3.1. Kết quả độ đặc hiệu..............................--ccccce-ei T111 eecoee 31
Bảng 3.2. Sự biến thiên độ hấp thu theo nồng đỘ,...............
5s 222v2cvreaet
......
crerErrrcre 32
Bảng 3.3. Kết quả độ đúng và độ chính xác.........................
0121221121...-.-- 32
Bảng 3.4. Kết quả độ đặc hiệu ở môi trường pH 1,2..................
212205
........ 34
' Bang 3.5. Kết quả độ đặc hiệu ở mơi trường pH 4,Š........................-. ---sócssscsrsssekeregcere 34
Bảng 3.6. Kết quả độ đặc hiệu ở môi trường pH 6,........................-----sssckexvseexessre 34
Bảng 3.7. Biến thiên độ hấp thu theo nồng độ ở môi trường pH 1,2........................ 35
Bảng 3.8. Biến thiên độ hấp thu theo nồng độ ở môi trường pH 4,5........................ 36
Bảng 3.9. Biến thiên độ hấp thu theo nồng độ ở môi trường pH 6,8......................... 36
Bảng 3.10. Hàm lượng của viên Tylenol ở lơ thử nghiệm
Bảng 3.11. Kết quả thử độ hịa tan của viên Tylenol 650 mg Extended Release trong
Bảng 3.12. Phần trăm phóng thích cơng thức CT1, CT2, CT3, CT4, CT5............... 39
Bảng 3.13. Phan trim phóng thích cơng thức CT6, CT7, CT8, CT9, CT10............. 40
(Mroxr› Tài liệu phục vụ học tập, nghiên cứu khoa học
vì
Yur
»
Bảng 3.14. Phần trăm phóng thích cơng thức CTI1, CT8,
CT12......................-+cs
se: 41
Bảng 3.15. Phần trăm phóng thích cơng thức CT13, CTI1,
CT14, CT15, CT§...... 42
Bảng 3.16. Phần trăm phóng thích cơng thức CT16, CT17,
CT12, CTI8................. 42
Bảng 3.17. Hệ số tương quan RỶ của các công thức bảo chế........................
sony 45
. Bảng 3.18. Hệ số tương quan RỶ của các công thức bào
chế........................
2. sss12ssc2 45
Bảng 3.19. Thành phần công thức viên nghiên cứu.....................
221 2E
46
Bảng 3.20. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm viên nghiên cứu................................2.
48
Bảng 3.21. Đánh giá tương đương in vitro hai chế phẩm trong pH
l,2..................... 48
Bang 3.22. Đánh giá tương đương in vitro hai chế phẩm trong pH 4,5..................
49
Bảng 3.23. Đánh giá tương đương in vitro hai chế phẩm trong pH
6,8...................... 30
Bảng 4.1. Khảo sát độ lặp lại của phương D1...
41...
52
Bảng 4.2. Kết quả xử lý thống kê tính tuyến tính.....................¿ 4...
33
Bảng 4.3. Kết quả xử lý thống kê tính tuyến tính ở 3 môi trường ..........................e.
55
Bảng 4.4. So sánh tương đương in vitro của viên nghiên cứu trên
3 môi trường.....64
`
(re
Tài liệu phục vụ học tập, nghiên cứu khoa học M
>i
DANH MỤC CÁC HÌNH
Trang
Hình 1.1. Cầu trúc hóa học của paracetamol .........ecscsscsscescsssssssesssesssssesseseuse
cseecesccseecs 3
Hình 1.2. Đồ thị nồng độ máu tiêu biểu của các dạng phóng thích kéo đài................. 6
Hình 1.3. Sơ đồ hệ thống cấu trúc kiểu bẻ chứa..............
51t........... 7
Hình 1.4. Sơ đồ hệ thống có cấu trúc kiểu khung xóp..................
SE ....... 8
Hinh 1.5. So dd hé thống có cấu trúc nang hóa..............................««2
118
Hinh 1.6. So dé hé théng phóng thích theo cấu trúc khung h0a tat cecccomeeccsseeescoce. 9
Hình 1.7. Sơ đồ hệ thống phóng thích kéo dài theo cơ chế tạo áp suất thẩm.............9
-_ Hình 1.8. Sơ đồ hệ thống phóng thích kéo dài với nhựa trao đổi ion và màng khuếch
G ả=—..7ẶẮ1A........
10
Hình 2.1. Sơ đồ bảo chế viên nén paracetamol 650mg PTKD.......................
sec ...
cscsei 29
Hình 3.1. Overlay phổ UV của mẫu giả dược, mẫu chuẩn và mẫu giải lập.............. 31
Hình 3.2. Liên quan tuyến tính giữa nồng độ và độ hấp thu..................... 32
Hình 3.3. Đồ thị khảo sát tính tuyến tính của paracetamol ở mơi trường pH 1,2....35
Hình 3.4. Đồ thị khảo sát tính tuyến tính của paracetamolở mơi trường pH 4,5....36
Hình 3.5. Đỗ thị khảo sát tính tuyến tính của paracetamolở mơi trường pH 6,8....37
Hình 3.6. Độ phóng thích hoạt chất của viên Tylenol
650mg
Extended Release
trong pH 1,2; 4,5 và 6,8
Hình 3.8. Độ phóng thích hoạt chất của CT6, CT7, CT8, CT9, CT10......................
40
Hình 3.9. Độ phóng thích hoạt chất của CT11, CT8, CT12....................
SE -2-s 4I
Hình 3.10. Độ phóng thích hoạt chất của CT13,
CT11,
CT14.................
HS
. 42
Hình 3.11. Độ phóng thích hoạt chất của CT15, CT8,,CT16.......................
12H
. 43
Hình 3.12. Độ phóng thích hoạt chat cia CT17, CT12, CT18 cccccccscsseccccssescescocessece 43
Hình 3.13. Lượng hoạt chất giải phóng theo thời gian của viên đối chiếu............... 44
Hình 3.14. Lượng hoạt chất giải phóng theo t!? của viên đối chiếu......................_-— 44
(re
Tài liệu phục vụ học tập, nghiên cứu khoa học
X
Hình 3.16. Độ phóng thích hoạt chất của viên nghiên cứu và viên đối chiếu
Hình 3.17. Đồ thị so sánh khả năng PTHC hai chế phẩm ở mơi trường pH I,2......49
Hình 3.18. Đồ thị so sánh khả năng PTHC hai chế phẩm ở môi trường pH 4,5 ......49
(re
Tài liệu phục vụ học tập, nghiên cứu khoa học
1
ĐẶT VÁN ĐÈ
Để đáp ứng nhu cầu chăm sóc và bảo vệ sức khỏe ngảy cảng nâng cao, ngành
công nghệ sản xuất được phẩm trên thế giới nói chung và tại Việt Nam nói riêng, đã
nghiên cứu ra nhiều dạng bảo chế mới, phục vụ cơng tác điều trị. Dạng viên
nén
phóng thích kéo dài (PTKD) là một dạng bảo chế mới, ngày cảng được ưa chuộng
để điều trị các căn bệnh mãn tính như: bệnh tim mạch, nội tiết [3]... hay ứng dụng
trong sản xuất thuốc giảm đau hạ sốt kháng viêm, kháng sinh do giảm số lần dùng
thuốc, giảm thiểu tác dụng phụ, độc tính và duy trì được nồng độ thuốc hằng định
trong máu, nâng cao sinh khả dụng của thuốc, góp phần nâng cao hiệu quả kinh tế
trong điều trị [18].
Cho đến nay, paracetamol hay còn gọi là acetaminophen, vẫn được xem là
thuốc kinh điển nhất, được sử dụng rộng rãi (thậm chí khơng cần đơn của bác si)
va
được ưu tiên sử dụng hàng đầu để giảm đau hạ sốt cho hầu hết đối tượng bệnh nhân
vì hiệu quả điều trị cao và tính an tồn của nó. Song, chính vì thuốc được sử dụng
rộng
rãi nên
dễ dẫn
đến
ngộ
độc
nếu
bệnh
nhân
sử dụng
khơng
đúng
cách.
Paracetamol được hấp thu và chuyển hoá tại gan trước khi thải trừ khỏi cơ thể [44].
Khi str dung liéu cao paracetamol 6-10 ø/ngày ở người lớn sẽ gây hoại tử tế bào
gan, vì lúc này gan khơng sản xuất đủ glutathion để chuyển hố paracetamol, nên
các chất có độc tính trong q trình chuyển hóa paracetamol sẽ bị tích lũy và gây
ngộ độc [11]. Nhằm tăng hiệu quả trị liệu, hạn chế một số tác dụng phụ gây ra khi
sử dụng thuốc và giảm sé lan ding thuốc nhưng vẫn đảm bảo duy trì tác đụng giảm
_ đau hạ sốt, dạng bào chế viên nén phóng thích kéo dài đã được nghiên cứu và ứng
dụng trên dược chất paracetamol
thành công tại nhiều quốc gia [37]. Hơn nữa, hiện
nay các chế phẩm viên nén PTKD chứa paracetamol đã có mặt trên thị trường được
phẩm nhiều nước và các tiêu chuẩn kiểm nghiệm cho dạng thuốc này cũng được
quy định cụ thể trong Dược Điển Mỹ USP 36 [42].
Qua khảo
sát thực
tế trên thị trường Việt Nam,
các chế phẩm
viên nén
paracetamol có tác dụng kéo dài đa số là các sản phẩm ngoại nhập giá thành cao,
(re
Tài liệu phục vụ học tập, nghiên cứu khoa học
2
chưa phù hợp với điều kiện kinh tế cha da sé người dân trong nước. Vì vậy,
chúng
tơi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén paracetamol 650mg
phéng
thích kéo dài” với mong muốn bào chế ra sản phẩm có chất lượng nhưng giá thành
hợp lý, góp phần vào sự phát triển của ngành công nghiệp dược Việt Nam cững
như
đáp ứng nhu cầu thuốc chăm sóc sức khỏe cho nhân dân. Đề tài được thực
hiện với
các mục tiêu sau:
1.
qui trình định lượng paracetamol phóng thích kéo dải bằng
phương pháp quang phổ UV-Vis.
2.
Thiết kế và tối ưu hóa cơng thức bán thành phẩm và thành phẩm viên nén
Tham
định
paracetamol 650mg phóng thích kéo dài và một số chỉ tiêu của viên nén
phóng thích kéo dài.
(re
Tài liệu phục vụ học tập, nghiên cứu khoa học
3
Chương 1
TỎNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. TONG QUAN VE PARACETAMOL
1.1.1. Tính chất ly hóa
Cơng thức phân tử: CgHạNO;¿.
Cấu trúc hóa học: paracetamol có cấu trúc hóa học như hình 1.1.
or
HO
°
Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của paracetamol
Tên khoa học: N-(4-hydroxyphenyl) acetamid.
Phân tử lượng: 151,16.
Cảm quan: bột trắng đến trắng, khơng mùi.
Tính tan: hơi tan trong nước, rất khó tan trong cloroform, ether, methylen
clorid, dé tan trong dung dich kiém va ethanol 96%. [6], [42]
1.1.2. Định tính, định lượng
Định tính:
Điểm
chảy:
ngun
liệu paracetamol
phai có điểm
168—171 °C [6].
chảy trong khoảng
Phương pháp phổ hồng ngoại (IR): so sánh phổ hồng ngoại của paracetamol
với phổ hồng ngoại của paracetamoi chuẩn [6].
Phương pháp sắc ký lông hiệu năng cao (HPLC): là phương pháp được sử
dụng nhiều nhất trong các Dược điển để định tính paracetamol trong chế phẩm.
Đỉnh chính trong sắc ký đồ HPLC thu được từ mẫu thử phải có thời gian lưu tương
ứng với đỉnh chính trong sắc ký đồ thu được từ mẫu chuẩn [42].
Định lượng:
Phương pháp HPLC [42].
(re
Tài liệu phục vụ học tập, nghiên cứu khoa học
4
Phương pháp quang phổ tử ngoại khả kiến (UV-vis) [37].
Phương pháp chuẩn độ oxy hóa khử với ceri sulfat 0,1M [6].
1.1.3. Tính chất được lý
Cơ
chế tác dụng:
paracetamol
là chất chuyển
hóa
có
hoạt
tính của
phenacetin, làm giảm thân nhiệt của người bị sốt nhưng hiếm
khi làm giảm thân
nhiệt ở người bình thường. Thuốc tác dụng trên vùng đưới
đổi 8ây hạ nhiệt, tỏa
nhiệt năng do giãn mạnh và lưu lượng máu ngoại biên. Paracetamol
với liều điều trị,
ít tác động đến hệ tim mạch và hô hấp, không làm thay đổi cân bằng acid-base,
khơng
gây kích ứng, viêm hoặc chảy máu
đạ đày như khi dùng salicylat, vì
paracetamol khơng tác dụng trên cyclooxygenase toan than. Parace
tamol khơng có
tác dụng trên tiểu cầu hoặc thời gian chảy máu [11], [4].
Được động học: paracetamol được hấp thu nhanh chóng và hầu như hồn
tồn qua đường tiêu hóa. Thức ăn có thể làm cho viên nén giải phóng
kéo dài
paracetamol chậm hấp thu một phần và thức ăn giàu carbon hydrat làm
giảm tỷ lệ
hấp thu của paracetamol. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt trong vòng 30 đến 60
phút sau khi uống với liều điều trị [4].
Paracetamol được phân bố nhanh và đồng đều trong phần lớn các mô của cơ
thể. Khoản g 25% paracetamol trong máu kết hợp với protein huyết tương [4].
Thời gian bán thải của paracetamol là 1,25—3 giờ, có thể kéo đài với liều
độc
hoặc
ở người
bệnh
có tổn thương
gan.
Sau
gây
liều điều trị, có thể tìm thấy
90—100% thuốc trong nước tiểu trong ngày thứ nhất, chủ yếu sau khi liên
hợp trong
gan với acid glucuronic (khoảng 35%) hoặc cystein (khoảng 3%); cũng
phát hiện
thấy một lượng nhỏ những chất chuyển hóa hydroxyl hóa và khử acctyl [4].
Chỉ định: paracetamol được dùng giảm đau trong các trường hợp: đau đầu,
đau cơ, đau lưng, đau khớp, cảm lạnh, cúm, đau răng, hạ sốt [4]...
Chẳng chỉ định: quá mẫn với paracetamol.
Liều dùng: liều dùng của paracetamol: 325—1000mg mỗi 4—6 giờ. Liều tối
đa 4g/ngày [4].
(re
Tài liệu phục vụ học tập, nghiên cứu khoa học
5
Đối với paracetamol phóng thích kéo dài: uống mỗi lần 1—2
viên 625mg mỗi
8 giờ, không vượt quá 6 viên trong 24 giờ (người lớn) [4].
1.1.4. Một số chế phẩm chứa paracetamol PTKD trên thị trườn
g
Các chế phẩm chứa paracetamol phóng thích kéo dài có
mặt trên thị trường
hiện nay được trình bày trong bảng L1.
Bảng 1.1. Các chế phẩm chứa paracetamol 650mg hiện có trên
thị trường
STT | Biệt được
Liều (mg) | Dạng viên | Xuất xứ
1 | Tylenol Extended
650mg
Release
650mg
Extended Release
650mg
.
650mg
Extended Release
Viên nén | CVS Pharmacy
Viên nén
| Perrigo
PTKD
650mg
Acetaminophen
6 | Mypara
| Smithline Beecham
PTKD
Release
5 | 8 Hour
Viên nén
PTKD
3 | Arthritis Pain Relief
4 | L544 Pill Extended
| Janssen Cilag
PTKD
2 | Panadol Osteo
Extended Release
Viên nén
Viên nén
| Ranbaxy
PTKD
650mg
Viên nén
| Công ty SPM VN
PIKD
1.2. TONG QUAN VE THUOC PHONG THICH KEO DAI
1.2.1. Khái niệm
Thuốc phóng thích kéo dài là dạng thuốc chứa một lượng dược chất
lớn hơn
dạng thông thường, có khả năng phóng thích được chất một cánh
liên tục hoặc gián
đoạn theo thời gian để duy trì nềng độ được chất trong phạm vi điều
trị trong
_ khoảng thời gian dài, nhằm giảm số lần dùng thuốc, nâng cao hiệu quả
diễu trị,
giảm bớt tác dụng không mong muốn [18].
Tùy theo thiết kế và cầu trúc khác nhau, đặc điểm đồ thị nồng độ thuốc (rong
máu của các hệ thông này cũng khác nhau được thể hiện trong hình 1.2.
(re
Tài liệu phục vụ học tập, nghiên cứu khoa học
6
Néng độ
MTC
(a)
(b)
MEC
(c)
Chú thích:
›
à
:
gian
Hình 1.2. Đồ thị nơng độ mắu tiêu biểu của Thời
các dạng PTKD
MEC: nồng độ tối thiểu có hiệu lực; TC: nồng độ tối thiểu gây độc tính
(a) Dạng thuốc thiết kế gồm nhiều liều bằng nhau, phóng thích dược chất
ở
các thời điểm khác nhau, có đặc điểm: nồng độ thuốc trong máu có
sự đao động,
tương ứng với chế độ điều trị đa liều, tuy nhiên có ưu điểm là giảm số lần
dùng
thuốc của bệnh nhân.
(b) Dạng thuốc có sự phóng thích dược chất theo một tốc độ hằng định, giúp
duy trì nồng độ thuốc hằng định trong huyết tương, cũng như
giảm số lần dùng
thuốc của bệnh nhân.
(c) Dạng thuốc có dược chất được phóng thích với tốc độ chậm và
kéo dài.
1.2.2. Ưu nhược điểm
Ưu điễm:
— Giảm số lần dùng thuốc, giúp bệnh nhân dễ dàng tuân thủ phác đồ điều trị,
yếu tố quan trọng cần thiết để đạt được thành công trong điều trị.
— Nâng cao hiệu quả điều trị do dạng thuốc PTKD cho phép duy
trì nồng độ
thuốc hằng định ngay cả khi ngủ, điều này cho phép kiểm sốt tình
trạng bệnh tốt
hơn.
Gen PL Tài liệu phục vụ học tập, nghiền cứu khoa học
7
—_ Giảm thiểu hoặc loại bỏ tác dụng phụ, độc tính của thuốc do khắc phục được
tình trạng dao động nồng độ trong huyết tương.
— Nâng cao sinh khả dụng của một số được chất do cách điều chế và cấu trúc
đặc biệt có thể bảo vệ dược chất tránh được tác động của môi trường.
— Kinh tế hơn do tiết kiệm được dược chất trong một lần điều trị [2], [3].
Nhược điểm:
—_ Yêu cầu dược chất có những đặc tính phù hợp với dạng phóng thích kéo dài.
— Kỹ thuật và công nghệ bào chế phải hiện đại và được kiểm soát chặt chẽ
nhằm đảm bảo thiết kế chính xác, tốc độ phóng thích dược chất ổn định, đồng nhất
giữa các lơ [2], [3]..
1.2.3. Phân loại
Có nhiều cách phân loại thuốc uống PTKD, trong đó thơng dụng nhất là phân
loại theo cơ chế kiểm sốt sự phóng thích hoạt chất với các kiểu như sau:
1.2.3.1. Hệ thống khuếch tán
Tốc độ phóng thích dược chất được kiểm sốt bởi quá trình khuếch tán qua
khối xốp hoặc màn xốp của polyme không tan trong dịch thể. Các thuốc PTKD theo
hệ khuếch tán được chia thành 2 loại như sau:
Hệ thống có cấu trúc kiễu bể chứa: gồm nhân thuốc được bao bởi màng
polyme không tan hoặc tan một phần. Khả năng khuếch tán phụ thuộc vào bản chất
của polyme và bề dày của lớp bao, độ xốp của màng, khả năng của dược chất
khuếch tán qua màng.
Màng Polymer
“Ý —Lã xốp được
tạo ra bởi sự tan
1 phần của polymer
°
Nhền thuốc
b
Hình 1.3. Sơ đơ hệ thống cấu trúc kiểu bễ chứa
Hệ
thống có cấu trúc kiểu khung xốp: được chất dang hoa tan hoặc tiểu
phân rắn được phân tán đồng nhất trong khối polyme không tan phân nước hoặc sơ
Gen PL Tài liệu phục vụ học tập, nghiền cứu khoa học
8
nước. Sự phóng thích thuốc được kiểm sốt bởi q trình khuếch tán của thuốc qua
khối xốp khơng tan.
Đây là cấu trúc được nghiên cứu và ứng dụng khá rộng rãi hiện nay do có rất
nhiều ưu điểm như: phương pháp bào chế đơn giản (thường là tạo hạt, dập viên), có
thể áp dụng cho các thuốc có lượng hoạt chất từ thấp đến cao, không cần nhiều thiết
bị phức tạp [18]...
Khối xếp
tit
Pel
A
B
Hinh 1.4. Sơ đồ hệ thống có cấu trúc kiểu khung xốp
1.2.3.2. Hệ thống hòa tan
Dược chất được phóng thích do sự hịa tan chậm của lớp bao hoặc khung tá
dược. Tốc độ phóng thích dược chất phụ thuộc vào tốc độ hòa tan của các polyme
làm màng bao hoặc khung [18].
Hệ thống hòa tan được nang hóa
: Lớp bao
Lớp hịa tan
phóng thích nhanh
Lớp chứa
Nhân phóng
dược chất
HẠT CĨ NHIỀU LỚP
thích từ từ
VIÊN NÉN KÉP
Hình 1.5. Sơ đồ hệ thống có cẩu trúc nang hóa
Hệ thống có cấu trúc khung hòa tan
Hệ thống này được cấu tạo bởi hoạt chất được phân tán đồng nhất trong khối
polyme có thể tan chậm hoặc bị bào mòn từ từ trong ống tràng vị. Tốc độ phóng
thích được chất tùy thuộc vào tốc độ hịa tan của polyme. Có 2 phương pháp để điều
chế hỗn hợp là phương pháp tạo hạt nóng chảy và phương pháp phân tán được chất
(re
Tài liệu phục vụ học tập, nghiên cứu khoa học
9
trong dung dich polyme, cdc tiểu phân thu được có thể đập viên hoặc đóng nang
[18].
KHUNG
POLYMER
Hình 1.6. Sơ đồ hệ thơng phóng thích theo cấu trúc khung hịa tan
1.2.2.3. Hệ thống thẩm thấu
Trong hệ thống này tốc độ phóng thích được chất được kiểm sốt bởi áp suất
thâm thấu hình thành sau khi đùng thuốc. Hệ thống được cấu tạo theo 2 kiểu cấu
trúc [25].
Hỗn hợp dược chất và chất điện giải phối hợp chung: Hệ thống gồm có
nhân và màng bao. Nhân chứa thuốc ở dang dung dịch hay hỗn hợp rắn vào các
muối, chất điện giải có khả năng tạo áp suất thẩm thấu khi hòa tan. Màng bao là
màng bán thấm, được đục lỗ bằng tia laser tạo các lỗ phân phối thuốc [25].
Thuốc được chứa trong túi riêng
Dược chất dạng dung dịch được chứa trong túi mềm déo không thấm dich
trong hệ thống, chất điện giải xung quanh túi [25].
Lễ phân phối
—>
+ phân phối
Duge
-
AnD
|
Mông trần thẩm |
>
chat
Túi dạo
Nước đi vàa
Nhân chưa đượa chất.
và Lắc nhẫn gày áp suất thẩm t"ấếu
Nhân thẩm thấu
khơng chửa dược chất
Hình 1.7. Sơ đồ hệ thơng phóng thích kéo dài theo cơ chế tạo áp suất thẩm
1.2.3.4. Hệ thông PTKD nhờ sự tạo phúc với nhựa trao đổi ion
Khi cho thuốc tiếp xúc lặp lại hoặc liên tục với nhựa trao đổi ion, phức hợp
thuốc và nhựa hình thành chứa một hằm lượng thuốc nhất định [25].
Gen PL Tài liệu phục vụ học tập, nghiền cứu khoa học
10
Nước + ion chất điện giải
HN
Phức hợp
thuốc-nhựa ion
Màng khuyếch tán
(Ethyl cellulose)
Hình 1.8. Sơ đỗ hệ thống phóng thích kéo dài với nhựa trao đổi ion và màng
khuếch tán
1.2.2.5.
Tiền dược: tiền dược là dạng đã được biến đổi về mặt hóa học của dược
chất. Tiền dược được sử dụng nhằm mục đích thay đổi mùi vị của dược chất, làm
tăng tinh ổn định, kéo dài tác dụng của thuốc hoặc gia tăng sự hấp thu. Tiền dược
cũng có thể là hình thức đưa thuốc tới nơi tác động nếu dược chất được phóng thích
tại nơi tác động [25].
1.3. VIÊN NÉN PHĨNG THÍCH KÉO DÀI HỆ KHUNG MAXTRIX
1.3.1. Ưu, nhược điểm
Ưu điểm: viên nén PTKD hệ khung matrix có những ưu điểm đáng kẻ so với
các dạng viên PTKD khác như:
— Không giống như viên PTKD kiểu thẩm thấu và kiểu bể chứa, viên có khung
matrix khơng cần có kĩ thuật bào chế đặc biệt, có thẻ thiết kế dé dàng bằng cách sử
dụng quy trình cũng như các thiết bị bào chế viên nén thông thường.
— Thời gian nghiên cứu, triển khai cũng như chi phi dau tư không quá cao như
các phương pháp khác.
— Viên với hệ thống khung matrix có thể áp dụng rộng rãi cho đại đa số các
dạng được chất [18].
Nhược điểm: Tuy nhiên, viên nén PTKD hệ khung matrix vẫn có những giới
hạn nhất định như: hệ thống matrix sẽ thiếu sự linh động trong việc điều chỉnh liều
hằng định trong nghiên cứu lâm sàng, ví dụ khi tiến hành thử nghiệm ở một liều
mới, hầu như viên có hệ khung matrix phải được thiết kế và đánh giá lại các thông
số như ban đầu. Ngồi ra, viên PTKD hệ khung matrix cịn bị giới hạn trong các sản
(re
Tài liệu phục vụ học tập, nghiên cứu khoa học
11
phẩm phóng thích theo kiểu nhiều lần như trong viên PTKD nhiều lớp khi đó kĩ
thuật bào chế hệ khung matrix gặp nhiều vấn đề phức tạp về kĩ thuật bào chế [16].
1.3.2. Tá duoc tao khung maxtrix
Phân loại theo mức độ phân cực, có 2 nhóm
tá dược hay dùng để tạo hệ
thống khung matrix trong viên nén PTKD [13], [26]
Các tá dược tạo khung kị nước: với cơ chễ khá đơn giản, các tá dược tạo
_ khung matrix không tan này sẽ tạo khung giữ dược chất và dược chất sẽ khuếch
tán
từ từ qua khung matrix này nên tá dược có thể là các polyme tổng hợp như
ethylcellulose, methyl acrylat, polyvinyl clorid hay từ thiên nhiên như sáp, glycerid,
các acid béo. Tuy nhiên, để thuốc có thể phóng thích qua các lỗ xốp của khung
matrix cần phải phối hợp với các tá dược tan được để tạo được lỗ xốp như lactose
[13].
Các tá dược tạo khung thân nước: với cơ chễ dùng các polyme không tan
nhưng trương nở tạo một lớp gel thân nước bao quanh viên giúp kiểm soát sự
phóng
thích
hoạt
chất.
Các
polyme
thân
nước
hay
sử
dụng
là
hydroxypropyl
methylcellulose (HPMC), g6m xanthan, acid polyacrylic (cacbopol) [13]...
-_1⁄4, CÁC NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN
Các thuốc phóng thích kéo dài chứa paracetamol đã được nghiên cứu với các
dạng như viên nén, vi hạt phóng thích kéo đài [23], [27], [33], [26], [43]. Trong đó
viên nén dạng khung matrix được nghiên cứu khá nhiều bởi các nhà khoa học trên
thế giới, điển hình như sau:
Shaikh N.A và cộng sự (1987) đã đánh giá việc ding ethylcellulose nhu hé
phóng thích kéo dài cho cơng thức của thuốc tan trong nước gồm acetaminophen và
theophyllin. Trong nghiên cứu này ethylcellulose được đánh giá như là chất mang
cho các hạt phan tan ran cia dạng thuốc phóng thích kéo đài tan trong nước chứa
acetaminophen và theophyllin. Các hạt phân tán rắn có nồng độ khác nhau của
. ethylcellulose (7,5; 15,0 và 30,0 %4 theo khối lượng) và độ nhớt khác nhau (21, 95,
209 va 350 cps) duge bao ché bing phương pháp bay hơi dung môi. Nồng độ của
polyme trong công thức viên nén là nhân tế quyết định giúp kiểm soát mức độ
(re
Tài liệu phục vụ học tập, nghiên cứu khoa học
12
phóng thích hoạt chất của thuốc, Kết quả cho thấy nồng độ của ethylcellulose
ti 16
_ thuan với thời gian phóng thích hoạt chất, tức nồng độ càng cao sẽ kéo
dài thời gian
phóng thích hoạt chất. Ngược lại, độ nhớt càng cao sẽ làm chậm q trình
phóng
thích hoạt chất của hệ phân tán rắn. Mức độ phóng thích hoạt chất được
so sánh với
q trình phóng thích hoạt chất của hệ phân tán rắn trong nhân. Thử
nghiệm trong
ống nghiệm cho thấy độ phóng thích của acetaminophen và theophylline khơng ảnh
hưởng bởi chất hịa tan trung gian. Độ nhớt của ethylcellulose không ảnh
hưởng
nhiều đến tốc độ phóng thích hoạt chất của viên nhưng ảnh hưởng lớn đến hệ phân
tán rắn trong nhân [39].
Wantanee Phuapradit và cộng sự (1991) đã nghiên cứu ảnh hưởng của tỉ
trạng viên lên sự hấp thu qua đường uống của viên nén acetaminophen cấu
trúc
matrix. Viên nén acetaminophen 2 lớp cấu trúc matrix tỉ trọng thấp được thử
nghiệm độ hòa tan trong ống nghiệm và độ hấp thu qua đường uống trên
lâm sàng
với lớp trên chứa hỗn hợp carbon dioxid mới sinh và lớp đưới chứa hydroxypropyl
methylcellulose (HPMC)
và acetaminophen.
Carbon
dioxide được tạo ra do acid
được phóng thích trong lớp gel hydrocolloid ở lớp trên, cơ chế này cũng góp phần
điều chỉnh sự phóng thích kéo dài của thuốc. So sánh với viên nén 2 lớp khơng sinh
khí có cấu trúc matrix dưới cùng điều kiện trên lâm sàng cho thấy viên nén tỷ trọng
cao va tỷ trọng thấp có mức độ phóng thích hoạt chất tương tự nhau. Đặc điểm hấp
thu của viên nén 2 lớp cấu trúc matrix được so sánh với viên acetaminophen rã
nhanh (TYLENOL®
tablets, 500 mg) trong cùng chế độ ăn và nhịn ăn của 6 đối
tượng khỏe mạnh. Phân tích nước bọt của người tinh nguyện khi đói, kết quả cho
_ thấy mức độ hấp thu của TYLENOL lớn hơn cả 2 viên nén cấu trúc matrix tỷ trọng
cao. Kết quả độ hấp thu của TYLENOL tương tự ở người tình nguyện khi được ăn.
Ngược lại, nồng độ hấp thu của acetaminophen trong nước bọt của viên nén cấu trúc
matrix tỉ trọng cao tăng mạnh khi người tình nguyện được cho ăn. Thời gian thuốc
đạt nỗng độ tối đa (Tmax) của cả 3 đạng liều không ảnh hưởng nhiễu bởi thức ăn.
Mặt khác, sinh khả dụng của viên nén tỉ trọng thấp trong điều kiện nhịn ăn và ăn no
không khác biệt nhiều với kết quả thử nghiệm của TYLENOL, tuy nhiên, kết quả
(re
Tài liệu phục vụ học tập, nghiên cứu khoa học
13
này cao hơn đáng kể so với viên tỉ trọng cao trong 2 điều
kiện thử nghiệm. Nhóm
nghiên cứu đưa ra khả năng có thể do cơ chế sinh khí ở viên tỉ trọng
thấp giúp duy
trì thời gian lưu trữ của thuốc trong ống tiêu hóa [43].
Ebube Nkere K và cộng sự (1997) nghiên viên nén Aceta
minophen PTKD có
cầu trúc kiểu khung xốp matrix, sử dụng các tá được HPMC
và PVP. Các tác giả đã
khảo sát ảnh hưởng của các tá được lên sự phóng thích
paracetamol và khảo sát ảnh
hưởng của tỷ lệ polyme (HPMC/PVP) đến sự phóng thích
paracetamol. Nghiên cứu
- thử nghiệm
sự phóng
thích
của
acetaminophen
(APAP)
ti hé
matrix
gồm
methylcellulose (HPMC) và hydroxypropyl cellulose (HPC).
Nghiên cứu này đã tìm
hiểu những ảnh hưởng của pseudoephedrin (PE) như một chất
hoạt hóa đồng thời, tỉ
lệ HMPC và HPC, q trình tải polyme, pH của chất hòa tan
trung gian và lực nén
trong quá trình dập viên. Nghiên cứu trên viên nén có hạt
tạo bởi APAP hoặc cả 2
chất APAP và PE được trộn với nhiều tỉ lệ của HPMC và
HPC (HPMC : HPC) va
đập với lực khác nhau. Kết quả cho thấy độ phóng thích APAP của viên nén
với hệ
matrix khơng ảnh hưởng nhiều bởi tỉ lệ HPMC và HPC cũng
như độ lớn của lực
nén. Tuy nhiên, độ phóng thích này lại chin tac động lớn của
pH chất hòa tan trung
gian, tải polyme toàn phần và sự hiện diện của PE trong
cơng thức. Bên cạnh đó,
. nghiên cứu cho kết quả độ phóng thích hoạt chất của viên chỉ
chứa APAP cao hơn
viên chứa cả APAP
và PE. Cụ thể, viên nén chứa APAP
có độ phóng thích hoạt
chất lớn tại pH 1,16 và 7,45 và độ phóng thích ở pH này của
viên chứa cả APAP và
PE cho kết quả thấp hơn. Những dữ kiện này phù hợp với đồ thị hàm mũ
thống kê
và cơ chế phóng thích hoạt chất cũng phù hợp với trạng thái của
phức hợp. Kết quả
từ nghiên cứu sự rã chỉ ra rằng độ phóng thích APAP tỉ lệ tuyến tính với độ giảm
khối lượng của viên (%). Bên cạnh đó, động học q trình hút
nước của viên cũng
tương thích với sự khuếch tán và cơ chế giảm áp lực [27].
Quing-Ri Cao và cộng sự (2005) nghiên cứu xây dựng công thức
viên nén
cấu trúc hệ matrix hydroxypropylmethylcellulose mới dựa trên đặc điểm
phóng
thích hoạt chất và sinh khả dụng của viên. Ảnh hưởng của việc phối hợp
các tá dược
lên quá trình phóng thích hoạt chất trong ống nghiệm và cơ chế
phóng thích hoạt
(re
Tài liệu phục vụ học tập, nghiên cứu khoa học
14
chất của viên nén cấu trúc hệ matrix hydroxypropylmethylcellulose
(4000cps) - (m-
HPMC tablets) khi xây dựng công thức viên mô phỏng theo đặc điểm phóng
thích
kép của viên nén 2 lớp Tylenol. Họ cũng so sánh các số liệu phóng thích
hoạt chất
của viên nén m-HPMC và Tylenol ER trong các môi trường nước, dịch
dạ đày pH
1,2 va dich ruét pH 6,8 va sinh khả dụng trên lâm sàng ở người tình
nguyện. Nghiên
cứu sử dụng hoạt chất acetaminophen làm chất đối chiếu, viên
nén m-HPMC được
đập bằng phương pháp xát hạt ướt với lực nén trực tiếp. Nhận thấy q
trình phóng
thích hoạt chất và độ trương phẳng của viên m-HPMC
ảnh hưởng lớn bởi loại và
lượng tá được được sử dụng. Tỉnh bột 1500 (Prejel) và natri laury!
sulfate (SLS)
đóng vai trị quyết định đến mức độ hòa tan của viên m-HPMC. (Các tá
dược khác
nhu microcrystalline cellulose (Avicel PH101)) va NaH;PO¿ giúp điều
chỉnh q
trình phóng thích hoạt chất của viên. Ảnh hưởng của tá được lên sự phóng
thích
hoạt chất của viên nén cấu trúc kiểu matrix chủ yếu do sự trương nở gel
khi hút
- nước và những tương tác vật lý giữa thuốc và HPMC. Viên m-HPMC
với tỉ lệ các
tá dược Prejel, SLS, Avicel PHI01 và NaH;PO, bằng nhau trong cơng thức
cho
thấy dạng viên này phóng thích hoạt chất kép trong nước, dịch dạ dày pH 1,2 và
dịch ruột pH 6,8 trong ống nghiệm. Cụ thể, viên nén phóng thích tức thì trong vài
phút đầu, sau đó phóng thích kéo đài trong hơn 8 giờ, Đồng thời, các thơng số
phóng thích cho kết quả tương tự giữa viên m-HPMC và Tylenol 2 lớp là 79,8; 66,1
và 82,7 trong nước, dịch da day va dịch ruột, điều này cho thấy sự phóng thích
hoạt
chất như nhau giữa 2 chế phẩm này. Khơng có sự khác biệt đáng kể về sinh khả
dụng của thuốc trên lâm sảng ở những người tình nguyện. Đồng thời, viên m-
HPMC với đặc điểm phóng thích kép được dập viên khá dễ bằng máy dập tốc độ
._ cao truyền thống nên có thể thay thế cả tính thương mại và giá cả cho viên nén
2 lớp
Tylenol ER [36].
1.5. THỬ NGHIỆM ĐỘ HÒA TAN TRONG NGHIÊN CỨU VÀ ĐÁNH GIÁ
CHẤT LƯỢNG THUỐC
Thử nghiệm độ hòa tan là phép thử nhằm đánh giá tốc độ, mức độ giải phóng
và hịa tan được chất ngồi cơ thể. Độ hịa tan phản ánh động học phóng thích hoạt
