Khảo sát tương tác thuốc trong các đơn thuốc ngoại trú có chỉ định kháng sinh tại bệnh viện đa khoa tâm trí đồng tháp

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐƠ

PHĨ HẬU DUY

KHẢO SÁT TƯƠNG TÁC THUỐC
TRONG CÁC ĐƠN THUỐC NGOẠI TRÚ
CÓ CHỈ ĐỊNH KHÁNG SINH
TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TÂM TRÍ ĐỒNG THÁP

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CẦN THƠ, 2021


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐƠ

PHĨ HẬU DUY

KHẢO SÁT TƯƠNG TÁC THUỐC
TRONG CÁC ĐƠN THUỐC NGOẠI TRÚ
CÓ CHỈ ĐỊNH KHÁNG SINH
TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TÂM TRÍ ĐỒNG THÁP

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
Chuyên ngành: Dược lý và Dược lâm sàng
Mã ngành: 8720205
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
PGS.TS. Nguyễn Phương Dung

CẦN THƠ, 2021


i

LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành luận văn này, ngoài sự nổ lực của bản thân, tôi đã nhận được sự
giúp đỡ tận tình và quý báu từ Giáo viên hướng dẫn, toàn thể các anh chị nhân viên tại
Bệnh viện Đa khoa Tâm Trí Đồng Tháp, các thầy cơ giảng viên, gia đình và bạn bè
trong suốt quá trình thực hiện luận văn.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc đến PGS, TS. Nguyễn Phương
Dung, cô không chỉ là người thầy đã định hướng và cho tôi những nhận xét quý báu
trong suốt quá trình thực hiện luận văn này mà cịn là thần tượng của tơi về tri thức, về
mẫu hình trong cuộc sống từ ngày tơi cịn ngồi trên ghế nhà trường.
Tơi xin chân thành cảm ơn những thầy cô trong khoa sau đại học, đã giúp tơi
hồn thành các thủ tục cần thiết, thạc sĩ bác sĩ Đinh Tấn Tài-Giám đốc, dược sĩ CK1
Phạm Thị Hương Sen-Trưởng Khoa Dược bệnh viện Đa khoa Tâm Trí Đồng Tháp đã
tạo điều kiện thuận lợi để tơi có được những dữ liệu quý báu tiến hành thực hiện luận
văn, thầy Đỗ Văn Mãi đã tận tình hướng dẫn về chun mơn cũng như hình thức trình
bày đúng báo cáo về bài nghiên cứu này.
Sau cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, bạn bè, những người luôn ở bên
và là chỗ dựa vững chắc cho tơi trong q trình học tập, cũng như trong cuộc sống đã
ln giúp đỡ, động viên tơi để hồn thành tốt luận văn tốt nghiệp.
Một lần nữa tôi xin chân thành cảm ơn tất cả!
Cần Thơ, ngày tháng
Học viên

Phó Hậu Duy

năm 2021

ii

TÓM TẮT
Mục tiêu nghiên cứu:
1. Khảo sát đặc điểm 1.000 đơn thuốc của bệnh nhân ngoại trú bảo hiểm y tế có chỉ
định kháng sinh tại Bệnh viện Đa khoa Tâm Trí Đồng Tháp từ tháng 11/2019 đến
tháng 6/2020;
2. Xác định những tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng trong 1.000 đơn thuốc của
bệnh nhân ngoại trú bảo hiểm y tế có chỉ định kháng sinh tại Bệnh viện Đa khoa Tâm
Trí Đồng Tháp từ tháng 11/2019 đến tháng 6/2020;
3. Xây dựng hướng dẫn quản lý tương tác thuốc kháng sinh có ý nghĩa lâm sàng tại
Bệnh viện Đa khoa Tâm Trí Đồng Tháp.
Phương pháp nghiên cứu:
Nghiên cứu hồi cứu, cắt ngang mô tả các đơn thuốc của bệnh nhân ngoại trú
bảo hiểm y tế có chỉ định kháng sinh tại Bệnh viện Đa khoa Tâm Trí Đồng Tháp từ
tháng 11/2019 đến tháng 6/2020.
Kết quả nghiên cứu:
- Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu:
Độ tuổi trung bình của bệnh nhân là 36,90 ± 32,02 năm. Độ tuổi mắc bệnh cao
nhất là 16-60 tuổi; tỉ lệ giới tính (nam/nữ) có sự chênh lệch thấp.
Số bệnh nhân khơng có bệnh mắc kèm chiếm 51,10%.
- Đặc điểm của thuốc sử dụng trong mẫu nghiên cứu:
Trung bình mỗi đơn thuốc được kê khoảng 4,78 thuốc. Trong đó, đơn thuốc có
4 thuốc chiếm tỷ lệ cao nhất 36,80% (368/1000 đơn).
Kháng sinh nhóm penicillin được kê đơn nhiều nhất với 32,96%, tiếp sau đó là
nhóm cephalosporin với 31,86%, kế đến là quinolon với 14,40%.
- Đánh giá TTT trong đơn thuốc nghiên cứu:
Qua khảo sát có 218/1000 đơn thuốc có TTT chiếm 21,80%. Trong đó: 182 đơn

thuốc có 1 cặp tương tác, 26 đơn thuốc có 2 cặp tương tác và 10 đơn thuốc có từ 3 cặp
tương tác trở lên.
Nhóm bệnh nhiễm khuẩn hơ hấp có số đơn thuốc tương tác nhiều nhất (49,06%).
Đơn có kháng sinh nhóm quinolon có nhiều tương tác nhất với 45,28%.
Tương tác giữa kháng sinh và nhóm thuốc đường tiêu hóa chiếm tỷ lệ cao nhất
52,08%.
TTT có mức độ tương tác trung bình chiếm tỉ lệ cao nhất với 81,20%.
Trong số các cặp tương tác bất lợi được ghi nhận, tương tác làm giảm hiệu quả
điều trị chiếm tỉ lệ cao với 68,38%, tương tác làm tăng nguy cơ xảy ra tác dụng phụ có
tỉ lệ thấp 31,62%.
Nhóm quinolon cho thấy khả năng xảy ra tương tác lớn nhất với tỷ lệ 73,13%.
Về xác định những tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng trong 1.000 đơn thuốc
của bệnh nhân ngoại trú bảo hiểm y tế có chỉ định kháng sinh tại Bệnh viện Đa khoa
Tâm Trí Đồng Tháp đã tổng kết được 31 cặp TTT có ý nghĩa lâm sàng được trình bày
ở Phụ lục 4.
Về xây dựng hướng dẫn quản lý các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng tại
Bệnh viện Đa khoa Tâm Trí Đồng Tháp, tôi đã xây dựng hướng dẫn quản lý tương tác
thuốc cho 31 cặp TTT có ý nghĩa lâm sàng được trình bày trong hướng dẫn quản lý
tương tác thuốc được trình bày ở Phụ lục 5.


iii

ABSTRACT
Research objectives:
1. Survey the characteristics of 1000 prescriptions of health insurance outpatients with
antibiotic prescriptions at Dong Thap Tam Tri General Hospital from November 2019
to June 2020;
2. Determin clinically significant drug interactions in 1000 outpatient prescriptions of
health insurance with antibiotic prescriptions at Dong Thap Tam Tri General Hospital

from November 2019 to June 2020 ;
3. Develop guidelines for the management of antibiotic interactions of clinical
significance at Dong Thap Tam Tri General Hospital.
Research Methods:
Retrospective, cross-sectional study describing outpatient prescriptions of health
insurance with antibiotic prescriptions at Dong Thap Tam Tri General Hospital from
November 2019 to June 2020.
Results:
- Characteristics of patients in research samples:
The average age of the patient was 36,90 ± 32,02 years. The highest infected
age was 16-60 years old; The sex ratio (male/female) had a low difference.
The number of patients without comorbid diseases accounted for 51,10%.
- Characteristics of the drug used in the research sample:
On average, each prescription was prescribed about 4,78 drugs. Inside
prescription with 4 drugs prescriptions accounts for the highest rate of 36,80%.
Penicillin group was most prescribed with 32,96%, followed by cephalosporin
group with 31,86%, followed by quinolone with 14,40%.
- Assess contraception in research prescription:
Through the survey, there were 218/1000 prescriptions with drug interactions,
accounting for 21,80%. There was 182 prescriptions with 1 interaction pair, 26
prescriptions with 2 interaction pairs and 10 prescriptions with 3 or more interaction
pairs.
Respiratory infections group had the highest number of drug interactions
(49,06%).
Prescriptions with quinolone antibiotics had the most interactions with 45,28%.
Interactions between antibiotics and gastrointestinal drugs accounted for the
highest proportion of 52,08%.
Drug interactions with average interaction rate accounted for the highest rate
with 81,20%.
Among the pairs of adverse interactions recorded, the interaction reducing

treatment consequences accounts for a high rate of 68,38%.
The quinolone group showed the greatest possibility of interactions (73,13%).
Regarding the determination of clinically significant drug interactions in 1000
prescriptions of health insurance outpatients with antibiotic prescriptions at Dong Thap
Tam Tri General Hospital, 31 pairs of patients with clinical significance have been
summarized and was shown in Appendix 4.
Regarding the development of guidelines for management of clinically
significant drug interactions at hospital, I developed guidelines for management of
drug interactions for 31 pairs of patients with clinical significance presented in
Guidelines for drug interaction management are provided in Appendix 5.


iv

LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan luận văn này được hồn thành dựa trên các kết quả nghiên
cứu của tơi và các kết quả nghiên cứu này chưa được công bố trong bất cứ một cơng
trình khoa học nào khác.
Cần Thơ, ngày tháng năm 2021
Học viên

Phó Hậu Duy


v
MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN ................................................................................................................. i
TÓM TẮT ......................................................................................................................ii
ABSTRACT ................................................................................................................. iii
LỜI CAM ĐOAN ......................................................................................................... iv

MỤC LỤC ...................................................................................................................... v
DANH MỤC CÁC BẢNG......................................................................................... viii
DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ BIỂU ĐỒ .................................................................... ix
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ........................................................................... x
ĐẶT VẤN ĐỀ................................................................................................................. 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ...................................................................... 2
1.1. KHÁNG SINH .................................................................................................... 2
1.1.1. Định nghĩa..................................................................................................... 2
1.1.2. Phân loại ....................................................................................................... 2
1.1.3. Cơ chế tác dụng của kháng sinh ................................................................... 3
1.1.4. Dược động học và dược lực học của kháng sinh .......................................... 3
1.2. TƯƠNG TÁC THUỐC ...................................................................................... 6
1.2.1. Định nghĩa..................................................................................................... 6
1.2.2. Tương tác thuốc-thuốc .................................................................................. 6
1.2.3. Các yếu tố nguy cơ gây TTT ...................................................................... 11
1.2.4. Các nhóm thuốc có nguy cơ cao gây tương tác .......................................... 11
1.2.5. Mức độ TTT ................................................................................................ 11
1.2.6. Một số giải pháp hạn chế TTT .................................................................... 12
1.2.7. Cách xử trí TTT .......................................................................................... 12
1.2.8. Ví dụ về tương tác của một số kháng sinh thường dùng ............................ 12
1.3. TÌNH HÌNH TTT HIỆN NAY ........................................................................ 13
1.4. MỘT SỐ CƠ SỞ DỮ LIỆU THƯỜNG DÙNG TRA CỨU TTT HIỆN
NAY ............................................................................................................................ 14
1.5. CÁC BIỆN PHÁP PHÒNG NGỪA TTT....................................................... 17
1.6. GIỚI THIỆU KHÁI QUÁT VỀ BỆNH VIỆN ĐA KHOA TÂM TRÍ
ĐỒNG THÁP ............................................................................................................... 18
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................... 20
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ......................................................................... 20
2.2. THỜI GIAN NGHIÊN CỨU ........................................................................... 20
2.3. NƠI TIẾN HÀNH ............................................................................................ 20

2.4. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................................................................... 20
2.4.1. Thu thập số liệu........................................................................................... 20


vi
2.4.2. Phân tích số liệu .......................................................................................... 20
2.4.3. Xử lý số liệu ................................................................................................ 21
2.5. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU ............................................................................ 21
2. . ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU .............................................................. 23
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................................. 24
3.1. ĐẶC ĐIỂM CỦA BỆNH NHÂN TRONG MẪU NGHIÊN CỨU ............... 24
3.1.1. Đặc điểm về tuổi, giới tính trong mẫu nghiên cứu ..................................... 24
3.1.2. Tỷ lệ các nhóm bệnh nhiễm khuẩn chính trong mẫu nghiên cứu ............... 25
3.1.3. Tỷ lệ của bệnh mắc kèm trong mẫn nghiên cứu ......................................... 26
3.2. ĐẶC ĐIỂM CỦA THUỐC SỬ DỤNG TRONG MẪU NGHIÊN CỨU ..... 27
3.2.1. Số lượng thuốc sử dụng trong 1 đơn........................................................... 27
3.2.2. Tỷ lệ nhóm thuốc kháng sinh sử dụng trong mẫu nghiên cứu.................... 28
3.2.3. Đặc điểm của thuốc dùng chung với kháng sinh trên mẫu nghiên cứu ...... 29
3.3. ĐÁNH GIÁ TTT TRONG ĐƠN THUỐC NGHIÊN CỨU .......................... 30
3.3.1. Đánh giá tỷ lệ đơn thuốc có TTT trong mẫu nghiên cứu ........................... 30
3.3.2. Đánh giá tỷ lệ TTT theo nhóm bệnh nhiễm khuẩn ..................................... 31
3.3.3. Đánh giá tỷ lệ thương tác thuốc theo nhóm kháng sinh sử dụng ............... 32
3.3.4. Đánh giá tỷ lệ thương tác thuốc theo nhóm thuốc dùng chung .................. 33
3.3.5. Đánh giá tỷ lệ mức độ tương tác của các nhóm kháng sinh trong đơn thuốc34
3.3.6. Đánh giá tỷ lệ TTT phân loại theo dược lực học/dược động học ............... 35
3.3.7. Đánh giá tỷ lệ TTT phân loại theo cơ chế .................................................. 36
3.3.8. Đánh giá tỷ lệ TTT phân loại theo kết quả tương tác ................................. 37
3.3.9. Đánh giá tỷ lệ cặp TTT ghi nhận theo từng cơ sở dữ liệu .......................... 38
3.3.10. Đánh giá tỉ lệ mức độ tương tác bất lợi theo mức độ tương tác trong mẫu
nghiêm cứu .................................................................................................................... 39

3.3.11. Đánh giá tỷ lệ TTT phân loại theo kết quả tương tác (giảm hiệu quả điều
trị/tăng nguy cơ xảy ra tác dụng phụ) ............................................................................ 41
3.4. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SỰ XUẤT HIỆN TTT TRONG ĐƠN
THUỐC......................................................................................................................... 43
3.4.1. Mối liên quan giữa tuổi và khả năng xuất hiện TTT .................................. 43
3.4.2. Mối liên quan giữa số lượng bệnh mắc kèm và khả năng xuất hiện TTT .. 44
3.4.3. Mối liên quan giữa số lượng thuốc sử dụng trong một đơn và khả năng
xuất hiện TTT ................................................................................................................ 45
3.4.4. Mối liên quan giữa nhóm kháng sinh sử dụng và khả năng xuất hiện TTT46
3.5. XÁC ĐỊNH NHỮNG TTT CÓ Ý NGHĨA LÂM SÀNG TẠI BVĐK TÂM
TRÍ ĐỒNG THÁP ....................................................................................................... 47


vii
3.6. XÂY DỰNG HƯỚNG DẪN QUẢN LÝ TTT KHÁNG SINH CĨ Ý
NGHĨA LÂM SÀNG TẠI BVĐK TÂM TRÍ ĐỒNG THÁP ................................... 47
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ........................................................................................... 48
4.1. VỀ ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN TRONG MẪU NGHIÊN CỨU .................. 48
4.2. ĐẶC ĐIỂM CỦA THUỐC SỬ DỤNG TRONG MẪU NGHIÊN CỨU ..... 48
4.3. VỀ THỰC TRẠNG TTT TẠI KHOA KHÁM BỆNH-BVĐK TÂM TRÍ
ĐỒNG THÁP ............................................................................................................... 49
4.4. MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ LÀM GIA TĂNG XUẤT HIỆN TTT
TRONG ĐƠN THUỐC ............................................................................................... 51
4.5. DANH MỤC NHỮNG TTT CÓ Ý NGHĨA LÂM SÀNG TẠI BVĐK TÂM
TRÍ ĐỒNG THÁP ....................................................................................................... 52
4.6. XÂY DỰNG HƯỚNG DẪN QUẢN LÝ TTT KHÁNG SINH CÓ Ý
NGHĨA LÂM SÀNG TẠI BVĐK TÂM TRÍ ĐỒNG THÁP ................................... 53
4.7. TÍNH MỚI-HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU ............................................... 53
CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ................................................................. 55
5.1. KẾT LUẬN ....................................................................................................... 55

5.2. ĐỀ XUẤT .......................................................................................................... 56
TÀI LIỆU THAM KHẢO........................................................................................... 57
PHỤ LỤC 1 .................................................................................................................. 60
PHỤ LỤC 2 .................................................................................................................. 61
PHỤ LỤC 3 .................................................................................................................. 62
PHỤ LỤC 4 .................................................................................................................. 63
PHỤ LỤC 5 .................................................................................................................. 80


viii

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Phân loại kháng sinh theo cấu trúc hoá học [1] .............................................. 2
Bảng 1.2. Phân loại kháng sinh theo chỉ số PK/PD [1] ................................................... 5
Bảng 1.3. Một số ví dụ về cảm ứng enzym chuyển hố thuốc ở gan .............................. 9
Bảng 1.4. Một số ví dụ về tương tác do ức chế enzym chuyển hóa thuốc .................... 10
Bảng 1.5. Ví dụ về tương tác của một số kháng sinh thường dùng [1] ......................... 12
Bảng 1.6. Một số cơ sở dữ liệu về tra cứu TTT ............................................................ 15
Bảng 1.7. Quy ước chung về mức độ TTT .................................................................... 17
Bảng 2.1. Nội dung nghiên cứu ..................................................................................... 21
Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi, giới tính trong mẫu nghiên cứu ....................................... 24
Bảng 3.2. Tỷ lệ về nhóm bệnh nhiễm khuẩn trong mẫu nghiên cứu............................. 25
Bảng 3.3. Số lượng bệnh mắc kèm ở bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ....................... 26
Bảng 3.4. Số thuốc sử dụng trong 1 đơn thuốc ............................................................. 27
Bảng 3.5. Tỷ lệ nhóm thuốc kháng sinh sử dụng trong mẫu nghiên cứu ...................... 28
ảng 3.6. Tỷ lệ nhóm thuốc kê đơn chung với kháng sinh trong mẫu nghiên cứu....... 29
Bảng 3.7. Tỷ lệ đơn thuốc theo số lượng cặp tương tác ................................................ 30
Bảng 3.8. Tỷ lệ TTT theo nhóm bệnh nhiễm khuẩn ..................................................... 31
Bảng 3.9. Tỷ lệ TTT theo nhóm kháng sinh sử dụng .................................................... 32
Bảng 3.10. Tỷ lệ thương tác thuốc theo nhóm thuốc dùng chung................................. 33

Bảng 3.11. Tỷ lệ mức độ TTT của các nhóm kháng sinh trong đơn ............................. 34
Bảng 3.12. Tỷ lệ TTT phân loại theo dược lực học/dược động học ............................. 35
Bảng 3.13. Tỷ lệ TTT phân loại theo cơ chế ................................................................. 36
Bảng 3.14. Tỷ lệ TTT phân loại theo kết quả tương tác ............................................... 37
Bảng 3.15. Tỷ lệ cặp TTT được ghi nhận trong mỗi CSDL ......................................... 38
Biểu đồ 3.16. Tỷ lệ cặp TTT được ghi nhận trong mỗi CSDL ..................................... 39
Bảng 3.16. Tỷ lệ xuất hiện các cặp TTT bất lợi trong mẫu nghiêm cứu theo mức độ
tương tác (chi tiết) ......................................................................................................... 39
Bảng 3.17. Tỷ lệ cặp tương tác có tương tác bất lợi trong mẫu nghiên cứu theo mức độ
tương tác (tổng hợp) ...................................................................................................... 40
Biểu đồ 3.17. Tỷ lệ cặp tương tác có tương tác bất lợi trong mẫu nghiên cứu theo mức
độ tương tác ................................................................................................................... 41
Bảng 3.18. Tỷ lệ TTT phân loại theo kết quả tương tác (giảm hiệu quả điều trị/tăng
nguy cơ xảy ra tác dụng phụ) ........................................................................................ 41
Bảng 3.19. Mối liên quan của tuổi đến khả năng xảy ra TTT ....................................... 43
Bảng 3.20. Mối liên quan của số lượng bệnh mắc kèm đến khả năng xảy ra TTT ....... 44
Bảng 3.21. Mối liên quan của số thuốc trong đơn thuốc đến khả năng xảy ra tương tác... 45
Bảng 3.22. Mối liên quan của nhóm kháng sinh sử dụng đến khả năng xảy ra tương tác . 46


ix

DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ BIỂU ĐỒ
Hình 1.1. Các chỉ số PK/PD của kháng sinh [1] ............................................................. 5
Hình 1.2. Dược động học của thuốc ................................................................................. 8
Hình 1.3. Bệnh viện Đa khoa Tâm Trí Đồng Tháp ....................................................... 18
Hình 1.4. Quy trình khám bệnh ngoại trú BHYT tại bệnh viện .................................... 19
Biểu đồ 3.1. Đặc điểm về tuổi trong mẫu nghiên cứu ................................................... 24
Biểu đồ 3.2. Đặc điểm về giới trong mẫu nghiên cứu ................................................... 25
Biểu đồ 3.3. Tỷ lệ về nhóm bệnh nhiễm khuẩn trong mẫu nghiên cứu ........................ 26

Biểu đồ 3.4. Số lượng bệnh mắc kèm ở bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu................... 27
Biểu đồ 3.5. Số thuốc sử dụng trong 1 đơn thuốc ......................................................... 28
Biểu đồ 3.6. Tỷ lệ kháng sinh sử dụng trong mẫu nghiên cứu ...................................... 29
Biểu đồ 3.7. Tỷ lệ nhóm thuốc kê đơn chung với kháng sinh trong mẫu nghiên cứu .. 30
Biểu đồ 3.8. Tỷ lệ đơn thuốc có TTT ............................................................................ 31
Biểu đồ 3.9. Tỷ lệ TTT theo nhóm bệnh nhiễm khuẩn ................................................. 32
Biểu đồ 3.10. Tỷ lệ TTT theo nhóm kháng sinh sử dụng.............................................. 33
Biểu đồ 3.11. Tỷ lệ TTT theo nhóm thuốc dùng chung ................................................ 34
Biểu đồ 3.12. Tỷ lệ mức độ TTT của các nhóm kháng sinh trong đơn ......................... 35
Biểu đồ 3.13. Tỷ lệ TTT phân loại theo dược lực học/dược động học ......................... 36
Biểu đồ 3.14. Tỷ lệ TTT phân loại theo cơ chế ............................................................. 37
Biểu đồ 3.15. Tỷ lệ TTT phân loại theo kết quả tương tác ........................................... 38
Biểu đồ 3.16. Tỷ lệ cặp TTT được ghi nhận trong mỗi CSDL ..................................... 39
Biểu đồ 3.17. Tỷ lệ cặp tương tác có tương tác bất lợi trong mẫu nghiên cứu theo mức
độ tương tác ................................................................................................................... 41
Biểu đồ 3.18. Tỷ lệ TTT phân loại theo kết quả tương tác (giảm hiệu quả điều trị/tăng
nguy cơ xảy ra tác dụng phụ) ........................................................................................ 43
Biểu đồ 3.19. Mối liên quan của tuổi đến khả năng xảy ra TTT ................................... 44
Biểu đồ 3.20. Mối liên quan của số lượng bệnh mắc kèm đến khả năng xảy ra TTT .. 45
Biểu đồ 3.21. Mối liên quan của số thuốc trong đơn thuốc đến khả năng .................... 46
xảy ra tương tác ............................................................................................................. 46
Biểu đồ 3.22. Mối liên quan của nhóm kháng sinh sử dụng đến khả năng ................... 47
xảy ra tương tác ............................................................................................................. 47


x

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Từ viết tắt

Từ nguyên

Nghĩa tiếng Việt

ADN

Acid Desoxyribonucleic

Acid Desoxyribonucleic

ADR

Adverse Drug Reaction

Phản ứng có hại của thuốc

pADR

preventable Adverse Drug
Reaction

Phản ứng có hại của thuốc
có thể phịng tránh được

ARN

Acid ribonucleic

Acid ribonucleic

AUC

Area under the
concentrationtime curve

Diện tích dưới đường cong
nồng độ-thời gian

AUC/MIC

Area under the
concentrationtime curve/
Minimum inhibitory
concentration

Tỷ số giữa diện tích dưới
đường cong 24 giờ và nồng
độ ức chế tối thiểu

fAUC

(free) Area under the
concentrationtime curve

Diện tích dưới đường cong
nồng độ thuốc tự do trong
máu theo thời gian

VĐK

ệnh viện đa khoa
ảo hiểm y tế

BHYT
COPD

Chronic obstructive pulmonary
disease

Cơ sở dữ liệu

CSDL
Cyt. P450

Viêm phổi tắc nghẹn mạn
tính

Cytochrom P450

Cytochrom P450
Độ lệch chuẩn

DLC
HIV

Human immunodeficiency
virus

Vi rút gây suy giảm miễn
dịch ở người

INH

Isoniazide

Isoniazid

Intravenous

Tiêm tĩnh mạch

Monoamine oxidase inhibitor

Ức chế MAO

Minimum inhibitory
concentration

Nồng độ ức chế tối thiểu

Non-steroidal antiinflammatory drug

Thuốc chống viêm không
steroid

Post-Antibiotic Effect

Tác dụng hậu kháng sinh

Post-Antibiotic Leucocyte

Enhancement Effect

Hiệu quả tác động tăng
cường bạch cầu sau kháng
sinh

Pharmacodynamics

Dược lực học

IV
MAOI
MIC
NSAIDs
PAE
PALE

PD


xi
PK

Pharmacokinetics

Dược động học

PO

Per Orale

Đường uống

PPI

Proton pump inhibitor

Ức chế bơm proton

STT

Số thứ tự

TB

Trung bình

TTT

Tương tác thuốc

UDP

Uridine diphosphate

Uridin diphosphat



1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Kể từ khi Alexander Flemming phát hiện ra kháng sinh penicillin đến nay đã có
hàng trăm loại khác sinh khác nhau đã được phát minh và đưa vào sử dụng. Sự ra đời
của kháng sinh đánh dấu một kỷ nguyên mới của y học về điều trị các bệnh nhiễm
khuẩn (nhóm bệnh lý nằm trong số những bệnh đứng hàng đầu cả về tỷ lệ mắc bệnh và
tỷ lệ tử vong).
Tuy nhiên bên cạnh đó kháng sinh cũng là nhóm thuốc có nhiều tác dụng phụ
và độc tính nguy hiểm. Đặc biệt, nếu sử dụng kháng sinh không phù hợp thì nguy cơ
xảy ra đề kháng thuốc sẽ rất cao. Những chủng vi khuẩn đề kháng sẽ ảnh hưởng đến
hiệu quả điều trị, tiên lượng xấu, nguy cơ tử vong cao, thời gian đều trị kéo dài, chi phí
điều trị tăng cao, ảnh hưởng đến sức khoẻ người bệnh và cả cộng đồng. Vì vậy cần cân
nhắc trong việc lựa chọn kháng sinh, liều lượng, đường dùng, độ dài đợt điều trị sao
cho phù hợp với từng loại bệnh nhiểm khuẩn cũng như tình trạng sức khoẻ của bệnh
nhân.
Ngoài ra, khả năng tương tác của kháng sinh với các thuốc phối hợp cũng cần
phải hết sức quan tâm do tương tác sẽ làm thay đổi dược động học hay hoạt tính dược
lực của kháng sinh và có thể dẫn đến thất bại trong điều trị. Đôi khi sự phối hợp này
còn để lại những hậu quả nghiêm trọng không lường trước được. Tuy nhiên, nếu phối
hợp thuốc đúng cách sẽ giúp tăng hiệu quả điều trị, giảm tác dụng phụ cũng như độc
tính của kháng sinh và cịn giúp làm giảm nguy cơ đề kháng thuốc [3].
ệnh viện Đa khoa ( VĐK) Tâm Trí Đồng Tháp là một thành viên của tập
đồn Tâm Trí Medical Corporation Healthcare, tọa lạc tại thành phố Cao Lãnh, Đồng
Tháp. Kể từ khi thành lập, bệnh viện đã phát triển rất nhanh chóng và trở thành một
trong những bệnh viện hàng đầu trong vùng. Do đó việc tiếp nhận các bệnh nhân nặng,
bệnh nhân có nhiễm trùng ngày càng tăng dẫn đến nhiều trường hợp điều trị tại bệnh
viện có chỉ định dùng kháng sinh.
Từ những vấn đề nêu trên cùng với mong muốn đánh giá thực tế sử dụng kháng
sinh trong đơn thuốc của bệnh nhân ngoại trú bảo hiểm y tế tại bệnh viện để có biện
pháp quản lý và nâng cao hiệu quả sử dụng kháng sinh, tôi tiến hành đề tài “Khảo sát

tương tác thuốc trong các đơn thuốc ngoại trú có chỉ định kháng sinh tại ệnh viện Đa
khoa Tâm Trí Đồng Tháp” với các mục tiêu:
1. Khảo sát đặc điểm 1.000 đơn thuốc của bệnh nhân ngoại trú bảo hiểm y tế có
chỉ định kháng sinh tại ệnh viện Đa khoa Tâm Trí Đồng Tháp từ tháng 11/2019 đến
tháng 6/2020;
2. Xác định những tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng trong 1.000 đơn thuốc
của bệnh nhân ngoại trú bảo hiểm y tế có chỉ định kháng sinh tại ệnh viện Đa khoa
Tâm Trí Đồng Tháp từ tháng 11/2019 đến tháng 6/2020;
3. Xây dựng hướng dẫn quản lý tương tác thuốc kháng sinh có ý nghĩa lâm sàng
tại ệnh viện Đa khoa Tâm Trí Đồng Tháp.


2

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. KHÁNG SINH
1.1.1. Định nghĩa
Kháng sinh (antibiotics) là những chất kháng khuẩn (antibacterial substances)
được tạo ra bởi các chủng vi sinh vật (vi khuẩn, nấm, Actinomycetes), có tác dụng ức
chế sự phát triển của các vi sinh vật khác.
Hiện nay từ kháng sinh được mở rộng đến cả những chất kháng khuẩn có nguồn
gốc tổng hợp như các sulfonamid và quinolon [1].
1.1.2. Phân loại
1.1.2.1. Dựa vào khả năng diệt khuẩn
Dựa vào khả năng diệt khuẩn phân thành 2 loại:
- Kháng sinh kìm khuẩn: Macrolid, tetracyclin, phenicol, lincosamid.
- Kháng sinh diệt khuẩn: Beta-lactam, aminoglycosid, fluoroquinolon, 5-nitroimidazol, co-trimoxazol [1].
1.1.2.2. Dựa vào chỉ số dược động học/dược lực học
Dựa vào chỉ số dược động học/dược lực học phân thành 3 loại:

- Kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ: Fluoroquinolon, aminoglycosid.
- Kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian khơng có hoặc có tác dụng kéo dài: Hầu
hết các β-lactam.
- Kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian có tác dụng kéo dài trung bình hoặc dài:
Azithromycin [1].
1.1.2.3. Dựa vào cấu trúc hóa học
Dựa vào cấu trúc hóa học kháng sinh được chia thành các nhóm như sau:
Bảng 1.1. Phân loại kháng sinh theo cấu trúc hoá học [1]
STT
1

Tên nhóm

Beta-lactam

2
3
4
5

Aminoglycosid
Macrolid
Lincosamid
Phenicol

6

Tetracyclin

7

Peptid

8

Quinolon

9

Các nhóm kháng sinh khác:
Sulfonamid
Oxazolidinon
5-nitroimidazol

Phân nhóm
Các penicillin
Các cephalosporin
Các beta-lactam khác
Carbapenem
Monobactam
Các chất ức chế betalactamase

Tên thuốc
Penicilin G, ampicilin, ticarcilin
cefadroxil, cefuroxim, cefotaxim

Imipenem, meropenem
aztreonam
Acid clavulanic, sulbactam,
tazobactam

Gentamicin, tobramycin, amikacin
azithromycin, spiramycin
lincomycin, clindamycin
Cloramphenicol, thiamphenicol
Thế hệ 1
Tetracyclin, oxytetracyclin
Thế hệ 2
Doxycyclin, minocyclin
Glycopeptid
Vancomycin, teicoplanin
Polypeptid
Polymyxin, colistin
Lipopeptid
Daptomycin
Thế hệ 1
Acid nalidixic, cinoxacin
Các fluoloquinolon: Norfloxacin,
ofloxacin,
Thế hệ 2, 3, 4
levofloxacin, trovafloxacin
Sulfamethoxazon, sulfodiazin
Linezolid
Tinidazol, metronidazol


3
1.1.3. Cơ chế tác dụng của kháng sinh
Sau khi vào tế bào, kháng sinh được đưa tới đích tác động là các thành phần cấu
tạo cơ bản của tế bào vi khuẩn và phát huy tác dụng kìm hãm sự sinh trưởng và phát
triển hoặc tiêu diệt vi khuẩn, đặc biệt có hiệu quả ở các vi khuẩn đang sinh trưởng và

phát triển mạnh (giai đoạn 2/log phase-phát triển theo cấp số nhân), bằng cách:
- Ức chế sinh tổng hợp vách tế bào vi khuẩn:
Các kháng sinh nhóm beta-lactam, fosfomycin và vancomycin ngăn cản sinh
tổng hợp lớp peptidoglycan nên không tạo được khung murein-tức là vách khơng được
hình thành. Tế bào vi khuẩn sinh ra khơng có vách, vừa khơng sinh sản được vừa dễ bị
tiêu diệt hoặc bị ly giải, đặc biệt ở vi khuẩn Gram-dương. Như vậy, những kháng sinh
này có tác dụng diệt khuẩn nhưng chỉ với những tế bào đang phát triển.
- Gây rối loạn chức năng màng bào tương:
Chức năng đặc biệt quan trọng của màng bào tương là thẩm thấu chọn lọc; khi
bị rối loạn các thành phần (ion) bên trong tế bào bị thốt ra ngồi và nước từ bên ngồi
ào ạt vào trong, làm chết tế bào vi khuẩn, ví dụ như: Polymyxin , colistin. Với cơ chế
tác động này, polymyxin có tác dụng diệt khuẩn tuyệt đối (absolute bactericid), tức là
giết cả tế bào đang nhân lên và cả tế bào ở trạng thái nghỉ-không nhân lên.
- Ức chế sinh tổng hợp protein:
Tham gia sinh tổng hợp protein ngồi ribosom cịn có các ARN thơng tin và các
ARN vận chuyển. Điểm tác động là ribosom 70S của vi khuẩn: Tại bán đơn vị 30s ví
dụ như aminoglycosid, tetracyclin hoặc tại bán đơn vị 50s (nơi các acid amin liên kết
tạo polypeptid) như erythromycin, cloramphenicol, clindamycin. Kết quả là các phân
tử protein khơng được hình thành hoặc tổng hợp những protein “khơng đúng” làm ảnh
hưởng quá trình sinh trưởng của vi khuẩn.
- Ức chế sinh tổng hợp acid nucleic (gồm 3 cấp độ):
Ngăn cản sự sao chép của ADN mẹ tạo ADN con, ví dụ do kháng sinh gắn vào
enzym gyrase làm ADN khơng mở được vịng xoắn, như nhóm quinolon.
Ngăn cản sinh tổng hợp ARN, ví dụ do gắn vào enzym ARN polymerase như
rifampicin.
Ức chế sinh tổng hợp các chất chuyển hóa cần thiết cho tế bào: Q trình sinh
tổng hợp acid folic-coenzym cần cho quá trình tổng hợp các purin, pyrimidin (và một
số acid amin) bị ngăn cản bởi sulfamid và trimethoprim.
Như vậy, mỗi kháng sinh chỉ tác động lên một vị trí nhất định trong thành phần
cấu tạo, ảnh hưởng đến một khâu nhất định trong các phản ứng sinh học khác nhau của

tế bào vi khuẩn, dẫn đến ngừng trệ sinh trưởng và phát triển của tế bào.
Nếu vi khuẩn không bị ly giải hoặc không bị thực bào tiêu diệt, thì khi khơng
cịn tác động của kháng sinh (ngừng thuốc) vi khuẩn sẽ có thể hồi phục/sống trở lại
(reversible). Chỉ cần một tế bào sống sót, với tốc độ sinh sản nhanh chóng, sau vài giờ
số lượng tế bào vi khuẩn đã khơng thể đếm được (ví dụ E. coli nếu 20 phút “đẻ 1 lứa”
thì sau 5 giờ: Từ 1 tế bào mẹ-ban đầu phát triển thành 215 tế bào và sau 10 giờ là 230hơn 1 tỷ); sẽ nguy hiểm hơn nữa nếu tế bào sống sót đó đề kháng kháng sinh [1], [3].
1.1.4. Dược động học và dược lực học của kháng sinh
1.1.4.1. Dược động học
Dược động học (PK) mơ tả q trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ
của một thuốc. Các q trình tương ứng mơ tả diễn biến của nồng độ thuốc trong máu
theo thời gian, nồng độ này sau đó quyết định diễn biến nồng độ thuốc tại mô và dịch
của cơ thể theo thời gian. Các thông số PK bao gồm nồng độ thuốc tối thiểu trong máu
(Cmin), nồng độ thuốc tối đa trong máu (Cmax), tỉ số Cmax/MIC, thời gian đạt nồng độ tối


4
đa trong máu (Tmax), thể tích phân bố (Vd), tỷ lệ liên kết với protein, diện tích dưới
đường cong nồng độ thuốc tự do trong máu theo thời gian (fAUC), tỉ số fAUC/MIC,
thời gian bán thải (t1/2) và T > MIC thời gian duy trì nồng độ thuốc trên MIC để có tác
dụng kìm khuẩn/diệt khuẩn, chỉ áp dụng cho kháng sinh [1], [3], [23].
1.1.4.2. Dược lực học
Dược lực học (PD) thể hiện mối quan hệ giữa nồng độ và hiệu quả điều trị,
trong trường hợp đối với kháng sinh, PD là mối quan hệ giữa nồng độ và hiệu quả diệt
khuẩn. Các thông số PD bao gồm: MIC là nồng độ tối thiểu của kháng sinh có tác
dụng ức chế sự phát triển của vi khuẩn, các chỉ số đo lường sự phơi nhiễm với thuốc
(Cmax, PK, tỷ lệ gắn protein, fAUC) và tác dụng kéo dài. Trong đó, MIC là thông số
quan trọng nhất thể hiện hoạt lực của kháng sinh. Tuy nhiên, thơng số này có hạn chế
là không phản ánh được khả năng diệt khuẩn theo thời gian. Vì vậy, chỉ với giá trị
MIC khơng thể phân biệt được giữa kháng sinh phụ thuộc nồng độ (là kháng sinh có
tác dụng diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ đạt được tại vị trí nhiễm khuẩn) và kháng

sinh phụ thuộc thời gian (là kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn sau khi đã đạt được giá
trị nồng độ cụ thể nào đó trong một khoảng thời gian cụ thể tại vị trí nhiễm khuẩn).
Giá trị MIC cũng không thể xác định được tác dụng kéo dài của kháng sinh.
Tác dụng hậu kháng sinh (PAE) là một thông số dược lực học của kháng sinh,
là sự ức chế vi khuẩn phát triển tiếp tục sau khi nồng độ kháng sinh của huyết tương
hạ thấp. Đơn vị của PAE được tính theo đơn vị thời gian (giờ hoặc phút). PAE có thể
được xác định trong mơ hình in vitro hoặc in vivo. Cơ chế của PAE có thể là: (1) vi
khuẩn bị kháng sinh tác động nhưng chỉ bị thương tổn ở cấu trúc tế bào và sau đó có
thể hồi phục lại mà khơng bị tiêu diệt; (2) kháng sinh vẫn duy trì ở vị trí gắn hoặc
trong khoang bào tương và (3) vi khuẩn cần thời gian để tổng hợp enzym mới trước
khi tăng trưởng trở lại.
PAE dài hay ngắn phụ thuộc vào đặc tính của kháng sinh và loại vi khuẩn. Một
số loại kháng sinh có thể làm tăng khả năng thực bào của các đại thực bào trong cơ thể
vật chủ, làm cho vi khuẩn dễ bị tiêu diệt hơn (các macrolid, penem, fluoroquinolon),
điều này cũng làm tăng PAE. Đặc tính này cịn được gọi là PALE (Post-Antibiotic
Leucocyt Enhancement Effect: Hiệu quả tác động tăng cường bạch cầu sau kháng
sinh). Thực tế thì tất cả các kháng sinh đều có PAE nhưng nếu thời gian kéo dài khơng
đáng kể và khơng có lợi thế về liên kết mạnh với protein huyết tương hoặc khơng có
PALE thì PAE coi như khơng đáng kể. Theo đặc tính dược lực học này, kháng sinh
được chia làm 2 loại:
+ Loại khơng có PAE hoặc PAE rất ngắn: Tiêu biểu cho loại này là các kháng sinh
beta-lactam. Người ta cho rằng sở dĩ beta-lactam khơng có PAE vì cơ chế tác dụng
diệt khuẩn liên quan đến sự biến dạng và vỡ vỏ tế bào vi khuẩn, chỉ xảy ra khi vi
khuẩn có tiếp xúc với kháng sinh.
+ Loại có PAE trung bình hoặc kéo dài: Tiêu biểu cho loại có PAE dài là các kháng
sinh nhóm aminoglycosid, rifampicin, fluoroquinolon, glycopeptid, tetracyclin và
imidazol. Một số kháng sinh khác cũng có đặc tính này là các macrolid, carbapenem,
lincosamid nhưng ngắn hơn. Với aminoglycosid sở dĩ có PAE dài là do cơ chế ức chế
tổng hợp protein của vi khuẩn kéo dài tạo khả năng ngăn cản kéo dài sự phát triển trở
lại của vi khuẩn sau khi khơng cịn tiếp xúc với kháng sinh nữa. Với một số kháng sinh

khác thì PAE có được là nhờ có PALE hoặc nhờ khả năng gắn mạnh với protein tại tổ
chức hoặc do phân bố mạnh tế bào vi khuẩn.
Đặc tính diệt khuẩn của kháng sinh: Đây là đặc tính có liên quan đến nồng độ
thuốc trong máu, theo đó kháng sinh có hai kiểu tác dụng chính.


5
+ Kiểu diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ (Concentration-dependent bactericidal activity):
Với loại này, tốc độ và mức độ diệt khuẩn phụ thuộc vào độ lớn của nồng độ
kháng sinh trong máu. Aminoglycosid, fluoroquinolon, daptomycin, ketolid,
metronidazol, amphotericin B có kiểu diệt khuẩn này.
+ Kiểu diệt khuẩn phụ thuộc thời gian (Time-dependent bactericidal activity):
Với loại này, tốc độ và mức độ diệt khuẩn phụ thuộc chủ yếu vào thời gian vi
khuẩn tiếp xúc với kháng sinh, ít phụ thuộc vào độ lớn của nồng độ thuốc trong máu.
Khả năng diệt khuẩn đạt bão hòa khi nồng độ lớn hơn MIC khoảng 4 lần; khi tăng hơn
nữa nồng độ, tốc độ và mức độ diệt khuẩn tăng khơng đáng kể. Nhóm beta-lactam,
macrolid, clindamycin, glycopeptid, tetracyclin, linezolid có kiểu diệt khuẩn thuộc
nhóm này [1], [3], [23].
1.1.4.3. Chỉ số PK/PD
Chỉ số PK/PD đối với kháng sinh được thiết lập trên cơ sở nồng độ thuốc trong
huyết tương (PK) và nồng độ ức chế tối thiểu của kháng sinh đối với vi khuẩn (PD), có
ba chỉ số PK/PD liên quan đến tác dụng của kháng sinh, đó là:
+ T > MIC: Thời gian nồng độ kháng sinh duy trì ở mức cao hơn MIC.
+ Cpeak/MIC: Tỷ lệ giữa nồng độ đỉnh của kháng sinh và MIC.
+ AUC0-24/MIC: Tỷ lệ “Diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian” trong 24 giờ
và MIC [1], [3], [23].

1.1
Hình 1.1. Các chỉ số PK/PD của kháng sinh [1]
Bảng 1.2. Phân loại kháng sinh theo chỉ số PK/PD [1]

Phân loại kháng sinh

Nhóm đại diện

Kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời
gian và có tác dụng hậu kháng sinh
ngắn hoặc khơng có.

Beta-lactam

Kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc nồng
độ và có tác dụng hậu kháng sinh
trung bình tới kéo dài.

Aminoglycosid,
fluoroquinolon,
daptomycin,
metronidazol
Macrolid, clindamycin,
glycopeptid, tetracyclin

Kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời
gian và có tác dụng hậu kháng sinh
trung bình.

Chỉ số PK/PD liên quan
đến hiệu quả
T > MIC

Cpeak/MIC

và AUC0-24/MIC

AUC0-24/MIC


6
1.2. TƯƠNG TÁC THUỐC
1.2.1. Định nghĩa
Tương tác thuốc (TTT) là một phản ứng giữa một thuốc với một tác nhân thứ
hai (thuốc, thực phẩm, hố chất khác). Phản ứng đó có thể xảy ra khi tiếp xúc với cơ
thể hay hoàn toàn ở bên ngoài cơ thể khi bào chế, bảo quản, thử nghiệm hay chế biến
các thuốc.
Trong trạng thái đa bệnh lý, đa triệu chứng lại càng cần phải phối hợp nhiều
loại thuốc. Khi sử dụng đồng thời nhiều thuốc cho người bệnh nguy cơ TTT có thể xảy
ra.
Có nhiều tương tác có thể gây hại như warfarin làm chảy máu ồ ạt khi phối hợp
với phenylbutazon, có khi làm giảm hiệu lực thuốc như uống các tetracyclin hoặc
fluoroquinolon cùng thuốc kháng acid hoặc chế phẩm của sữa sẽ tạo phức hợp và mất
tác dụng kháng khuẩn. TTT đôi lúc mang lại lợi ích đáng kể, như phối hợp thuốc hạ
huyết áp với thuốc lợi tiểu để điều trị tăng huyết áp. TTT có thể vừa lợi vừa hại, ví dụ
kết hợp rifampicin với isoniazid để chống trực khuẩn lao (có lợi), nhưng dễ gây viêm
gan (có hại) [2], [5].
Ước tính tần suất TTT trong lâm sàng khoảng 3-5% ở số người bệnh dùng vài
thuốc và tới 20% ở người bệnh đang dùng 10-20 thuốc [3].
Tỷ lệ các phản ứng có hại (ADR) khi kết hợp nhiều loại thuốc sẽ tăng theo cấp số
nhân. Một thống kê dịch tễ học cho thấy tỷ lệ ADR là 7% ở bệnh nhân dùng phối hợp
6-10 loại thuốc, nhưng tỷ lệ này sẽ là 40% khi dùng phối hợp 16-20 loại.
Trong khuôn khổ đề tài này, tập trung đề cập đến tương tác giữa thuốc kháng
sinh và các thuốc khác (bao gồm thuốc kháng sinh, thuốc tim mạch, vitamin...) được
kê đơn chung trong đơn thuốc [2], [5].

1.2.2. Tương tác thuốc-thuốc
Một phản ứng được coi là TTT khi hiệu quả của một thứ thuốc bị thay đổi khi
có sự hiện diện của một thuốc khác, dược thảo, thức ăn, thức uống hay các tác nhân
hóa học trong mơi trường ( axter 2005).
Tương tác hiểu theo nghĩa rộng là tương tác với các yếu tố sinh lý, bệnh lý, thực
phẩm, chất nội sinh, môi trường.
Khi sử dụng cùng một lúc hai hay nhiều thứ thuốc sẽ có tác dụng qua lại lẫn nhau
trong cơ thể được gọi là tương tác thuốc-thuốc. Sự TTT được biểu hiện bằng sự thay đổi
dược động học hay hoạt tính dược lực của một thuốc bởi một thuốc khác.
Tương tác thuốc-thuốc bao gồm:
- Tương tác dược lực học:
+ Tương tác đối kháng.
+ Tương tác hiệp lực.
- Tương tác dược động học:
+ Đối kháng khi hấp thu, phân bố, chuyển hoá, đào thải thuốc.
+ Hiệp đồng khi hấp thu, phân bố, chuyển hoá, đào thải thuốc [1], [2], [5].
Các tương tác có hại quan trọng nhất thường xảy ra ở những thuốc có độc tính
cao hoặc có chỉ số điều trị thấp, vì nồng độ thuốc chỉ thay đổi tương đối nhỏ có thể đã
dẫn đến những hậu quả có hại rõ rệt. Ngồi ra, các TTT có thể ảnh hưởng lớn về mặt
lâm sàng trên người bệnh nặng hoặc có thể dẫn đến tử vong nếu điều trị khơng đủ liều
[3].


7
1.2.2.1. Tương tác dược lực học
Loại tương tác này gặp khi phối hợp các thuốc có tác dụng dược lý hoặc tác dụng
phụ tương tự nhau hoặc đối kháng lẫn nhau. Có liên quan đến sự gắn kết vào receptor và
mang tính đặc hiệu.
Ví dụ: Thuốc A có tác dụng là a.
Thuốc có tác dụng là b.

Khi phối hợp thuốc A với thuốc có tác dụng là c.
- Tác động đối kháng: Xảy ra khi tác động của thuốc đối nghịch với tác động của một
thuốc khác. Hoạt tính phối hợp của hai dược phẩm lại nhỏ hơn tác dụng cộng của từng
thuốc. Đối kháng có thể là đối kháng 1 phần hay đối kháng hoàn toàn. Trong lâm sàng
thường dùng tác dụng đối kháng để giải độc.
+ Đối kháng dược lý: Tương tác cạnh tranh trên cùng receptor.
 Đối kháng cạnh tranh: Thường làm giảm hoặc mất tác dụng của chất chủ vận do
chất đối kháng có ái lực với receptor hơn nên ngăn chất chủ vận gắn vào receptor.
 Đối kháng không cạnh tranh: Khi chất đối kháng gắn cùng một nơi với chất chủ
vận theo cách không thuận nghịch cho tác động dược lý ngược lại chất chủ vận. Dù
tăng liều của chất chủ vận cũng không gây lại hoạt tính của chất chủ vận.
+ Đối kháng sinh lý: Cạnh tranh không cùng nơi receptor.
Chất đối kháng gắn trên receptor khác với receptor chất chủ vận gắn lên và gây
tác động ngược lại với tác động của chất chủ vận. Sự đối kháng sinh lý thường gặp
trong sử dụng thuốc đặc biệt để trị ngộ độc thuốc.
+ Đối kháng hoá học: Chất đối kháng gắn trực tiếp lên chất bị đối kháng và ngăn chất
này tiến tới mục tiêu tác động.
- Tác động hiệp lực: Một thuốc có tác dụng hiệp lực khi nó làm tăng hoạt tính của một
thuốc khác.
+ Hiệp lực bổ sung: Xảy ra khi hoạt tính phối hợp của 2 dược phẩm bằng tổng hoạt
tính của mỗi dược phẩm khi dùng riêng lẻ, nghĩa là c = a + b.
+ Hiệp lực bội tăng: Khi hoạt tính phối hợp của 2 dược phẩm lớn hơn tổng hoạt tính
của mỗi dược phẩm khi dùng riêng lẻ, nghĩa là c > a + b.
+ Sự tăng tiềm lực: Một thuốc tự bản thân ít hoặc hoạt tính kém nhưng nếu dùng
chung với thuốc khác, làm tăng hoạt tính của thuốc dùng chung.
- Tương tác do phối hợp thuốc có cùng kiểu độc tính:
Tương tác bất lợi do sử dụng các thuốc có tác dụng điều trị khác nhau nhưng lại
có độc tính trên cùng một cơ quan. Tăng độc tính cũng gặp khi phối hợp các thuốc
cùng nhóm với nhau do có cùng một kiểu độc tính [1], [2], [5].
1.2.2.2. Tương tác dược động học

Quá trình từ khi đưa thuốc vào cơ thể đến khi thuốc được đào thải ra ngoài, được
chia làm 4 giai đoạn: Hấp thu, phân bố, chuyển hóa, đào thải (thải trừ) [1], [2], [5].


8

Hình 1.2. Dược động học của thuốc
(Dược lý học, Nhà Xuất Bản Y Học Hà Nội-201, tr.11)
Tương tác về mặt dược động là các tương tác ảnh hưởng lẫn nhau thơng qua các
q trình hấp thu, phân bố, chuyển hố, đào thải, vì thế nó khơng mang tính đặc hiệu.
Một thuốc nếu làm thay đổi 1 trong 4 quá trình trên sẽ dẫn đến sự thay đổi dược
động học của một thuốc khác và hậu quả lâm sàng có thể xảy ra tăng hoặc giảm tác
động trị liệu, tác dụng phụ-độc tính.
- Đối kháng do ảnh hưởng tới dược động học:
+ Cản trở hấp thu qua ống tiêu hóa:
a. Tương tác do thay đổi pH ở dạ dày ruột: ình thường dịch vị có pH 1-2. Nếu
dùng những thuốc gây giảm tiết HCl (antacid, thuốc kháng thụ thể H2, thuốc ức chế
bơm proton...) sẽ làm giảm hấp thu một số thuốc dùng chung. Trái lại, nếu dùng những
thuốc có bản chất acid thì một số thuốc kém bền trong mơi trường acid sẽ bị phá hủy
nhiều hơn tại dạ dày.
b. Tương tác do tạo phức hay tạo chelat giữa các thuốc phối hợp, thuốc sẽ khó
hấp thu: Kháng sinh nhóm tetracyclin, floroquinolon tạo phức ion kim loại hoá trị cao
(Ca2+, Al3+, Fe2+ và Fe3+) làm giảm hấp thu thuốc. Cholestyramin làm tủa muối mật,
ngăn cản hấp thu lipid, nên có tác dụng hạ cholesterol máu nhưng đồng thời cũng tạo
phức với các thuốc dùng chung (digoxin, warfarin, thyroxin) làm giảm tác dụng của các
thuốc này.
c. Tương tác do cản trở cơ học: Sucralfat, smecta làm khó hấp thu các thuốc
khác. Sucralfat làm giảm tác dụng của ciprofloxacin, norfloxacin.
d. Tương tác do thay đổi tốc độ làm rỗng dạ dày: Metoclopramid làm tăng tốc
độ làm rỗng dạ dày nên làm tăng hấp thu thuốc khác.

+ Đối kháng ở khâu chuyển hóa:
a. Gan giữ vai trị quan trọng nhất trong chuyển hóa thuốc. Nhiều enzym xúc
tác chuyển hóa thuốc nằm ở màng lưới nội bào không hạt của tế bào gan, ở dịch cơ thể
cũng có một số enzym xúc tác cho chuyển hóa thuốc như huyết tương có esterase giúp
thủy phân ester (procain, cocain, acetylcholin, suxamethonium...).
b. Nhiều thuốc có thể ức chế các dưới lớp của cytochrom P450 (pha I) và enzym
UDP-glucuronyl-transferase (xúc tác cho sự liên hợp của thuốc với acid glucuronic ở
phản ứng chuyển hóa pha II), có thuốc lại gây cảm ứng, làm tăng sinh CYP và UDP-


9
glucuronyl-transferase, cho nên trong từng giai đoạn của sự chuyển hóa kể trên, các
thuốc có thể tương tác với nhau để cho, hoặc tác dụng đối kháng, hoặc tác dụng hiệp
đồng, có lợi hoặc có hại cho người bệnh, tùy thuộc cách tương tác của thuốc.
c. Cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc ở gan: arbiturat (như phenobarbital),
doxycyclin, spironolacton, rifampicin, glutethimid, carbamazepin, phenytoin, nghiện
thuốc lá... gây cảm ứng cytocrom P450 (CYP), sẽ làm tăng lượng CYP mới sinh (chứ
không làm tăng lượng CYP đã có), kết quả là làm cho nhiều thuốc khác chuyển hóa
mạnh qua gan (cũng là tăng thanh lọc) và mất nhanh tác dụng [1], [2], [5].
ảng 1.3. Một số ví dụ về cảm ứng enzym chuyển hố thuốc ở gan
()
Thuốc gây cảm ứng
enzym
Phenobarbital

Rifampicin

Barbiturat,
carbamazepin,
phenytoin, rifampicin

Thuốc bị giảm tác dụng do bị chuyển hóa nhanh ở gan
Phenytoin, warfarin, dicoumarol, theophyllin, primidon, thuốc
chống trầm cảm ba vòng, lidocain, vitamin D, corticoid tổng
hợp, griseofulvin, aminazin, desipramin, nortriptylin, diazepam,
sulfonylurea, cyclophosphamid, doxycyclin, metronidazol,
oestrogen, bilirubin, digitoxin...
Thuốc kháng vitamin K, corticoid, cyclosporin, digitoxin, INH,
quinidin, sulfonylurea, hormon steroid, phenytoin, ketoconazol,
theophyllin.
Thuốc uống ngừa thai, corticoid.

Ví dụ: Rifampicin có thể làm losartan tăng nhanh chuyển hóa do cảm ứng enzym
CYP2C9 [16].
+ Ngăn cản tái hấp thu qua ống thận:
Kiềm hóa nước tiểu sẽ làm tăng đào thải những thuốc là acid yếu. Ngược lại,
acid hóa nước tiểu sẽ làm tăng thải những thuốc là kiềm yếu.
Natri bicarbonat (kiềm) giúp tăng thải phenobarbital, salicylat (acid); amoni
clorid (acid) làm tăng thải amphetamin (kiềm). Ví dụ: 54,5% của liều dùng
dextroamphetamin (kiềm) sẽ thải trong vòng 16 giờ nếu nước tiểu được giữ ở pH ~ 5,
nhưng chỉ thải 2,9% cũng trong thời gian này, nếu pH nước tiểu là ~ 8.
- Hiệp đồng do ảnh hưởng tới dược động học:
+ Ảnh hưởng tới hấp thu:
Adrenalin làm co mạch ngoại biên tại chỗ: Tiêm dưới da procain trộn lẫn
adrenalin thì thuốc gây tê procain sẽ chậm hấp thu (nhờ tác dụng hiệp đồng với
adrenalin), tác dụng gây tê sẽ kéo dài. Insulin trộn lẫn protamin và kẽm (protaminzinc-insulin) sẽ chậm hấp thu nơi tiêm, kéo dài tác dụng chống tiểu đường. Procain
làm chậm hấp thu penicilin G khi tiêm dưới da (penicilin-procain). Uống dầu parafin
nhuận tràng làm tăng hấp thu nhiều thuốc tan trong lipid và gây độc (như thuốc chống
giun sán).
+ Đẩy nhau ra khỏi protein huyết tương:

Nguy cơ của tương tác loại này chủ yếu xảy ra với những thuốc kết hợp mạnh
90% tại cùng những vị trí ở phân tử protein huyết tương (đẩy nhau có cạnh tranh;


10
competitive displacement), ví dụ với warfarin, diazepam, furosemid, dicloxacilin,
propranolol, phenytoin...
Aspirin, phenylbutazon đẩy warfarin khỏi protein huyết tương, hàm lượng dạng
tự do của warfarin khi đó tăng gấp 3, tác dụng chống đơng máu nhân lên hệ số 3.
Sulfamid kìm khuẩn, cloramphenicol, các salicylat, thuốc chống viêm không
steroid ở huyết tương đẩy bilirubin sang dạng tự do, gây vàng da trẻ sơ sinh, bilirubin
dạng tự do có thể vào tới thần kinh trung ương, gây vàng da nhân não (Kernicterus).
+ Ngăn cản chuyển hóa:
Một số thuốc chính như INH, iproniazid, cloramphenicol, cimetidin, quercetin,
levodopa, enoxacin, disulfiram, erythromycin, ciprofloxacin, clarithromycin,
fluconazol, ketoconazol, diltiazem, verapamil, metronidazol, phenylbutazon,
miconazol, itraconazol, nefazodon, paroxetin, ritonavir... ức chế được enzym
microsom gan (CYP và /hoặc UDP-glucuronyl-transferase), làm cho nhiều thuốc khác
khó chuyển hóa qua gan, nên kéo dài tác dụng (và tăng độc tính). Ví dụ cimetidin làm
chậm chuyển hóa (và làm chậm thanh lọc) qua gan của warfarin, diazepam,
chlordiazepoxid (librium), phenytoin, theophyllin, carbamazepin, lidocain,
metronidazol... Thuốc ức chế MAO, furazolidon, ức chế được enzym MAO, gây tích
lũy tyramin khơng được chuyển hóa, làm tăng huyết áp đột ngột [1], [2], [5].
ảng 1.4. Một số ví dụ về tương tác do ức chế enzym chuyển hóa thuốc
()
Thuốc ức chế enzym

Thuốc bị ức chế

Metronidazol, phenylbutazon,

cloramphenicol
Erythromycin

Uống thuốc chống đông máu

Dễ chảy máu

Corticoid

INH, cloramphenicol,
cimetidin, cumarin
Cloramphenicol, cumarin

Phenytoin

Clarithromycin,
erythromycin, itraconazol,
ketoconazol...
Erythromycin
Ciprofloxacin, enoxacin,
grepafloxacin, cimetidin

Astemizol, cisaprid

Tăng tác dụng và độc tính
của corticoid
Tăng tác dụng và độc tính
của phenytoin
Giảm đường huyết đột
ngột

Độc với tim (xoắn đỉnh,
loạn nhịp thất)

Tolbutamid

Carbamazepin, theophyllin
Theophyllin

Hậu quả lâm sàng

Tăng độc tính
Tăng độc tính

+ Giảm đào thải qua thận:
Kiềm hóa nước tiểu làm tăng tái hấp thu các thuốc là kiềm yếu qua đoạn thẳng
(pars recta) của ống lượn gần. Acid hóa nước tiểu làm tăng tái hấp thu qua ống thận
của các thuốc là acid yếu.
Ví dụ:
Kiềm hóa nước tiểu bằng natri bicarbonat, acetazolamid, thuốc lợi niệu nhóm
thiazid, hoặc uống thuốc chống toan (liều cao, dùng dài ngày) sẽ làm giảm thải trừ (tác
dụng hiệp đồng), làm tăng tác dụng và độc tính của các thuốc là kiềm nhẹ (như
amphetamin, phenylbutazon, oxyphenbutazon, indomethacin, sulfinpyrazon).


11
Có khi có cơ chế tương tác nằm ở khâu đào thải tích cực qua ống thận (active
tubular transport) qua cạnh tranh ở cùng chất vận chuyển (carrier), thuốc nào chiếm
được carrier sẽ bị đào thải, làm cho thuốc kia quay trở lại dịch kẽ của cơ thể để tăng
tích lũy và phát huy tác dụng bền, có khi tăng độc tính.
Probenecid cạnh tranh trên cùng carrier ở ống thận với penicilin G, ampicilin,

carbenicilin, cephalosporin, nên probenecid đẩy ngược những thuốc này trở lại dịch kẽ
và làm chậm đào thải tích cực của chúng (lợi ích điều trị của kháng sinh -lactam).
Probenecid cũng làm chậm thải dapson, rifampicin, nitrofurantoin, methotrexat,
salicylat, clorpropamid, acid nalidixic, indomethacin qua ống lượn, cũng theo cơ chế
cạnh tranh cùng carrier [1], [2], [5].
1.2.3. Các yếu tố nguy cơ gây TTT
Các yếu tố nguy cơ gây TTT là các đối tượng bệnh nhân:
 Người cao tuổi
 Béo phì
 Suy dinh dưỡng

ệnh nặng
Các tình trạng bệnh cụ thể:

ệnh tim mạch (suy tim xung huyết, loạn nhịp tim)
 Đái tháo đường
 Động kinh

ệnh gan
 Tăng lipid máu
 Suy giáp
 Nhiễm khuẩn (HIV, nhiễm nấm)
 Rối loạn tâm thần
 Suy giảm chức năng thận

ệnh hô hấp (COPD, hen suyễn) [2].
1.2.4. Các nhóm thuốc có nguy cơ cao gây tương tác
Cần đặc biệt lưu ý khi kê đơn với các nhóm thuốc sau (để tránh tương tác bất
lợi nghiêm trọng) do các nhóm thuốc này có nguy cơ cao gây TTT:
- Thuốc có phạm vi an tồn hẹp: Kháng sinh nhóm aminoglycosid, thuốc chống loạn

nhịp tim (ví dụ: Quinidin), thuốc chống ung thư (như methotrexat), digoxin, lithium,
theophyllin, warfarin...
- Thuốc chuyển hóa mạnh qua enzym gan: Alprazolam, astemizol, amitriptylin,
carbamazepin, cisaprid, clozapin, corticoid, cyclosporin, desipramin, diazepam,
imipramin, phenytoin, theophyllin, triazolam, warfarin.
- Thuốc ức chế mạnh enzym gan: INH, iproniazid, cloramphenicol, cimetidin,
levodopa, enoxacin, disulfiram, erythromycin, allopurinol, ciprofloxacin…
- Thuốc gây cảm ứng mạnh enzym gan: arbiturat (như phenobarbital), doxycyclin,
spironolacton, rifampicin, carbamazepin, phenytoin... [2]
1.2.5. Mức độ TTT
Mức độ TTT có 4 mức độ là:
- Mức độ 1: Tương tác cần theo dõi.
- Mức độ 2: Tương tác cần thận trọng.
- Mức độ 3: Cân nhắc nguy cơ/lợi ích.
- Mức độ 4: Phối hợp nguy hiểm [2].