tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học của phức giữa 4-metylthiosemicacbazon salixylandehit với co(ii) và co(iii)

MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa i
Lời cam đoan ii
Lời cảm ơn iii
Mục lục 1
Danh mục các ký hiệu, các chữ viết tắt 3
Danh mục các bảng, danh mục các hình 4
MỞ ĐẦU 5
Chương 1: TỔNG QUAN LÝ THUYẾT 7
1.1. Giới thiệu về coban 7
1.1.1. Lịch sử của coban 7
1.1.2. Trạng thái tự nhiên 8
1.1.3. Thuộc tính của coban 8
1.1.4. Tính chất hóa học của coban 9
1.1.5. Một số thông tin khác của coban 9
1.1.6. Vai trò sinh học của coban 10
1.2. Giới thiệu về salixylandehit 11
1.2.1. Một vài tính chất của salixylandehit 11
1.2.2. Điều chế, ứng dụng 12
1.3. Giới thiệu về thiosemicacbazit và thiosemicacbazon 12
1.4. Phức chất của thiosemicacbazit và thiosemicacbazon 15
1.5. Một số ứng dụng của thiosemicacbazit, thiosemicacbazon và phức chất của
chúng 19
1.6. Các phương pháp nghiên cứu cấu trúc và xác định hoạt tính sinh học 24
1.6.1. Phương pháp phổ khối lượng 24
1.6.1.1. Phổ khối lượng trong việc xác định cấu trúc 24
1.6.1.2. Xác định cụm pic đồng vị trong phổ khối lượng theo phương pháp
tính toán 25
1.6.2. Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân 25
1.6.3. Phương pháp đo độ dẫn điện dung dịch 26

1
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3.1: Tỉ lệ các pic đồng vị trong cụm pic ion phân tử và ion mảnh của mẫu
HANG-MAUPHOITU
Bảng 3.2: Tỉ lệ các pic đồng vị trong cụm pic ion phân tử và ion mảnh của mẫu
HANG-MAU4
Bảng 3.3: Tỉ lệ các pic đồng vị trong cụm pic ion phân tử và ion mảnh của mẫu
HANG-MAU9
Bảng 3.4: Độ dẫn điện của các dung dịch phức chất
Bảng 3.5: Kết quả thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định của phối tử và phức chất
Bảng 3.6: Kết quả thử khả năng gây độc tế bào của phối tử và phức chất
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1:
Sự biến thiên nồng độ của
C OH
(1) và thiosemicacbazit (2) theo pH
Hình 3.1: Phổ khối lượng của mẫu HANG-MAUPHOITU
Hình 3.2: Sơ đồ phân mảnh của mẫu HANG-MAUPHOITU
Hình 3.3: Phổ khối lượng của mẫu HANG-MAU4
Hình 3.4: Sơ đồ phân mảnh của mẫu HANG-MAU4
Hình 3.5: Phổ khối lượng của mẫu HANG-MAU1
Hình 3.6: Phổ khối lượng của mẫu HANG-MAU3
Hình 3.7: Phổ khối lượng của mẫu HANG-MAU9
Hình 3.8: Sơ đồ phân mảnh của mẫu HANG-MAU9
Hình 3.9: Phổ
1
H-NMR mô phỏng của phối tử
Hình 3.10: Phổ
1
H-NMR của mẫu HANG-MAU4

Hình 3.11: Công thức cấu tạo của phức [Co(H4methsa)
2
], [Co(H4methsa)
(H
2
O)
3
]NO
3
và phức [Co(H4methsa)Cl
3
]
4
MỞ ĐẦU
Nguyên tử kim loại chuyển tiếp có nhiều obitan hoá trị, trong đó có nhiều
obitan trống và có độ âm điện lớn hơn kim loại kiềm, kim loại kiềm thổ cho nên rất
có khả năng nhận cặp electron và là chất tạo phức tốt, ví dụ như: Fe, Co, Ni…[10].
Tổng hợp các phức chất là một phần quan trọng của hóa học nói chung và của
hóa học các hợp chất phối trí nói riêng. Như đã biết, việc điều chế những phức chất
đầu tiên và nghiên cứu về chúng đã dẫn đến sự phát triển những khái niệm và lý
thuyết quan trọng trong hóa học của các phức chất [11].
Phức chất có ứng dụng rất nhiều trong thực tế, đặc biệt là phức của kim loại
chuyển tiếp. Trong lĩnh vực sinh hoá và y học những nghiên cứu mới đây cho thấy
rằng phức chất có vai trò quan trọng đối với sự sống. Chúng tham gia vào các quá
trình tích luỹ và chuyển hoá các chất, chuyển hoá năng lượng, tham gia các phản
ứng oxi hoá - khử, hình thành và phá vỡ các liên kết hoá học…[1], [2].
Hoạt tính kháng nấm, kháng khuẩn, kháng vi rút cũng như khả năng ức chế sự
phát triển khối u của thiosemicacbazon và dẫn xuất của chúng đã nhận được sự
quan tâm đáng kể bởi các nhà nghiên cứu. Cấu trúc của thiosemicacbazit cho phép
nó có khả năng tạo phức tốt và khả năng này được tăng lên khi ngưng tụ với hợp

chất cacbonyl thích hợp có trung tâm nhường electron mạnh làm cho
thiosemicacbazon tạo thành có thể đóng vai trò như một phối tử ba càng. Nhiều
công trình cho thấy hoạt tính sinh học của thiosemicacbazon tăng lên đáng kể khi
tạo phức [14], [25].
Đã có nhiều kết quả nghiên cứu và công bố về phức chất của nhóm
thiosemicacbazon với các kim loại chuyển tiếp như Pt, Pd, Cu, Ni, Fe(III)… [1],
[2], [4], [5], [12], [13], [14], [15], [19], [23], [24], [28], [36]. Nhằm làm phong phú
thêm lĩnh vực nghiên cứu phức chất của coban với các phối tử có hoạt tính sinh học
thuộc họ thiosemicacbazon nên chúng tôi chọn đề tài nghiên cứu là:
“Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học của phức
giữa 4-metylthiosemicacbazon salixylandehit với Co(II) và Co(III) ”
Nội dung đề tài tập trung vào những phần chính sau:
- Tổng hợp phức chất 4-metylthiosemicacbazon salixylandehit với Co(II) và
Co(III).
5
- Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ, nồng độ, pH, thời gian tạo phức.
- Khảo sát tỉ lệ giữa ion kim loại với phối tử.
- Sử dụng phổ khối lượng của các phức tổng hợp được như một công cụ quan
trọng để xác định cấu trúc phức.
- Sử dụng phần mềm hoá học để khảo sát cấu trúc của phối tử (về mặt lí
thuyết) nhằm hỗ trợ cho việc phân tích cấu trúc phức từ dữ kiện thực nghiệm.
- Sử dụng phổ cộng hưởng từ proton và độ dẫn điện dung dịch của các phức
tổng hợp được để khẳng định lại cấu trúc phức.
- Tiến hành thử hoạt tính sinh học để thăm dò khả năng kháng nấm, kháng
khuẩn cũng như khả năng ức chế tế bào ung thư của các phức chất.
Chúng tôi hi vọng rằng, các kết quả nghiên cứu của đề tài này sẽ làm phong
phú thêm lĩnh vực nghiên cứu phức chất của coban với các phối tử có hoạt tính sinh
học thuộc họ thiosemicacbazon và bước đầu sử dụng các hợp chất này vào lĩnh vực
y học.
6

Chương 1
TỔNG QUAN LÝ THUYẾT
1.1. GIỚI THIỆU VỀ COBAN
1.1.1. Lịch sử của coban
Coban đã được biết đến từ thời cổ đại thông qua những hợp chất tạo cho thủy
tinh có màu xanh dương đậm.
Georg Brandt (1694-1768) là nhà khoa học đã phát hiện ra coban. Thời điểm
phát hiện vào khoảng thời gian (1730 - 1737). Ông đã chứng minh rằng coban là
nguồn gốc tạo ra màu xanh dương trong thủy tinh, mà trước đây được người ta cho
là do bitmut (Bismuth) (được phát hiện cùng với coban).
Thủy tinh có màu xanh coban
Trong suốt thế kỷ 19, coban xanh dương được sản xuất tại nhà máy
Blaafarveværket (Na Uy), sản lượng coban sản xuất tại đây chiếm 70-80% sản
lượng thế giới.
Vào năm 1938, John Livingood và Glenn Seaborg đã phát hiện đồng vị Co-60.
Tên gọi coban (cobalt) có xuất xứ từ tiếng Đức kobalt hoặc kobold, nghĩa là
linh hồn của quỷ dữ. Tên này do những người thợ mỏ đặt ra vì nó mang tính độc
hại, gây ô nhiễm môi trường, và làm giảm giá trị những kim loại khác, như niken.
Những nguồn khác thì lại cho rằng tên gọi phát sinh từ những người thợ mỏ bạc vì
họ tin rằng coban được đặt ra bởi kobolds là những người đã từng đánh cắp bạc.
Một vài nguồn khác cho rằng tên gọi có xuất xứ từ tiếng Hy Lạp kobalos, nghĩa là
'mỏ', và có thể có nguồn gốc chung với kobold, goblin, và cobalt [10].
7
1.1.2. Trạng thái tự nhiên
Coban không thể tìm thấy như là một kim loại tự do, mà nói chung là ở trong
các dạng quặng. Người ta ít khi khai thác coban riêng rẽ, mà có xu hướng lấy coban
như là một sản phẩm phụ trong hoạt động khai thác niken và đồng. Những quặng
coban chính là cobaltite, erythrite, glaucodot, và skutterudite. Những quốc gia sản
xuất nhiều coban nhất thế giới là Cộng hòa dân chủ Côngô, Trung Quốc, Zambia,
Nga, và Úc. Coban còn được tìm thấy ở Phần Lan, Azerbaijan, và Kazakhstan. Nó

còn được sản xuất ở thành phố Cobalt, tỉnh Ontario, ở Canada ở dạng sản phẩm phụ
của hoạt động khai thác bạc.
Quặng coban
Coban trong tự nhiên bao gồm 1 đồng vị ổn định là
59
Co. Coban có 22 đồng vị
phóng xạ. Những đồng vị phóng xạ ổn định nhất là
60
Co có chu kỳ bán rã là 5,2714
năm,
57
Co có chu kỳ bán rã là 271,79 ngày,
56
Co có chu kỳ bán rã là 77,27 ngày, và
58
Co có chu kỳ bán rã 70,86 ngày. Tất cả đồng vị phóng xạ còn lại có chu kỳ bán rã
ít hơn 18 giờ và phần lớn những đồng vị này có chu kỳ bán rã ít hơn 1 giây. Nguyên
tố này cũng có 4 đồng phân phóng xạ, tất cả các đồng phân này đều có chu kỳ bán
rã ít hơn 15 phút. Các đồng vị của coban có trọng lượng nguyên tử từ 50 amu (
50
Co)
đến 73 amu [6], [10].
1.1.3. Thuộc tính của coban
Coban là kim loại màu trắng bạc, có từ tính mạnh, nhiệt độ Curie vào khoảng
1388 K. Coban và niken là hai thành phần đặc trưng trong thép thiên thạch. Trong
cơ thể động vật tồn tại một lượng nhỏ các muối coban. Đồng vị phóng xạ nhân tạo
Coban-60 được sử dụng làm tác nhân kiểm tra phóng xạ và điều trị ung thư. Độ
thấm từ của coban bằng 2/3 của sắt. Coban kim loại thông thường biểu hiện ở dạng
hỗn hợp của hai cấu trúc tinh thể lục phương đặc khít và lập phương tâm mặt với
nhiệt độ chuyển tiếp khoảng 722 K. Trạng thái ôxi hóa phổ biến của nó là +2 và +3,

rất ít hợp chất trong đó coban có hóa trị +1 tồn tại [10].
8
Các mảnh coban điện phân
1.1.4. Tính chất hóa học của coban
Coban nằm ở nhóm VIIIB, chu kỳ IV trong bảng hệ thống tuần hoàn
Mendeleep, thuộc nhóm các nguyên tố họ d. Cấu hình electron: [Ar]3d
7
4s
2
.
Về mặt hóa học, coban là kim loại có hoạt tính hóa học trung bình. Nó bền
trong khí quyển ở nhiệt độ thường. Ở nhiệt độ cao nó bị oxi hóa thành Co
3
O
4
. Ở trên
900
0
C sản phẩm lại là CoO. Cũng có thể điều chế CoO bằng cách cho hơi nước tác
dụng với kim loại nóng đỏ. Khi đun nóng coban cũng tác dụng với các phi kim
khác như: B, C, P, S , nhưng không tác dụng với H
2
và N
2
.
Thế khử của cặp Co
2+
/Co bằng -0,28V, do đó coban có thể tan chậm trong các
axit không có tính oxi hóa, giải phóng hiđro [6].
Co + 2HCl

→
CoCl
2
+ H
2
Co + H
2
SO
4
(l)
→
CoSO
4
+ H
2
Khi tác dụng với HNO
3
dù loãng hay đặc, coban đều chỉ tạo thành Co
2+
:
3Co + 8HNO
3
(l)
→
3Co(NO
3
)
2
+ 2NO + 4H
2

O
Co + 4HNO
3
(đ)
→
Co(NO
3
)
2
+ 2NO
2
+ 2H
2
O
1.1.5. Một số thông tin khác của coban
Tổng quát
Số hiệu nguyên tử 27
Phân loại kim loại chuyển tiếp
Nhóm, chu kì, khối VIIIB, 4, d
Khối lượng riêng; độ cứng 8900 kg/m
3
; 5,0
Bề ngoài kim loại màu sáng nhẹ ánh kim
Tính chất nguyên tử
Khối lượng nguyên tử 58,9331195 đvC
Bán kính nguyên tử 125 pm
9
Bán kính cộng hoá trị 126 pm
Cấu hình electron [Ar] 3d
7

4s
2
Electron trên vỏ điện tử
2, 8, 15, 2
Trạng thái oxi hoá (oxit) 2,3 (lưỡng tính)
Cấu trúc tinh thể hình lục giác
Tính chất vật lý
Trạng thái vật chất rắn
Điểm nóng chảy 1768 K (2723
0
F)
Điểm sôi 3200 K (5301
0
F)
Nhiệt bay hơi 377 kJ/mol
Nhiệt nóng chảy 16,06 kJ/mol
Vận tốc âm thanh 4720 m/s tại 293,15 K
Thông tin khác
Độ âm điện 1,88 (thang Pauling)
Nhiệt dung riêng 421 J/(kg.K)
Độ dẫn điện 1,603x10
7
/Ω.m
Độ dẫn nhiệt 100W/(m.K)
Năng lượng ion hoá 1. 760,4 kJ/mol
2. 1648 kJ/mol
3. 3232 kJ/mol
1.1.6. Vai trò sinh học của coban
Nhiều sinh vật sống (kể cả người) phải cần đến một lượng nhỏ coban trong
cơ thể để tồn tại. Cho vào đất một lượng nhỏ coban từ 0,13-0,30 mg/kg sẽ làm tăng

sức khoẻ của những động vật ăn cỏ. Coban là thành phần trung tâm của vitamin
cobalamin, hoặc vitamin B-12.
Ứng dụng trong y học
Đồng vị Co-60 (
60
Co) là kim loại phóng xạ dùng trong xạ trị. Nó tạo ra hai tia
gamma với năng lượng lần lượt là: 1,17 MeV và 1,33 MeV. Nguồn Co-60 có đường
kính khoảng 2 cm và được tạo ra bằng cách tạo một vùng nửa tối, làm cho góc của
vùng bức xạ bị mờ đi. Kim loại này có đặc tính tạo ra bụi mịn, gây ra vấn đề về bảo
vệ bức xạ. Nguồn Co-60 hữu dụng trong vòng khoảng 5 năm, nhưng ngay cả sau
thời điểm này, mức độ phóng xạ vẫn rất cao. Vì vậy máy móc dùng coban đã không
10
còn được sử dụng rộng rãi ở các nước phương Tây. Hiện nay, người ta sử dụng phổ
biến máy gia tốc hạt tuyến tính thay cho máy móc dùng coban trước đây.
Cảnh báo
Bột kim loại coban dễ bùng cháy khi tiếp xúc với lửa. Các hợp chất của coban
phải được xử lý cẩn thận do có độc tính nhẹ.
60
Co là nguồn phát ra tia gamma mạnh nên tiếp xúc với nó sẽ dẫn đến nguy cơ
ung thư. Nuốt
60
Co sẽ khiến coban thâm nhập vào mô tế bào và quá trình thải ra rất
chậm chạp.
60
Co là yếu tố rủi ro gây tranh cãi về vấn đề hạt nhân vì nguồn nơtron sẽ
chuyển hóa
59
Co thành đồng vị này. Một số mô hình vũ khí hạt nhân có chủ ý gia
tăng lượng
60

Co phát tán dưới hình thức bụi phóng xạ nguyên tử – nên có khi người
ta gọi đó là bom bẩn hoặc bom coban. Một nhà khoa học hàng đầu đã dự đoán rằng
loại bom này có khả năng hủy diệt tất cả sự sống trên Trái Đất. Nếu nguyên nhân
bắt nguồn không phải là một cuộc chiến tranh hạt nhân, thì cũng do việc xử lý
không phù hợp (hoặc trộm cắp) các bộ phận của máy xạ trị y học. Tuy nhiên, tia
gamma phát ra từ
60
Co hiện đang được sử dụng để diệt vi khuẩn và tăng sức đề
kháng trên rau quả [6], [10].
1.2. GIỚI THIỆU VỀ SALIXYLANDEHIT
1.2.1. Một vài tính chất của salixylandehit
Salixylandehit (tên IUPAC là 2 - hydroxybenzandehit) là hợp chất hóa học
với công thức phân tử C
7
H
6
O
2
. Cùng với 3 - hydroxybenzandehit và
4-hydroxybenzandehit, nó là một trong ba đồng phân của hydroxybenzandehit.
Công thức cấu tạo:
11
Là chất lỏng nhờn không màu, có mùi hạnh nhân đắng ở nồng độ cao hơn và
có một hương thơm đặc trưng ở nồng độ thấp hơn. Nhiệt độ nóng chảy 1-2
0
C,
nhiệt độ sôi 196-197
0
C, ít tan trong nước, tan nhiều trong rượu và ete.
Salixylandehit thể hiện đầy đủ tính chất hóa học của hợp chất cacbonyl ở

nhóm –CHO [16], [21].
1.2.2. Điều chế, ứng dụng
Nó có thể được điều chế từ phenol và chloroform bằng cách nung nóng với
natri hydroxit hoặc kali hydroxit trong một phản ứng Reimer-Tiemann :
Vì nó có mùi thơm nên được sử dụng trong công nghệ sản xuất nước hoa
[16], [21].
1.3. GIỚI THIỆU VỀ THIOSEMICACBAZIT VÀ THIOSEMICACBAZON
Thiosemicacbazit là chất kết tinh màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 181
÷
183
0
C,
có công thức cấu tạo như sau:
Các nguyên tử N
(1)
, N
(2)
, N
(3)
, C và S hầu như nằm trên một mặt phẳng. Liên
kết C=S có độ bội nhỏ hơn 2, liên kết C-N
(1)
và C-N
(2)
có độ bội lớn hơn 1, còn các
liên kết khác có độ bội gần bằng một.
Thiosemicacbazit có khả năng ngưng tụ với các hợp chất cacbonyl để tạo
thành thiosemicacbazon.
+
H

2
N NH C
S
NH
2
H
2
O
-
C N
R
R
'
NH C
S
NH
2
C O
R
R
'
Phản ứng này được thực hiện trong môi trường etanol - nước có axit axetic
làm xúc tác.
Hợp chất cacbonyl phản ứng với thiosemicacbazit qua 2 giai đoạn như sau:
12
+
H
2
N NH C
S

NH
2
C NH
R
R
'
C O
R
R
'
(1)
OH
NH C
S
NH
2
C NH
R
R
'
OH
NH C
S
NH
2
(2)
+ H
2
O
C N

R
R
'
NH C
S
NH
2
Giai đoạn (1) của phản ứng là giai đoạn cộng nucleophin:
+
H
2
N
NH
C
S
NH
2
C O
R
R
'
C NH
2
R
R
'
O
-
NH C
S

NH
2
+
H
2
N
NH
C
S
NH
2
C O
R
R
'
C NH
2
R
R
'
O
-
NH C
S
NH
2
+
H
2
N

NH
C
S
NH
2
C O
R
R
'
C NH
2
R
R
'
O
-
NH C
S
NH
2
C NH
R
R
'
OH
NH C
S
NH
2
C NH

2
R
R
'
O
-
NH C
S
NH
2
nhanh
Giai đoạn này được xúc tác bằng axit axetic vì axit hoạt hoá nhóm cacbonyl
bằng cách proton hoá nhóm này.
+C O
R
R
'
H
+
C
R
R
'
OH
+
H
2
N
NH
C

S
NH
2
C NH
2
R
R
'
OH
NH C
S
NH
2
C
R
R
'
OH
C NH
R
R
'
OH
NH C
S
NH
2
C NH
2
R

R
'
OH
NH C
S
NH
2
-H
+
Như vậy, sự có mặt của axit trong môi trường sẽ làm cho tốc độ của phản
ứng tăng lên. Tuy nhiên, nếu cứ tăng nồng độ của axit thì đến mức nào đó tốc độ
phản ứng sẽ giảm đi vì khi ấy nồng độ của tác nhân nucleophin bị giảm đi do sự
proton hoá thiosemicacbazit.
+
H
2
N NH C
S
NH
2
H
+
H
3
N NH C
S
NH
2
13
chậm

Sự biến thiên nồng độ của các chất phản ứng theo pH trong giai đoạn (1) có
thể biểu diễn bằng hình 1.1.
Hình 1.1: Sự biến thiên nồng độ của
C OH
(1) và thiosemicacbazit (2) theo pH
Giai đoạn (2) của phản ứng xảy ra như sau:
C NH
R
R
'
OH
NH C
S
NH
2
+ H
+
C NH
R
R
'
OH
2
NH C
S
NH
2
C NH
R
R

'
OH
2
NH C
S
NH
2
-H
2
O
C
R
R
'
NH NH C
S
NH
2
C
R
R
'
NH NH C
S
NH
2
-H
+
C
R

R
'
N NH C
S
NH
2
Tốc độ của phản ứng giữa hợp chất cacbonyl với thiosemicacbazit cũng phụ
thuộc hiệu ứng không gian của nhóm thế nối với nhóm cacbonyl.
Ở trạng thái rắn, trong phân tử thiosemicacbazit cũng như phân tử
thiosemicacbazon, nguyên tử S và N
(3)
nằm ở vị trí trans với nhau qua liên kết
C-N
(2)
. Nguyên nhân của hiện tượng này là do có sự xuất hiện liên kết hiđro N
(1)
H…N
(3)
[12].
Với sự đa dạng về tính chất và phong phú về số lượng của các hợp chất
cacbonyl, có thể tổng hợp được rất nhiều thiosemicacbazon khác nhau. Mặt khác,
thiosemicacbazon lại có nhiều hoạt tính sinh học quí cũng như có khả năng phối trí
với nhiều kim loại tạo ra những phức chất có nhiều ứng dụng trong các lĩnh vực như
xúc tác; phân tích; y học [3], [4], [29]. Vì vậy, ngày càng có nhiều nhà khoa học
quan tâm nghiên cứu tổng hợp các thiosemicacbazon mới.
14
1.4. PHỨC CHẤT CỦA THIOSEMICACBAZIT VÀ THIOSEMICACBAZON
Jensen - nhà hoá học nổi tiếng trong lĩnh vực hợp chất phối trí người Đức
[25], là người đầu tiên đã tổng hợp và nghiên cứu các phức chất của Cu(II), Ni(II),
Co(II) với thiosemicacbazit. Ông chứng minh rằng trong các hợp chất này,

thiosemicacbazit phối trí 2 càng qua nguyên tử S và N trong nhóm hiđrazin. Trong
quá trình tạo phức, phân tử thiosemicacbazit chuyển từ cấu hình trans sang cấu hình
cis, đồng thời xảy ra sự di chuyển nguyên tử H của nhóm imin sang nguyên tử S.
N
N
H
C
S
N
H
H
HH
(3)
(2)
(1)
N
HH
N
C
SH
N
H H
(1)
(3)
(2)
Nguyên tử H này bị thay thế bởi kim loại, do đó tạo thành hợp chất nội phức
theo sơ đồ:
H
2
N C

N N
S
M
S C
N
NH
2
N
H
2
H
2
Sau công trình của Jensen là hàng loạt các thông báo về sự tạo phức của
thiosemicacbazit với các kim loại chuyển tiếp khác, tuy nhiên mãi đến năm 60 của thế kỷ
này, việc nghiên cứu phức chất của kim loại chuyển tiếp mới trở thành hệ thống.
Trong công trình [31] tác giả đã nghiên cứu sự tạo phức của Cu(II) và Ni(II)
với pyruvaldehyde bis{N(3)-methyl-, bis{N(3)-ethyl-, bis{N(3)-dimethyl- and
bis{piperidylthiosemicarbazone}. Các ion này tạo phức với phối tử theo tỉ lệ 1:1.
Công thức Màu sắc
[Cu(Pu3M)] Nâu đỏ
[Cu(Pu3E)] Nâu đỏ
[Cu(Pu3DM)] Đỏ
[Cu(Pupip)] Nâu đỏ
[Ni(Pu3M)] Đen
[Ni(Pu3E)] Xanh thẩm
[Ni(Pu3DM)] Xanh thẩm
[Ni(Pupip)] Xanh thẩm
Công thức cấu tạo của phối tử:
15
Trong công trình [41] Isatin-3-thiosemicarbazone (1H-indole-3-

thiosemicarbazone) được nghiên cứu rộng rãi vì chúng có các hoạt tính sinh học
quan trọng, từ 1-methylisatin-3-thiosemicarbazone được tìm thấy là có hoạt tính
trong điều trị bệnh đậu mùa. Thuốc thiosemicarbazone có thể ngăn chặn sự phát
triển của virus. Vì vậy phức của kim loại với thiosemicarbazone được tiếp tục
nghiên cứu rộng rãi hơn. Gần đây một số bài báo khoa học đã công bố tổng hợp và
ước lượng hoạt tính chống vius HIV của dẫn xuất isatin-β-thiosemicarbazone. Phức
tạo thành giữa 5-fluoro-isatin-3-(N-benzylthiosemicarbazone) (H
2
FLB) và Zn(II)
được tổng hợp.
Cấu trúc của phức Zn(HFLB)
2
.
Trong công trình [2], tác giả đã trình bày cách thức tổng hợp cũng như xác
định cấu trúc của một số phức giữa thiosemicacbazon salixylanđehit (H
2
thsa),
thiosemicacbazon isatin (H
2
this), thiosemicacbazon axetylaxeton (H
2
thac) với các
ion kim loại như Cu
2+
, Co
3+
, Ni
2+
…. H
2

thsa, H
2
this, H
2
thac, đều là các phối tử 3
càng, chúng luôn có xu hướng thể hiện dung lượng phối trí cực đại bằng 3. Liên kết
16
phối trí được thực hiện qua các nguyên tử S, N của nhóm hiđrazin và O của nhóm
OH trong các hợp chất cacbonyl. Khi tham gia tạo phức, các thiosemicacbazon có
thể là phối tử trung hoà hoặc phối tử mang 2 điện tích âm tương ứng với dạng thion
và thiol của hợp chất. Khi là phối tử 1 điện tích âm H
2
thsa, H
2
this ở dạng thiol còn
H
2
thac ở dạng thion.
Trong công trình [12], tác giả đã nghiên cứu sự tạo phức của Pt(II) với nhiều
thiosemicacbazon khác nhau như 4-phenylthiosemicacbazon isatin (H
2
4phthis),
thiosemicacbazon salixyanđehit (H
2
thsa), 4-phenylthiosemicacbazon salixyanđehit
(H
2
4phthsa), thiosemicacbazon axetylaxeton (H
2
thac)… Cấu trúc chi tiết của phức

chất đã được thiết lập dựa trên các phương pháp khác nhau như phổ khối lượng, phổ
cộng hưởng từ proton, phổ hồng ngoại… và đã thử hoạt tính sinh học của các phức
tổng hợp được. Các cấu trúc phức như sau:
H
N
N
N C
NH
S
Pt
Cl
Pt(H4phthis)Cl
O
O
HC N
N
C
NH
2
S
H
Pt
Cl
Pt(Hthsa)Cl
O
HC N
N
C
HN
S

H
Pt
Cl
Pt(H4phthsa)Cl
H C
C
C N
H
3
C N C
H NH
2
S
H
3
C
O
Pt
Cl
Pt(Hthac)Cl
17
Trong công trình [1], [14] tác giả đã nghiên cứu sự tạo phức của Co với
4-phenylthiosemicacbazon isatin. Cụ thể:
NH
C N
S
H
N O
N
N C

HN
S
N
H
O
Co
Cl
N
[Co(H4phthis)
2
]Cl
Trong công trình [20] tác giả đã nghiên cứu quá trình tổng hợp
thiosemicacbazon từ các anđehit và xeton có nguồn gốc tự nhiên là xitronenlal,
menton và các phức của chúng. Đây là một nhóm chất hứa hẹn có hoạt tính phong
phú và có khả năng sử dụng trong y – dược học. Cụ thể là phức của Cu(II) và Ni(II)
với xitronenlal và menton thiosemicacbazon:
N
N
H
3
C CH
3
NH
2
S
M
CH
3
CH
3

H
3
C
N
N
H
2
N
S
M(thiocitro)
2
(MC
22
H
40
N
6
S
2
)
(M=Cu, Ni)
CH
3
18
N
N
H
3
C CH
3

NH
2
S
M
CH
3
CH
3
H
3
C
N
N
H
2
N
S
M(thiomen)
2
(MC
22
H
40
N
6
S
2
)
(M=Cu, Ni)
CH

3
Trong công trình [19] tác giả đã nghiên cứu sự tạo phức của Fe(II) và Fe(III)
với thiosemicacbazon điaxetylmonoxim. Các phức này có khả năng ức chế mạnh tế
bào ung thư gan. Cấu trúc phức:
[Fe(H
2
thdi)SO
4
H
2
O]
CH
3
C
N
C N
H
3
C
HN C
NH
2
S
Fe
O
S
O
O
O
OH

2
H
O
H
2
N
C
S
N
NC
H
3
C
Fe
CH
3
C
N
H
O
H
2
O
[Fe(Hthdi)Cl
2
H
2
O]
Cl
Cl

1.5. MỘT SỐ ỨNG DỤNG CỦA THIOSEMICACBAZIT, THIOSEMICACBAZON
VÀ PHỨC CHẤT CỦA CHÚNG
Với sự phong phú và đa dạng về số lượng của thiosemicacbazit,
thiosemicacbazon và phức chất của chúng nên được sử dụng trong nhiều lĩnh vực
khác nhau.
Năm 1999, Sivadasan Chettian và các cộng sự đã tổng hợp những chất xúc
tác gồm phức chất của thiosemicacbazon với một số kim loại chuyển tiếp trên nền
polistiren [26]. Đây là những chất xúc tác dị thể cho hiệu suất cao, chúng được sử
dụng trong phản ứng tạo nhựa epoxy từ cyclohexen và stiren.
19
Năm 1995, Offiong đã nghiên cứu tác dụng chống ăn mòn của
4-phenylthiosemicacbazon 2-axetylpyriđin (2AP4PTSC) và 4-etylthiosemicacbazon
2-axetylpyriđin (2AP4ETSC) đối với thép nhẹ (98%Fe) [27]. Kết quả cho thấy hiệu
quả ức chế cực đại của 2AP4PTSC đạt 80,67% còn của 2AP4ETSC đạt 74,59%.
Nói chung, sự ức chế ăn mòn tăng lên theo nồng độ của thiosemicacbazon.
Thiosemicacbazit, thiosemicacbazon có khả năng tạo được nhiều phức chất.
Khả năng này được ứng dụng trong lĩnh vực phân tích để tách cũng như xác định
hàm lượng của nhiều kim loại khác nhau.
R.Murthy đã sử dụng thiosemicacbazon hiđroxi axetophenon trong việc xác
định hàm lượng Pd bằng phương pháp trắc quang. Bằng phương pháp này có thể
xác định được Pd trong khoảng nồng độ 0,042 -10,600
µ
g/l [37]. Kim loại này cũng
được xác định bằng phương pháp chiết-trắc quang dựa trên cơ sở tạo phức của nó
với 4-phenylthiosemicacbazon thiophenanđehit, phức này có thể chiết vào cloroform
từ môi trường axit H
2
SO
4
sau khi lắc khoảng 10 phút. Định luật Beer được tuân theo

trong khoảng nồng độ của Pd từ 0,04 – 6,00
µ
g/l [33].
Thiosemicacbazit, thiosemicacbazon và phức chất của chúng có nhiều tính
chất quí, được sử dụng rộng rãi trong thực tế. Tuy nhiên, tính chất đáng chú ý nhất
là hoạt tính sinh học của chúng. Chính điều này đã thu hút sự quan tâm đặc biệt của
các nhà khoa học, nhằm ứng dụng vào lĩnh vực y học, nhất là khả năng ức chế tế
bào ung thư.
Năm 1950 Hamre và các cộng sự phát hiện ra rằng khi cho chuột uống các
dẫn xuất này thì có khả năng chống được sự lây bệnh neurovaccinial [22]. Đây là
nghiên cứu đầu tiên về hoạt tính chống virut của thiosemicacbazon. Kể từ đó, ngày
càng có nhiều công trình công bố liên quan đến loại hợp chất này.
Các nhà khoa học Ấn Độ đã thử lâm sàng dẫn xuất thiosemicacbazon
N-metyl isatin-
β
(methisazon). Nghiên cứu này được xem như là bằng chứng về
hoạt tính chống vi rút hữu hiệu của thiosemicacbazon trên cơ thể của con người
[30].
Có những thiosemicacbazon đã được dùng làm dược phẩm như:
thiosemicacbazon p-axetaminobenzanđehit (thiocetazon-TB1), thiosemicacbazon
4-etylsunfobenzanđehit, thiosemicacbazon của pyriđin 3 và pyriđin 4 được dùng để
chữa bệnh lao. Cho đến nay TB1 vẫn là thuốc hiệu nghiệm đối với bệnh này.
20
H
3
C C
O
H
N NH C
S

NH
2
Thiosemicacbazon isatin được dùng để chữa bệnh cúm, đậu mùa và làm
thuốc sát trùng, thiosemicacbazon của quinon monoguanyl hiđrazon có khả năng
diệt khuẩn gam dương.
H
2
N C
NH
H
N N
N NH C
S
NH
2
Ngoài ra, nhiều thiosemicacbazon còn có tác dụng đặc biệt trong quá trình
điều trị viêm nhiễm.
Để tìm hiểu cơ chế tác dụng kháng khuẩn của các thiosemicacbazon, nhiều
tác giả đã tiến hành các thí nghiệm khác nhau. Domagk và các cộng sự của ông đã
so sánh khả năng kháng khuẩn của thiosemicacbazon với thiosemicacbazit và thấy
khả năng kháng khuẩn của thiosemicacbazon mạnh hơn rất nhiều. Từ đó ông cho
rằng khả năng kháng khuẩn của thiosemicacbazon là của toàn bộ phân tử chứ không
phải của các thành phần do phân tử thuỷ phân sinh ra và thực tế thiosemicacbazon
rất bền.
Thiosemicacbazon của 2-axetylpyriđin và một số phức kim loại của chúng đã
được nghiên cứu. Các tác giả nhận thấy rằng chúng có khả năng kháng sốt rét,
kháng khuẩn, kháng vi rút [39], [40].
Offiong cùng cộng sự đã nghiên cứu hoạt tính sinh học của
4-phenylthiosemicacbazon 2-axetylpyriđin (Ac-4Ptsc) cũng như các phức tạo
thành từ phối tử này với một số kim loại chuyển tiếp. Kết quả cho thấy chúng có

khả năng ức chế sự phát triển của vi khuẩn ngay cả ở nồng độ thấp. Trong đó phức
Cu(II) thể hiện hoạt tính mạnh nhất, có khả năng kháng Proteus, Klebsiella-
Enterobacter, Salmonella typhi, S. aureus, Shigella, Pseudomonas, E. coli và
Streptococcus. Đối với phức của Ni(II) thì hầu hết các loại khuẩn trên bị ức chế
như nhau. Tuy nhiên tác động đối với Shigella và Pseudomonas bởi các phức của
Ni(II) chưa được phát hiện.
Phức chất của 2-metylthiosemicacbazon 2-axetylpyriđin (Ac-2Mtsc),
4-metylthiosemicacbazon 2-axetylpyriđin (Ac-4Mtsc) và 4-phenylthiosemicacbazon
21
2-axetylpyriđin (Ac-4Ptsc) với các kim loại nhóm platin cũng đã được nghiên cứu
[40]. Kết quả thử hoạt tính sinh học cho thấy khả năng kháng khuẩn của chúng tăng
theo dãy:
Phức của Ac-4Mtsc > phức của Ac-4Ptsc > phức của Ac-2Mtsc. Trong khi
đó trật tự xét theo kim loại là:
Phức của Ru(III) > Pt(II) > Ir(III) > Pd(II) > Rh(III)
I.H. Hall và các cộng sự nhận thấy rằng phức của Cu(II), Co(II) với
thiosemicacbazon 2-furanđehit có độc tính mạnh chống lại sự phát triển của các tế
bào ung thư ở người như ung thư biểu mô tử cung, ung thư buồng trứng, ung thư
phổi và sự phát triển bệnh bạch cầu [29]. Các tác giả cho rằng các phức này đã ức
chế các quá trình tổng hợp trong sự chuyển hoá axit nucleic dẫn đến sự giảm lượng
đeoxynucleotit chuyển hoá thành ADN. Khi ủ các tế bào bệnh bạch cầu L1210 với
các phức này ở nồng độ 100
µ
M trong 24 giờ thì sẽ gây nên sự phân mảnh ADN và
làm chết tế bào.
Năm 2000, D. Horton và O. Varela đã tổng hợp phức của Cu(II), Pt(II),
Pd(II) với 3-deoxyl 1,2-bis (thiosemicacbazon) của D-glucoza [32].
M = Cu, Pt, Pd
CH
2

OH
CHOH
CHOH
CH
2
C N
HC N
N C NH
2
S
N C
S
NH
2
M
Các phối tử cũng như các phức này đã được thử hoạt tính chống vi rút bệnh
bại liệt loại 1 ở tế bào ung thư tiền thận khỉ. Kết quả cho thấy phối tử này không có
khả năng ức chế, nhưng các phức Cu, Pt và Pd của nó thì có khả năng ức chế vi rút
trên với các giá trị EC
50
tương ứng là 5,8; 10,5 và 14,4
/g ml
µ
.
Ở Việt Nam, trong công trình [2], [3], [4], [5], [12], [13], [14], [20] các tác
giả đã công bố khả năng kháng khuẩn cũng như khả năng ức chế tế bào ung thư của
một số thiosemicacbazon và phức chất kim loại của chúng.
22
Hai phức Cu(Hthis)Cl và Mo(Hth)
3

Cl
3
đem thử nghiệm đều có tác dụng làm
giảm thể tích khối u, giảm mật độ tế bào ung thư, giảm tổng số tế bào và từ đó đã
làm giảm chỉ số phát triển của u.
Khả năng ức chế sự phát triển tế bào ung thư SARCOMAR-TG 180 trên
chuột nhắt trắng SWISS của Cu(Hthis)Cl là 43,99 %, của Mo(Hth)
3
Cl
3
là 36,8 %.
Chỉ số gián phân của các lô điều trị đều thấp hơn lô đối chứng, chứng tỏ các
phức chất đã ức chế quá trình phân bào của tế bào ung thư. Cả 2 chế phẩm đều làm
tăng tỉ lệ của Anaphen. Như vậy, các phức chất chủ yếu ức chế ở giai đoạn chuẩn bị
tách đôi tế bào. Có lẽ ở đây các phức chất đã làm cho các băng co rút ở vùng xích
đạo của tế bào không đạt tới sự phát triển hoàn thiện, gây khó khăn cho việc phân
đôi tế bào. Khả năng ức chế tế bào ung thư SARCOMAR-TG 180 của Cu(Hthis)Cl
là 22,24 % còn của Mo(Hth)
3
Cl
3
là 3,42 % [2], [3].
Trong công trình [12] tác giả đã công bố khả năng ức chế tế bào ung thư của
một số phức thiosemicacbazon với Pt(II): ung thư gan, ung thư màng tử cung, ung
thư màng tim, tiền ung thư thận khỉ.
Phức chất của Cu(II), Ni(II) với xitronenlal và menton thiosemicacbazon
( M(thiocitro)
2
; M(thiomen)
2

) có khả năng ức chế tế bào ung thư gan và phổi [20].
Các thiosemicacbazon và phức chất của chúng có nhiều hoạt tính sinh học
quí. Tuy nhiên, để đưa chúng vào chữa trị bệnh cho con người thì ngoài hoạt tính
sinh học chúng còn phải đảm bảo một độ tan tối thiểu nào đó. Đa số
thiosemicacbazon và các phức chất của chúng đều kém tan trong nước, điều đó làm
ảnh hưởng phần nào đến việc bào chế các thuốc đi từ loại hợp chất này. Tuy nhiên,
cũng có nhiều công trình nghiên cứu nhằm làm tăng độ tan của chúng lên để đưa
chúng vào cơ thể con người dưới dạng dung dịch và tăng tác dụng của thuốc. Chẳng
hạn, độ tan trong nước của thiosemicacbazon 3-aminopyriđin-2-cacboxanđehit
(3-AP) là 0,1 mg/ml và tăng nồng độ không đáng kể bằng cách thay đổi pH hoặc
chất hoạt động bề mặt. Để đạt được nồng độ như mong muốn (> 4mg/ml), một
lượng 5-10 mg đã được pha trong 1ml dung dịch gồm 70 % polietilenglicol và 30 %
etanol. Tuy nhiên, 3-AP sẽ kết tủa trở lại khi pha loãng và để tránh được hiện tượng
kết tủa này các tác giả đã axit hoá dung dịch bằng axit citric [34], [35].
23
1.6. CÁC PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC VÀ XÁC ĐỊNH HOẠT
TÍNH SINH HỌC
1.6.1. Phương pháp phổ khối lượng
1.6.1.1. Phổ khối lượng trong việc xác định cấu trúc
Trong việc nhận dạng một hợp chất, có thể nói thông tin quan trọng nhất là
khối lượng phân tử. Phổ khối lượng là phương pháp phân tích duy nhất cung cấp
thông tin này một cách chính xác tới 4 số sau dấu phẩy (với máy phân giải cao). Ở
thế ion hoá 9-14 eV thì không có một ion nào có số khối lớn hơn ion phân tử được
tạo thành. Vì vậy, khối lượng của ion nặng nhất, không kể đến sự đóng góp của
đồng vị sẽ cho ta khối lượng phân tử qui tròn với máy khối phổ phân giải thấp và
khối lượng phân tử chính xác với máy khối phổ phân giải cao.
Một số đặc điểm trong phổ khối lượng của các hợp chất có thể dự đoán từ
các qui luật sau đây [8], [9], [17], [18]:
- Xác suất cắt mạch tại nguyên tử cacbon mạch nhánh thì: bậc 3 > bậc 2 >
bậc 1. Điện tích dương có xu hướng bị giữ tại C mạch nhánh.

- Nếu phân tử chứa liên kết đôi thì sự cắt mạch thường xảy ra ở vị trí
β
.
- Hợp chất vòng thường chứa các pic có số khối đặc trưng cho vòng.
- Một chất có pic mẹ mạnh thì phân tử thường chứa vòng. Vòng càng bền thì
cường độ pic càng lớn. Thường dùng để tìm vòng benzen.
- Các vòng bão hoà cắt mạnh nhánh ở
C
α
. Trong quá trình phá vỡ vòng, xác
suất của sự mất đi 2 nguyên tử C trong vòng lớn hơn rất nhiều so với xác suất mất
đi một nguyên tử.
- Nếu vòng có nối đôi gắn với mạch nhánh thì sự cắt mạch lại xảy ra ở vị trí
β
tính tới vòng.
- Ở hợp chất dị nguyên tố thì sự cắt mạch xảy ra ở liên kết
β
tính từ dị
nguyên tố đó.
- Ở hợp chất chứa nhóm cacbonyl thì sự gãy thường xảy ra tại nhóm này và
điện tích dương thường tồn tại ở phần cacbonyl.
- Sự có mặt của Cl, Br, S, Si được suy ra từ đặc điểm hàm lượng đồng vị
khác thường của chúng. Các nguyên tố này và các nguyên tố khác như: P, F, I cũng
có thể được phát hiện từ các chênh lệch về khối lượng khác thường sinh ra từ một
vài ion mảnh trong phổ.
24
Đối với phức chất, phương pháp phổ khối lượng đã góp phần một cách tích
cực trong việc khảo sát thành phần và cấu trúc của chúng, đặc biệt là các phức có
phối tử là những hợp chất hữu cơ.
Một đặc điểm nổi bật trong phổ khối lượng của các hợp chất phối trí là các

cụm pic đồng vị có tỉ lệ đặc trưng cho sự có mặt của các kim loại trung tâm và các
phối tử. Dựa vào đặc điểm của cụm pic phân tử (số vạch và tỉ lệ các pic đồng vị) và
đặc điểm của các pic mảnh chúng ta có thể phân tích được thành phần và cấu trúc
của phức chất.
1.6.1.2. Xác định cụm pic đồng vị trong phổ khối lượng theo phương pháp tính toán
Hợp chất phức thường được tạo thành từ các nguyên tố có nhiều đồng vị khác
nhau. Điều này tạo điều kiện thuận lợi cho việc nhận dạng dễ dàng các mảnh ion.
Giả sử có một nguyên tố gồm 2 đồng vị A
1
, A
2
. Trong phân tử có n nguyên
tử của nguyên tố này, khi đó theo lí thuyết thì xác suất để có mặt n nguyên tử khác
nhau của nguyên tố đó sẽ được tính như sau:
Số nguyên tử A
1
n n-1 n-2 n-x 2 1 0
Số nguyên tử A
2
0 1 2 x n-2 n-1 n
Xác suất
1
n
p

1
1 2
n
np p
−

2 2
2 1 2
n n
C p p
−

1 2
n n x x
x
C p p
−

2 2
2 1 2
n n
C p p
−

1
1 2
n n
p p
−

2
n
p
Xác suất này là các số hạng khai triển của biểu thức (p
1

+ p
2
)
n
,
n
x
C
là hệ số
của nhị thức.
Khi phân tử A
n
B
m
với A có 2 đồng vị A
1
, A
2
, xác suất tương ứng p
1
, p
2
, và B
có 2 đồng vị B
1
, B
2
, xác suất tương ứng q
1
, q

2
. Phân tử có thể được viết
(A
1
)
a
(A
2
)
b
(B
1
)
u
(B
2
)
v
. Trong đó: a + b = n và u + v = m
Xác suất (XS) các mảnh được tính như sau [12]
1 2 1 2
. . .
n a b m u v
a u
XS C p p C q q=
hay

XS =
1 2 1 2
! !

! ! ! !
a b u v
n m
p p q q
a b u v

1.6.2. Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân
Cơ sở vật lý của phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân dựa trên từ tính của
hạt nhân:
.I
µ γ
=
. Trong đó:
µ
là momen từ hạt nhân,
γ
là spin hạt nhân, I là hệ số
từ hồi chuyển.
25