Faculté de Médecine - part 10 pot

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3 Hépatopathies alcooliques non cirrhotiques
3.1 INTRODUCTION
Les hépatopathies alcooliques non cirrhotiques (HANC) comprennent la stéatose et l'hépatite
alcoolique (HA), pathologies souvent associées. Les diagnostiquer, surtout l'HA, présente un
intérêt considérable. En effet cette maladie :
•
témoigne de la sensibilité particulière de l'individu à l'hépatotoxicité de l'alcool,
•
délimite les sujets à haut risque de cirrhose,
•
est réversible, au moins largement, à l'arrêt de l'intoxication.

Diagnostiquer une hépatite alcoolique est un acte de médecine préventive.
Les signes fonctionnels propres aux hépatopathies envisagées ici sont largement intriqués
avec ceux revenant directement à l'alcoolisme qu'il conviendra de rechercher soigneusement
mais qui ne seront pas abordés dans ce chapitre. Il en est de même en ce qui concerne les
anomalies biologiques comme la macrocytose avec ou sans anémie et la thrombopénie. A
l'égard de ce dernier point il convient de rappeler que la thrombopénie et l'allongement du
temps de saignement sont fréquents chez l'alcoolique ; aussi, dans la mesure du possible, les
injections intra-musculaires doivent être proscrites. Comme il sera vu plus loin, les
hépatopathies alcooliques sont très souvent peu symptomatiques. Cependant l'absence de
symptôme ne préjuge pas de l'état hépatique sous-jacent : chez un patient asymptomatique les
lésions histologiques peuvent varier de la stéatose simple à la cirrhose. D'autre part les
anomalies biologiques des HANC n'ont guère de valeur d'orientation diagnostique. C'est
pourquoi la biopsie hépatique reste l'examen essentiel qu'il conviendra de pratiquer chaque
fois que cela est possible.
3.2 STEATOSE ALCOOLIQUE
La stéatose est définie par l'accumulation de graisses histologiquement visibles dans les

hépatocytes ; c'est la manifestation la plus précoce et la plus commune de la maladie
alcoolique du foie. Elle peut être isolée ou associée soit à une hépatite alcoolique soit à une
cirrhose ; ces deux maladies dominent alors le tableau clinique.
3.2.1
CLINIQUE
La plupart des patients ayant une stéatose alcoolique isolée sont totalement asymptomatiques ;
il peut toutefois dans certains cas, exister des douleurs de l'hypocondre droit.
Le signe clinique le plus fréquent (75 % des cas) est l'hépatomégalie isolée : gros foie
régulier, de taille variable, de consistance molle ou ferme, au bord inférieur mousse ;
habituellement la palpation n'est pas douloureuse. Les signes cliniques usuels d'insuffisance
hépatocellulaire ou d'hypertension portale sont absents.
Dans quelques cas rares de stéatose sévère, le tableau clinique est celui d'une cholestase
ictérique qui peut être confondu avec une obstruction de la voie biliaire principale.
3.2.2
BIOLOGIE
Il existe fréquemment une augmentation modérée de l'activité sérique des transaminases
prédominant sur les AST.
La stéatose pure ne s'accompagnant pas, par définition, de nécrose hépatocytaire,
l'hypertransaminasémie ne refléterait alors qu'une augmentation de la perméabilité des
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membranes hépatocytaires. Les phosphatases alcalines sériques sont soit normales soit très
modérément augmentées et l'élimination de la BSP peut être discrètement diminuée. Il existe
dans environ 80 % des cas une augmentation de l'activité sérique de la GGT, dépassant le plus
souvent 2 fois la limite supérieure de la normale. Le taux de Quick et l'électrophorèse des
protides sont normaux.
Dans quelques cas la stéatose entraîne une hyperlipidémie qui peut être responsable d'une
anémie hémolytique en raison du pouvoir détergent de certains lipides sur la membrane des
érythrocytes. Cette association stéatose-hyperlipidémie-anémie hémolytique est appelée

syndrome de ZIEVE.
3.2.3
AUTRES EXAMENS
Echographie : le foie stéatosique, outre son augmentation de taille, se caractérise par un
parenchyme homogène ayant une hyperéchogénécité diffuse. Système porte et voies biliaires
sont normaux.
3.2.4
HISTOLOGIE
Les lipides, essentiellement sous forme de triglycérides, s'accumulent préférentiellement dans
la zone centrolobulaire. A un stade précoce de l'intoxication on observe des micro-vésicules
de lipides qui, devenant rapidement coalescentes, forment des macro-vésicules qui peuvent
repousser le noyau en périphérie de la cellule. A l'occasion les hépatocytes stéatosiques
peuvent se rompre et sont alors entourés de cellules mononucléées formant un lipogranulome.
Certaines fois l'aspect lipidique du centre du granulome est mal apprécié, posant ainsi des
problèmes de diagnostic différentiel.
3.2.5
PHYSIOPATHOLOGIE
La survenue de la stéatose est liée à l'interférence entre alcool et le métabolisme hépatique des
lipides :
• Diminution du catabolisme des acides gras, essentiellement par inhibition du cycle de
KREBS.
•
Augmentation de la synthèse des triglycérides (TG). Les précurseurs des TG peuvent être
soit les chylomicrons, soit les acides gras libres (AGL), soit des glucides ou des acides
aminés. Leur augmentation de synthèse est due : d'une part à l'induction par l'alcool, de l'alpha
glycérophosphatase, enzyme jouant un rôle clef dans ce métabolisme ; d'autre part au fait
qu'un moyen pour le foie de se débarasser de l'excès d'ions H+ engendrés par l'oxydation de
l'alcool est de synthétiser plus de lipides.
•
Augmentation de la pénétration dans l'hépatocyte des AGL circulant, en raison, sous

l'influence de l'alcool, d'un accroissement de taille des "fenêtres" des sinusoïdes hépatiques.
Ce mécanisme semble toutefois ne pouvoir jouer un rôle dans la survenue de la stéatose qu'à
un stade précoce de la maladie ; en effet, au cours de l'hépatite alcoolique se développe
progressivement une fibrose péri-sinusoïdale dont l'effet est de diminuer non seulement le
calibre mais aussi le nombre des "fenêtres". Lorsque la consommation d'alcool est très
importante (> 400 g/j) il existe une mobilisation des acides gras provenant des tissus adipeux
d'où une élévation de la concentration sérique des AGL.
•
Diminution de la secrétion des TG sous forme de lipoprotéines. Ce mécanisme ne semble
jouer un rôle qu'à un stade avancé de la maladie ; en effet au stade initial de l'intoxication
l'alcool aurait au contraire tendance à augmenter la secrétion hépatique.
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Au total l'alcool dont le métabolisme est essentiellement hépatique se substitue aux acides
gras, source habituelle d'énergie pour les mitochondries.
3.2.6
ÉVOLUTION ET TRAITEMENT
La stéatose ne prédispose pas à la survenue de la cirrhose. Elle peut néanmoins, en cas de
poursuite de l'alcoolisation, se compliquer d'une hépatite alcoolique. Le seul traitement est
l'arrêt de l'intoxication ; l'hépatomégalie régresse alors et souvent rapidement.
3.3 HÉPATITE ALCOOLIQUE
L'hépatite alcoolique (HA) est une maladie inflammatoire, nécrosante et fibrosante. Elle peut
survenir sur foie sain, sur foie fibreux ou sur cirrhose.
Sa prévalence est inconnue pour au moins deux raisons : 1) elle est souvent peu
symptomatique donc passe facilement inaperçue ; 2) son diagnostic est strictement
histologique. Dépister une HA revêt une importance majeure dans la mesure où il reste très
généralement admis que ce sont ses récidives qui conduisent à la cirrhose : le risque de
survenue de cirrhose, en cas de poursuite de l'intoxication, est 7
fois plus élevé chez les

patients alcooliques ayant une HA que chez ceux n'en ayant pas.
L'hépatite alcoolique peut schématiquement se présenter sous deux formes : majeure et
mineure.
3.3.1
CLINIQUE
3.3.1.1 Forme majeure :
Elle survient souvent, que ce soit sur foie sain ou antérieurement lésé, après une intoxication
alcoolique massive. Cette forme est fréquente dans les pays anglo-saxons mais rare en France
en raison, entre autres, des différences de modalité de consommation d'alcool dans ces pays.
Le tableau initial comporte des douleurs abdominales et une fièvre modérée à 38°-38°5
pouvant faire évoquer une cholécystite ou une appendicite. Une telle méprise diagnostique
doit être évitée dans la mesure où ces malades seraient aggravés par une intervention
chirurgicale inutile.
L'ictère est fréquent ; il existe une hépatomégalie ferme, régulière, sensible à la palpation.
Cette hépatomégalie se développe certaine fois aux dépens du lobe gauche qui peut prendre
un aspect tumoral. Un souffle hépatique est possible. A ce tableau peut éventuellement
s'associer une ascite et même une encéphalopathie.
3.3.1.2 Forme mineure :
C'est la forme la plus fréquente en France ; son diagnostic est difficile étant donné la pauvreté
des signes fonctionnels spécifiques qui d'autre part sont
largement masqués par ceux de
l'intoxication alcoolique elle-même.
Douleurs abdominales et ictère sont rares ; la température est normale ou discrètement élevée.
Il existe le plus souvent une hépatomégalie régulière, de consistance un peu ferme, sensible à
la palpation douce dans la moitié des cas environ.
3.3.2
BIOLOGIE
Il existe une élévation de l'activité sérique des transaminases AST et ALT avec un rapport
AST/ALT supérieur à 1 dans 80 % des cas environ. L'augmentation des AST et ALT est en
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général modérée, de 2 à 5 fois la limite supérieure de la normale (N) ; une augmentation
dépassant 10 X N doit faire rechercher un autre diagnostic. Il n'y a pas de corrélation entre
l'élévation des transaminases et les lésions histologiques. Les phosphatases alcalines peuvent
être élevées, de l'ordre de 2 à 3 X N et leur normalisation est souvent lente. La bilirubine est
soit normale soit discrètement augmentée dans les formes mineures et franchement dans les
formes majeures ; le plus souvent, mais non toujours, elle sera à prédominance de bilirubine
conjuguée. La GGT sérique est élevée dans plus de 80 % des cas et dépasse le plus souvent 2
X N. L'électrophorèse des protéines est normale sauf si l'HA survient sur cirrhose. Le taux de
Quick est normal dans les formes mineures et abaissé dans les majeures.
Sur le plan hématologique, outre la classique macrocytose, il peut exister
une anémie
modérée et une hyperleucocytose (40 % des cas) à polynucléaires pouvant atteindre des
chiffres très élevés (30 000/mm3), sans origine bactérienne.
3.3.3 HISTOLOGIE
Les critères obligatoires pour le diagnostic sont :
•
nécrose et/ou ballonisation des hépatocytes dans la région centro-lobulaire,
•
infiltrat inflammatoire à polynucléaires dans la région centro-lobulaire,
•
fibrose sinusoïdale et péri-sinusoïdale,
•
corps de Mallory, globules hyalins composés probablement de filaments d'actine et de
tubuline. Ils sont fréquents mais non indispensables pour porter le diagnostic. Très
évocateur d'HA, ils n'en sont cependant pas pathognomoniques.
D'autres lésions anatomopathologiques peuvent être observées : une stéatose macro-
vésiculaire, fortement évocatrice de l'étiologie alcoolique ; nécrose en pont : collapsus de
travées d'hépatocytes d'un espace porte à un autre ou à une veine centro-lobulaire ;

prolifération des petits canaux biliaires ; mitochondries géantes ; fibrose périveinulaire : cette
fibrose autour des veines centro-lobulaires aurait pour certains auteurs un caractère
pronostique d'évolution ultérieure vers la cirrhose mais cette notion reste à confirmer.
3.3.4
EVOLUTION DE L'HA
A court terme : elle est conditionnée par la sévérité clinique initiale et par l'état du foie sur
lequel elle survient. La mortalité de la forme majeure varie de 25 à 60 % des cas selon que
l'HA survient sur foie sain ou sur cirrhose, la mort étant alors le plus souvent liée à
l'aggravation de l'insuffisance hépatocellulaire.
Les critères péjoratifs d'évolution sont :
•
cliniques : ascite, encéphalopathie, fièvre,
•
biologiques : hyperbilirubinémie prolongée et importante, Quick < 50 %,
•
anatomopathologiques : degré d'extension de la fibrose et de la nécrose, oblitération
des veines sus-hépatiques, nombre élevé de corps de Mallory.
Sur le plan anatomique, apparaît obligatoirement une fibrose qui va combler les zones de
nécrose.
A long terme : Elle dépend essentiellement de l'arrêt de l'intoxication alcoolique. En cas
d'abstinence la fibrose se stabilise et peut même, dans un petit nombre de cas, régresser. A
l'inverse on peut assister quoique rarement, malgré l'arrêt de l'alcool, à une pérénisation des
lésions d'HA ; le pronostic est alors défavorable. La poursuite de l'alcoolisation expose le
patient à la survenue de nouvelles HA qui aggraveront les lésions déjà constituées et
conduiront à la cirrhose. Celle-ci n'empêchera pas la survenue de nouvelles HA.
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3.3.5
TRAITEMENT

Aucun traitement spécifique de l'HA n'a aujourd'hui fait preuve de son efficacité. Les mesures
thérapeutiques comprendront :
Arrêt de l'alcool : celui-ci devrait être définitif au vu des notions exposées ci-dessus, c'est
pourquoi, outre les dispositions habituelles à prendre pour éviter les complications d'un
sevrage brutal, il convient d'engager le patient dans un projet thérapeutique à long terme, en le
confiant, si besoin, à des unités spécialisées dans le traitement de l'alcoolisme.
Repos : il sera modulé en fonction de l'état clinique du malade.
Calories : il existe souvent une dénutrition qui aggrave la maladie. Un régime hypercalorique
est souhaitable et il faut faire comprendre au malade, souvent anorexique, l'intérêt d'un tel
régime. En cas de forme majeure d'HA il faut éviter les apports protéiques d'acides aminés
aromatiques qui peuvent précipiter ou aggraver une encéphalopathie ; on leur préfère les
acides aminés branchés dont la viande de dinde et de lapin est riche.
Divers médicaments ont été utilisés avec des résultats variables : antithyroïdiens de synthèse,
oxandrolone, catergène. Leur prescription, qui ne pourrait guère se justifier qu'en cas d'HA
majeure, doit être discutée au coup par coup et en aucun cas être faite en ambulatoire.
L'adjonction de
vitaminothérapie hydrosoluble, surtout B1 et B6, sera systématique comme
chez tout alcoolique mais n'est en rien un traitement spécifique de l'HA.
Seule la corticothérapie (40 mg/j de Prednisolone pendant 4 semaines) a fait la preuve de
son efficacité dans les HA sévères (TQ < 50 %, hyperbilirubinémie > 100 µmol/l et/ou
encéphalopathie hépatique). La réduction de la mortalité précoce (à 3 mois) est de 50 % dans
le groupe traité par rapport aux sujets non traités.
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Tumeurs du foie, primitives et secondaires

Philippe Sogni
Service d’hépato-gastroentérologie, Hôpital Cochin

Objectif (question N° 151 du programme officiel)
Diagnostiquer une tumeur du foie primitive et secondaire.
1 Tumeurs bénignes du foie (tableau 1)
Les tumeurs bénignes du foie sont le plus souvent découvertes de façon fortuite, à l'occasion
d'une échographie abdominale réalisée pour des raisons diverses. En l'absence de cirrhose (qui
ferait rechercher un CHC) ou d'un cancer connu (où le diagnostic de métastase serait évoqué
en premier), ces lésions sont presque toujours bénignes. Les tumeurs bénignes du foie le plus
fréquemment observées sont l'hémangiome (développé à partir des cellules endothéliales),
l'adénome hépatocellulaire et l'hyperplasie nodulaire focale (développés à partir des
hépatocytes).
1.1 Kyste biliaire
Le kyste biliaire n'est pas à proprement parler une tumeur. Le kyste biliaire est très fréquent
(environ 50 % de la population). Il est habituellement unique et asymptomatique. Les gros
kystes (plus de 10 cm) peuvent être responsables de pesanteurs, voire douleurs, et
exceptionnellement se compliquer (ruptures, compressions, hémorragies ou infections
intrakystiques).
A l'échographie, la lésions est anéchogène, à paroi fine, sans cloison ni calcification.
L'ensemble de ces caractères est nécessaire eu diagnostic de certitude. Les diagnostics à
éliminer sont le kyste hydatique (paroi plus épaisse, cloisons, origine géographique du
patients, sérologie), les tumeurs psudokystiques (métastases nécrosées, notamment métastases
endocrines, sarcomes, lymphomes, exceptionnelement cystadénome).
Aucun traitement ni surveillance n'est nécessaire en cas de certitude diagnostique.
Les gros kystes symptomatiques font exceptionnellement l'objet de traitements : fénestration
sous coelioscopie, alcoolisation percutanée).
1.2 Hémangiome
L'hémangiome a une prévalence de 3 p. 100 dans la population adulte. Il est formé de cavités
bordées par des cellules endothéliales, alimentées par l'artère hépatique. Sa taille est souvent
petite (inférieure à 3 cm), mais elle peut être très volumineuse, dépassant 10 cm. La tumeur
est unique dans les 3/4 des cas. Elle peut être multiple et doit alors évoquer une localisation
hépatique de maladie de Rendu-Osler.

Dans la majorité des cas, l'hémangiome n'entraîne aucun symptôme, et l'examen clinique est
normal. En cas d'hémangiome trés volumineux, pesanteur ou douleurs peuvent apparaître, et il
est possible de palper une tumeur de consistance molle, et d'entendre un souffle systolique.
Les tests biologiques hépatiques sont normaux. Le volume de la tumeur est généralement
stable, mais il peut aussi croıtre lentement avec l'âge.
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Des complications peuvent apparaître en cas d'hémangiome de grande taille : hémorragies
intratumorale ou intrapéritonéale (spontanées ou provoquées par un traumatisme), thromboses
intratumorales, responsables de douleur, de fièvre et d'une diminution des plaquettes par
coagulation intra-tumorale. La ponction-biopsie hépatique est contre-indiquée du fait du
risque hémorragique. Le risque de cancérisation est nul.
Le diagnostic des hémangiomes de petite taille est facile à l'échographie qui montre une
image arrondie, hyperéchogène, homogène et bien limitée. En cas de tumeur volumineuse,
l'aspect peut être atypique: hypo-échogène ou hétérogène. S'il existe un doute, l'examen
morphologique le plus performant est l'IRM. L'existence d'une image hyperintense en
séquence pondérée T2 est caractéristique de l'hémangiome. Le seul diagnostic différentiel est
représenté par les métastases hypervascularisées des tumeurs carcinoïdes ou endocrines. Sur
la tomodensitométrie, la lésion est hypodense avant injection de produit de contraste, parfois
calcifiée en son centre. Après injection de produit de contraste, celui-ci s'accumule
progressivement de la périphérie vers le centre de la lésion qui finit par s'effacer.
En cas d'hémangiome asymptomatique (la majorité des cas), aucun traitement ne doit être
proposé. Le risque de complications (très réduit) ne peut justifier la résection chirurgicale. Les
contraceptifs oraux n'ont aucun rôle dans la genèse des hémangiomes et peuvent être
poursuivis. Lorsque la tumeur est responsable de douleurs ou lorsqu'il existe une
complication, la résection chirurgicale peut être proposée. Mais ce geste n'est pas dénué de
risque. En cas de tumeur symptomatique très volumineuse ou atteignant les deux lobes, une
radiothérapie peut être envisagée. L'efficacité de la ligature ou de l'embolisation de l'artère
hépatique n'est pas clairement démontrée.

1.3 Adénome
L'adénome hépatocellulaire est une tumeur rare (prévalence de l'ordre de 1/10
6
). Il s'observe
essentiellement chez la femme. Une relation a été établie entre adénome et prise de
contraceptifs oraux. Toutefois, avec l'utilisation des contraceptifs faiblement dosés en
œstrogènes, le risque est aujourd'hui considéré comme très faible, voire nul. La lésion est le
plus souvent unique (90 p. 100 des cas). Rarement, il peut exister deux ou trois tumeurs.
Lorsque le nombre de lésions dépasse 10, on parle d'adénomatose. La taille de l'adénome
hépatocellulaire peut varier de 1 à 20 cm, elle est souvent volumineuse. La tumeur est
arrondie et bien limitée. Elle est constituée de travées régulières uni- ou pluri-cellulaires
d'hépatocytes, bordées par des sinusoïdes normaux ou collabés. Les hépatocytes sont parfois
surchargés en glycogène ou en graisse. La vascularisation de la tumeur est artérielle. La lésion
est fréquemment remaniée par des zones de nécrose et d'hémorragie. Le risque est l'apparition
de dysplasie, puis de transformation maligne.
L'adénome se révèle souvent par des douleurs ou une hémorragie intrapéritonéale. Les
douleurs sont généralement intenses, d'installation brutale et liées à des phénomènes de
nécrose et d'hémorragie intratumorales. A l'examen, il existe une hépatomégalie douloureuse,
parfois une masse palpable. L'exploration biologique peut mettre en évidence une
augmentation des phosphatases alcalines et de la gGT. L'hémorragie intrapéritonéale se
traduit par des douleurs abdominales, une défense, un collapsus et une anémie. La mortalité
est voisine de 10 p. 100. Les douleurs et les hémorragies intrapéritonéales s'observent
principalement en cas de tumeur volumineuse. Leur fréquence pourrait être majorée par la
grossesse. Sans doute du fait de l'utilisation des contraceptifs faiblement dosés en œstrogènes,
ces complications sont très rares aujourd'hui et les adénomes observés de nos jours sont plus
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souvent asymptomatiques.
En échographie, la tumeur est souvent isoéchogène et sa présence est suspectée par des

modifications des contours du foie et le refoulement des vaisseaux. Plus rarement, elle est
hypo-, hyper-, ou à la fois hypo et hyperéchogène. Au Doppler, il existe des signaux veineux
intratumoraux. La tomodensitométrie met en évidence une image arrondie, généralement bien
limitée, iso- ou hypodense avant administration de produit de contraste. La présence de zones
hyperdenses à l'intérieur de la lésion traduit une hémorragie intratumorale. L'injection de
produit de contraste est suivie d'une opacification rapide et massive de la tumeur, en rapport
avec son hypervascularisation. L'opacification est fugace ; la lésion redevient rapidement iso-
ou hypodense. En IRM, l'adénome est généralement iso-intense, mais l'examen peut mettre en
évidence la présence de nécrose, d'hémorragie ou de graisse, évocateurs du diagnostic. Elle
permet difficilement de différencier l'adénome du CHC.
La biopsie de la lésion comporte un risque hémorragique et permet rarement de conclure
formellement. L'adénome justifiant une résection chirurgicale, le diagnostic sera finalement
établi lors de l'examen histologique de la pièce de résection opératoire.
1.4 Hyperplasie nodulaire focale
L'hyperplasie nodulaire focale est 10 fois plus fréquente que l'adénome. Elle est constatée
principalement chez l'adulte avec une nette prédominance féminine. Son développement est
indépendant des contraceptifs oraux. La lésion est généralement unique. Plus rarement, il
existe 2 ou 3 tumeurs. La lésion est grossièrement arrondie. Son diamètre est de un à plusieurs
centimètres. A la coupe, elle est caractéristique par l'existence en son centre d'une étoile
fibreuse, d'où irradient des travées séparant des nodules pseudo-cirrhotiques. Contrairement à
l'adénome, la tumeur est rarement le siège de remaniements nécrotiques ou hémorragiques. Le
risque de dysplasie ou de transformation cancéreuse est nul.
La tumeur est exclusivement vascularisée par l'artère hépatique. Une hypothèse est qu'elle est
la conséquence d'une hypervascularisation localisée du foie, induite par la présence d'une
branche artérielle particulièrement développée. La tumeur serait ainsi une réponse
hyperplasique à une augmentation localisée de débit artériel. Cette théorie est confortée par la
fréquente association de l'hyperplasie nodulaire focale à d'autres anomalies vasculaires,
comme des l'hémangiomes hépatiques.
L'hyperplasie nodulaire focale est généralement asymptomatique et de découverte fortuite. En
cas de tumeur volumineuse, des douleurs sont possibles. L'examen clinique est habituellement

normal, mais peut mettre en évidence un gros foie ou une masse hépatique. Les tests
biologiques sont généralement normaux. Une augmentation isolée de la gGT est possible.
A l'échographie, la tumeur est arrondie, bien limitée, iso-, hypo- ou hyperéchogène; elle est
généralement homogène. A la différence de l'adénome, l'examen en écho-Doppler met en
évidence dans la tumeur des signaux artériels; ces signaux prédominent au centre de la lésion.
La tomodensitométrie montre une tumeur légèrement hypodense, avec parfois une zone très
hypodense centrale, correspondant à l'artère nourricière. Après administration de produit de
contraste, l'opacification de la tumeur est précoce et massive et la persistance de la zone
hypodense centrale est très caractéristique. En IRM, l'hyperplasie nodulaire focale apparaît
iso- ou hypo-intense en T1 et discrètement hyperintense avec un élément central très
hyperintense en T2. Après injection d'un produit de contraste paramagnétique, on observe une
captation importante au temps artériel, sauf au niveau de l'élément central. Lorsque ces signes
sont présents, le diagnostic peut être porté avec une quasi certitude et le recours à un examen
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histologique est inutile. Lorsque le diagnostic est incertain, un examen histologique est
indispensable. Certains proposent une biopsie transpariétale. Ce geste peut être à l'origine de
complications et il est préférable de procéder à une biopsie chirurgicale obtenue au cours
d'une laparatomie ou d'une coelioscopie. Grâce à l'examen histologique extemporané,
l'intervention peut se limiter à la biopsie s'il s'agit d'une hyperplasie nodulaire focale ou
conduire à l'exérèse de la lésion en cas d'adénome hépatocellulaire, de cancer ou de doute sur
la nature de la tumeur.
1.5 Adénome/Cystadénome biliaire
L'adénome biliaire est une tumeur rare, qui dépasse rarement 3 cm. La prolifération est faite
de petits canaux biliaires à épithélium cubique et d'un stroma souvent abondant. Elle est
découverte fortuitement à l'occasion d'une intervention chirurgicale ou d'une autopsie.
Le cystadénome biliaire est une tumeur également très rare, préférentiellement observée chez
la femme après 40 ans. La lésion, généralement volumineuse (10 à 20 cm de diamètre), est
faite d'une cavité kystique cloisonnée, bordée par un épithélium cubo-cylindrique formant des

protrusions. Les cavités contiennent un liquide mucineux et ne communiquent pas avec les
voies biliaires. La tumeur peut étre découverte de façon fortuite ou à l'occasion d'une gêne ou
de douleurs. En échographie, en tomodensitométrie ou en IRM, l'aspect liquidien de la
tumeur, les cloisons et les protrusions pariétales sont assez caractéristiques. Un kyste biliaire
simple peut être facilement éliminé. En revanche, un kyste hydatique ou une métastase
d'aspect kystique (d'origine endocrine ou ovarienne) peuvent être difficiles à différencier. La
ponction ramène un liquide mucineux. Le traitement est l'exérèse de la tumeur.

2 Le carcinome hépato-cellulaire (CHC) (tableau 4)
Le CHC est un des cancers les plus fréquents (8e rang dans le monde). Son incidence est
variable d'une région à l'autre : il existe des région à haut risque (Asie du Sud-Est, Chine,
certaines régions d'Afrique sub-Saharienne) (incidence de 20 à 100/100000/an), à risque
intermédiaire (Italie, Espagne, Argentine)(8 à 12/100000/an) et à faible risque (Europe du
Nord, USA) (2 à 4/100000/an). L'incidence est plus élevée chez les hommes (x 4 à 9),
augmente avec l'age, avec une fréquence maximale variable selon la région (40 ans en
Afrique, 50 ans en Asie et 60 ans en Europe).
La cirrhose, qu'elle qu'en soit l'étiologie, est un facteur de risque majeur de CHC : plus de 80
% des CHC surviennent sur un foie cirrhotique. Chez les patients atteints de cirrhose,
l'incidence du CHC est de 3 à 5% par an.
Les autres facteurs étiologiques potentiels sont : 1) des carcinogènes chimiques (alcool: le
CHC complique 5 à 20 % des cirrhoses alcooliques; aflatoxine Bl, toxine alimentaire dans
certaines régions de Chine ou d'Afrique, responsable d'une mutation précoce particulière de la
protéine P53 ; peut-être les nitrosamines et le tabac) ; 2) des facteurs hormonaux : stéroïdes
anabolisants et oestrogènes ; 3) des maladies métaboliques génétiques (déficit en a1AT,
tyrosinémie, hémochromatose - surtout si age >55, AgHBs + ou alcool, porphyrie cutanée,
maladie de Wilson) ; et 4) des prédisposition génétiques potentielles actuellement non
caractérisées.
Les virus hépatotropes B et C pourraient intervenir en jouant un rôle direct (via l'intégration
et/ou l'expression de protéines transactivatrices) ou indirect (via la constitution de la cirrhose).
Cependant, ces virus agissent probablement en association avec les autres cofacteurs

environnementaux.
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280
2.1 Lésions prénéoplasiques au cours des cirrhoses
Certaines lésions pouvant survenir au cours des cirrhoses sont considérées comme
prénéoplasiques: 1) les dysplasies (à grandes et à petites cellules), présentes dans 24 % des
cirrhoses (jusqu'à 53 % si AgHBs +); 2) les foyers hyposidérifères dans les foies
d'hémochromatose et 3) les macronodules de régénération (MNR)(0,8 à 2 cm)(15 à 25 % des
cirrhoses). Les MNR ordinaires peuvent évoluer vers des MNR atypiques (présence d'atypies
cellulaires, de foyers de dysplasie et augmentation de la prolifération cellulaire) ; 70 % des
MNR atypiques vont progresser vers un CHC bien différencié en 12 à 14 mois environ ; 3 ans
après résection d'un MNR, il existe une récidive tumorale dans le foie cirrhotique restant dans
100 % des cas s'il s'agissait d'un MNR avec présence de foyers néoplasiques, dans 36 % s'il
s'agissait de MNR atypiques sans foyer de CHC et 0 % des cas s'il s'agissait d'un MNR
ordinaire.
2.2 Dépistage du CHC au cours des circhoses (tableau 2)
L'alpha-foetoprotéine (AFP) est augmentée (> 10 ou 20 ng/ml) lors des hépatites aiguë,
chroniques ou des cirrhoses (15-60 %). L'élévation de l'AFP, concomitante de celle des
transaminases est dans ces cas le reflet de la destruction et de la régénération hépatocytaire.
Les patients atteints d'hépatite chronique ou de cirrhose avec AFP élevée ont une survie
diminuée par rapport aux patients avec AFP normale. Le développement d'un CHC est aussi
plus fréquent chez ces malades, surtout s'il existe une concentration croissante de l'AFP.
La concentration d'AFP est corrélée à la taille de la tumeur et à son degré de différenciation :
l'AFP est négative dans 15 % des tumeurs de >5 cm, 27 % de celles de 3-5 cm et 40 % de
celles < 2 cm. Pour des tumeurs de > 3 cm, la sensibilité et la spécificité sont respectivement
de 80 % et 50 % si AFP > 20 ng et 50 % et 100 % si AFP >200 ng/ml. Cette sensibilité
diminue à 35-65 % (AFP > 20) et 10-25 % (AFP > 200) pour des petites tumeurs < 3 cm.
Le dépistage du CHC chez les patients atteints de cirrhose repose actuellement sur la mesure
de l'AFP et l'échographie. La fréquence avec laquelle sont effectués les examens varie en

fonction des études mais reste en moyenne basée sur une période de 6 mois (3 à 12 mois).
Cette périodicité représente le délai moyen nécessaire pour que la taille d'un petit CHC passe
de 1 à 3 cm (3 à 6 mois), et doit être modulée par l'incidence du CHC et le coût de ce
dépistage en fonction des pays concernés.
Les résultats de cette stratégie sont divergents, probablement en raison des différents
protocoles utilisés et des populations étudiées. Dans les études occidentales (avec un
dépistage /6-12 mois), 20 à 30 % seulement des lésions étaient uniques et <3 cm au moment
du dépistage. Le nombre de malades ayant effectivement bénéficié d'un traitement curatif
chirurgical était de l'ordre de 10 % des CHC dépistés, essentiellement en raison de l'âge des
patients, de la sévérité de l'atteinte hépatique sous-jacente ou de la présence d'autre atteinte
viscérale.
Lorsque le traitement chirurgical ou par alcoolisation était possible, les résultats, relativement
comparables pour les deux traitements, restaient décevants : en moyenne 30 à 40 % de survie
et 60-80 % de récidive à 5 ans. Les facteurs prédictifs de survie à 5 ans aprés une première
hépatectomie étaient : 1) le délai avant l'apparition de la récidive ; 2) le type de récidive
(nodulaire, multifocale ou extrahépatique: 30 % vs 20 % vs 0 %); 3) le traitement entrepris
aprés la récidive (2e hépatectomie : 70 % de survie, chimioembolisation : 20 % de survie,
alcoolisation ou abstention : 0 % de survie). Le seul traitement dont les résultats semblent
actuellement encourageants est la transplantation hépatique proposée pour de petites tumeurs
Paris V - Pôle 2 – Hépato-gastroentérologie – R Jian 19/01/2005

281
en nombre limité (tumeur <5 cm ou moins de 3 tumeurs de <de 3 cm). Lorsque ces
indications sont respectées, le taux de survie peut atteindre 85 % à 5 ans.
En résumé, le dépistage du CHC, tel qu'il est pratiqué, le plus souvent / 6 mois, n'améliore pas
significativement le pronostic de ces malades, sauf si une transplantation hépatique peut être
proposée, dans des indications extrêmement précises. Les causes d'echec sont en effet en
rapport avec le stade avancé de la maladie hépatique sous-jacente et le risque trés élevé de
récidive aprés traitement d'une lésion même unifocale en raison du caractère multifocal du
processus carcinomateux dans un foie cirrhotique.

2.3 Traitement précoce des lésions prénéoplasiques
Il n'existe pas actuellement de critère biologique (AFP) ou morphologique (echo, scanner ou
IRM) spécifique permettant de différencier un MNR ordinaire d'un MNR atypique (ou
contenant un foyer de CHC). Ces examens peuvent cependant faire proposer un traitement
aggressif (résection ou alcoolisation) devant une augmentation progressive de volume d'un
MNR, très évocatrice de son caractère atypique ou déjà transformé, surtout si sa taille dépasse
15 mm.
Cependant, la résection hépatique segmentaire d'MNR atypique n'élimine pas le risque de
récidive tumorale dans un autre secteur du foie : 35 % à 100 % à 3 ans (respectivement en
l'absence ou en présence de microfoyers de CHC au sein du MNR). De même, l'alcoolisation
de MNR suspects, qui permet d'obtenir la nécrose complète de la lésion et l'absence de
récidive locale à 24 mois, n'empêche pas l'apparition de nouveaux foyers de CHC dans
d'autres territoires hépatiques dans environ 25 % des cas.
2.4 Traitement préventif au stade de cirrhose
Le traitement de lésions prénéoplasiques comme les MNR est probablement encore trop tardif
et ne prévient pas l'apparition, 2 ou 3 ans plus tard, de nouveau foyers carcinomateux uni ou
multifocaux. Ces données suggèrent donc qu'il faut traiter la maladie hépatique à son stade le
plus précoce, c'est à dire de cirrhose.
De nouvelles approches thérapeutiques prophylactiques doivent être envisagées. Elles
pourraient reposer sur l'inhibition des mécanismes potentiellement impliqués dans la
carcinogénèse hépatique, en utilisant par exemple des agents thérapeutiques ayant un effet
antiviral (diminuant le cycle nécrose/régénération et prolifération, ainsi que l'inflammation
chronique génératrice de radicaux libres), un effet antiprolifératif, un effet sur la
différenciation cellulaire ou un effet antiangiogénique. Parmi les molécules potentiellement
intéressantes, des résultats prometteurs ont été obtenus avec l'interféron  (qui possède des
propriétés antiprolifératives, antivirales et antiangiogéniques), un dérivé de l'acide rétinoïque,
l'acide polyprénoïque et, plus récemment, un traitemenl adjuvant par du lipiodol marqué à
l'iode 131.
Les interférons ont une activité antivirale directe, en particulier en induisant certaines
protéines spécifiques (MxA, Protéine Kinase p68, oligoadénylate-synthétase), mais il peuvent

aussi moduler le système immunitaire ou agir sur la prolifération et la différentiation
cellulaire. L'interféron alpha est actuellement le traitement de choix des hépatites virales
chroniques B et C. Ce traitement semble réduire l'incidence du CHC chez les patients avec
cirrhose virale C. L'effet préventif observé est probablement multifactoriel (antiviral,
antitumoral, antiprolifératif et probablement antiangiogénique)
Les dérivés naturels ou synthétiques de la vitamine A, les rétinoïdes, sont capables d'inhiber la
Paris V - Pôle 2 – Hépato-gastroentérologie – R Jian 19/01/2005

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prolifération et/ou d'induire la différenciation cellulaire ; un effet antitumoral a également été
observé au cours de certaines tumeurs humaines : cancers du col utérin, cancer de la peau et
leucémies à promyélocytes. Un nouveau dérivé synthétique acyclique de l'acide rétinoique
dépourvu de la toxicité habituelle de ces composé, l'acide polyprénoïque, a retardé l'apparition
spontanée du CHC d'environ deux ans dans un modèle murin. Le mécanisme moléculaire
d'action de l'acide polyprénoïque est mal connu, mais pourrait faire intervenir un effet sur la
différenciation cellulaire et/ou l'induction d'une apoptose. En clinique, ce dérivé a montré un
effet préventif sur l'apparition de nouvelles tumeurs après hépatectomie pour CHC (27 %
après 12 mois de traitement vs 49 % chez les non traités), et la survie était significativement
améliorée (74 % vs 46 %) à 5 ans.
Des résultats intéressants ont été obtenu récemment par l'utilisation de lipiodol marqué à
l'iode-131 (Lipiocis) en traitement adjuvant aprés résection curative de CHC : L'injection
unique dans les 6 semaines qui suivait la résection a réduit l'incidence des récidives (30 % vs
60 % chez les non traités) et amélioré la survie à 3 ans (86 % vs 46 %).
L'inhibition de l'angiogénèse pourraît être une autre approche thérapeutique prophylactique :
toute tumeur nécessite une néovascularisation pour se développer au delà de quelques mm3.
Une surexpression de facteurs angiogéniques (notamment bFGF et VEGF) pourrait apparaître
précocement lors de la progression de certains nodules cirrhotiques vers un MNR ou un CHC
et constituer un marqueur de la transformation cellulaire en méme temps qu'une cible
potentielle pour un traitement prophylactique. Une modification de la vascularisation apparaît
parallèlement dans les MNR atypiques et les CHC : augmentation progressive de la

vascularisation artérielle et diminution de la vascularisation portale, d'abord centrale dans les
foyers carcinomateux puis diffuse à l'ensemble du nodule tumoral au cours de sa croissance.
Une molécule antiangiogénique pourrait avoir un effet inhibiteur sur la croissance de
microfoyers tumoraux déjà présents. Cependant, il est possible que ces molécules entrainent
des lésions des vaisseaux associés à la cirrhose elle-même. Il est donc primordial de mieux
caractériser les différences phénotypiques entre vaisseaux tumoraux et non tumoraux pour
pouvoir développer des agents pharmacologiques plus spécifiques des vaisseaux tumoraux.
2.5 Facteurs prédictifs (tableau 3)
Plusieurs études ont cherché à définir des facteurs prédictifs du CHC au cours des cirrhoses
pour en améliorer le dépistage et définir des population à trés haut risque d'évolution vers le
CHC à moyen terme (2-4 ans). Ces différentes études ont retrouvé comme facteurs essentiels :
l'âge > 50 ans, le taux initial d'AFP >15 ng/ml, des signes d'insuffisance hépatocellulaire ou
d'HTP (volumineuses VO), le sexe masculin et une infection par le VHC. L'existence d'une
dysplasie hépatocytaire serait aussi, pour certains, un facteur prédictif majeur indépendant.
L'identification, par exemple à l'aide d'un score* prédictif utilisant ces critères, d'une
population de patients cirrhotiques à très haut risque de CHC permettrait de réserver la
stratégie de dépistage à intervalles rapprochés (/ 3 mois, par exemple) uniquement à cette
population (pour en réduire le coût), et de lui proposer un traitement prophylactique
systématique (par une molécule pharmacologique) et à discuter, en cas d'échec (apparition
et/ou progression d'un MNR, par exemple), une transplantation hépatique "prophylactique".
Une approche similaire (traitement prophylactique pharmacologique puis eventuellement TH)
pourrait être aussi discutée aprés une résection hépatique partielle pour un petit CHC.
Paris V - Pôle 2 – Hépato-gastroentérologie – R Jian 19/01/2005

283
2.6 Traitement du CHC (tableau 5)
Comme dans la plupart des cancers, la résection reste le meilleur traitement du CHC en terme
de survie. Au moins 80 % des CHC se développent chez des malades ayant une maladie
chronique du foie, ce qui augmente le risque opératoire par rapport aux sujets à foie normal.
L'amélioration des techniques chirurgicales, l'utilisation de médicaments diminuant

l'hémorragie per-opératoire, et la meilleure prise en charge péri-opératoire, ont diminué la
mortalité de la résection hépatique chez les malades ayant une maladie chronique du foie à
moins de 5 %. La transplantation hépatique offre également une bonne chance de guérison
chez les malades ayant une petite tumeur non invasive.
2.6.1
Hépatectomie partielle
Seuls les malades avec un seul nodule tumoral ou un petit nombre de nodules réunis dans un
même segment pouvant être retirés par une résection hépatique simple avec une bonne marge
de sécurité devraient être opérés. Ceci exclut de la résection hépatique les patients avec des
nodules tumoraux multiples ou ceux chez qui la résection parenchymateuse serait trop proche
de la tumeur.
Les malades avec une mauvaise fonction hépatique ont un risque élevé de décès
postopératoire : les malades avec un score de Pugh au-dessus de 6 devraient être exclus de la
résection hépatique. Une hépatectomie majeure peut être effectuée chez les malades ayant une
tumeur volumineuse et une hypertrophie compensatrice du foie controlatéral. Il est possible de
favoriser cette hypertrophie du foie controlatéral par embolisation percutanée de la branche
portale où est située la tumeur.
La survie à 5 ans après hépatectomie avoisine 40 %. Les décès tardifs sont principalement liés
à une récidive tumorale ou à des complications de la cirrhose (30 % des patients). La survie
est significativement plus mauvaise chez les patients ayant un score préopératoire de Pugh
au-dessus de 6.
Le risque de récidive à 5 ans est de l'ordre de 75 %. Les récidives surviennent principalement
dans le foie (85 %). Peu de récidives sont localisées près de la tranche de section hépatique
(résection tumorale incomplète ou marge de parenchyme trop étroite). La plupart des
récidives surviennent à distance du site opératoire. Elles sont uniques chez à peu près deux
tiers des malades et multiples chez un tiers. Elles peuvent être dûes à la présence de foyers
cancéreux occultes ou à l'évolution de MNR dans le parenchyme hépatique restant. La
récidive peut aussi être la conséquence de la poursuite du processus oncogénique dans le
parenchyme hépatique résiduel. Chez près de 10 % des malades, la récidive survient à la fois
dans le foie et dans des sites non hépatiques tels que les poumons, les os, le cerveau, ou la

peau.
A côté d'une marge parenchymateuse trop étroite, certains facteurs biologiques et
morphologiques sont associés à un risque élevé de récidives après résection : le nombre de
nodules (plus qu'un), leur taille (plus que 3 ou 5 cm), l'absence de capsule autour de la tumeur,
l'envahissement de la capsule par des îlots tumoraux, la présence de nodules satellites à
proximité de la tumeur, et l'envabissement des petites branches portales distales par des
emboles tumoraux. Une concentration élevée d'alphafoetoprotéine sérique, au-dessus de 500
ng/ml, est aussi un indicateur de récidive. Il n'y a pas de certitude que la présence de cellules
circulantes, en particulier pendant l'acte chirurgical, soit associée avec un pronostic plus
mauvais.
Le candidat idéal pour la résection hépatique serait donc un malade avec une bonne fonction
Paris V - Pôle 2 – Hépato-gastroentérologie – R Jian 19/01/2005

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hépatique, un nodule tumoral isolé de moins de 5 cm de diamètre, bien encapsulé, sans nodule
satellite, sans envabissement portal, et avec une concentration faible d'alphafoetoprotéine
sérique. Chez ces malades, la survie cumulative à 3 ans est d'environ 85 %.
La chimio-embolisation artérielle préopératoire pourrait avoir un intérêt en provoquant une
nécrose tumorale, en diminuant la taille de la tumeur, et ainsi en augmentant le taux de
résection et l'épaisseur de parenchyme non tumoral entre la tranche de résection et la tumeur.
La migration de cellules tumorales pendant la résection pourraient aussi être réduites par cette
manoeuvre. Cependant, la fréquence des récidives et le taux de survie ne sont pas différents
chez des malades traités ou non par une chimioembolisation préopératoire. La
chimio-embolisation artérielle préopératoire peut augmenter les difficultés chirurgicales
secondaires aux adhérences vasculaires autour du foie et de la vésicule biliaire. Il a en outre
été suggéré récemment que la chimio-embolisation artérielle augmente le risque de métastases
extra-hépatiques.
Le taux de réponse à la chimiothérapie systémique des CHC inopérables n'excède pas 20 %. Il
n'a pas été démontré d'intérêt de la chimiothérapie systémique adjuvante après résection d'un
CHC.

Environ 50 % des récidives surviennent sous forme d'un nodule hépatique unique et peuvent
éventuellement bénéficier d'une résection itérative. Le risque de ces résections itératives est
identique à celui d'une première hépatectomie. La survie sans récidive après hépatectomie
itérative pour récidive de CHC chez les patients cirrhotiques est identique à celle observée
après la première résection, avoisinant 30 % à 5 ans. Lorsqu'une résection itérative n'est pas
possible en raison du siège des nodules de récidive, de la fonction hépatique, ou de la
multiplicité des nodules, l'alcoolisation percutanée ou la chimio-embolisation semblent
préférables à l'abstention thérapeutique.
2.6.2
Transplantation hépatique
La fréquence élevée de récidives après résection hépatique partielle a conduit au concept de
résection hépatique totale suivie par une transplantation hépatique dans le traitement du CHC.
L'ablation de la totalité du foie, source potentielle de récidive, devrait en effet diminuer la
mortalité à long terme par récidive tumorale. Les mêmes facteurs prédictifs de récidive ont été
mis en évidence après transplantation et après résection partielle, en particulier la taille de la
tumeur, supérieure à 5 cm, le nombre de tumeurs, et l'envahissement macroscopique des
branches portales. De plus, il est vraisemblable que chez ces malades, la récidive tumorale est
facilitée par l'immunodépression induite par le traitement antirejet. Les résultats observés chez
les malades ayant une petite tumeur de découverte fortuite sont meilleurs. Lorsque la tumeur
est unique, inférieure à 3 cm de diamètre, et sans signe d'invasion, la survie à 5 ans est de 75
%. La supériorité de la transplantation hépatique sur la résection partielle n'a pas été
démontrée chez les patients ayant un carcinome hépatocellulaire de moins de 3 cm de
diamètre.
Un traitement préopératoire par chimio-embolisation ou alcoolisation percutanée ainsi qu'une
chimiothérapie post-opératoire adjuvante peuvent améliorer les résultats de la transplantation
hépatique pour CHC. Ces suggestions reposent sur des petites séries non contrôlées.
2.6.3
Chimioembolisation lipiodolée
La chimioembolisation lipiodolée associe l'administration intra-artérielle simultanée sous
forme d'une émulsion, de lipiodol ultrafluide et de drogue(s) cytotoxique(s). Le lipiodol se

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285
comporte comme un embole qui ralentit ou interrompt temporairement le flux et s'accumule
dans les vaisseaux tumoraux qu'il rencontre puis se fixe sélectivement et durablement dans les
tumeurs hépatiques. La ou les drogue(s) cytotoxique(s) profite(nt) des deux effets du lipiodol :
ralentissement circulatoire augmentant le temps de contact et vectorisation sélective dans la
tumeur.
La chimioembolisation lipiodolée peut être proposée si : Le CHC est prouvé histologiquement
ou biologiquement, la tumeur n'est pas résécable chirurgicalement, l'état général est inférieur
au stade III de l'OMS, l'âge est inférieur ou égal à 75 ans, le patient ne présente ni
encéphalopathie hépatique, ni ictère obstructif, ni insuffisance cardiaque, rénale ou
respiratoire. Il ne doit pas exister d'inversion complète du flux portal ni de thrombose de la
veine porte. Enfin, le patient devra être dans le stade I ou II de la classification d'Okuda.
Avant le procédure, il faut réaliser un scanner afin de mesurer le volume de la tumeur, un
bilan de coagulation, une créatininémie, une évaluation de la fonction hépatique et la mesure
de l'AFP.
L'examen est réalisé sous anesthésie locale, chez un malade à jeûn, bien hydraté (200 à 300
ml/heure), avec antibiothérapie prophylactique et antiémétique. Les drogues utilisées sont
habituellement le cisplatine (1,5 à 2 mg/kg, sous réserve d'une fonction rénale normale). Si la
fonction cardiaque est correcte, l'adriamycine peut être employée (50 mg/m2). D'autres
protocoles utilisent l'association cisplatine - adriamycine et mitomycine C (10 mg). Ces
drogues sont dissoutes dans 10 ml de produit de contraste et émulsifiées avec 7 à 10 ml de
lipiodol ultrafluide. L'ensemble de l'émulsion est injectée aprés cathétérisme hypersélectif du
territoire vasculaire nourricier de la tumeur. L'embolisation qui suit cette injection est réalisée
habituellement avec des fragments de spongel.
Les suites normales de l'embolisation sont marquées par un syndrome lié à la nécrose
tumorale : fièvre, douleurs, nausées, vomissements durant 24 à 48 heures, habituellement bien
prévenus par les antiémétiques, les morphiniques et éventuellement les anti-inflammatoires
non stéroïdiens. Les protocoles de chimioembolisation varient selon les équipes. Certains font

une seule séance, d'autres répètent les chimioembolisations tous les 2 mois pendant 6 mois et
font le bilan à 6 mois, d'autres encore poursuivent les séances s'il existe une réponse
morphologique ou biologique.
Les complications sont rares (3 à 4 % des cas). L'embolisation entraîne toujours une cytolyse.
Son retentissement reste mineur lorsqu'il n'existe pas d'insuffisance hépatique préalable.
L'insuffisance rénale est prévenue par une hydratation correcte pré- et post-embolisation, et
l'infection du foyer embolisé est prévenue par une antibioprophylaxie. La survenue d'une
cholécystite est à craindre si l'embolisation hépatique n'est pas assez sélective, à savoir
au-delà de l'artère gastroduodénale. On a décrit des cas d'infarctus hépatique, d'abcès et de
rupture tumorale, des hémorragies digestives par rupture de VO.
La chimioembolisation entraîne environ 50 % de réponse morphologique et 75 % de réponse
blologique (50 % RC, 25 % RP) sur l'AFP. Même si l'efficacité de la chimioembolisation est
souvent spectaculaire, peu d'études contrôlées ont prouvées l'amélioration de la survie chez
les patients traités.
2.6.4
Alcoolisation
L'alcoolisation percutanée des CHC est actuellement un traitement largement utilisé. L'alcool
entraîne une déshydratation cellulaire responsable d'une nécrose de coagulation et une
thrombose artérielle intra-tumorale entraînant une ischémie tumorale. Classiquement, cette
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technique s'adresse aux patients porteurs d'une à trois tumeurs, dont le diamètre est inférieur à
3 à 5 cm et inopérables. Cette technique est proposée lors des récidives après chirurgie ou
associée à une séance de chimioembolisation. Les contre-indications sont l'ascite
incontrôlable, des troubles importants de la coagulation, la proximité (< 1 cm) de la capsule
ou des gros troncs vasculaires et biliaires.
Elle nécessite un examen d'imagerie permettant de dénombrer les lésions et de les mesurer,
ainsi qu'un bilan de la coagulation et un dosage de l'AFP. Le suivi de ces patients se fait par
imagerie (scanner ou IRM) et dosage de l'AFP

L'examen est réalisé sous anesthésie locale et prémédication. Il est le plus souvent réalisé en
ambulatoire. La tumeur est ponctionnée habituellement sous repérage échographique avec une
aiguille fine (21 G). La quantité totale d'alcool absolu qui sera injecté est calculée suivant la
formule V = 4/3 x 3,14 (R + 0,75)3. Cette dose est injectée au cours de séances répétées à
raison de 2 à 10 ml par séance. Au total, le traitement dure de 3 à 4 semaines. L'alcoolisation a
été proposée dans des tumeurs de plus grand diamètre, sous anesthésie générale, avec de
multiples aiguilles et l'injection de grandes quantités d'alcool (de 50 à 100 ml en une seule
séance).
Les complications sont rares (1 %), et consistent en hémopéritoine, épanchement pleural,
thrombose vasculaire ou biliaire. Durant le traitement, peuvent survenir des douleurs dues à
un reflux de l'alcool dans le péritoine le long du trajet de l'aiguille, de la fièvre et parfois des
réactions vasovagales. Les risque d'essaimage de cellules tumorales le long du trajet de
l'aiguille, avec dissémination tumorale péritonéale, pourraît être réduit par l'alccoolisation du
trajet de l'aiguille (de l'ordre d'1 %).
Des survies équivalentes à celles obtenues par résection chirurgicale ont été observées sur
plusieurs centaines de patients : survie à 4 ans de 50 % et à 5 ans de 40 %.
2.6.5
Radiofréquence
La radiofréquence consiste à détruire une tumeur par des microondes à l'aide d'une sonde de
forme variable (droite, ou le plus souvent formée de 4 à 12 crochets en J, créant une zone de
nécrose sphérique de 3 à 5 cm de diamètre. La zone détruite est donc plus importante que
celle créée par alcoolisation. Les indications et contre-indications sont proches de cette
dernière (une à trois tumeurs, dont le diamètre est inférieur à 3 à 5 cm, situées à distance - au
moins 1 cm - de la capsule et des gros troncs vasculaires et biliaires). Les risques sont
également proches : lésion d'une structure de voisinage (hémorragie, notamment), rupture
capsulaire, dissémination tumorale (jusqu'à 10 % dans une série), risque d'insuffisance
hépatique si la zone détruite est importante sur un foie dont la réserve fonctionnelle est limite.
Les résultats de la radiofréquence pour CHC sont encore mal évalués.
2.6.6
Lipiocis

Ce traitement utilise le lipiodol et de l'iode 131 radioactif, délivrés au foie
in situ, lors d'une
artériographie sélective de l'artère hépatique. Le lipiodol est est un mélange d'esters éthyliques
d'acides gras iodés de l'huile d'œillette, très riche en iode (38% de son PM), lui permettant de
jouer un rôle comme moyen de contraste radiologique. Il est sélectivement fixé par les CHC.
Le marquage radioactif du lipiocis se fait par échange isotopique : chaqueiode naturel est
remplacé par l'iode 131, avec une activité spécifique très élevée. Le lipiocis est délivré sous
forme conditionnée à 2mL, d'activité de 2220MBq, soit 60mCi. Ces sont les particules ß émis
par l'iode 131 qui assurent l'activité antitumorale, grâce à leur énergie élevée. La période
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radioactive de l'iode 131 est de 8 jours. Il n'est pas nécessaire de procéder à une embolisation.
Ainsi la thrombose porte n'est-elle pas une contre-indication, mais est au contraire une
indication, du lipiocis, contrairement à la chimioembolisations.
Après injection intra-artérielle hépatique, la grande majorité du produit reste localisée dans le
foie (environ 80-90%), et une petite fraction atteint les poumons (10-20%). Au sein du foie, il
existe une concentration élective du lipiocis dans les lésions tumorales (rapport T/NT=5 en
moyenne). Ailleurs, La distribution du lipiocis est répartie de façon homogène dans tout le
parenchyme hépatique sain. La rétention dans le CHC est prolongée, avec une période
effective dépassant 5 j. L 'élimination du radioélément qui n'a pas été capté par le foie se fait
essentiellement par voie urinaire (30 à 50% de l'activité injectée) sur une durée d'une semaine.
L'élimination fécale est très faible (<3% en 5 jours). La radioactivité circulant dans le sang est
négligeable, de même que la fixation dans tous les autres organes.
Les études de phase I et II n'ont pas relevé de complications majeures, notamment hépatiques
et hématologiques. Une complication pulmonaire, vraisemblablement une pneumopathie d
'origine immuno-allergique, a été enregistrée.
Dans un essai contrôlé testant l'efficacité du traitement par Lipiocis vs un traitement médical
chez des patients atteints de CHC au stades OKUDA I ou II avec thrombose portale, la
tolérance a été excellente, et il existait une différence significative du taux de survie en faveur

du Lipiocis (survie actuarielle - Kaplan-Meier à 6 mois de 48% vs 0% chez ceux ayant eu un
traitement de confort). Le Lipiocis a une AMM dans cette indication.

3 Métastases hépatiques
Le foie est l'organe le plus souvent touché par les métastases, qui constituent la première
cause de tumeurs hépatiques malignes.
Les principaux cancers qui donnent des métastases hépatiques sont les cancers du sein, du
poumon et les cancers digestifs. Pour le cancer du sein, l'incidence moyenne des métastases
hépatiques est de 10 %, les métastases étant le plus souvent métachrones et localisées
uniquement au foie dans 10 à 20 % des cas. Les possibilités thérapeutiques sont généralement
d'ordre systémique et le pronostic mauvais (10 à 20 mois de survie moyenne). Pour le cancer
du colon, l'incidence des métastases hépatiques varie de 40 à 50 %, les métastases étant
souvent synchrones (20 à 35 % des cas) et localisées uniquement au foie dans 20 % des cas ;
elles peuvent faire l'objet d'une résection chirurgicale si certains critères sont respectés (age,
état général, absence d'atteinte extra hépatique, absence d'adénopathies locorégionales, 3 à 5
métastases au plus, de diamètre inférieur à 5 cm, 1 cm de marge de sécurité de parenchyme
sain) et/ou être traitées par voie systémique.
3.1 Diagnostic :
Les métastases peuvent être découvertes au cours du bilan préthérapeutique d'un cancer : leur
recherche sera d'autant plus "agressive" que leur présence modifie le traitement (Fig. 1) ; elles
peuvent également être découvertes devant des symptômes : pesanteurs ou douleurs
(épigastriques ou HCD, continues, inhibant la respiration, à irradiation scapulaire), altération
de l'état général (anorexie, amaigrissement, fièvre, fatigue), des signes de compression ou
d'envahissement (cholestase, hypertension portale). La biologie est normale ou montre une
cholestase : élévation des gGT et des phosphatases alcalines, habituellement anictérique
(bilirubine normale).
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288
Les marqueurs tumoraux peuvent être utiles s'ils sont nettement élevés et que le cancer

primitif est connu (ACE et cancer colorectal, CA 19-9 et cancer de l'estomac, du pancréas ou
des voies biliaires, CA 15-3 et cancer du sein, PSA et cancer de la prostate). Leur utilisation
dans un but diagnostique, lorsque le cancer primitif n'est pas connu, n'est pas recommandée.
Différentes méthodes d'imagerie permettent de détecter les métastases, réaliser un bilan
préthérapeutique et permettre un suivi évolutif.
3.2 Echographie
La sensibilité de l'échographie est d'environ 50%. Les aspects échographiques des métastases
sont polymorphes et souvent peu spécifiques. Cependant, certains aspects sont
caractéristiques de la tumeur primitive :
- Les métastases de cancer digestif sont volontiers hyperéchogénes, entourées d'un halo
hypoéchogène réalisant une image en cible ; ce halo traduit en général une croissance
lésionnelle rapide. La présence d'un semis de points très échogènes au centre est très
évocateur d'un adénocarcinome mucoïde. L'aspect de "miliaire" hyperéchogène se rencontre
dans les cancers endocrines du pancréas, les tumeurs carcinoïdes, et les cancers du rein.
- Les métastases de cancer du sein sont principalement hypoéchogénes, sous la forme de
nodules multiples (miliaire hypoéchogène) ou de lésions confluentes hétérogènes d'aspect
infiltrant.
- Les métastases spontanément calcifiées se rencontrent dans les cancers du colon. Après
chimiothérapie, toutes les métastases peuvent se calcifier.
- Les métastases kystiques se rencontrent dans les tumeurs de l'ovaire, les léiomyosarcomes,
le carcinome endométrial et les métastases hypervasculaires (endocrines et carcinoides).
- Les métastases nécrosées se rencontrent fréquemment dans les sarcomes, le schwannome
malin, les carcinomes ovariens, les mélanomes.
L'échographie permet d'apprécier l'extension intrahépatique des métastases, de dépister des
complications (thrombose portale rare, dilatation des voies biliaires), d'apprécier l'existence
ou non d'adénopathies pédiculaires hépatiques et coeliaques. Elle est en revanche peu sensible
pour la détection de lésions péritonéales. Elle permet parfois de retrouver le cancer primitif
(grosse tumeur colique, lésion pancréatique). Plusieurs diagnostics différentiels doivent être
envisagés : Angiomes hépatiques avec les métastases hyperéchogénes, stéatose hépatique
nodulaire devant une image apparemment hyperéchogène, ilôt de foie sain sur foie stéatosique

devant une image apparemment hypoéchogène.
3.3 La tomodensitométrie spiralée
Elle a une sensibilité d'environ 80%. Elle est très utilisée dans le bilan des métastases.
L'aspect des métastases en tomodensitométrie est polymorphe, dépendant de leur taille, de
leur caractère hypo ou hypervasculaire, de la phase d'acquisition.
Les métastases hypovasculaires (cancers colorectaux) sont le plus souvent hypodenses avant
injection. Elles peuvent avoir des calcifications centrales (tumeurs productrices de mucine).
Après injection, le rehaussement est faible, périphérique, annulaire. La tumeur s'imprègne
progressivement sur les temps tardifs
Les métastases hypervasculaires (cancers endocrines) posent le problème du diagnostic
différentiel avec une lésion angiomateuse. Ces lésions se rehaussent globalement à la phase
artérielle de l'injection avec souvent l'apparition d'une hypodensité globale à la phase portale.
Ce rehaussement doit être distingué de la prise de contraste en motte intense typique des
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angiomes. Quand elles sont plus volumineuses, elles peuvent apparaitre nécrosées en leur
centre avec une périphérie hypervascularisée (hyperdense).

3.4 IRM
La sensibilité de l'IRM est d'environ 80 %. L'aspect IRM des métastases dépend du type de
tumeur primitive.
Les métastases hypovasculaires (cancers colorectaux) présentent un hyposignal avec parfois
un aspect de nécrose centrale (hyposignal plus intense), en séquence pondérée en T1. En
séquence pondérée T2, elles présentent un hypersignal intermédiaire (>foie, <LCR), souvent
hétérogène avec un centre plus hypointense (nécrose de coagulation) ou plus hyperintense
(nécrose de liquéfaction) que la périphérie. Il existe fréquemment un halo d'hypersignal
périlésionnel plus marqué sur la séquence T2. Après injection de gadolinium, la prise de
contraste est précoce et transitoire en périphérie (« wash out »).
Dans les métastases hypervasculaires (tumeurs endocrines), l'aspect est hypointense en T1 et

fortement hyperintense en T2, comme celui des angiomes. Le diagnostic est d'autant plus
difficile que les lésions sont petites et peu nombreuses. Quand elles sont plus volumineuses, le
signal central devient hétérogène avec une zone nécrotique dont l'hypersignal en T2 est plus
marqué. L'injection de gadolinium avec réalisation de séquences rapides (écho de gradient)
permet de distinguer ces métastases des angiomes : la prise de contraste au temps précoce est
périphérique mais ne réalise pas les images en mottes caracteristiques des angiomes. La zone
centrale se rehausse ensuite.
D'autres produits de contraste sont actuellement étudiés pour sensibiliser la recherche de
métastases en IRM. La ferrite, agent de contraste superparamagnétique, est capté
sélectivement par le système réticulo-endothélial. Après injection, il s'accumule dans le foie
sain dont le signal diminue nettement. Les métastases qui ne fixent pas la ferrite apparaissent
donc en hypersignal relatif par rapport au foie. Le contraste lésion/foie sain est donc renforcé.
3.5 Démarche diagnostique (figure 1)
L'interrogatoire recherche des antécédents tumoraux, parfois mal conus du malade. Lorsque la
tumeur est connue, il est souvent utile d'obtenir la preuve histologique de la métastase, si le
traitement est susceptible d'être modifié. En l'absence de tumeur connue, l'attitude est
différente selon que les métastases peuvent être ou non l'objet d'une éxérèse. En l'absence
d'éxérèse possible, l'obtention d'une histologie permet d'orienter les investigations à la
recherche du cancer primitif, et de guider le traitement. Si l'éxérèse est possible, elle permet
(après un bilan initial "minimum", comportant les examens ci-dessous) d'éviter de réaliser une
biopsie percutanée, qui peut se compliquer (hémorragie, dissémination tumorale).
Les métastases des cancers colorectaux ont un mauvais pronostic : survie de 20 % à 1 an et
quasi-nulle à 5 ans. La résection doit être réalisée (environ 10 % des cas) lorsqu'elle est
possible : la survie peut alors atteindre 30 % à 5 ans.
La chimioembolisation ou l'alcoolisation des métastases des cancers colorectaux fait l'objet
actuellement de nombreuses études. Si l'on obtient une réponse précoce dans environ 80 %
des cas, il n'est pas certain que l'on obtienne un bénefice en terme de survie. Les métastases
hypervasculaires ont cependant un meilleur taux de réponse à la chimioembolisation, corrélé à
une survie plus longue.
La chimiothérapie est indiquée dans les autres cas, sauf très mauvais état général, et le plus tôt

possible. En cas de bonne réponse, une éxérè secodaire doit être discutée. En cas
Paris V - Pôle 2 – Hépato-gastroentérologie – R Jian 19/01/2005

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d'échappement ou de non-réponse, des protocoles de "seconde ligne" doivent être discutés.
Dans les autres types de métastases, la recherche de tumeurs chimio- ou hormonosensibles est
une priorité (sein, ovaire, prostate, lymphomes, leucémies, tumeurs embryonnaires, tumeurs
neuro-endocrines).
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291

Tableau 1 : Caractéristiques des tumeurs hépatiques bénignes

Kyste biliaire Hémangiome Hyperplasie nodulaire
focale
Adénome
Fréquence 50% 2,5% 1/100.000 1/1.000.000
Clinique 0
Compression ou
complications*
0
Compression ou
complications*
0
Compression*
0
Hémorragie
Compression*
Biologie Normale Normale Normale ou

gGT
Normale ou
gGT ou PAlc
Echographie Anéchogène,
liquidienne, paroi fine
Hyperéchogène, bien
limité
Isoéchogène, polylobé,
signal doppler artériel
Isoéchogène
Scanner Inutile Hypodense,
opacification
périphérie vers centre
Hypodense (+ zone
centrale), opacification
précoce massive (+
persiste centre)
Opacification rapide,
massive et fugace
IRM Rarement utile Hypointense T1
Hyperintense T2
Hypointense T1 (+/-),
hyperintense T2 (+/-)
Gadolinium + tardif au
centre
Lésion unique
gadolinium +
précoce
Traitement 0
(sauf complications)

0
(sauf complications)
Contrôle 1 an ou
biopsie (exérèse) si
atypique
Exérèse ; aspect
proche du CHC
* : Si volumineuse (> 10 cm de diamètre)

Tableau 2 : Valeurs diagnostiques des examens de dépistage du carcinome hépato-
cellulaire

Echographie
(lésion focale)
Alphafoetoprotéine
> 15 ng/ml
Alphafoetoprotéine
> 100 ng/ml
Sensibilité (%) 80 50 20
Spécificté (%) 90 90 90
VPP (%) 75 30 60

Tableau 3 : Risque de survenue d’un carcinome hépato-cellulaire (CHC) sur cirrhose

Score prédictif* CHC à 3 ans
Risque faible < 11 0 %
Risque élevé > 11 24 %
Dont > 11 et pas de dysplasie 17 %
Dont > 11 et dysplasie 72 %
Score prédictif* = (6 x age) + (4 x sexe) + (3 x VO)+ (3 x TP) + (3 x AFP) + (3 x VHC)

(Items = 0 si age < 50 ans, sexe féminin, petites varices oesophagiennes (VO), TP > 70%,
alphafoetoprotéine (AFP) < 15 ng/ml ou hépatite C (VHC) négative. Items = 1 si age > 50 ans, sexe
masculin, grosses VO, TP < 70%, AFP > 15 ng/ml ou VHC positive)
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Tableau 4 : Caractéristiques des tumeurs hépatiques malignes

Carcinome
hépatocellulaire
Cholangio-carcinome Métastases de cancers
digestifs
Fréquence 3/10.000 1/100.000 1/10.000
Clinique Cirrhose
Complications
Ictère
Complications
0
(hépatomégalie dure)
Biologie Cirrhose
AFP élevée
Normale
Cholestase
Normale ou
gGT
ACE, CA 19-9
Echographie Nodule(s)
Thrombose porte
Hyperéchogène, bien

limité
Nodules multiples,
hypoéchogènes,
hétérogènes, cocardes
Scanner Hypervascularisation
précoce
Bilan d’extension Hypodenses,
hypervascularisation
précoce périphérique
IRM Hypointense T1,
hyperintense T2
Cocardes
Traitement Transplantation,
exérèse, alcoolisation,
traitement palliatif
Résection,
Traitement palliatif
Histologie+++
Résection
Chimiothérapie


Tableau 5 : Stades pronostic des carcinome hépatocellulaire selon Okuda

- Stade I : Absence de facteurs de gravité
-
Stade II : Présence de 1 ou 2 facteurs de gravité
-
Stade III : Présence de 3 ou 4 facteurs de gravité
Facteurs de gravité : envahissement > 50% du foie, ascite, albuminémie < 30 g/l,

bilirubinémie > 30 mg/l

Tableau 6 : Origine des métastases hépatiques
- Cancers digestifs : 50 % (dont colo-rectum 40 %, autres 10 %)
-
Cancers uro-génitaux : 10 %
-
Cancers sein : 5 %
-
Cancers broncho-pulmonaires : 15 %
-
Divers : 10 % (lymphomes, neuro-endocrines, lymphomes, sarcomes,…)
-
Sans primitif retrouvé : 10 %
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293

Figure 1






Métastases hépatiques de primitif inconnu
Interrogatoire, examen clinique
Scanner thoraco-abdominal
Femme : scanner pelvien
Homme : alpha-foetoprotéine, betaHCG, PSA

Ponction écho-guidée
Adénocarcinomes
bien ou moyennement
différenciés
Adénocarcinomes
peu ou
indifférenciés
Tumeur
neuro-
endocrine
Cancer
épidermoïde
Endoscopies digestives
Mammographie Immunomarquage
ORL
Relecture scanner
Echo-endoscopie haute
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294
Chimiothérapie des cancers digestifs
François Goldwasser
Oncologie médicale, Médecine Interne, Groupe Hospitalier Cochin

Objectifs du programme officiel (question N° 141 du programme officiel)
• Connaître les stratégies de prévention, de dépistage, de diagnostic et de traitement
des principales tumeurs bénignes et malignes, afin de participer à la décision
thérapeutique multidisciplinaire et à la prise en charge du malade à tous les stades
de sa maladie.
∆ Cette question aborde également partiellement d’autres items du programme

N°142. Prise en charge et accompagnement d'un malade cancéreux à tous les stades de
la maladie. Traitements symptomatiques. Modalités de surveillance. Problèmes
psychologiques, éthiques et sociaux.
N°143. Agranulocytose médicamenteuse : conduite à tenir.

Points importants
• La décision de chimiothérapie s'inscrit dans une stratégie et une réflexion
PLURIDISCIPLINAIRE.
• Les médicaments anti-tumoraux actuels ont transformé le pronostic du
CANCER COLO-RECTAL

1 Les médicaments anti-tumoraux en cancérologie
digestive
La description des différents médicaments, de leur toxicité, des modalités d'administration et
de surveillance, la définition des différentes stratégies (adjuvant, néoadjuvant, ) ont été
traitées dans le module 10 et les étudiants sont invités à se reporter au document pédagogique
du module 10.

1.1 Familles thérapeutiques actives en cancérologie digestive

-les fluoropyrimidines (5-fluorouracile)
-la gemcitabine (Gemzar*)
-le cisplatine (Cisplatyl*)
-l'oxaliplatine (Eloxatine*)
-l'irinotécan (Campto*)
-le docétaxel (Taxotère*) et le paclitaxel (Taxol*)
-le cetuximab (les anticorps monoclonaux anti-rec EGF; Erbitux*)
-le bevacizumab (anticorps monoclonaux anti-VEGF; Avastin*)
Tous ces médicaments sont exclusivement d'administration parentérale, à l'exception des
dérivés récent du fluorouracile, qui permettent une administration orale.

Paris V - Pôle 2 – Hépato-gastroentérologie – R Jian 19/01/2005

295


1.2 Rappel des principaux effets indésirables spécifiques, extra-hématologiques

Toxicité aigue spécifique Toxicité chronique cumulative
5-fluorouracile
et dérivés
Mucite, diarrhée
Syndrome mains-pieds
Cardiaque
Syndrome cérébelleux
Décès (déficit homozygote en DPD)
aucune
gemcitabine Fièvre, arthralgies
Microangiopathie thrombotique (très
rare)
aucune
cisplatine Vomissements
Insuffisance rénale aigue tubulaire
Tubulopathie chronique
Surdité cochléaire
Polynévrite sensitive
oxaliplatine Vomissements
Paresthésies aigues
Polynévrite sensitive
paclitaxel et
docétaxel

Allergie
Pneumopathie interstitielle aigue
(docétaxel)
Alopécie, Polynévrite sensitive
Syndrome oedémateux et toxicité
unguéale (docétaxel)
irinotécan Syndrome cholinergique
(vomissements diarrhée, crampes
abdominales, troubles de
l'accomodations, sueurs, )
Diarrhée retardée (entre J5 et J10)
Neutropénie
Risque particulier de choc septique
aucune
cetuximab Acné, diarrhée aucune
bevacizumab HTA, hémorragie, thrombose HTA