Tổng hợp hữu cơ Những kiến thức cần biết cho kì thi học sinh giỏi quốc gia hóa học

CHƯƠNG I: SỰ TẠO THÀNH LIÊN KẾT CACBON – CACBON
Mục tiêu của tổng hợp hữu cơ là tổng hợp được các sản phẩm có khung sườn cacbon mong
muốn và mang các nhóm chức thích hợp, chính vì thế các phán ứng tạo liên kết cacbon – cacbon là
các phản ứng có tầm quan trọng to lớn trong tổng hợp hữu cơ. Mục tiêu của chương này là khảo sát
các hướng thường được sử dụng để tạo liên kết cacbon – cacbon.
I. Phản ứng giữa cacbon nucleophin và cacbon electrophin
1. Cacbon nucleophin
Cacbon nucleophin là các hợp chất của cacbon hay các tiểu phân trung gian của cacbon có
mật độ electron cao. Ở đây sẽ chỉ xét những chất thường gặp.
a) Các hợp chất cơ kim
Các hợp chất có liên kết C – M (M: kim loại) là những hợp chất có sự phân cực về phía
cacbon. Các hợp chất cơ kim quen thuộc nhất là RLi, RMgX, R2CuLi, RZnBr… Các hợp chất cơ kim
của kim loại hoạt động mạnh (Li, Mg) thường được tạo thành khi cho dẫn xuất halogen phản ứng với
kim loại trong dung môi trơ (thường là ete). Ví dụ:
THF
CH3CH2CH2CH2Br + 2Li
CH3CH2CH2CH2Li + LiBr
CH3Br + Mg

Et2O

CH3MgBr

Để điều chế hợp chất cơ kim của các kim loại kém hoạt động hơn thì con đường tốt nhất là cho
hợp chất cơ kim hoạt động phản ứng với dẫn xuất halogen của kim loại kém hoạt động hơn. Ví dụ:
2RLi + CuX

R2CuLi + LiX

2RLi + HgX2

R2Hg + 2LiX

Để điều chế các dẫn xuất cơ kim của những dẫn xuất halogen kém hoạt động thì phản ứng
trao đổi kim loại được sử dụng nhiều.

b) Các enolat
Enolat là những dẫn xuất anion của các hợp chất cacbonyl, chúng được tạo thành bằng cách
loại bỏ proton trên cacbon kế cận nhóm cacbonyl. Các enolat được bền vững hóa nhờ sự cộng
hưởng, và điều này cũng phần nào làm giảm đi khả năng phản ứng của các enolat.


Phản ứng loại nguyên tử hydro trên nguyên tử cacbon kế cận nhóm CO là một phản ứng axit –
bazơ, trong đó axit mạnh hơn sẽ phản ứng với bazơ mạnh hơn để tạo thành bazơ yếu hơn và axit
yếu hơn. Bazơ được chọn để deproton hóa phải có pKa cao hơn pKa của axit. Ví dụ:

Trong các phản ứng tạo enolat, để tránh xảy ra xảy ra phản ứng phụ (thường là cộng
nucleophin) thường sử dụng các bazơ rất mạnh khơng có tính nucleophin như LDA hay KHMDS. Một
ưu điểm khác nữa của chúng do có cấu trúc cồng kềnh nên có thể lấy được nguyên tử hydro ở các vị
trí có sự cản trở khơng gian thấp hơn, mặc dù độ bền của enolat tạo thành không bằng so với ngun
tử hydro có sự cản trở khơng gian lớn.

Sự tạo thành cacbanion bằng con đường deproton hóa khơng chỉ xảy ra ở các hợp chất
cacbonyl mà còn xảy ra khi nguyên tử hydro α gần nhóm rút e mạnh chẳng hạn CN hay NO2. Cấu
trúc sản phẩm thu được cũng có thể được ổn định bằng cộng hưởng như đối với enolat. Ví dụ:

Các cacbanion này ít có độ bền vững cao như enolat do N tham gia vào hệ liên hợp kém hơn
O. Có nghĩa là khả năng hoạt động của các cacbanion này cao hơn
c) Các hợp chất có liên kết  giàu electron
Những hợp chất này có dạng X – C = C, trong đó X cịn một cặp electron khơng liên kết có thể

tham gia liên hợp về phía liên kết C = C. Lúc này nguyên tử cacbon β trở nên giàu electron sẽ thể
hiện tính nucleophin. Dạng này thường gặp các dẫn xuất enol trung hịa của oxy và nitơ, ví dụ:


Do ở đây là các dẫn xuất trung hòa nên khả năng phản ứng với các tác nhân electrophin sẽ
kém hơn so với dẫn xuất ion tương ứng.
Chúng được tạo thành bằng các cho các hợp chất cacbonyl (andehit, xeton) phản ứng với các
hợp chất tương ứng. Ví dụ:

Khơng chỉ RX mà cả RCOX cũng tham gia được phản ứng này. Chúng được gọi chung dưới
cái tên phản ứng enamin hóa theo Stork.
Đối với các hợp chất cacbonyl khơng đối xứng, việc tạo thành enamin có tính chọn lọc.
Chẳng hạn với 2-metylxiclohexanon.

Enamin B ưu tiên tạo thành hơn do ở A có tương tác khơng gian bất lợi.

2. Cacbon electrophin
Cacbon electrophin là các hợp chất hoặc các trung gian nghèo electron và có khả năng nhận
electron từ các chất giàu electron hơn. Nó bao gồm các loại sau đây
a) Cacbocation
Có thể được tạo thành bằng nhiều cách khác nhau trong nhiều dẫn xuất khác nhau:
H+
ROH
R+ + H2O
Ag+
RX (X: Cl. Br, I)
R+ + AgX
Cacbocation càng bền vững khi có nhiều nhóm đẩy e gắn vào cacbon trung tâm
b) Các hợp chất mạch hở có nhóm đi ra dễ cũng có thể đóng vai trị là ngun tử cacbon
electrophin trong nhiều trường hợp do các nhóm đi ra dễ thường là các nhóm có độ âm điện

mạnh nên sự phân cực liên kết dẫn đến sự nghèo đi mật độ e trên ngun tử cacbon trung
tâm. Ví dụ:

Thường các nhóm đi ra dễ hay gặp là dẫn xuất halogen RX, các tosylat
(ROTs), các triflat ROSO2CF3 (ROTf), sunfat R2SO4…


c) Cacbon cacbonyl
Do sự phân cực mạnh của liên kết C = O nên nguyên tử cacbon cacbonyl là tác nhân
electrophin hay gặp nhất.

Các nhóm hút electron như Cl, RCOO làm tăng tính electrophin của cacbon trung tâm cịn các
nhóm đẩy electron như OR, NR2 làm giảm khả năng phản ứng.
Một cách khác để làm tăng tính electrophin của cacbon trung tâm là việc sử dụng xúc tác axit
Lewis để phối trí với oxy cacbonyl, từ đó làm tăng thêm tính electrophin trên cacbon cacbonyl.

Các axit Lewis hay dùng nhất là TiCl4, BF3, SnCl4, AlCl3, ZnCl2, H+…

d) Các hợp chất α, β-cacbonyl chưa no

Sự tấn công của tác nhân nucleophin có thể xảy ra ở cả hai vị trí:

Phản ứng cộng 1,4 trong trường hợp này được gọi là phản ứng cộng Michael (sẽ giới thiệu kỹ
ở phần sau)
3. Cách tạo liên kết cacbon-cacbon bằng phản ứng giữa nucleophin và electrophin
Liệu có phải cứ cacbon nucleophin nào phản ứng với cacbon electrophin nào cũng đều cho
sản phẩm ghép mạch cacbon-cacbon khơng? Trên ngun tắc là có thể nhưng khi đặt vấn đề này
vào thực nghiệm thì kết quả thu được chưa hẳn đã như mong muốn. Ví dụ:
Phản ứng mãnh liệt đến mức có thể gây nổ

Phản ứng chậm đến mức coi như không xảy ra

Để phản ứng xảy ra một cách thành cơng và có thể kiểm sốt được thì khả năng phản ứng của
nucleophin và electrophin phải phù hợp với nhau. Dưới đây là so sánh hoạt tính của các nucleophin
và các electrophin đã xét ở phần trên.


Nucleophin: RM > RCH-COX > XCO-CH- - COY > RCHNO2 > ROCH=CH2 (X, Y là các nhóm rút e)
Electrophin: R+ > RR’CO-A > RCOX > RCHO > RCOR’ > RX > este > amit > α,β-cacbonyl chưa no(A
là axit Lewis)
Thường các chất ở đầu dãy khi phản ứng với nhau sẽ rất mãnh liệt và khó kiểm sốt, cịn phản
ứng của các chất ở cuối dãy thường khó xảy ra nếu không sử dụng những điều kiện khắc nghiệt,
phản ứng của các chất nằm ở giữa dãy thường cho kết quả ổn định nhất
4. Một số phản ứng thường dùng trong tổng hợp hữu cơ
a) Phản ứng Wurtz
2RX + 2Na

RR + 2NaX

Phản ứng Wurtz giữa dẫn xuất Halogen với kim loại natri là một công cụ hữu hiệu để tổng
hợp các hydrocacbon có cấu trúc đối xứng, chẳng hạn:
Na
2CH3Cl
CH3CH3
Cũng như rất phù hợp để đóng vịng tạo các vịng nhỏ, nhất là vịng 3, 4 cạnh.

Phản ứng hồn tồn thất bại trong việc điều chế các dẫn xuất halogen không đối xứng RR’
do có tạo thành các sản phẩm phụ R-R và R’ – R’.
Cơ chế của phản ứng được cho là xảy ra qua trung gian cơ natri như sau:
Na

RX
RX
RNa
RR + NaX
b) Phản ứng với hợp chất cơ kim
RM + R’X

RR’ + MX (M: Li, Na, K, MgBr)

Các phản ứng này cho hiệu suất và độ chọn lọc khá cao, nhưng phạm vi ứng dụng lại khá
hẹp, chẳng hạn RMgX chỉ ghép tốt với allyl và benzyl halogenua, còn các cơ kim loại kiềm chỉ ghép
tốt với dẫn xuất bậc một
Ở đây X có thể là halogenua, sunfonat hay triflat, tosylat với khả năng đi ra tương ứng là Tf >
Ts  SO4 > Hal
Tuy nhiên nếu sử dụng phản ứng Corey – House (R2CuLi) thì khả năng ghép sẽ rộng hơn,
R’X lúc này có thể là dẫn xuất bậc 1, allyl, benzyl, vinyl hay các allen cũng như R’ có thể chứa nhóm
cacbonyl mà khơng xảy ra phản ứng AN
c) Phản ứng của hợp chất Grignard với các epoxit.
Phản ứng hay được dùng để tổng hợp tăng mạch cacbon lên 2 nguyên tử. Tác nhân
Grignard có thể là thơm hoặc không thơm mặc dù dẫn xuất Grignard bậc 3 cho hiệu suất khá thấp.

Đối với các vinylic epoxit sẽ cho hỗn hợp hai sản phẩm


Trong đó sản phẩm chuyển vị ưu thế hơn. Và khi thay RMgX bằng R2CuLi sẽ thu được chủ
yếu sản phẩm chuyển vị.
Phản ứng xảy ra theo hướng SN2 nên hướng tấn cơng chính sẽ ở vị trí ít cản trở không gian
hơn.
d) Phản ứng của dẫn xuất halogen với hợp chất có hydro linh động
RX + Z – CH- - Z’

Z – CH(R) - Z’

Z và Z’ là các nhóm kéo electron. Các bazơ thường dùng để deproton hóa thường là NaOEt
Phản ứng xảy ra tốt đối với các dẫn xuất ankyl bậc 1 và 2, allylic (có khả năng chuyển vị) và
benzylic

e) Phản ứng ankyl hóa ở vị trí α
Các cacbonyl, nitrin và este của axit cacboxylic có thể bị ankyl hóa ở C-α với phản ứng tương
tự trên, ở đây cả lacton và lactam cũng cho phản ứng này. Tuy nhiên trong trường hợp d) chỉ cần
dùng bazơ khơng q mạnh là EtONa thì ở đây phải dùng đến các bazơ mạnh hơn như LDA, tBuOK, NaNH2, KHMDS…

Nếu có đến 2C-α thì vị trí ưu tiên ankyl hóa khi sử dụng các bazơ cồng kềnh sẽ là vị trí ít bị
cản trở khơng gian hơn
Phản ứng diễn ra tốt đối với các dẫn xuất halogen tham gia tốt phản ứng d)
Đối với andehit và xeton có thể áp dụng phương pháp êm dịu hơn bằng cách chuyển thành
enamin, sau đó ankyl hóa enamin rồi thủy phân (Phản ứng Stork enamin hóa)

Đối với các dẫn xuất α, β – cacbonyl khơng no thì thay vì deproton hóa ngun tử H-α thì H-
sẽ bị proton hóa, tuy nhiên trong sản phẩm sau phản ứng vẫn có sản phẩm α do sự chuyển vị allylic.


Sự ankyl hóa axit cacboxylic chỉ có thể được tiến hành với các base mạnh như LDA, phản
ứng đi qua trung gian muối liti.
LDA
RR’CHCOOH
f)

RR’CHCOO-

LDA

RR’C-COO-

R’’X

RR’R”CCOO-

Ankyl hóa các 1,3-dithian
Các 1,3-dithian có thể được ankyl hóa bằng cách xử lý với BuLi/THF. Cacbanion sinh ra

trong trường hợp này được bền hóa bằng hai nhóm thioete.

Các 1,3-dithian dễ bị khử bằng H2/Ni để cho ra ankan.
g) Phản ứng cộng vào nhóm C=O của hợp chất cơ kim

Trong nhiều trường hợp thì phản ứng đều tiếp diễn đến việc tạo thành ancol bậc 3. Tuy nhiên
với halogenua axit và R2CuLi thì phản ứng dừng lại ở giai đoạn tạo thành xeton với hiệu suất cao.
h) Các phản ứng axyl hóa.
RCOX + Z – CH- - Z’

Z – CH(COR) - Z’

Axyl clorua cho phản ứng này với kết quả tốt nhất.
Có thể axyl hóa este bằng muối của axit cacboxylic có H-α với sự trợ giúp của bazơ mạnh
như LDA.
RCH2COO-

LDA

RCH-COO-

R’COOMe

R’COCH(R)COO-

Không chỉ muối của axit cacboxylic mà ngay cả xeton hay nitrin có H-α cũng có thể tham gia
phản ứng này.
RCOOR’ + R”CH2CN

LDA

RCOCH(R”)CN

Với xeton thì vị trí nào ít bị cản trở khơng gian hơn sẽ tham gia phản ứng.
Nếu cho các este phản ứng với nhau sẽ xảy ra phản ứng ngưng tụ Claisen
OEt2RCH2COOEt
RCH2COCHRCOOEt
Phản ứng Claisen diễn ra tốt nếu như một trong hai este không có H-α như este fomiat hay
benzoat.
Nếu hai nhóm este ở trên cùng một phân tử sẽ xảy ra phản ứng ngưng tụ Dieckmann.


Phản ứng cho kết quả tốt nhất khi tạo vòng 5-7 cạnh (n = 3 – 5).
Đối với các phản ứng axyl hóa este của axit cacboxylic thì bazơ sử dụng càng mạnh sẽ càng
hiệu quả.
Bài tập: Đề nghị cấu trúc sản phẩm các phản ứng sau và giải thích bằng cơ chế phản ứng

i)

Phản ứng andol hóa
Phản ứng ngưng tụ andol là phản ứng giữa một hợp phần enolat với một hợp phần cacbonyl

để tạo thành β-hydroxiandehit hay β-hydroxixeton. Thường sản phẩm này không bền vững trong môi
trường phản ứng và mau chóng bị dehydrat hóa để tạo thành hợp chất α,β-cacbonyl chưa no.
bazơ
C6H5COCH3 + CH3CHO
C6H5COCH2CH(OH)CH3
C6H5CỌCH = CH – CH3
axit
Phản ứng andol hóa có thể được xúc tác bằng bazơ hay axit
Để tránh các phản ứng phụ xảy ra thì nên dùng một hợp chất có Hα và một chất khơng có Hα,
nếu khơng sẽ xảy ra sự ngưng tụ chéo cho hỗn hợp nhiều sản phẩm.
CH2O + CH3CHO
CH3CH2CHO+CH3CHO

HOCH2CH2CHO

CH2 = CH – CHO

CH3CH2CH(OH)CH(CH3)CHO
CH3CH(OH)CH2CHO

CH3CH2CH=CH(CH3)CHO
CH3CH=CHCHO

CH3CH2CH(OH)CH2CHO

CH3CH2CH=CHCHO

CH3CH(OH)CH(CH3)CHO

CH3CH=CH(CH3)CHO

Tuy nhiên phản ứng giữa andehit và xeton lại cho chủ yếu là enolat của xeton tấn cơng vào
nhóm C=O của andehit. Lý do được giải thích là nhóm C=O của andehit hoạt động hơn cịn enolat
tạo thành từ xeton bền hon.
Phản ứng tạo vòng 5, 6 cạnh bằng con đường andol có sự thuận lợi về entropy nên cũng ít
cho sản phẩm phụ.


Cơ chế xúc tác bazơ

Bazơ thường dùng là các bazơ mạnh khong có tính nucleophin để nâng cao hiệu suất. Tuy
nhiên nếu Hα có tính axit mạnh hơn thì có thể sử dụng bazơ yếu hơn.
Cơ chế xúc tác axit

Bài tập: Đề nghị cơ chế cho các phản ứng sau:
1. Phản ứng Knoevenagel:

2. Phản ứng Perkin

3. Phản ứng Darzen

4. Phản ứng Stobbe

5. Chuyển vị Benzoin


6. Phản ứng Mannich

7. Phản ứng Wittig

j)

Phản ứng Michael
Là phản ứng của hợp chất có chứa nguyên tử hydro linh động với hợp chất α, β – cacbonyl

chưa no trong sự có mặt của bazơ mạnh.

Khơng chỉ xeton chưa no liên hợp có thể tham gia được phản ứng này mà có thể là các
andehit, este, nitro, nitrin chưa no liên hợp cũng có thể tham gia được.
Phản ứng cộng 1,4 và 1,2 (Knoevenagel) xảy ra cạnh tranh, nhưng sản phẩm 1,4 luôn chiếm
lượng ưu thế (khống chế nhiệt động học).
Nếu chất đầu của ta không phải hợp phần metylen linh động mà là hợp chất cơ kim dạng
RMgBr thì sẽ có sự cạnh tranh giữa sự cộng 1,4 và 1,2. Sản phẩm ưu thế hơn được xác định tùy vào
cấu trúc chất ban đầu:

Ở đây nguyên nhân chính được xác đinh do ảnh hưởng không gian, và với chất đầu là
andehit chưa no thì sản phẩm chính là 1,2.
Tuy nhiên nếu sử dụng hợp chất cơ kim là tác nhân Gilman R2CuLi thì sản phẩm thu được
chủ yếu là do cộng 1,4 chứ không thấy sản phẩm 1,2. Điều này được giải thích do khả năng tạo phức
của kim loại Cu với hợp phần cacbonyl chưa no làm phản ứng xảy ra dễ dàng theo hướng cộng 1,4.

Nếu sử dụng hợp chất cơ kẽm phản ứng sẽ xảy ra theo hướng cộng 1,2 thông qua con
đường tạo phức trung gian.


II. Phản ứng gốc tự do
1. Sơ lược về gốc tự do

Gốc tự do là tiểu phân trung gian trong các phản ứng hữu cơ, tuy nhiên khác với cacbocation
hay cacbanion đã giới thiệu trước đó thì gốc tự do khơng mang điện tích nhưng lại chứa electron độc
thân. Thường gặp các gốc ankyl R•, ankoxy RO•, amin R2N•. Các gốc thường có 7e, nhưng cũng có
một số gốc chỉ chứa 6e như cacben.
Gốc tự do thường được tạo thành bằng con đường phân cắt đồng ly những liên kết yếu bằng
nhiệt phân hay quang phân. Tuy nhiên do liên kết C – C khá bền, khó bị phân cắt nên để xảy ra phản
ứng gốc tự do cần có các chất chứa các liên kết dễ bị phân cắt (chất khơi mào) tao gốc tự do để
chúng có thể khơi mào cho phản ứng gốc tự do.
Thường hay sử dụng các chất tạo gốc là các peroxit hữu cơ, AIBN (azobisisobutyronitrin) hay
halogen (Cl2, Br2).

2. Các kiểu phản ứng của gốc tự do
a) Phản ứng chuyển gốc
Gốc tự do công vào phân tử trung hòa để tạo thành gốc mới và phân tử mới.

b) Phản ứng cộng vào liên kết 

Phản ứng gốc tự do luôn đi qua các giai đoạn: Khơi mào, phát triển mạch, tắt mạch.
Xét phản ứng CHCl3 + CH2=CH-CH3 với xúc tác benzoyl peroxit
to 2 C H • + 2 CO
(C H COO) →
6

5

2

6

5

C6H5• + HCCl3 → •CCl3 + C6H6

2

Khơi mào

Phát triển mạch

Cl3C• + •CCl3 → Cl3C – CCl3


Tắt mạch

3. Các phản ứng tạo liên kết C – C trong gốc tự do
a) Phản ứng Kolbe
điện phân
2 RCOOCơ chế như sau:
oxy hóa
RCOOđiện hóa

R–R

RCOO•

- CO2

R•

R–R

Phản ứng chỉ cho kết quả tốt nếu gốc R thằng, mạch nhánh và thơm cho hiệu suất thấp
b) Phản ứng tổng hợp pinacol theo Gomberg – Bachmann
1.Mg – Hg
2 RCOR
R2C(OH) – C(OH)R2
2. H2O
Cơ chế phản ứng xảy ra qua trung gian anion – gốc (ketyl) như sau:

Không chỉ hỗn hống Mg mà hỗn hốn của nhiều kim loại khác cũng cho phản ứng tương tự
như Na, Al, Mn… Bên cạnh đó một số hợp chất có khả năng tạo gốc cũng có thể khơi mào cho phản
ứng này như SmI2.
Xeton thơm cho hiệu suất cao hơn dẫn xuất không thơm tương ứng.
c) Phản ứng ngưng tụ axyloin
Khi đun nóng este với Na trong ete hay hydrocacbon thơm (chẳng hạn xylen) sẽ thu được
một α-hydroxixeton.
1.Na, xylen
2 RCOOR’
2. H2O

RCH(OH) – COR’

Cơ chế phản ứng này như sau:

Phản ứng này xảy ra tốt với R là gốc ankyl, kể cả mạch dài. Phản ứng này rất hữu dụng để
đóng vịng nội phân tử các dieste để tạo ra các hợp chất vòng từ 4 cạnh trở lên, phản ứng đặc biệt
cho hiệu suất cao với các hệ thống vòng từ 10 cacbon trở lên (H  95%).
d) Sự đóng vịng gốc tự do
Phản ứng đóng vịng gốc ưu tiên xảy ra theo hướng tạo vòng 5 cạnh thay vì vịng 6 cạnh dù
gốc tự do tạo thành từ vòng 6 cạnh bền hơn.

Lý do được giải thích là sự tấn cơng của gốc tự do về phía tạo vịng 5 cạnh được ưu tiên hơn
so với hướng đóng vịng 6 cạnh, dù gốc tự do trung gian tạo thành từ vòng 6 cạnh bền hơn.

Để sự đóng vịng gốc tự do xảy ra theo hướng tạo vịng 6 cạnh thì phải có một nhóm thế rút
electron cạnh nối đơi theo kiểu cộng Michael.

Khi gốc tự do tạo thành cạnh một số vòng nhỏ (3, 4 cạnh) sẽ xảy ra sự mở vòng

4. Một số phản ứng của cacben
Cacben là gốc tự do kép có thời gian sống ngắn, nó chỉ có 6e trên cacbon trung tâm.
Cacben được tạo thành bằng một số phản ứng phân tách nhiệt hay quang hóa hoăc tách của
một số các hợp chất hữu cơ hay cơ kim.
h
CH2N2
N2 + :CH2
KOH
RCCl3
CCl3-

:CCl2 + Cl-

Cấu trúc của cacben phụ thuộc vào sự phân bố e trên các obitan không liên kết. Nếu 2e phân
bố trên cùng một obitan (spin ghép đôi) thì ta có cacben singlet, cịn nếu 2e phân bố trên 2 obitan
khác nhau (spin song song) ta có cacben triplet. Cacben triplet bền vững hơn singlet, và khả năng
phản ứng của hai dạng này khác nhau nhiều.

Cacben có thể cộng vào liên kết C – H (phản ứng không xảy ra với cacben dạng CX2)
:CH2

CH3CH2 – H
CH3CH2CH3
Với cacben singlet phản ứng xảy ra không chọn lọc, sản phẩm thêm vào liên kết C – H bậc 1,
2 hay 3 đều được tạo thành với lượng gần như bằng nhau.


Trong khi đó phản ứng xảy ra với cacben triplet chỉ cho chủ yếu sản phẩm thêm vào C – H
bậc 3 do quá trình này đi qua sự tạo thành gốc bền.
Một phản ứng quan trọng của cacben chính là khả năng cộng vào liên kết  để tạo thành
vòng ba cạnh.

Với cacben singlet phản ứng xảy ra theo cơ chế đồng bộ, phản ứng đặc thù lập thể (cấu hình
của anken ban đầu được giữ nguyên trong sản phẩm). Một dạng hay gặp là phản ứng Simmons –
Smith như sau:

Với cacben triplet cho hỗn hợp hai sản phẩm cis, trans xiclopropan theo cơ chế gốc như sau:

Bài tập: Đề nghị cơ chế cho các phản ứng sau:


III. Các phản ứng chuyển vị
Phản ứng chuyển vị là sự di chuyển của nguyên tử hay nhóm nguyên tử từ vị trí này sang vị
trí khác của mạch cacbon gây ra sự thay đổi hay bảo toàn mạch cacbon trong phân tử. Ở phần này
chủ yếu xét các chuyển vị làm thay đổi bộ khung cacbon của phân tử theo cơ chế ion.
1. Phản ứng đồng phân hóa ankan bằng axit Lewis

2. Chuyển vị Wagner – Meervain
Còn gọi là phản ứng chuyển dịch 1,2-ankyl, thường qua trung gian cacbocation.

Nhóm ankyl di chuyển trong chuyển vị này là nhóm có khả năng gây +I hay +C tốt nhất. Thứ

tự di chuyển sẽ là Ar > R > H
Tất nhiên không phải lúc nào nhóm ankyl cũng chuyển vị, trong nhiều trường hợp cũng đã
quan sát được sự chuyển dịch hydrua, chẳng hạn:

Phản ứng Wagner – Meervain luôn đi qua trung gian cacbocation bền vững nhất.

3. Chuyển vị Wolff

Chuyển vị này chính là bước chuyển hóa chính trong phương pháp tổng hợp tăng mạch axit
cacboxylic theo Arndt – Eistert
H2O, Ag2O
CH2N2
RCOCl
RCOCHN2
to

RCH2COOH


4. Chuyển vị Favorskii

Phản ứng hay dùng để tiến hành chuyển vị rút vịng, ví dụ:

Bài tập: Đề nghị cơ chế cho các chuyển vị sau:
1. Tiffeneau:

2. Demjanov:

3. Pinacol

4. Semibenzylic

IV. Phản ứng tạo liên kết cacbon – cacbon qua các quá trình đồng bộ
Các phản ứng tạo liên kết cacbon – cacbon qua các quá trình đồng bộ là các phản ứng xảy
ra không theo cơ chế ion hay cơ chế gốc mà ở đó chỉ có sự thay đổi về cấu trúc obitan trong phân tử.
Ở đây chỉ giới thiệu một số phản ứng chính
1. Phản ứng cộng Diels – Alder
Là phản ứng giữa hợp phần dien và anken (dienophin) để tạo thành vòng xiclohexen. Phản
ứng xảy ra khi có sự kích thích bằng nhiệt.


Phản ứng xảy ra theo hướng bảo toàn lập thể, có nghĩa là nếu các nhóm thế có trong anken
ban đầu là cis hay trans thì khi tạo thành vịng xiclohexen vẫn giữ nguyên cấu trúc lập thể ấy.
Để phản ứng Diels - Alder xảy ra tốt cần thỏa mãn các điều kiện sau:
-

Dien phải ở cấu dạng s – cis (hai liên kết đơi phải ở cùng phía với liên kết đơn)

-

Gắn các nhóm gây –I, -C vào dienophin (CO, CN, NR3+…) và gắn các nhóm +I, +C vào dien
(R, OH, NH2…)
Trong nhiều trường hợp ankin cũng có thể đóng vai trị là tác nhân dienophin.

Khi một dien khơng đối xúng + dienophin cũng không đối xứng sẽ tạo thành hỗn hợp hai sản
phẩm. Sản phẩm chính sẽ là sản phẩm có các nhóm thế ở các vị trí tựa ortho hay para.

Tuy nhiên phản ứng Diels – Alder không hề chỉ giới hạn tạo thành các bộ khung xiclohexan
mà cịn có thể áp dụng được cho trường hợp một trong hai nguyên tử của hợp phần dienophin là dị
nguyên tử khác cacbon (phản ứng hetero Diels – Alder hay Diels – Alder dị nguyên tử). Ví dụ:

Phản ứng cuối có ứng dụng lớn trong tổng hợp hữu cơ, chỉ cần cắt liên kết N – O bằng hỗn
hống kim loại (hay nhiều tác nhân khử khác) sẽ thu được aminoancol với hiệu suất cao
Phản ứng hetero Diels – Alder thường được xúc tác bởi các axit Lewis, dưới ảnh hưởng của
các xúc tác này thì phạm vi ứng dụng của phản ứng tăng mạnh. Ví dụ:


Một cách khác để tăng mạnh khả năng phản ứng ngoài việc dùng xúc tác axit Lewis là gắn
thêm các nhóm chức gây –I, -C vào dienophin.
2. Phản ứng chuyển vị Claisen
Phản ứng có dạng như sau:

Phản ứng hay gặp khi đun nóng ete allylphenyl thành o-allylphenol.

Khi vị trí ortho đã bị thế hết thì có thể thu được sản phẩm para qua hai lần chuyển vị

Giai đoạn xảy ra tiếp theo này có tên là phản ứng chuyển vị Cope
Tuy nhiên phản ứng chuyển vị Claisen trong các hợp chất allyl phenyl ete khơng có nhiều
ứng dụng trong tổng hợp mà tổng hợp hữu cơ chủ yếu sử dụng một biến thế của nó là kiểu chuyển vị
Ireland – Claisen đi từ este allyl theo sơ đồ sau đây.

3. Phản ứng chuyển vị Cope
Là phản ứng chuyển từ 1,5-dien này sang hệ thống 1,5-dien khác. Ví dụ

Phản ứng Cope gốc ít có chỗ đứng trong tổng hợp hữu cơ, nhưng hai biến thể lớn của nó là
chuyển vị oxy-Cope và aza-Cope là các phản ứng cực kỳ thú vị và có ứng dụng rộng rãi.
Chuyển vị oxy-Cope xảy ra như sau:


Một trong số những ứng dụng giá trị của chuyển vị oxy-Cope là việc tổng hợp các xeton vịng

trung bình, vốn là một mục tiêu khó chinh phục trong tổng hợp hữu cơ.

Còn chuyển vị aza-Cope xảy ra như sau:

Phản ứng này rất hay được sử dụng để tổng hợp các ancaloit (các hợp chất thiên nhiên có
hoạt tính sinh học chứa ngun tử nitơ có tính bazơ), chẳng hạn một giai đoạn trong quá trình tổng
hợp Strychnin của Overman như sau:

4. Phản ứng cộng vòng lưỡng cực 1,3
Đây cũng là một phản ứng được ưa thích trong tổng hợp hữu cơ, phản ứng trải qua cơ chế
đồng bộ một giai đoạn để tạo thành sản phẩm. Sản phẩm thường có cấu trúc vịng 5 cạnh. Sơ đồ
phản ứng này như sau:


Phản ứng xảy ra chủ yếu khi cấp nhiệt, điều kiện để thúc đẩy phản ứng cũng tương tự phản
ứng Diels – Alder. Hệ thống dipolarophin (d=e) thường là một anken hay ankin, còn lưỡng cực hay
gặp nhất là N+ - O- để tạo dị vòng oxazole.
Ứng dụng chủ yếu của phản ứng nhằm tổng hợp các dị vòng 5 cạnh chứa nitơ, chẳng hạn:

V. Phản ứng nối mạch cacbon với các xúc tác phức kim loại chuyển tiếp
Các phản ứng ghép mạch cacbon sử dụng xúc tác phức kim loại chuyển tiếp ngày càng phát
triển trong những năm gần đây, và nó là một cơng cụ hữu hiệu để tổng hợp các bộ khung cacbon
phức tạp có tính đặc thù lập thể cao. Bước ngoặt của việc này chính là thành công của Murahashi khi
cho thấy hiệu lực của phức Pd trong việc xúc tác phản ứng giữa vinyl halogenua và aryl liti cho dẫn
xuất vinylbenzen, một dẫn xuất không thể điều chế trực tiếp bằng các phản ứng cơ bản. Thành cơng
lớn nhất trong lĩnh vực này chính là giải Nobel Hóa học năm 2005 trao cho Schrock, Chauvin và
Grubbs cho những đóng góp của họ đối với phản ứng ghép mạch metathesis. Ở đây chỉ giới thiệu sơ
quát các phản ứng có nhiều ứng dụng.
-

Phản ứng Heck:

Phản ứng này không thể áp dụng được đối với các dẫn xuất ankyl halogenua có Hα nhưng
cho hiệu suất cao đối với các dẫn xuất vinyl và aryl.
-

Phản ứng Suzuki:

Có nhiều cách để điều chế axit boronic, chẳng hạn cho hợp chất cơ kim tác dụng với B(OiPr)3 rồi thủy phân sản phẩm trong axit hay cho ankin cộng với catechol boran.
Phản ứng Suzuki có thể dùng được cho cả este boronic, không nhất thiết phải là axit và ưu
việt hơn phản ứng Heck ở chỗ có thể sử dụng được cho cả ankyl halogenua, bên cạnh đó phản ứng
khơng hề chịu ảnh hưởng của hiệu ứng không gian nên rất được ưa chuộng trong tổng hợp hữu cơ.


-

Phản ứng Sonogashira: Chủ yếu dùng để tổng hợp trực tiếp các ankynylaren. Ví dụ

-

Phản ứng Metathesis:
Phản ứng này là một phản ứng rất đặc hiệu để tổng hợp anken có tính đặc thù lập thể cao.

Ưu điểm lớn nhất của phản ứng này là có thể áp dụng cho mọi hệ thống, và tạo thành anken
có tính đặc thù lập thể cao với hiệu suất hầu như toàn lượng. Chính do các ưu điểm ấy mà phản ứng
này đã được trao giải Nobel Hóa học vào năm 2005, nó cũng được xem như là thắng lợi đầu tiên của
ngành Hóa học xanh, Hóa học của sự phát triển bền vững.


CHƯƠNG II: TỔNG HỢP NHÓM CHỨC

Việc tổng hợp hữu cơ gồm hai phần chính, đó là tổng hợp khung sườn cacbon của phân tử và
đưa các nhóm chức hóa học tương ứng vào khung sườn ấy. Ở chương trước chúng ta đã khảo sát
một số phương pháp hay dùng để xây dựng sườn cacbon, còn chương này sẽ hướng chủ yếu vào
các phản ứng hóa học tạo thành nhóm chức.

I.

Tổng hợp axit cacboxylic

1. Những phương pháp thơng dụng
Có nhiều cách để tổng hợp axit cacboxylic, ở đây chỉ giới thiệu một số cách thông dụng.
a) Thủy phân dẫn xuất axit
H+ hay OHRX + H2O

RCOOH (X: COHal, CO-O-COR’, COOR’, CONR2, CN)

Khả năng thủy phân giảm theo chiều axyl halogenua > anhydrit > este > amit > nitrin
Sự thủy phân nitrin xảy ra qua hai giai đoạn, giai đoạn dầu tạo amin, sau đó amit mới bị thủy
phân tạo axit.
Riêng este có thể bị phân cắt bởi LiI để tạo thành axit cacboxylic, phản ứng được tiến hành
trong pyridin và rất thuận tiện khi este có các nhóm chức nhạy với sự thay đổi pH môi trường hay
muốn thủy phân chọn lọc một trong hai nhóm este. Ví dụ

b) Đi từ hợp chất cơ kim
Axit cacboxylic có thể được tạo thành dễ dàng bằng cách cho cơ kim tác dụng với CO2
H3O+
RM + CO2
RCOOM
RCOOH
c) Đi từ các phản ứng oxy hóa

Có thể thu được axit cacboxylic bằng q trình oxy hóa nhẹ andehit.
[O]
RCHO
RCOOH
Chất oxy hóa có thể là O2/Mn2+ ; KMnO4 ; K2Cr2O7 ; Ag+ ; Cu+
Phản ứng oxy hóa cắt mạch anken, ankin hay xeton cũng thu được axit cacboxylic, nhưng
không thuận tiện lắm do nếu chất đầu không đối xứng sẽ thu được một hỗn hợp các sản phẩm.
Một phản ứng hay gặp khác là sự oxy hóa các metyl xeton bằng halogen (clo, brom) trong
môi trường kiềm (phản ứng halofom) như sau:


Phản ứng không chỉ dùng được cho các metyl xeton mà cịn áp dụng được cho ancol bậc 2
có nhóm CH3CH(OH)- do trong quá trình phản ứng dưới tác dụng của chất oxy hóa halogen thì nhóm
này sẽ bị oxy hóa về CH3COd) Phản ứng chuyển vị
Axit cacboxylic cũng có thể được điều chế bằng chuyển vị Favorskii hay tổng hợp Arndt –
Eistert (xem chương 1 để biết cơ chế cụ thể).
2. Điều chế các axit thơm
a) Oxy hóa các ankylbenzen
[O]
ArR
ArCOOH
Các mạch nhánh ankyl của vịng benzen có thể bị oxy hóa thành nhóm chức axit bằng các
tác nhân oxy hóa thơng thường như pemanganat, axit nitric, axit dicromic (và muối của nó)… Kết quả
tốt nhất với R là nhóm metyl và phản ứng không thể áp dụng được cho gốc R bâc 3. Nếu oxy hóa
mãnh liệt ArR với R là gốc bậc 3 sẽ thu được không chỉ sản phẩm cắt mạch mà cả sản phẩm vỡ
vòng thơm nữa.
b) Axyl hóa bằng photgen
1. AlCl3
ArH + COCl2
ArCOOH

2. H3O+
Photgen khi phản ứng với vịng thơm dưới sự có mặt của AlCl3 sẽ tạo thành axyl clorua
thơm. Thủy phân chất này cho axit cacboxylic. Tuy nhiên trong hầy hết các trường hợp sản phẩm
chính thu được lại là dixeton Ar2CO. Phản ứng được áp dụng cho benzen và ankylbenzen.
c) Phản úng cacboxyl hóa bằng CO2 (Kolbe – Schmidt)

Dưới tác dụng của CO2 ở nhiệt độ và áp suất cao các natri phenolat dễ dàng bị cacboxyl hóa
ở vị trí ortho để cho hydroxiaxit.
Trong trường hợp cả hai vị trí ortho đều bị chiếm phản ứng sẽ xảy ra ở vị trí para.

II. Tổng hợp este
1. Phản ứng este hóa
Con đường cơ bản nhất để tổng hợp este là cho axit phản ứng với ancol trong sự có mặt của
axit sunfuric đặc (Fischer, 1902). Phản ứng là thuận nghịch.


Mặc dù phản ứng este hóa giữa axit và ancol là thuận nghịch nhưng nếu phản ứng là nội
phân tử thì sự tạo thành lacton sẽ xảy ra với hiệu suất tốt do có sự thuận lợi về mặt năng lượng.

Nếu ở cấu dạng thích hợp thì sẽ có sự đóng vịng tạo thành bixiclo lacton. Điều này đã được
ứng dụng trong tổng hợp terpineol

Trong một số trường hợp có thể có sự tham gia của nhóm OH enol, chẳng hạn sự đóng vịng
axit 4-oxopentanoic xảy ra theo con đường sau:

Phản ứng este hóa xúc tác axit cho hiệu suất thấp, vì thế để tăng hiệu suất phản ứng thì một
số chất xúc tác hỗ trợ đã được sử dụng. Một trong số các chất đó là dixiclohexylcacbodiimit (DCC)
hay N,N-cacbonyldiimidazole (DCI), chúng có cấu trúc như sau:

Vai trị chính của chúng là chuyển nhóm chức axit thành một nhóm chức khác có tính

nucleophin cao hơn và đi ra dễ hơn.

2. Đi từ axit và các dẫn xuất axit
Một con đường khác để tổng hợp este cũng khá thông dụng là sử dụng anion cacboxylat làm
tác nhân nucleophin trong phản ứng SN2.
CH2N2
RCOOH
RCOOCH3 + N2
ete