Dược động học đối tượng đặc biệt

DƯỢC ĐỘNG HỌC ĐỐI
TƯỢNG ĐẶC BIỆT
VY VU
PharmD

Học kỳ 1B - 2023


MỤC TIÊU
❖
❖
❖
❖

Hiểu rõ các đặc điểm sinh lý của các đối tượng bệnh nhân tăng cân, béo phì,
phụ nữ có thai và cho con bú
Nắm vững các thay đổi trên các q trình hấp thu, phân phối, chuyển hóa, và
đào thải của thuốc trên các đối tượng đặc biệt trên
Vận dụng các cơng thức để tính tốn các thơng số cần điều chỉnh trên các đối
tượng
Vận dụng các kiến thức về các đối tượng đặc biệt để điều chỉnh và lựa chọn
thuốc và liều phù hợp cho các đối tượng bệnh nhân trên


TÀI LIỆU THAM KHẢO
❖
❖
❖
❖
❖
❖

Clinical Pharmacokinetics 6th edition - John E. Murphy. Medication dosing in
overweight and obese patients. P41
Principle of Clinical Pharmacology. Arthur Atkinson. Chapter 24. Drug Therapy in
Pregnant and Nursing Women.
Application of Pharmacokinetics to Specific Populations. Chapter 23
Applied Clinical Pharmacokinetics 3rd. Larry Bauer. Drug Dosing in Special
Populations: Renal and Hepatic Disease, Dialysis, Heart Failure, Obesity, and
Drug Interactions.
Application of Pharmacokinetics to Specific Populations: Geriatric, Obese, and
Pediatric Patients
Maisa Feghali. Pharmacokinetics of drugs in pregnancy. Semin Perinatol. 2015
Nov; 39(7):512-519


CÁC ĐỐI TƯỢNG ĐẶC BIỆT
❖
❖
❖

THỪA CÂN, BÉO PHÌ
PHỤ NỮ CĨ THAI
CHO CON BÚ


THỪA CÂN - BÉO PHÌ
Sự gia tăng số lượng mơ mỡ có thể làm ảnh hưởng đến dược động học của
thuốc thơng qua thay đổi thể tích phân bố (Vd) của thuốc
Các yếu tố chi phối khác
-

Ái lực của phân tử thuốc đối với mỡ
-

Các thuốc có Vd tăng ở bệnh nhân béo phì: diazepam, carbamazepine, trazodone (cấu
trúc thân mỡ)
Các thuốc Vd không thay đổi đáng kể ở bệnh nhân béo phì so với trọng lượng cơ thể bình
thường: digoxin, cimetidine, ranitidine (cấu trúc thân nước)


THỪA CÂN - BÉO PHÌ
Các yếu tố chi phối khác
-

Sự gia tăng mơ cơ, mơ liên kết, và thể tích dịch ngoại bào ở bệnh nhân
béo phì cũng có thể làm ảnh hưởng lên Vd của những thuốc có cấu trúc
thân nước có thể tích phân bố nhỏ.
-

-

Aminoglycosides là phân tử kháng sinh thân nước có Vd nhỏ tương đương với V dịch
ngoại bào ~ 0.26 L/kg → sự gia tăng dịch ngoại bào có thể ảnh hưởng đáng kể đến pK của
thuốc → tăng Vd ở bệnh nhân thừa cân béo phì
Vancomycin (V = 50L), Digoxin (V = 500L) có thể tích phân bố lớn → sự gia tăng dịch ngoại
bào ảnh hưởng không đáng kể trên Vd của thuốc


THỪA CÂN - BÉO PHÌ
Các yếu tố chi phối khác

-

Sự gia tăng độ lọc cầu thận: ảnh hưởng trên các thuốc có cấu trúc thân
nước được đào thải qua thận → gia tăng đào thải thuốc ở bệnh nhân
-

Aminoglycosides, vancomycin, cimetidine: tăng Cl

-

Tăng Cl ở diazepam, giảm Cl ở methylprednisolone

-

Ảnh hưởng trên sự chuyển hóa thuốc ở gan

-

Thời gian bán thải t1/2 = 0.693Vd/Cl
- t1/2 thay đổi khi 1 trong yếu tố thay đổi, nếu cả 2 yếu tố cùng thay đổi với biên độ tương
đương thì thời gian bán thải không bị ảnh hưởng.


PHÂN LOẠI CÂN NẶNG DỰA VÀO BMI
Phân loại

BMI (kg/m2)

Thiếu cân

<18.5

Cân nặng bình
thường

18.5 - 24.9

Thừa cân

25 - 29.9

Béo phì

30 - 39.9

Béo phì bệnh lý

>=40


CÁC CHỈ SỐ CÂN NẶNG CƠ THỂ
❖
❖
❖

TBW (Total body weight): tổng cân nặng cơ thể
ABW (Actual body weight): cân nặng thực tế
AjBW (Adjusted body weight): cân nặng hiệu chỉnh
➢

❖

AdjBW = IBW + 0.4(TBW - IBW)

IBW (Ideal body weight): cân nặng lý tưởng
➢
➢

Nam = 50 + 2.3[Chiều cao (inches) - 60]
Nữ = 45.5 + 2.3[Chiều cao (inches) - 60]


CÁC CHỈ SỐ CÂN NẶNG CƠ THỂ
Tính cân nặng điều chỉnh và cân nặng lý tưởng của bệnh nhân nam có chiều
cao 170cm và cân nặng 90kg


HẤP THU
ĐƯỜNG UỐNG
-

Không ảnh hưởng đáng kể so với cân nặng bình thường (dựa trên một số nghiên cứu hạn
chế ở bệnh nhân béo phì sau phẫu thuật bắc cầu Roux-en-Y)

ĐƯỜNG TIÊM DƯỚI DA VÀ TIÊM BẮP
-

Độ dày của biểu bì dày lên khơng làm ảnh hưởng đáng kể trên sự hấp thu qua đường dưới
da hoặc tiêm bắp
Độ dày của lớp mỡ dưới da tăng lên 4mm cho mỗi 10 đơn vị BMI tăng → có thể dẫn đến

tiêm thuốc không đúng mục tiêu (dưới da/bắp)
- Tiêm insulin không đúng vị trí đích
Tuần hồn máu dưới da giảm
- Ảnh hưởng đến việc hấp thu insulin và kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân ĐTĐ


HẤP THU
❖
❖

Nghiên cứu so sánh sự hấp thu và sinh khả dụng của thuốc trên đối tượng
bệnh nhân béo phì còn khá hạn chế
Padwal et al, 2011
➢
➢

So sánh sự hấp thu của metformin trên bệnh nhân phẫu thuật nối tắt dạ dày (gastric
bypass surgery) và bệnh nhân có BMI tương đương nhưng khơng phẫu thuật
Hấp thu tăng 50% ở nhóm bệnh nhân sau phẫu thuật


PHÂN BỐ
Yếu tố ảnh hưởng đến sự phân bố thuốc Vd
-

Kích thước, tính thấm của màng mơ
Nồng độ của protein plasma: albumin, alpha-1 acid glycoprotein, lipoproteins →
thay đổi tỷ lệ phân tử thuốc tự do
Kích thước tương đối của mỡ, cơ, và máu → bệnh nhân béo phì gia tăng đáng kể
khối lượng mơ mỡ

Cấu trúc hố học của thuốc (thân nước/thân mỡ) → thơng thường thuốc có cấu
trúc thân mỡ có sự gia tăng Vd nhiều hơn thuốc có cấu trúc thân nước
-

-

Một số trường hợp ngoại lệ: cyclosporin (cấu trúc thân mỡ) Vd thấp hơn đáng kể ở bệnh nhân
béo phì

Tuần hồn máu (quyết định tốc độ phân phối thuốc)
-

Tuần hồn máu tăng khơng tương ứng với mức tăng trọng lượng ở bệnh nhân béo phì
Dịch não tuỷ và phân phối mỡ dưới cột sống không tăng ở bệnh nhân béo phì


CHUYỂN HỐ QUA GAN
Bệnh nhân béo phì có tỷ lệ gan nhiễm mỡ rất cao
(NAFLD - Nonalcoholic fatty liver disease)

Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) Pathogenesis and Natural Products for Prevention and Treatment. International Journal of Molecular Science


CHUYỂN HỐ QUA GAN
Phase I
-

CYP3A4
-

Carbamazepine, triazolam: hoạt động chuyển hóa giảm ở bệnh nhân béo phì(Abernethy
et al, 1984; Caraco et al, 1995)
Midazolam: không ảnh hưởng đáng kể (Greenblatt et al, 1987; Yee, 1988)

CYP2E1
-

Chlorzoxazone, enflurane, sevoflurane, và halothane: tăng hoạt động ở CYP2E1 (Miller et
al, 1980; Bentley et al, 1982; Higuchi et al, 1993; Lucas et al 1999; Emery et al, 2003)
Hoạt động của CYP2E1 tăng do sự tăng trọng lượng cơ thể
CYP2E1 chuyển hoá acid béo, ketones, ethanol → tăng hoạt động của CYP2E1 làm tăng
gốc tự do, peroxy hóa lipid, và tổn thương gan
Sự xâm nhập của mỡ vào gan có thể là nguyên nhân làm tăng hoạt động của CYP2E1 (Brill
et al, 2012)


CHUYỂN HỐ QUA GAN
Phase I
-

CYP2D6

-

CYP1A2

-

CYP2C9

-

CYP2C19

-

Xanthine oxidase

-

Dexfenfluramine, nebivolol: tăng chuyển hố ở bệnh nhân béo phì (Cheymol et al, 1995, 1997),
tuy nhiên có thể do ảnh hưởng bởi sự đa kiểu hình của gen (genetic polymorphism)

-

Theophylline: tăng chuyển hố ở bệnh nhân béo phì (Jusko et al, 1979)

-

Glimepiride, ibuprofen: tăng chuyển hố có ý nghĩa thống kê (Abernethy, Greenblatt, 1985a;
Shukla et al, 2004)

-

Diazepam: tăng chuyển hoá (Abernethy et al, 1981, 1982)

-

Caffeine, mercaptopurine: tăng hoạt động chuyển hóa đáng kể (Balis, 1986)

CHUYỂN HỐ QUA GAN
CYP

Thuốc

Hoạt Động Chuyển Hố

3A4

Carbamazepine, Triazolam

Giảm

2E1

Chlorzoxazone, enflurane,
sevoflurane, halothane

Tăng

2D6

Dexfenfluramine, nebivolol

Tăng

1A2

Theophylline

Tăng

2C9

Glimepiride, Ibuprofen

Tăng

2C19

Diazepam

Tăng


CHUYỂN HOÁ QUA GAN
Phase II
-

Uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGT): chịu trách nhiệm cho
~50% chuyển hoá phase II của thuốc
-

Acetaminophen, oxazepam, lorazepam: tăng chuyển hoá (Brill et al, 2012; Abernethy et al,
1982, 1983)

-

N-acetyl, methyl, glutathione, liên hợp sulfate

-

Máu tưới tới gan

-

-

Busulfan (Glutathione S-transferase): tăng chuyển hố ở bệnh nhân béo phì (Gibbs, et al,
1999)
Cung lượng tim và thể tích máu tăng ở bệnh nhân béo phì nhưng lượng máu tưới tới gan
chưa có đủ bằng chứng kết luận


CHUYỂN HÓA QUA THẬN
Các yếu tố ảnh hưởng đến chức năng thận bao gồm: kích thước thận, lượng máu tưới,
và tốc độ dòng nước tiểu
Thuốc được đào thải qua thận
- Lọc qua cầu thận: thuốc đào thải chính qua cầu thận có độ thanh thải tăng
đáng kể ở bệnh nhân béo phì (vancomycin, daptomycin, enoxaparin)
- Tiết qua ống thận: tăng tiết qua ống thận (procainamide, ciprofloxacin, cisplatin)
- Tái hấp thu qua ống thận: giảm ở lithium


TÍNH LIỀU Ở BỆNH NHÂN THỪA CÂN - BÉO PHÌ
Sự thay đổi về tỷ lệ mô trong cơ thể ở bệnh nhân thừa cân - béo phì cần được
cân nhắc thận trọng khi kê liều thuốc:
-

Có thể gây độc tính trên bệnh nhân
Có thể khơng mang lại hiệu quả điều trị
Phương pháp thường được sử dụng để xác định tỷ lệ mơ trong cơ thể:
máy phân tích trở kháng điện sinh học (Bioelectrical Impedance Analysis)

Cần đảm bảo thu thập cân nặng và chiều cao chính xác của bệnh nhân để tính
tốn BMI


BIOELECTRICAL IMPEDANCE ANALYSIS - BIA


TÍNH LIỀU Ở BỆNH NHÂN THỪA CÂN - BÉO PHÌ
Đầu tiền, khuyến cáo liều đã được sử dụng trong kho dữ liệu nghiên cứu có
sẵn trên những bệnh nhân tương tự hoặc liều khuyến cáo cung cấp trên nhãn
của nhà sản xuất
Nếu khơng tìm được dữ liệu nghiên cứu đã có, sử dụng các thơng số dược
động học và dược lực học tính tốn liều đầu tiên
Một số thuốc được khởi đầu ở một liều cố định và điều chỉnh để đạt được hiệu
quả lâm sàng


KHÁI NIỆM VỀ TỶ LỆ LIỀU
Sử dụng cân nặng thực tế để tính liều: dựa trên giả định thể tích phân phối và
tốc độ đào thải thuốc tăng tỷ lệ với sự tăng cân nặng
Tính liều tỷ lệ dựa vào cân nặng thực tế cho liều đầu tiên trên bệnh nhân béo
phì có thể ảnh hưởng đến tính an tồn khi sử dụng thuốc
Ví dụ: trong 1 thử nghiệm lâm sàng, sử dụng thuốc điều trị tăng huyết áp
đường tiêm tĩnh mạch theo tỉ lệ cân nặng cơ thể có thể dẫn đến nguy cơ giảm
tưới máu cơ quan đích; có thể tiếp cận bằng cách dùng nhiều liều bolus nhỏ

trong 1 thời gian ngắn để bảo đảm sự an toàn.


CÂN NHẮC LIỀU SỬ DỤNG Ở BỆNH NHÂN BÉO PHÌ
Nếu liều nạp được xác định cần thiết cho bệnh nhân (các thuốc cần nhiều
ngày/tuần để đạt được nồng độ cân bằng)
-

Dựa vào thể tích phân bố
Loại cân nặng sử dụng tùy theo tính chất của thuốc phân phối nhiều ở mô
mỡ hoặc cơ

Allen, 2008


CÂN NHẮC LIỀU SỬ DỤNG Ở BỆNH NHÂN BÉO PHÌ
Liều duy trì
-

Dựa vào tốc độ thanh thải của thuốc (Cl)
Các công thức sử dụng
-

Crockcroft–Gault (CG)
Male: (140 - tuổi) x cân nặng(kg)/(72 x serum creatinine)
Female: (140 - tuổi) x cân nặng (kg) x 0.85/(72 x serum creatinine)
Loại cân nặng sử dụng: cân nặng thực tế (bệnh nhân có cân nặng bình thường); cân nặng hiệu chỉnh (bệnh
nhân thừa cân, béo phì, béo phì bệnh lý)l,