Autonomic nervous system (cholinergic)

CHOLINERGIC – NGHỈ NGƠI, THƯ GIÃN

ADRENERGIC – QUÁNH LỘN, CHẠY


1.
2.
3.
4.
5.
6.

Sinh tổng hợp Ach.
Ach đóng gói vào các túi đại thực bào nhờ một enzyme vận chuyển.
Tín hiệu thần kinh làm cho kênh Ca2+ mở ra và làm tăng nồng độ Ca2+ trong tế bào→Ach được giải phóng.
Ach liên kết với thụ thể cholinergic → kích thích tế bào thần kinh thứ 2.
Ach bị AchE thủy phân thành choline và acid axetic.
Choline được đưa vào TBTK trước xynap để tiếp tục chu trình.



I. CHỦ VẬN TẠI THỤ THỂ CHOLINERGIC
1. Acetyl choline

• Acetylcholine dễ bị thủy phân trong dạ dày do acid → khơng thể dùng đường uống.
• Acetylcholin dễ bị thủy phân trong máu bởi các men esterase.
• Khơng có tính chọn lọc. Acetylcholine (bổ sung) sẽ kích hoạt tất cả các thụ thể
cholinergic trong cơ thể.


2. NICOTINE và MUSCARINE

• Nicotin chọn lọc đối với các thụ thể cholinergic trên cơ xương hoặc tại
các khớp thần kinh giữa các tế bào thần kinh khác nhau.
• Muscarine chọn lọc đối với các thụ thể cholinergic trên cơ trơn và cơ tim.



Acetylcholine: cấu trúc, liên quan cấu trúc – tác động, liên kết tại thụ thể:

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

N bậc bốn rất quan trọng.
dN-este rất quan trọng.
Nhóm este quan trọng.
Kích thước tổng thể khơng thể thay đổi nhiều.
Cầu nối ethylene không thể mở rộng nhiều.
Phải có hai nhóm Me trên N.
Nhóm este lớn hơn mất hoạt tính.


Nằm ở phần mở
rộng → thay thế
được nhưng không
quá lớn.

Methacholine có sử dụng lá chắn Steric → cản trở sự phá hủy nhóm
carbonyl, ngăn các tác nhân nucleophile và enzyme esterase.
→ Methacholine bền hơn với sự thủy phân gấp 3 lần so với Ach.


Nhóm acyl được thay thế bằng nhóm carbachol.

Carbachol khơng thể hiện tính chọn lọc.
→ sử dụng tại chỗ điều trị bệnh tăng nhãn áp.

Nhóm amin hoạt động như một
Bioisistere cho nhóm metyl.


Được sử dụng để kích thích GIT và bàng quang – tiết niệu sau phẫu thuật.

Vừa kết hợp hiệu ứng điện tử và lá chắn steric.
→bền và có tính chọn lọc.


Sử dụng chất chủ vận cholinergic trong lâm sàn
Chất chủ vận muscarinic

Khơng có N bậc IV

Pilocarpine đang được xem xét để điều trị bệnh Alzheimer.
Hiện tại, thuốc kháng cholinesterase đang được sử dụng để điều trị bệnh này.
QSAR:

• Định tính: phổ IR, phản ứng ion Cl-, điểm chảy, năng suất quay cực.
• Định lượng: mơi trường khan.
• Thử tinh khiết: giảm khối lượng do sấy khô, tạp chất


Chất chủ vận nicotinic

Varenicline chọn lọc một phần trên thụ thể cholinergic.
Được phê duyệt vào năm 2006 như một chất hỗ trợ cai thuốc lá.


Chất đối vận muscarinic

Khi muscarinic receptor được hoạt hóa:
• Giảm tiết nước bọt và dịch vị.
• Giảm nhu động ruột và đường tiết niệu do giãn cơ trơn.
• Giãn nở đồng tử.
• Hoạt hóa CNS.
• Close GIT và đường tiết niệu trong phẫu thuật.
• Khám mắt.
• Giảm loét dạ dày và tá tràng.
• Trị Parkinson và Alzheimer.
• Ngộ độc do kháng cholinesterase.
• Say tàu xe.


Giảm nhu động
đường tiêu hóa và
chống lại sự ngộ
độc cholinesterase

Điều trị say
tàu xe


• Để giảm tác dụng phụ trên thần kinh trung ương.

• Ipratropium sử dụng làm thuốc giãn phế quản trong bệnh
phổi tắc nghẽn mãn tính.
• Atropine methonitrate hoạt động tại ruột để giảm co thắt.


Hệ thống vịng phức tạp khơng cần thiết
cho hoạt động đối vận.


Sự co chuỗi carbon có thể thực hiện
được mà khơng làm mất hoạt tính.

TỔNG QT:
• các nhóm alkyl (R) trên nitơ có thể lớn hơn metyl (trái ngược với
chất chủ vận).
• nitơ có thể là bậc III hoặc bậc IV, trong khi chất chủ vận phải là nitơ
bậc IV.
• Các nhóm acyl có thể rất lớn (R1 và R2 = vòng thơm hoặc dị vòng).
Điều này trái ngược với các chủ vận chỉ cho phép nhóm acetyl.


Túi bên acyl kỵ nước và cồng kềnh.
Hình dạng hình chữ Y hoặc chữ T.

Gắn vào thụ thể nhưng không hoạt
hóa và ngăn cản khơng cho Ach liên
kết với thụ thể.


tropicamide và cyclopentolate sử
dụng trong thuốc nhỏ mắt giúp giãn
đồng tử để kiểm tra nhãn khoa.

Trihexyphenidyl và benzatropine sử
dụng chủ yếu để chống lại các rối
loạn vận động do bệnh Parkinson.


Chất đối vận nicotinic
Curare và tubocurarine
Curare là một hỗn hợp các hợp chất, nguyên tắc hoạt động là một chất đối kháng cholinergic
ngăn chặn sự dẫn truyền thần kinh từ dây thần kinh đến cơ.
→ Tim ngừng đập và tê liệt.

Được sử dụng để thư giãn cơ bụng, chuẩn bị phẫu thuật.


Mặc dù nó có một vài tâm nitơ tích điện, khơng có este nào

tương tác với vùng liên kết acetyl. Thân nitơ tích điện dương
khơng đủ để liên kết tốt, vậy tại sao tubocurarine lại liên kết
với thụ thể nicotinic?

Thụ thể nicotinic là một dimer protein được

tạo thành từ hai phức hợp protein giống hệt
nhau cách nhau 9 – 10 nm – quá lớn để có
thể bắc cầu bởi phân tử tubocurarine.

• Một N liên kết với Nicotinic.
• Một N liên kết với dư lượng cystein.
• Khoảng cách giữa hai N tích điện quan
trọng cho một chất đối vận tốt.


Decamethonium
1.
2.
3.

4.

Ban đầu khi liên kết với thụ thể nó hoạt động như một
chất chủ vận hơn là đối vận.
Kích hoạt các thụ thể → mở kênh Na → khử cực → gây
co thắt cơ ngắn.
Không bị thủy phân nhanh như Ach → khử cực thời
gian dài → hoạt động như một chất đối vận khơng cịn
co thắt cơ, ngăn Ach hoạt hóa thụ thể.
Nhược điểm: liên kết quá chặt → thời gian hồi phục lâu.

Suxamethonium
(succinylcholine)
Hai nhóm este được thiết kế sao cho khoảng
cách giữa hai N tích điện khơng đổi.

Hai nhóm este dễ bị thủy phân bởi enzyme
hay hóa học → không thể tạo cầu nối giữa
hai vùng liên kết trên thụ thể và bị bất hoạt.


Thuốc ngăn chặn thần kinh cơ steroid

•
•
•
•
•
•
•

Thiết kế dựa trên tubocurarine.
Có một nhân steroid hoạt động như một chất đệm giữa hai nhóm N.
Nhóm acyl thêm vào để đưa một hoặc hai bộ xương acetylcholine vào phân tử → cải thiện ái lực với các vị trí thụ thể.
Có tác dụng nhanh, khơng ảnh hưởng đến huyết áp.
Ít tác dụng phụ, ứng dụng cao trên lâm sàn.
Chỉ có tác dụng đối vận.
Tác động ngăn chặn thần kinh cơ của rocuronium có thể bị đảo ngược bởi một cyclodextrin gọi là sugammadex.


Dọn dẹp dư lượng rocuronium còn dư trong máu giúp bệnh nhân hồi phục nhanh hơn.