Bài giảng Các phương pháp tính hạn dùng của thuốc

Bài 4

CÁC PHƯƠNG PHÁP
TÍNH HẠN DÙNG CỦA THUỐC

Biên soạn: PGS TS Đặng văn Hòa
PGS TS Võ thị Bạch Huệ
tháng 11 / 2015
1


Mục tiêu bài giảng
Trình bày được các pp tính tuổi thọ và hạn dùng của thuốc
1. Pp khảo sát chất lượng thuốc thực
2. Pp già hoá cấp tốc
- Phương pháp Arrhenius
- Phương pháp van’t Hoff

/>
2


NHẮC LẠI MỘT SỐ KHÁI NIỆM
- Tuổi thọ của thuốc: khoảng thời gian mà thuốc còn đáp ứng các
yêu cầu chất lượng như đã qui định trong điều kiện bảo quản đúng.
Như vậy:
- Xác định tuổi thọ (Shelf-life) của thuốc là xác định
+ t90 hay
+ tx (thời gian hàm lượng tạp chất còn trong qui định)
Hạn dùng = tuổi thọ + thời điểm xuất xưởng
- Về nhận xét chung: phải kiểm tra tồn bộ chỉ tiêu về lý, hóa tính,

dạng bào chế, vi sinh…
- Về mặt tính tốn cụ thể căn cứ vào hai yếu tố cơ bản:
+ Thời gian mà hàm lượng thuốc còn 90%: t90
+ Thời gian mà hàm lượng tạp (do phân hủy) chưa vượt quá
giới hạn cho phép: tx
Evaluation of Stability Data />
3


NHẮC LẠI MỘT SỐ KHÁI NIỆM
Đa số các chất đều phân hủy theo phản ứng bậc 1
TÍNH t90 CHO PHẢN ỨNG BẬC 1

v 

-

d[D ]
 k [D ]
dt

PHẢN ỨNG

-BẬC 1
ln[D] = ln[DO] – kt



hay

d[D ]
 k dt
[D ]

PHƯƠNG TRÌNH

t90

[D] = (9/10).[D0]

CƠNG THỨC

0,1053
t 90 
k

Tính t90 để xác định tuổi thọ của thuốc thì phải tính k
(hằng số tốc độ)
4


1. PHƯƠNG PHÁP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC THỰC
(Real time study or Long-term study of drug product quality)

Thuốc được giữ ở điều kiện thường (room temperature)
ln[Dt]

= ln [D0] – kt

 ln[Dt]/[D0]

= - kt

ln([Dt ] /[ D0])
k 
t
Căn cứ vào k
tính t90 theo biểu thức (1)
-

tính tx

t90 

0 ,1053
k

ln(X / X0 )
tx  
k

X : [ tạp chất ] đang có mặt trong chế phẩm
Xo : [ tạp chất ] được phép
tx : thời gian cho phép
việc xác định tx cũng căn cứ vào k
(sau khi xác định đựơc ở nhiệt độ bảo quản).

5

1. PHƯƠNG PHÁP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC THỰC

Ví dụ 1: (cho k, tính t 90)
Aspirin dung dịch ở pH = 2,5 là bền vững nhất.
Thực nghiệm đã xác định được k = 5 x 10-7 s-1 ở 25 oC.
Hãy tính tuổi thọ của dung dịch này
Giải:

0,1053
t 90 
k

t 90 

0,1053
 7 1

5x10 s

(1)

5

 2,1x10 s  2 ngaøy

Dung dịch Aspirin ở pH 2,5 có tuổi thọ là 2,44 ngày
6


1. PHƯƠNG PHÁP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC THỰC

Ví dụ 2:
Theo dõi hàm lượng thuốc viên Vitamin C 500 ở điều kiện thường
(28oC; RH = 60%) thu đựơc kết quả theo bảng sau:
Ngày định lượng

15-08-1995

15-03-1996

01-07-1996

01-02-1997

01-09-1997

Thời gian (ngày)

0

210

315

525

735

Hàm lượng (%)

98.47

95.39

93.83

90.74

87.74

hàm lượng %

đồ thị biểu diễn tốc độ
giảm hàm lượng C500 theo thời gian
y = -0.0146x + 98.454
R2 = 1

100
98
96
94
92
90
88
86

0; 98.47
210; 95.39
315; 93.83
525; 90.74
735; 87.74

0

200

400

600

Dựa vào đồ thị :
ứng với hàm lượng 90
thời gian tương ứng là 579 ngày.

800
ngày

7


1. PHƯƠNG PHÁP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC THỰC
1.2. Tính t90 dựa vào k (căn cứ vào các số liệu thực nghiệm)
D/D0
(3)

ln(D/D0)
(4)

95,39

0,9687

-0.0138

1,514 x 10-4

93,83

0,9529

-0.0210

1,533 x 10-4

90,74

0,9215

-0.0355

1,558 x 10-4

87,74

0,8910

-0.0501

1,571 x 10-4

TB

1,543 x 10-4

D (%)
(2)

0

D0=98,47

210
315
525

D

735

log (D/D0)

Thời gian (ngày)
(1)

0,1053
t 90 
k

k TB = 1,543 x
t 90 

10- 4

ngày

k 

-

ln([ Dt ] /[D0])
t

(ngày-1)

0
-0.01

0

200

400

600

800

-0.02

-1

0 ,1053

 682 ngày
4
1, 543 x 10 ngày

-0.03
-0.04
-0.05
-0.06

y = -7E-05x
R2 = 0.9994

ngày

8


y = -0.0146x + 98.454
R2 = 1

100
98
96
94
92
90
88
86

0; 98.47

210; 95.39
315; 93.83

400

-0.01

0

200

400

600

800

-0.02

-0.04

735; 87.74
200

0

-0.03

525; 90.74

0

log (D/D0)

hàm lượng %

đồ thị biểu diễn tốc độ
giảm hàm lượng C500 theo thời gian

600

800
ngày

-0.05
-0.06

y = -7E-05x
R2 = 0.9994

ngày

Nhận xét: xác định t 90
Đây chỉ là ước tính nên có sự khác nhau về ngày của 2 phương pháp tính
t90 :
+ phương pháp ngoại suy từ đồ thị hàm lượng theo thời gian: 579 ngày
+ phương pháp dựa vào k: 682 ngày
9

4.6.2 Đối với thuốc Generics và các thay đổi (Thay đổi lớn MaV và thay đổi nhỏ MiV)

Nghiên cứu

Điều kiện dài
hạn

Lão hoá cấp tốc

Điều kiện bảo quản

Nhiệt độ 30 0C + 2 0C

Khoảng thời
gian tối thiểu của
dữ liệu khi nộp
hồ sơ đăng ký
12 tháng

Tối thiểu 2 lô
đối với dạng
bào chế qui
ước và dược
chất bền vững

12 tháng

Tối thiểu 3 lô
đối với dạng
bào chế đặc

biệt hoặc dược
chất kém bền
vững

6 tháng

Tối thiểu 2 lô

Độ ẩm tương đối 75% +
5%

Nhiệt độ 40 0C + 2 0C

Số lô thử
(Xem phần
"Chọn lô")

Độ ẩm tương đối 75% +
5%
10


4.6.3 Các thành phẩm thuốc dự kiến bảo quản trong tủ lạnh

Nghiên cứu

Điều
hạn

kiện

Điều kiện bảo quản

dài Nhiệt độ 5 0C + 3 0C

Lão hoá cấp tốc

Nhiệt độ 25 0C + 2 0C

Khoảng thời gian tối
thiểu của dữ liệu khi
nộp hồ sơ đăng ký

Số lô thử
(Xem phần
"Chọn lô")

12 tháng

Tối thiểu 3 lô

6 tháng

Tối thiểu 3 lô

Độ ẩm tương đối 60% + 5%

11

Theo Asean - Đối với các thành phẩm thuốc NCE

Nghiên cứu

Điều kiện bảo quản

Khoảng thời gian
Số lô thử
tối thiểu của dữ
(Xem phần
liệu khi nộp hồ sơ
"Chọn lô")
đăng ký

Nhiệt độ 30 0C + 2 0C
Điều kiện dài
Độ ẩm tương đối 75%
hạn
+ 5%

12 tháng

Tối thiểu 3

Nhiệt độ 40 0C + 2 0C
Lão hoá cấp
Độ ẩm tương đối 75%
tốc
+ 5%

6 tháng

Tối thiểu 3

12


Theo Asean - Đối với thuốc Generics và các thay đổi (Thay đổi lớn MaV và thay đổi nhỏ MiV)

Nghiên cứu

Điều kiện bảo quản

Khoảng thời gian tối
thiểu của dữ liệu khi
nộp hồ sơ đăng ký

Số lô thử (Xem
phần "Chọn lô")

Điều kiện dài hạn

Nhiệt độ 30 0C + 2 0C
Độ ẩm tương đối 75% + 5%

12 tháng
12 tháng

Tối thiểu 2 lô đối
với dạng bào chế

qui ước và dược
chất bền vững
Tối thiểu 3 lô đối
với dạng bào chế
đặc biệt hoặc dược
chất kém bền vững

Lão hoá cấp tốc

Nhiệt độ 40 0C + 2 0C
Độ ẩm tương đối 75% + 5%

6 tháng

Tối thiểu 2 lô

13


Theo Asean - Các thành phẩm thuốc dự kiến bảo quản trong tủ lạnh

Nghiên cứu

Điều kiện dài
hạn

Điều kiện bảo quản

Nhiệt độ 5 0C + 3 0C

Lão hoá cấp tốc Nhiệt độ 25 0C + 2 0C
Độ ẩm tương đối 60% +
5%

Khoảng thời gian tối
thiểu của dữ liệu khi
nộp hồ sơ đăng ký

Số lô thử
(Xem phần
"Chọn lô")

12 tháng

Tối thiểu 3 lô

6 tháng

Tối thiểu 3 lô

14


1. PHƯƠNG PHÁP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC THỰC
Tóm tắt các bước tiến hành để xác định hạn dùng của thuốc trong điều kiện thật:
a. Mẫu thuốc được bảo quản ở điều kiện thường:
t0C= 30oC ± 2oC ; RH= 60% ± 5%. (hoặc xem quy định Asean)
b. Xác định hàm lượng thuốc sau những khoảng thời gian bảo quản nhất định (theo
quy trình định lượng đã nghiên cứu)
- Ví dụ: thực hiện theo quy định của Asean: 0, 1, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36…. tháng.

c. Tính t90 hoặc tx theo 1 trong 2 cách:
+ Xây dựng đường biểu diễn ln[Dt] = f(t), ngoại suy t90 từ đồ thị hàm lượng
theo thời gian (phương pháp hồi quy tuyến tính)
+ Tính k từ cơng thức ln[Dt]/[D0] = - kt rồi tính t90

ln([Dt ] /[ D0])
k 
t

0,1053
t 90 
k

15


2. PP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC / THỜI GIAN NGẮN
(DỰA TRÊN SỰ GIÀ HÓA CẤP TỐC)
- Lý do

accelerated stability study (ICH Q1A)

Nếu theo dõi sự giảm hàm lượng theo thời gian ở t0C thường thì cần phải theo
dõi một khoảng thời gian khá lâu hàng năm, tối thiểu là 12 tháng
 không đáp ứng được về mặt thời gian để đưa vào sản xuất.
- Do vậy, sử dụng sự tăng nhiệt độ, độ ẩm…. để tăng tốc độ phân hủy để rút ra
kết luận một cách nhanh chóng về tuổi thọ của thuốc.

16

RH% can influence the rate of oxidation

/>
17


Overall velocity constant for aspirin
hydrolysis at 17oC as a function of pH
(from Edwards, L.J. Trans. Farad. Soc.
46:723, 1950).

pH can influence
the rate of oxidation

pH

K(days-1) pH

K(days-1)

0.53
1.33
1.80
2.48
2.99
4.04
5.03

0.578

0.0835
0.045
0.0267
0.0343
0.088
0.130

0.120
0.10
0.13
0.321
1.97
13.7
530

6.0
6.98
8.00
9.48
10.5
11.29
12.77

Aspirin probably is the most widely studied drug for decomposition by hydrolysis.
Edwards studied the degradation of aspirin in various buffer solutions and treated
the overall reaction as pseudo first order. The classical study was given in the
Theory and Practice of Industrial Pharmacy by Lachman.
18

t0 C can influence ….
4 độ C

25 độ C

37 độ C

50 độ C

/>AAPS PharmSciTech 2004; 5 (4) Article 53
().

Polylactic –co- glycolic acid

19


2. PP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC / THỜI GIAN NGẮN
(DỰA TRÊN SỰ GIÀ HÓA CẤP TỐC)
2.1.1. Cơ sở của phương pháp
- Tốc độ phản ứng (hằng số tốc độ: k) tỷ lệ với số phân tử va chạm / đơn vị
thời gian
- Số phân tử va chạm/ đơn vị thời gian tăng tỷ lệ thuận với nhiệt độ.
- Do vậy k tỷ lệ với nhiệt độ

va chạm không hiệu quả

va chạm có hiệu quả

20