Bài giảng Các yếu tố liên quan đến thử nghiệm độ ổn định chế phẩm

BÀI 2
CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN
THỬ NGHIỆM ĐỘ ỔN ĐỊNH CHẾ PHẨM
PGS TS Võ thị Bạch Huệ

TS Phan văn Hồ Nam
Tháng 09/2015


MỤC TIÊU HỌC TẬP
➢ Các giai đoạn khác nhau từ thiết kế và phát triển sản phẩm cho đến
sản xuất và thuốc đến tay người tiêu dùng sẽ có những mục tiêu
thử nghiệm độ ổn định khác nhau.
➢ Các yếu tố cần xem xét thử nghiệm độ ổn định thay đổi khác nhau
theo giai đoạn nhưng mục tiêu cuối cùng là xác định tuổi thọ của
thuốc.

1. Sanjay Bajaj, Dinesh Singla and Neha Sakhuja, Stability Testing of
harmaceutical Products, Journal of Applied Pharmaceutical Science 02 (03);
2012: 129-138
2. Jens T. Carstensen, C. T. Rhodes, Drug stability: Principle and practices, third
edition, 2000, Marcek Dekker, Inc.
2


THỬ NGHIỆM ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC
Tác nhân mồi
Chất xúc tác
Chất lượng các nguyên liệu thô ban đầu
Thời gian chờ trước khi sử dụng

Nhiệt độ & độ ẩm
• vận chuyển
• bảo quản
• sử dụng

Chiếu sáng

Hệ thống bao bì
đóng gói

Các hoạt chất

Sự oxi hóa – khử
Thủy phân
Đồng phân hóa
Nồng độ, pH

Tương tác giữa
hoạt chất và tá
dược

Quy trình sản xuất

Dạng dùng thuốc
3


Q trình thay đổi
tính
chất

tính
đồng
nhất

Tác nhân vật lý
•
•
•
•
•

va chạm
dao động
mài mịn
cắt kéo
nhiệt độ: đơng lạnh, rã
đơng.

độ
đồng
đều

độ
trong
(dung
dịch)

độ ẩm

Tác nhân hóa học
• ngậm nước,
• oxi hóa khử,
• đồng phân hóa…
• tạo thành các sản phẩm
phân hủy, giảm hàm
lượng hoạt chất, giảm
tính hoạt động của tá
dược, như tính chất của
chất bảo quản, chất
chống oxy hóa.

kích
thước
& hình
dạng
hạt

pH

tính
tồn
vẹn của
bao bì.

Tác nhân vi sinh học
• sự phát triển của vi sinh
vật trong sản phẩm vô
khuẩn cũng ảnh hưởng
đến độ bền vững của

thuốc.

4


Quá trình thay đổi

Các thay đổi vật lý

Các phản ứng hóa học

• Sự kết tinh của thuốc
dạng vơ định hình
• Sự biến đổi trạng thái
tinh thể (hiện tượng đa
hình)
• Sự hình thành và phát
triển kích thước tinh thể
• Sự chuyển pha hơi bao
gồm thăng hoa
• Sự hút ẩm

• Thủy phân
• Dehydrat hóa
• Đồng phân và racemic
hóa
• Phản ứng loại bỏ nhóm
carboxylic
• Phản ứng oxi hóa
• quang phân

• Phản ứng chuyển đổi gốc
acetyl

Các thay đổi vi sinh học
• Tạp nhiễm
• Nhầm lẫn
• Chất lượng nguyên liệu

5


HẬU QUẢ BẤT LỢI CỦA ĐỘ MẤT ỔN ĐỊNH THUỐC
Hậu quả bất lợi
Giảm hàm lượng

Nguyên nhân có thể
Hoạt chất bị phân hủy (giảm cịn ít hơn

Ví dụ
Viên nén

Chỉ tiêu cần thử
Thời gian thuốc vẫn còn

hoạt chất

90% so với hàm lượng ghi trên nhãn –

Nitroglycerine

hàm lượng từ 90% trở

Lidocaine gel

lên (tuổi thọ thuốc).
Độ ổn định thuốc trong

thuốc kém chất lượng)
Tăng hàm lượng hoạt Bao bì khơng kín làm rị rỉ hoặc bay hơi

chất
dung mơi làm tăng nồng độ thuốc
Thay đổi tính tương Thay đổi tỉ lệ và phạm vi hấp phụ hoạt

bao bì cuối cùng.
Các chỉ tiêu liên quan độ

đương sinh học

chất trên bao bì, hay tương tác với tá

tan/độ phóng thích hoạt

Thay đổi độ đồng

dược
Giảm hàm lượng theo thời gian

Hỗn dịch

chất
Tái phân bố và thể tích

Kem (đa liều)

lắng cặn
Các chỉ tiêu vi sinh vật

nhiễm vi sinh vật
trong quá trình vận chuyển, phân phối
Mất đi diện mạo phù Vết lốm đốm gây ra bởi thc có chứa

Vết lốm đốm màu

sau khi bảo quản
Cảm quan

hợp (cảm quan thay nhóm amin với một lượng nhỏ lactose

vàng hay nâu những

đổi)

viên nén bao phim có

đều hàm lượng
Gia tăng tình trạng

Tạp nhiễm từ nguyên liệu hoặc bao bì,

trong tá dược hình thành các sắc tố

thành phần lactose

6


HẬU QUẢ BẤT LỢI CỦA ĐỘ MẤT ỔN ĐỊNH THUỐC
Hậu quả bất lợi
Ngun nhân có thể
Hình thành tạp chất Thuốc bị phân hủy

Ví dụ
Chỉ tiêu cần thử
Epianhydrotetracyclin Hàm lượng tạp chất

phân hủy có độc tính

e, các loại thuốc

phân hủy

Bao bì khơng cịn

protein
Bị tác động trong q trình vận chuyển, Nắp vặn mất khả

Các chỉ tiêu chuyên biệt

nguyên vẹn

phân phối, bảo quản

cho sự nguyên vẹn của

năng xoắn để siết

một chiều (back-off- bao bì
Giảm chất lượng

torque)
Sự phong hóa theo thời gian của nhãn và Các phụ gia của bao Cảm quan

nhãn

mực làm giảm khả năng đọc được của

Sự thay đổi bất cứ

nhãn
nhãn
Thay đổi theo thời gian các tính chất của Khả năng dính của

yếu tố nào trong tính thuốc mà ảnh hưởng bất lợi đến độ an

bì thấm/tác động đến
Theo dõi tính chất bị

miếng dán theo thời thay đổi

chất của dạng dùng tồn, hiệu quả, cảm quan, tính tiện dụng gian
của thuốc

7


DƯỢC CHẤT VÀ TÁ DƯỢC
➢ Trong tất cả các giai đoạn
– Quá trình vận chuyển, mua bán và sử dụng.
– Thường áp dụng triết lý “Đúng thời điểm” (Just-in-time) để giảm ảnh
hưởng của các quá trình này lên nguyên liệu. Triết lý này yêu cầu
nguyên liệu được bảo quản trong bao bì trong q trình phân phối
khơng được q 1 tuần.

➢ Trước đây, nguyên liệu miễn là còn hạn dùng ít nhất 2 năm.
➢ Ngày nay, các nhà sản xuất nguyên liệu thường không trữ sản
phẩm quá 6 tuần.

8


DƯỢC CHẤT VÀ TÁ DƯỢC
➢ Hoạt chất: các Dược điển → cung cấp tương đối đầy đủ các tiêu
chuẩn
➢ Tá dược:
• “Handbook of Pharmaceutical Excipitents” và
“Handbook of Pharmaceutical Additives” được sử dụng
rộng rãi gần như chính thức để làm căn cứ phân tích
chất lượng của tá dược.
• Các nhà sản xuất nguyên liệu thường không muốn

cung cấp đầy đủ dữ liệu của ngun liệu vì lo sợ thơng
tin có thể bị khai thác bởi đối thủ. Tuy nhiên các nhà sản
xuất tá dược phải thiết lập hồ sơ tá dược cho cơ quan
quản lý có thẩm quyền, bao gồm tồn bộ dữ liệu về độ
tinh khiết, độc tính và độ ổn định để các chuyên gia
thẩm định có thể xem xét khi tá dược đó được đề cập
tới trong cơng thức thuốc.
9


10


NGHIÊN CỨU VÀ PHÁT TRIỂN CƠNG THỨC
➢ Cơng thức: đánh giá/sàng lọc → Giảm lượng cơng thức có tiềm năng →
giảm lãng phí thời gian và tiền bạc.
➢

Khơng có một quy trình vạn năng cho đánh giá độ ổn định thuốc
–

Thử nghiệm lão hóa cấp tốc

–

So sánh với các sản phẩm tương tư trên thị trường.

–
Khi công thức cuối cùng được chọn, một hướng dẫn chính thức sẽ được ban
hành để thu thập dữ liệu độ ổn định thuốc, bổ xung hồ sơ đăng kí cần thiết.

➢ Giai đoạn đầu:
thiết lập các thuộc tính
ổn định hóa học và
sinh học của hoạt
chất.

➢ Giai đoạn tiếp
theo: xác định tuổi thọ
của thành phẩm được
đóng gói trong bao bì
cuối cùng với mục
đích thương mại.


NGHIÊN CỨU VÀ PHÁT TRIỂN CÔNG THỨC
Mục tiêu của thử nghiệm độ ổn định thuốc
Pha nghiên cứu và phát triển

• Thử nghiệm độ ổn định phân tử (trạng thái hóa học hoặc
vật lý) mới.

Pha tiền lâm sàng

• Thử nghiệm độ ổn định công thức cho thử nghiệm tiền lâm
sàng

Giai đoạn tiền – Nghiên cứu
thuốc mới (Investigational new
drug (Pre-IND)

• Thử nghiệm độ ổn định tiền – công thức của thuốc mới (về
mặt hóa học)

Giai đoạn thử nghiệm lâm
sàng

• Thử nghiệm độ ổn định công thức được thử nghiệm lâm
sàng trong điều kiện bảo quản bình thường và lão hóa cấp
tốc

Giai đoạn phát triển sản phẩm

• Thử nghiệm độ ổn định giai đoạn đầu các công thức, hỗn
hợp công thức và đánh giá ngun liệu bao bì

Giai đoạn đăng kí thuốc mới,
New drug application (NDA)

• Thử nghiệm độ ổn định dài hạn các cơng thức có khả năng
đưa ra thị trường trong bao bì cuối cùng dự định sẽ đăng kí
với cơ quan có thẩm quyền

Giai đoạn đăng kí

• Thử nghiệm độ ổn định lơ sản phẩm trước khi đăng kí

Giai đoạn kiểm tra

• Thử nghiệm độ ổn định sản phẩm đang lưu hành

13


THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG
➢ Đối với thuốc mới cần đánh giá độ an toàn tiền lâm sàng, thường
phải thử trên nhiều lồi động vật khác nhau, phải xây dựng cơng
thức sao cho dạng dùng của thuốc thể hiện tối đa khả năng của
thuốc.
➢ Xây dựng dạng dùng thuốc cho giai đoạn thử nghiệm tiền lâm sàng
và thậm chí cho giai đoạn thử nghiệm trên người đòi hỏi đánh giá
độ ổn định mở rộng và ảnh hưởng toàn diện về các đặc tính lý
hóa, sinh học và dạng dùng.
➢ Tất cả các hoạt chất đã được thử nghiệm trên động vật (gồm thử
nghiệm dược tính và thử nghiệm độc tính) sẽ được thực hiện thử
nghiệm độ ổn định về hàm lượng theo GLPs để đảm bảo khơng
có ảnh hưởng bất lợi nào.
➢ Hỗn dịch: độ đồng nhất về khối lượng và hàm lượng
– Hỗn dịch phải đảm bảo về độ đồng đều phân liều, và dễ dàng phân tán lại
thành dạng ban đầu.


THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG
Thử nghiệm độ ổn định tiền - cơng thức của hoạt chất hóa học
mới (giai đoạn Pre-IND).
– Thử nghiệm độ ổn định tiền - công thức của hoạt chất hóa học mới là
nghiên cứu các đặc tính lý hóa mà có thể ảnh hưởng đến hiệu quả,
tiến trình, thiết kế và phát triển dạng dùng hữu hiệu của thuốc.
• Phần lớn các đặc tính này là đặc tính cố hữu của phân tử thuốc có thể bị

ảnh hưởng bởi mơi trường và thơng số lý hóa: pH, ánh sáng, hydrat hóa…
• Là yếu tố quyết định đến sự thành công của nghiên cứu và phát triển công
thức.

– Mục đích: thiết lập mức độ, kiểu và cơ chế (nếu có thể) phân hủy của
hoạt chất, bao gồm định tính và định lượng sản phẩm phân hủy.
– Là yếu tố chính để xây dựng phương pháp phân tích trong quy trình
thử nghiệm độ ổn định của chế phẩm.


THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG
Thử nghiệm độ ổn định tiền - cơng thức của hoạt chất hóa học
mới (giai đoạn Pre-IND).
• Theo điều kiện chuẩn của hướng dẫn ICH.
• Nhiệt độ: bảo quản và lão hóa cấp tốc
• Độ ẩm (75% hoặc cao hơn),
• Ánh sáng

• Thử ở những pH và dung mơi có lực ion
khác nhau,
• Đánh giá chọn lọc các tá dược (để loại trừ sự
bất ổn định vì phản ứng oxi hóa khử, quang
phân, thủy phân, đồng phân hóa, chuyển
dạng đồng phân, khử carboxylic, polymer
hóa, khử amid…) cho cơng thức dự kiến.
• Đánh giá nhiễm khuẩn, đặc biệt đối với hoạt
chất dự định xây dựng dạng dùng vô khuẩn.

Dạng rắn

Dạng dung dịch

– Lưu ý: Khi thực hiện: lão hóa cấp tốc (ví dụ sốc nhiệt ở 50, 60 độ C hay cao
hơn), sừ dụng một lô hoạt chất là đủ.
• Chỉ giúp tìm con đường, sản phẩm phân hủy chứ không phải điều kiện bảo
quản thuốc → không thể thay thế đánh giá độ ổn định dài hạn.


THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG
Thử nghiệm lâm sàng.

➢ Yêu cầu:
– Thông tin độ ổn định hoạt chất trong các thử nghiệm độc chất
– Kế hoạch thử nghiệm lâm sàng.

– Nhiệt độ bảo quản và nhiệt độ lão hóa được đưa ra thử nghiệm để đảm
bảo rằng sản phẩm vẫn ổn định trong quá trình thử nghiệm lâm sàng.
– Ngay khi bắt đầu thử nghiệm lâm sàng, thường phải có trước dữ liệu
về độ ổn định trong điều kiện lão hóa cấp tốc trong một tháng của một
lô.
– Các dữ liệu chứng tỏ thuốc vẫn ổn định trong suốt thời gian thử nghiệm
trước khi bắt đầu.


THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG
Thử nghiệm lâm sàng.

➢ Mục tiêu: làm rõ/kiểm tra lại tính chất, chất lượng, độ mạnh, và độ
tinh khiết của hoạt chất.
➢ Phương pháp: các dữ liệu của giai Pre-IND → thiết lập điều kiện

bảo quản và các chỉ tiêu phải thử.
➢ Hồ sơ:
– mô tả vắn tắt về thử nghiệm
– phương pháp theo dõi với những bao bì dự tính

– bảng dữ liệu về lơ tương ứng.


THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG
Giai đoạn phát triển sản phẩm (thử nghiệm độ ổn định của công
thức, công thức trung gian và vật liệu đóng gói.
➢ Mục tiêu: tìm ra các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định thuốc và giúp
xác định tuổi thọ thuốc.
– Phải đảm bảo rằng sản phẩm khơng chỉ ổn định về mặt hóa học, mà
cịn ổn định các đặc tính vật lý như tính chất, hình dạng bên ngồi, màu
sắc, độ tan…
– cơng thức lâm sàng khác nhau → công thức khả dĩ cho thị trường.
– nguyên vật liệu bao bì, nhiều chủng loại khác → loại chấp nhận được:
• có độ ổn định dài hơn độ ổn định của thuốc,
• khơng tương tác hoặc gây các ảnh hưởng bất lợi đối với thuốc,
• bảo vệ thuốc khỏi các tác nhân gây hại

• giúp kéo dài tuổi thọ thuốc.


THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG
Giai đoạn phát triển sản phẩm (thử nghiệm độ ổn định của công
thức, công thức trung gian và vật liệu đóng gói.
➢ Q trình sản xuất thuốc trãi qua rất nhiều giai đoạn, tạo ra các sản
phẩm trung gian, bán thành phẩm như cốm, bột, dung dịch

mẹ…Các sản phẩm này phải được đánh giá độ ổn định cho dù chỉ
tồn tại vài giờ trước khi chuyển thành các sản phẩm khác.
– Ví dụ cốm được bảo quản trong bao nhựa trước khi đem đi dập viên, trong
trường hợp này, cốm và bao nhựa này đều phải được thử nghiệm độ ổn định.
– Thực hiện ở quy mô pilot, hoặc trong lúc thẩm định.
– Các sản phẩm loại này không được phép lưu trữ quá 6 tháng, ngày hết hạn của
nó được tính từ ngày có kết quả kiểm nghiệm của lô, nhưng không được trễ hơn
30 ngày kể từ ngày sản xuất, và độc lập với ngày đóng gói.