Bài giảng Di truyền bệnh đơn gen ở người

DI TRUYỀN BỆNH
ĐƠN GEN Ở NGƯỜI
Dinh Doan Long @VNU-SMP


Bệnh căn (căn nguyên gây bệnh)
Tam giác phản ánh sự cân bằng giữa các yếu tố di truyền và môi trường trong sự phát sinh các bệnh lý

Dinh Doan Long @VNU-SMP


Phân loại các bệnh (hội chứng) di truyền
• Đa nhân tố

+ mơi trường

• Đơn gen
Nam

• Nhiễm sắc thể

• Ti thể
• Đột biến tế bào soma (ung thư)
Dinh Doan Long @VNU-SMP


Tính liên tục của “độ thâm nhập” (độ thấm) của gen
Về khái niệm, độ thâm nhập của gen có tính liên tục, từ có tính thấm hồn tồn (hồn tồn do gen quyết định)
hoặc khơng hồn tồn (độ thâm nhập giảm) cho đến yếu tố di truyền hồn tồn khơng còn tác dụng (còn gọi
là sự xơ cứng – sclerosis – của các yếu tố di truyền) hay nói cách khác độ thâm nhập rất thấp
Đây là cơ sở để tiên lượng tính mẫn cảm với bệnh lý di truyền

Dinh Doan Long @VNU-SMP


Các yếu tố di truyền
Đột biến đơn gen (thường
làm mất chức năng gen)

Nam
Các biến dị làm thay đổi
chức năng gen

Đột biến cấu trúc NST
thường làm thay đổi lượng
gen/vật chất di truyền
Dinh Doan Long @VNU-SMP


Các bệnh lý di truyền
• Đa nhân tố (phổ biến hơn cả)
- Các yếu tố “môi trường” tác động lên các yếu tố di truyền (gen và hệ gen) dẫn đến
sự phát sinh bệnh (ví dụ: tiểu đường, tim - mạch không bẩm sinh, v.v.)
- Một hệ cơ quan bị ảnh hưởng.
- Cơ thể phát sinh bệnh khi mức độ ảnh hưởng vượt ngưỡng giới hạn.

• Đơn gen (khoảng 1% trẻ sơ sinh)
- Cơ bản di truyền kiểu Mendel (trội /lặn) và Mendel mở rộng (ví dụ: Tay-Sachs, loạn
dưỡng cơ Duchene, hóa xơ nang, thiếu máu thalassemia, múa giật huntington, v.v.)
- Ảnh hưởng cấu trúc và chức năng của các protein cấu trúc, enzym, thụ thể, các yếu
tố phiên mã.

- Khả năng di truyền cao (đặc biệt từ các thể mang dị hợp tử)

• Nhiễm sắc thể (0,6% trẻ sơ sinh)
- Có thể đồng thời ảnh hưởng đến hàng trăm, thậm chí hàng nghìn gen.
- Nhiều hệ cơ quan bị ảnh hưởng trong các giai đoạn phát triển khác nhau.
- Có thể khơng di truyền (thể ba, mất đoạn, lặp đoạn), hoặc di truyền (chuyển đoạn).

Dinh Doan Long @VNU-SMP


Sự đóng góp của các yếu tố di truyền và mơi trường đến các bệnh ở người
Bệnh máu khó đơng
Bệnh xương dòn
Loạn dưỡng
cơ Duchenne

Loét dạ dày (tá tràng)
Tiểu đường (type 2)
Bàn chân vẹo
Hẹp môn vị

Di truyền

Phenylketo niệu
Galactose niệu

Hiếm gặp hơn
Cơ chế di truyền đơn giản (kiểu Mendel)
Đơn nhân tố
Tỉ lệ tái mắc bệnh cao

Thấp khớp

Môi trường

Tật nứt đốt sống
Bệnh tim do thiếu máu cục bộ
Viêm đốt sống dạng thấp

Bệnh scorbut

Phổ biến
Cơ chế di truyền phức tạp
Đa nhân tố
Tỉ lệ tái mắc bệnh thấp (đ. trị tích cực)

Dinh Doan Long @VNU-SMP


Các bệnh lý di truyền đơn gen

I:1
AA

-

Nguy cơ di truyền trong gia đình cao

-

Kiểu di truyền Mendel và Mendel mở rộng

-

Một số bệnh lý cục bộ có thể do đột biến trội mới phát sinh

-

Thường ảnh hưởng các protein cấu trúc, enzym, thụ thể, các yếu tố phiên mã
I:2
AB
I:1

II:1
AA

II:2
AB

II:1

II:3
BB

II:2

I:2

II:3

?

II:5

II:6

III:1

III:1
BB
Tom

I:1

I:2

II:8

III:2

I:3

IV:1
II:1

III:1

IV:1

IV:2

II:2

II:3

III:2

III:3

IV:3

II:4

II:5

III:4

IV:4

IV:5

II:6

III:5

IV:6

II:7

II:8

III:6

IV:7

III:7

IV:8

IV:9

II:9

III:8

IV:10

II:10

II:11

II:12

II:13

III:9

III:10

III:11

III:12

IV:11

II:14

III:13

IV:12

II:15

III:14 III:15

III:16 III:17

IV:13

Dinh Doan Long @VNU-SMP


Đột biến gen liên kết giới tính (X-linked)
 Bệnh

teo cơ Duchenne

Dinh Doan Long @VNU-SMP

Bệnh Tay-Sachs
Một số đột biến khác nhau ở
gen trên NST#15
Đột biến mất chức năng (thiếu
enzym hexosaminidase A phân
giải gangliosides trong não) 
Đột biến lặn trên NST thường

Dinh Doan Long @VNU-SMP


Bệnh di truyền trội
trên NST thường

 Múa giật huntington
 Tần suất: 1/10.000 ở Mỹ; Thối hóa CNS




Bệnh biểu hiện muộn (thậm chí chỉ biểu hiện
sau tuổi sinh sản)
Bệnh nguy hiểm vì tuổi mắc bệnh và mức độ
nghiệm trọng tăng nhanh qua thế hệ.


Dinh Doan Long @VNU-SMP


Dinh Doan Long @VNU-SMP

Dinh Doan Long @VNU-SMP


Dinh Doan Long @VNU-SMP


GREGOR MENDEL

Gregor Mendel (1822-1884), ngời đợc coi là
cha đẻ của ngành Di truyền học hiện đại

inh on Long


Điều kiện để quy luật di truyền của
Mendel nghiệm đúng
•
•
•
•
•

Cặp tính trạng “tương phản” rõ rệt
Các tính trạng di truyền đơn gen
Quan hệ trội / lặn hồn tồn
Khơng ảnh hưởng tới sức sống (tới tuổi sinh sản)
Số cá thể trong quần thể lớn

Sơ lược về xác suất thống kê
• Xác suất (p) của một sự kiện xảy ra được tính bằng:
– Trong đó a = số lần sự kiện được quan tâm xuất hiện
– và n = tổng số lần quan sát

p

a
n

• Nguyên tắc nhân xác suất: Xác suất để 2 sự kiện độc lập
xảy ra đồng thời sẽ bằng tích xác suất của mỗi sự kiện
độc lập
– Nếu …“và”… thì nhân xác suất

• Nguyên tắc cộng xác suất: Xác suất để một trong hai sự
kiện có đặc tính loại trừ lẫn nhau xuất hiện sẽ bằng tổng
các xác suất thành phần
– Nếu “… hoặc … hoặc …” thì cộng xác suất


Xác suất với trình tự xuất hiện các sự kiện
• Trong một tập hợp mẫu có “n” nhân tố, sẽ có
n! khả năng tổ hợp khác nhau.
• Trong một tập hợp có “n” nhân tố, trong đó
“x” nhân tố thuộc Nhóm 1, “y” nhân tố thuộc
Nhóm 2, “z” nhân tố thuộc Nhóm 3 (v.v…) thì
số tổ hợp có thể có sẽ là: n!
x! y! z!

• Để tính xác suất của các sự kiện xảy ra theo
một trình tự nhất định, tính xác suất riêng của
từng sự kiện, rồi nhân với số tổ hợp có thể có.


DI TRUYỀN HỌC MENDEL MỞ RỘNG
• Phép thứ 2
• Các tính trạng đơn gen
–
–
–
–
–

Trội khơng hồn tồn
Đồng trội
Đa alen
Tính đa hiệu của gen
In vết hệ gen

• Các tính trạng đa gen
– Tương tác át chế (epistasis)
– Tương tác bổ trợ (complementation)

• Các yếu tố ảnh hưởng đến kiểu hình
– Độ thâm nhập (penetrance)
– Mức độ biểu hiện
– Các yếu tố mơi trường

• Phương pháp xác định qui luật di truyền chi phối
– Phân tích phả hệ
– Phân tích gen