Bài giảng Di truyền học dược lý và quá trình vận chuyển thuốc

DI TRUYỀN HỌC & DƯỢC DI TRUYỀN HỌC

DI TRUYỀN HỌC DƯỢC LÝ VÀ
QUÁ TRÌNH VẬN CHUYỂN THUỐC


Sơ đồ giản lược về
các protein vận
chuyển ABC và
SLC liên quan đến
hấp thu thuốc từ
ống tiêu hóa, vào
gan rồi được thải
loại ở mật


Đặc điểm chung
• Có hàng trăm protein tham gia vào sự
phân phối thuốc trong cơ thể

• Hầu hết (nếu khơng muốn nói là tất cả)
đều đa hình di truyền
• Hiệu lực/độc tính của thuốc phụ thuộc
vào nồng độ tại vị trí hoạt động
• Trước đây thường được coi là do một
vài enzym


DƯỢC DI TRUYỀN PROTEIN VẬN CHUYỂN

 Khoảng 30 năm trước, sự phân bố thuốc

được coi chủ yếu do khuếch tán
 Theo đó, pH, pKa (theo phương trình
Henderson – Hasselbach) và MW (theo
luật khuếch tán của Frick) được xem là
nguyên lý chính
 Ngoại trừ sự hấp thu axit amin và sự thải
loại một số thuốc qua thận


CÁC PROTEIN VẬN CHUYỂN


CÁC PROTEIN VẬN CHUYỂN
 Vận chuyển thụ động, đồng vận chuyển hoặc vận
chuyển trao đổi, H+, Na+, K+, Ca2+, Zn2+, Cu2+, Cl-, I-,
PO43-, HCO3-, Ach, GABA, choline, Nor, Dop, 5-HT,
Gly, Tau, creatine, urea, folate, thiamine,
monocarboxylate, dicarboxylate, citrate, ornithine,
glutamate, aspartate, proline, amino acid trung
tính, amino acid kiềm, acid thận, acid béo, các
nucleoside, các oligopeptide, glucose, cation hữu
cơ, acetyl CoA, CMP-sialic acid, UDP-galactose,
UDP-N-acetylglucosamine, UDP-glucuronic acid,
UDP-N-acetylgalactosamine, glycerol-3-phosphate
 Trên màng tế bào, màng ti thể và màng nang vận
chuyển (nang tiết)


CÁC PROTEIN VẬN CHUYỂN NHÓM SLC
 SLC1A1-1A7, SLC2A1-2A14, SLC3A1-2, SLC4A14A11, SLC5A1-5A12, SLC6A1-6A20, SLC7A1-7A14,

SLC8A1-8A3, SLC9A1-9A11, SLC10A1-10A6,
SLC11A1-11A2, SLC12A1-12A9, SLC13A1-13A5,
SLC14A1-14A2, SLC15A1-15A4, SLC16A1-16A14,
SLC17A1-17A8, SLC18A1-18A3, SLC19A1-19A3,
SLC20A1-20A2, SLC22A1-22A18, SLC23A1-23A4,
SLC24A1-24A6, SLC25A1-25A37, SLC26A1-26A11,
SLC27A1-27A6, SLC28A1-28A3, SLC29A1-29A4,
SLC30A1-30A9, SLC31A1-31A2, SLC32A1,
SLC33A1, SLC34A1-34A3, SLC35A1-35A5,
SLC35B1-35B4, SLC35C1-35C2, SLC35D1-35D3,
SLC35E1-35E4, SLC35F1-35F5, SLC36A1-36A4,
SLC37A1-37A4, SLC38A1-38A6, SLC39A1-39A14,
SCL40A1, SCL41A1-41A3, SLC43A1-43A3


CÁC PROTEIN VẬN CHUYỂN NHÓM SLCO
 Trước đây được xếp vào họ gen SLC21
 Họ protein này vận chuyển các anion hữu
cơ (Solute Carrier Organic Anion
Transporter)
 SLCO1A2, SLCO1B1, SLCO1B3, SLCO1C1,
SLCO2A1, SLCO2B1, SLCO3A1, SLCO4A1,
SLCO4C1, SLCO5A1, SLCO6A1


CÁC PROTEIN VẬN CHUYỂN NHÓM ABC
 Viết tắt của ATP-Binding Cassette
Transporter
 Hoạt động trên màng tế bào
 Đẩy mạnh thuốc và các hợp chất lạ ra khỏi

tế bào
 ABCA1-A13, ABCB1, ABCB4-B11,
ABCC1-C6, ABCC8-C13, ABCD1-D4,
ABCE1, ABCF1-F3, ABCG1-G5, ABCG8


TĨM LƯỢC VỀ PROTEIN VẬN CHUYỂN
Nhóm SLC
 41 họ
 46 dưới họ
 316 loại
 Định vị nhiều nơi trong tế bào
 Vận chuyển nội bào, ngoại
bào, vận chuyển trao đổi
 Vận chuyển phổ rộng các chất
nội sinh và ngoại sinh

Nhóm ABC
 1 họ
 6 dưới họ
 48 loại
 Màng sinh chất (tế bào)
 Vận chuyển ngoại bào
 Vận chuyển phổ rộng
các chất nội sinh và
ngoại sinh

Nhóm SLCO
 6 họ
 10 dưới họ

 11 loại
 Vận chuyển phổ rộng các chất
hữu cơ nội sinh và ngoại sinh
tích điện âm (anion)

TỔNG SỐ PROTEIN VẬN
CHUYỂN
 375 loại


CẤU TRÚC PROTEIN VẬN CHUYỂN


ĐA HÌNH PROTEIN VẬN CHUYỂN
Gen

SLC29A1

SLC6A2

SLC22A2

Nhóm
ENT1
(vận chuyển cân
bằng nucleoside)

NET1
(vận chuyển
norepinephrine)

OCT2
(vận chuyển
Cation hữu cơ)

Thuốc

Ảnh hưởng
của SNP

TLTK

Đồng đẳng của
nucleoside

Một số kiểu gen
(haplotypes) thay
đổi mức hấp thu
ribavirin, cytarabine,
5-fluorouracil

Osato et al.
(2003)

Noradrenaline

SNP (0,07%) giảm
ái lực với Nor

Runkel et

al. (2000)

Procainamide,
Quinidine
Cimetidine,
Metformin,

4 SNP làm giảm
tốc độ thải trừ qua
thận

Runkel et
al. (2000)


ĐA HÌNH PROTEIN VẬN CHUYỂN
Gen

SLCO1B1

SLCO1B3

Nhóm

Thuốc

Ảnh hưởng
của SNP

OATP1B1

Pravastatin,
Một số dẫn
xuất của
estradiol

SNP giảm rõ rệt sự
thải trừ không qua
thận (mật, phổi,
sữa, …)

Iwai et al.
(2004)

Digoxin, Một
số dẫn xuất
của estradiol

2 SNP ngăn cản
vận chuyển axit ở
mật

Letschert
et al.
(2004)

Reserpin
(ức chế hấp
thụ amin)

2 SNP thay đổi sự
ức chế reserpine

Burman et
al. (2004)

(vận chuyển
Anion hữu cơ
xuyên màng)

OATP1B3
VMAT2

SLC18A2

(vận chuyển
monamine trong
nang vận chuyển)

TLTK


ĐA HÌNH PROTEIN VẬN CHUYỂN
Gen
SLC6A4
ABCB1

ABCB1

Thuốc

Ảnh hưởng
của SNP

TLTK

(vận chuyển
Serotonin)

5-HT

Một số hội chứng
tâm thần

Sun et al.
(2004)

MDR1

Cyclosporine,
Tacrolimus

Kiểu gen 2677TT
giảm nguy cơ rối
loạn chức năng thận

Herbert et
al. (2003)

MDR1

Loperamide

Quinidine

Haplotype
2677G/3435T làm
tăng nồng độ trong
huyết tương

Skarke et
al. (2003)

Nhóm
SERT


TRIỂN VỌNG ĐA HÌNH PROTEIN VẬN CHUYỂN
 Các protein vận chuyển SLC, SLCO và ABC
có vai trị quan trọng trong dược động học,
ảnh hưởng đến sự hấp thu, nội nhập/ngoại
xuất ở gan, phân bố ở các mô, và thải trừ ở
thận và mật.
 Các protein vận chuyển có khuynh hướng
đa hình cao ở cả cấp độ gen và protein (đa
hình hơn các enzym đã biết).
 Liên quan trực tiếp đến động học của
thuốc, tính kháng thuốc và độc tính
 Cịn rất nhiều đột biến chưa biết
(MUCH TO DO FOR US!)

Số lượng các phân tử mục tiêu tác dụng của thuốc dự đốn
tìm thấy sau dự án Giải trình tự hệ gen người (HGP)
Số mục tiêu tác dụng của thuốc
12.000

5.000–10.000

10.000
8.000
6.000
4.000
2.000

Khoảng 1000

0
Số lượng mục tiêu
đã biết đến nay

Mục tiêu mới dự kiến sẽ
tìm thấy trong thời gian tới
(sau dự án HGP)


VÍ DỤ VỀ ĐIỀU CHỈNH LIỀU