Bài giảng Di truyền học nhiễm sắc thể Cơ sở di truyền học biểu sinh (Epigenetics)

DI TRUYỀN HỌC NHIỄM SẮC THỂ
&
CƠ SỞ DI TRUYỀN HỌC BIỂU SINH
(EPIGENETICS)
PGS.TS. Đinh Đoàn Long


Tổ chức phân tử của nhiễm sắc thể
S A DNG VỀ CẤU TRÚC CỦA NHIỄM SẮC THỂ (NST)
SỰ NHÂN ĐÔI VÀ PHÂN LY CỦA NHIỄM SẮC THỂ
CẤU TRÚC VÀ VAI TRÒ CỦA NUCLEOSOME (THỂ NHÂN)
CÁC BẬC CẤU TRÚC CỦA CHẤT NHIỄM SẮC

C¬ së di trun häc biĨu sinh
ĐIỀU HỊA BIỂU HIỆN GEN QUA CẤU TRÚC CHẤT NHIỄM SẮC
SỰ LẮP RÁP NUCLEOSOME
Đinh Đoàn Long


Tổ chức phân tử của nhiễm sắc thể
S A DNG VỀ CẤU TRÚC CỦA NHIỄM SẮC THỂ (NST)
SỰ NHÂN ĐÔI VÀ PHÂN LY CỦA NHIỄM SẮC THỂ
CẤU TRÚC VÀ VAI TRÒ CỦA NUCLEOSOME (THỂ NHÂN)
CÁC BẬC CẤU TRÚC CỦA CHẤT NHIỄM SẮC

C¬ së di trun häc biĨu sinh
ĐIỀU HỊA BIỂU HIỆN GEN QUA CẤU TRÚC CHẤT NHIỄM SẮC
SỰ LẮP RÁP NUCLEOSOME
Đinh Đoàn Long

SỰ ĐA DẠNG VỀ CẤU TRÚC CỦA CHẤT NHIỄM SẮC

• Trong tế bào, mỗi phân tử ADN thường liên kết với protein tạo
thành cấu trúc được gọi là nhiễm sắc thể (NST)

• Việc đóng gói trong NST là thiết yếu để
ADN biểu hiện được chức năng, vì:
1. ADN mới có thể nằm gọn trong tế bào.
2. Đảm bảo ADN không bị tổn thương.
3. Trong cấu trúc NST, ADN mới được di
truyền hiệu quả tới các tế bào con qua phân
bào.
4. NST khẳng định tổ chức nhất quán đặc thù
của mỗi phân tử ADN, đảm bảo cho sự biểu
hiện và tái tổ hợp của các gen đặc trưng
cho từng phân tử ADN.
Đinh Đoàn Long

Nhiễm sắc tử chị em

Tâm động


SỰ ĐA DẠNG VỀ CẤU TRÚC CỦA CHẤT NHIỄM SẮC

• Các NST có thể ở dạng mạch thẳng hoặc vịng
Loµi
Prokaryote
Mycoplasma genitalium
Escherichia coli K12

Số lợng NST

Số bản sao mỗi
Dạng NST
NST

Kích thớc hệ gen
(Mb)

1
1

1
1

vòng
vòng

0,58
4,6

4

1

3 vòng
1 thẳng

5,67

3

1

vòng

6,7

16
3
6
4

1 hoặc 2
1 hoặc 2
2
2

thẳng
thẳng
thẳng
thẳng

12,1
12,5
97
180

Tetrahynema thermophilus

Nhân nhỏ: 5
Nhân lớn: 225

Nhân nhỏ: 2
Nhân lớn: 10 10.000

thẳng

220
(nhân nhỏ)

Fugu rubripes (cá xem sao)
Mus musculus (chuột)
Homo sapiens (nguời)

22
19 + X và Y
22 + X và Y

2
2
2

thẳng
thẳng
thẳng

365
2500

2900

Agrobacterium tumefaciens

Sinorhizobium meliloti
Eukaryote
Saccharomyces cerevisiae
Schizosaccharomyces pombe
Caenorhabditis elegans (giun trßn)
Drosophila melanogaster (ri giÊm)

Đinh Đồn Long


SỰ ĐA DẠNG VỀ CẤU TRÚC CỦA CHẤT NHIỄM SẮC

• Số lượng các NST trong tế bào là đặc trưng
 Các tế bào prokaryote thường chỉ có 1 bản

sao NST ở vùng nhân
(nucleoid). Nhưng khi phân chia nhanh thì nhiều phần NST có thể tồn tại
ở dạng 2 hay thậm chí 4 bản sao. Ngồi ra, các tế bào prokaryote thường
gồm 1 hoặc một số phân tử ADN dạng vòng, kích thước nhỏ, phân chia
độc lập, gọi là plasmid.

 Phần lớn tế bào eukaryote là lưỡng bội. Nghĩa là, có 2 bản sao của mỗi
NST; chúng được gọi là các NST tương đồng. Tuy vậy, không phải mọi
tế bào eukaryote đều là lưỡng bội; một số có thể là đơn bội (ví dụ: trứng,
tinh trùng) hoặc đa bội (ví dụ: tế bào nhân khổng lồ, megakaryocyte, ở
người có ~128 bản sao mỗi NST).

Sự phân chia số lượng lớn NST đồng thời theo cơ chế chung là khó khăn 
tế bào megakaryocyte sau khi biệt hóa ngừng phân chia.

Đinh Đồn Long


SỰ ĐA DẠNG VỀ CẤU TRÚC CỦA CHẤT NHIỄM SẮC
Các gen chiếm hầu hết hệ gen vi khuẩn.
Các sinh vật bậc cao có mật độ gen trong hệ gen giảm

Có 2 lý do chính:
 Độ dài mỗi gen tăng lên, vì:
 Các gen eukaryote được điều hịa bởi các cơ chế phức tạp bởi nhiều yếu tố
điều hòa đồng thời (sự tích hợp tín hiệu) nên số lượng và độ dài các trình tự
điều hịa tăng lên.
 Các gen eukaryote có tính “phân mảnh”. Nghĩa là, xen kẽ giữa các trình tự
mã hóa (exon) là các trình tự khơng mã hóa (intron). Số trình tự mã hóa trong
gen đơi khi chỉ chiếm khoảng 5%.
 Trình tự liên gen tăng lên
 Khoảng 60% hệ gen người là các trình tự liên gen.
 Khoảng 1/4 số trình tự liên gen là các trình tự đơn nhất; cịn lại là các trình
tự nucleotide lặp lại ngắn (<13 nu.) hoặc dài phân bố khắp hệ gen.
Đinh Đoàn Long


SỰ ĐA DẠNG VỀ CẤU TRÚC CỦA CHẤT NHIỄM SẮC
Các sinh vật bậc cao có mật độ gen trong hệ gen gim
Các trình tự
đơn nhất

Trình tự ADN
liên gen
(2.000 Mb)

Các trình tự
liên gen khác
(600 Mb)

Các trình tự lặp lại
phân bố khắp hệ gen
(1.400 Mb)

inh on Long

Các trình tự lặp lại số
l-ợng biến động
microsatellite
(90 Mb)

Intron và các trình tự
không đ-ợc
phiên mà cđa gen

HƯ gen ng-êi
(3.200 Mb)

Tỉ chøc hƯ gen ng-êi. HƯ gen ng-ời
gồm nhiều loại trình tự ADN khác nhau,
trong đó phần lớn không mà hóa protein.

(510 Mb)

Các trình tự
liên quan đến gen
(1.152 Mb)

Các phân đoạn
không hoàn chỉnh
của gen

GEN

Gen giả

Gen và trình tự liên
quan đến gen (1.200
Mb)

(48 Mb)


Tổ chức phân tử của nhiễm sắc thể
S A DNG VỀ CẤU TRÚC CỦA NHIỄM SẮC THỂ (NST)
SỰ NHÂN ĐÔI VÀ PHÂN LY CỦA NHIỄM SẮC THỂ
CẤU TRÚC VÀ VAI TRÒ CỦA NUCLEOSOME (THỂ NHÂN)
CÁC BẬC CẤU TRÚC CỦA CHẤT NHIỄM SẮC

C¬ së di trun häc biĨu sinh
ĐIỀU HỊA BIỂU HIỆN GEN QUA CẤU TRÚC CHẤT NHIỄM SẮC
SỰ LẮP RÁP NUCLEOSOME

Đinh Đoàn Long


SỰ NHÂN ĐƠI VÀ PHÂN LY CỦA NHIỄM SẮC THỂ

• Tâm động, đầu mút và điểm khởi đầu sao chép cần thiết để duy trì
các NST trong quá trình phân bo eukaryote.
a) NST có một tâm động

Mỗi nhiễm sắc tử phân ly về một tế bào con
b) NST không có tâm động

Sự phân ly ngẫu nhiên của nhiễm sắc thể

c) NST có hai tâm động

Sự đứt gÃy NST xảy ra do có nhiều hơn một tâm động
Vai trò của tâm động trong sự phân ly NST (NST) về các tế bào con trong quá trỡnh phân bào. a) Mỗi
NST trong cặp tơng đồng có một tâm động phân ly về một tế bào con trong quá trỡnh phân bào; b) Sự phân
ly ngẫu nhiên của NST không có tâm ®éng dÉn ®Õn mÊt NST; c) Cã nhiỊu t©m ®éng dẫn đến sự đứt gÃy của
NST sau quá trỡnh phân bµo.
Đinh Đồn Long


SỰ NHÂN ĐƠI VÀ PHÂN LY CỦA NHIỄM SẮC THỂ

• Tâm động, đầu mút và điểm khởi đầu sao chép cần thiết để duy trì
các NST trong quá trình phân bào ở eukaryote.
a)

Vïng T - loop

Ỹu tè liªn kÕt trình tự lặp
lại đầu mút NST

Vùng D - loop

5
3

b)

Sự bắt cặp gia 2
đoạn ADN sợi kép

oạn mạch đơn
đầu 3

Sự bắt cặp gia 2
đoạn ADN sợi kép

5
3
Cấu trúc đầu mút nhiễm sắc thể điển hỡnh ở eukaryote. a) Cấu trúc
thòng lọng ở đầu mút NST với đầu 3 của mạch đơn có thể dài hàng trm
nucleotide. b) trỡnh tự đơn vị lặp lại ở đầu mút NST ở ngời là 5- [TTAGGG]n
- 3’.
Đinh Đoàn Long

SỰ NHÂN ĐƠI VÀ PHÂN LY CỦA NHIỄM SẮC THỂ

• Tâm động, đầu mút và
điểm khởi đầu sao
chép cần thiết để duy
trì các NST trong q
trình phân bào ở
eukaryote.

a) C¸c sự kiện chính xảy ra trong pha S
Phân tử ADN
sợi kép

Sự khởi đầu sao
chép ADN

Cohesin

2 mạch đơn
ADN

Sao chép kéo dài và
hỡnh thành cohesin

b) Các sự kiện chính xảy ra trong pha M
Cohesin
Thể động
Thoi phân
bào
Phân giải cohesin

Nhiễm sắc tử chị em

Trung tâm tổ
chức vi ống
(trung tử)
Các sự kiện chính xảy ra trong pha S và pha M. a) Pha S: ầu tiên, phân tử
ADN sợi kép nhân đôi; ngay sau đó, protein yếu tố gắn cohesin có cấu trúc
dạng vòng quấn quanh hai phân tử ADN vừa đợc nhân đôi hỡnh thành nên phức
hệ gồm hai nhiễm sắc tử chị em.
b) Pha M: Thể động gắn vào thoi vô
sắc; sau đó là sự giải kết dính của cohesin và sự phân ly các nhiễm sắc tử về
hai cực tế bào.
inh on Long


SỰ NHÂN ĐƠI VÀ PHÂN LY CỦA NHIỄM SẮC THỂ

• Mơ hình dự đốn về về vai trị của các cohesin và codensin (gọi
chung là protein duy trì cấu trúc cht nhim sc - SMC)
Chất nhiễm sắc

Cohesin

Codensin

Kỳ đầu

Kỳ gia

Kỳ sau

Mô hỡnh về vai trò của cohesin và codensin trong quá trỡnh phân bào. Cohesin và codensin là thành phần của
bộ khung tế bào. Mô hỡnh này cho rằng chúng có cấu trúc vòng. Nhờ vậy, cohesin và codensin có thể liên kết chặt
nhng vẫn linh hoạt đồng thời với các vïng kh¸c nhau cđa NST.

Đinh Đồn Long


Tổ chức phân tử của nhiễm sắc thể
S A DNG VỀ CẤU TRÚC CỦA NHIỄM SẮC THỂ (NST)
SỰ NHÂN ĐÔI VÀ PHÂN LY CỦA NHIỄM SẮC THỂ
CẤU TRÚC VÀ VAI TRÒ CỦA NUCLEOSOME (THỂ NHÂN)
CÁC BẬC CẤU TRÚC CỦA CHẤT NHIỄM SẮC

C¬ së di trun häc biĨu sinh
ĐIỀU HỊA BIỂU HIỆN GEN QUA CẤU TRÚC CHẤT NHIỄM SẮC
SỰ LẮP RÁP NUCLEOSOME
Đinh Đoàn Long


CẤU TRÚC VÀ VAI TRỊ CỦA NUCLEOSOME (THỂ NHÂN)

• Nucleosome: cu trỳc c bn ca NST eukaryote

Ra

Vào
12

Mật độ nucleosome và chiều dài trung bỡnh các đoạn
ADN nối ở một số loµi sinh vËt
Lồi

Mật độ lặp lại nuclesome
trên ADN (bp)
160 - 165

Nấm men

Độ dài đoạn nối
trung bình (bp)
13 -18

Nhím biển

~ 260

~ 110

Ruồi giấm

~ 180

~ 33

185 - 200

Người

9

H3

H4

H2A

H2B

3

6

38 - 53

Nucleosome
ADN lâi (147
bp)

Lâi Histon

Vào

Ra

12

3

ADN nối (20 - 60 bp)
Sơ đồ tổ chức nucleosome (thể nhân)
Đinh Đồn Long

H3

H4

H2A

H2B

9

6
Sù ®èi xøng cđa nucleosome.


CẤU TRÚC VÀ VAI TRỊ CỦA NUCLEOSOME (THỂ NHÂN)

• Cấu trỳc phõn t ca nucleosome
a)

uôi Histon (đầu N)

b) Phức kép H2A-H2B

Các đuôi histone (đầu N) ở các vị trí đặc biệt của
nucleosome. uôi histone H3 và H2B nổi lên từ gia hai
đoạn chuỗi xoắn kép ADN quấn quanh nucleosome. Ngợc

lại, các đuôi H4 và H2A nổi lên ở cả mặt trên và dới của
phần ADN xoắn kép quấn quanh nucleosome. Các đuôi
này làm ADN quấn quanh nucleosome theo một trật tự nhất
định.
inh on Long

Miền gấp nếp histone

Tứ phức H3-H4

Cấu trúc và sự tạo phức kép của histone lõi. a) Sơ
đồ duỗi thẳng của bốn histone lõi. Vùng xoắn đợc
thể hiện bằng hỡnh ống. b) Các dạng phức kép của
histone lâi.


CẤU TRÚC VÀ VAI TRỊ CỦA NUCLEOSOME (THỂ NHÂN)

• Histon tương tác với ADN ở nhiều tiếp điểm không phụ
thuộc vào trình tự các axit amin và nucleotide

Tương tác giữa các histone với ADN ở nucleosome qua
~14 tiếp điểm khác nhau. Ở mỗi tiếp điểm, khe phụ của
ADN ở vị trí trực diện với octamer. Trong đó, số liên kết
hydro hình thành giữa ADN với histone ở mỗi tiếp điểm là
khá lớn (~140). Phần lớn các liên kết hydro này hình
thành giữa các nguyên tử H của các histone với các
nguyên tử O trong liên kết phosphodieste của khung
đường-phosphate.

Đinh Đoàn Long


CẤU TRÚC VÀ VAI TRỊ CỦA NUCLEOSOME (THỂ NHÂN)

• Đi N của histon có vai trị “cố

H3

định” ADN quanh octamer

H3

 Nếu coi octamer như mặt đồng hồ, các
đuôi của H2B nổi lên ở giữa 2 vòng xoắn
ADN tại các vị trí tương ứng với khoảng
4 giờ và 8 giờ; cịn H3 tại các vị trí 1 giờ
và 11 giờ. Các đuôi N của các histone
H2A và H4 nổi lên ở hai mặt trên và dưới
của “đĩa” octamer; H4 ở vị trí 3 giờ và 9
giờ, cịn H2A ở các vị trí 5 giờ và 7 giờ.
Bằng việc nổi lên ở cả giữa và trên hai
mặt của octamer, các đuôi histone tạo
nên cấu trúc giống như “ren”, lái phân tử
ADN quấn quanh octamer theo chiu
nht nh.

inh on Long

H4

H2B

H2B

H2A
Các đuôi histone (đầu N) ở các vị trí đặc biệt của
nucleosome. uôi histone H3 và H2B nổi lên từ gia
hai đoạn chuỗi xoắn kép ADN quấn quanh
nucleosome. Ngợc lại, các đuôi H4 và H2A nổi lên ở
cả mặt trên và dới của phần ADN xoắn kép quấn
quanh nucleosome. Các đuôi này làm ADN quấn
quanh nucleosome theo một trật tự nhất định.


Tổ chức phân tử của nhiễm sắc thể
S A DNG VỀ CẤU TRÚC CỦA NHIỄM SẮC THỂ (NST)
SỰ NHÂN ĐÔI VÀ PHÂN LY CỦA NHIỄM SẮC THỂ
CẤU TRÚC VÀ VAI TRÒ CỦA NUCLEOSOME (THỂ NHÂN)
CÁC BẬC CẤU TRÚC CỦA CHẤT NHIỄM SẮC

C¬ së di trun häc biĨu sinh
ĐIỀU HỊA BIỂU HIỆN GEN QUA CẤU TRÚC CHẤT NHIỄM SẮC
SỰ LẮP RÁP NUCLEOSOME
Đinh Đoàn Long


Cấu trúc hóa học của ADN
1 vịng xoắn = 34Å = 10,5 nucleotide

Liên kết hydro
Bazơ nitơ
Rãnh
phụ

Khung đường phosphate

Rãnh
chính

H

Đinh Đồn Long

O

C trong chuỗi C và N trong
este
các bazơ

P