Bài giảng Nghiên cứu phát triển thuốc

Pharma R&D

NGHIÊN CỨU &
PHÁT TRIỂN THUỐC
GS. TS. Đặng Văn Giáp
Giảng viên Cao cấp, Khoa Dược - ĐHYD TP. HCM

Tháng 2/ 2022

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.

Khái niệm về nghiên cứu & phát triển thuốc
Các lãnh vực nghiên cứu về dược chất
Các lãnh vực phát triển của dược phẩm
Yếu tố ảnh hưởng nhu cầu/ chủng loại thuốc
Mười loại bệnh nguy hiểm hàng đầu thế giới
Tóm lược về các hệ chuyển giao thuốc
Các mơ hình tổng qt về thuốc điều trị bệnh
Tầm nhìn chiến lược với cơng nghiệp Dược
Tổ chức, quản lý và chiến lược về R & D


KHÁI NIỆM VỀ NGHIÊN CỨU &

PHÁT TRIỂN THUỐC

Định nghĩa nghiên cứu – phát triển thuốc
 Nghiên cứu & phát triển thuốc (Pharma R&D) là một quá
trình bắt đầu từ giai đoạn sàng lọc dược chất đến giai
đoạn đưa sản phẩm ra thị trường.
 Pharma R&D có thể được thực hiện bởi công ty phát
minh (innovator company) hay công ty sản xuất generic.
 Q trình Pharma R&D có nhiều giai đoạn khác nhau tùy
thuốc phát minh hay thuốc generic.


STT
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10

Các giai đoạn nghiên cứu
Thuốc phát minh Thuốc generic
Nghiên cứu tiền công thức
+

Xây dựng tiêu chuẩn nguyên liệu

+
+
Thành lập công thức chế phẩm
+
+
Xây dựng quy trình sản xuất
+
+
Xây dựng tiêu chuẩn sản phẩm
+
+
Nghiên cứu độ ổn định và tuổi thọ
+
+
Thử nghiệm trên thú vật
+

Thử tác dụng lâm sàng
+

Đánh giá sinh khả dụng
+

Đánh giá tương đương sinh học
+


Giải pháp đối với dược chất (hoạt chất)
Hóa học
 Hàm lượng

 Độ tinh khiết
 Vết dung mơi

Vật lý
 Cỡ hạt
 Hình thái học
 Tính chất bề mặt

Tinh thể protein
Ngồi khơng gian
Trên trái đất


Độ tinh khiết  Thành phần hóa học
(hoạt chất, tạp chất, vết dung môi)
 Cấu trúc tinh thể
(tinh thể, đa hình, vơ định hình)
Các tiểu phân
paracetamol
P = 80 bar, T = 85 oC

P = 100 bar, T = 60 oC

P = 150 bar, T = 40 oC

SEDS (Solution Enhanced Dispersion by Supercritical Fluids)
Acid nicotinic

Salbutamol sulfate

Nguyên liệu

SEDS

Nghiền mịn

SEDS

Vật liệu protein

Phun sấy
khô

SEDS


Trong GMP, SEDS giúp q trình kiểm sốt:
 tính lặp lại của lơ sản xuất
 kích thước các tiểu phân
 hình dạng tiểu phân (tinh thể hay đa hình)
 tính trơn chảy của các hạt
 tốc độ hịa tan...

Thuộc tính về chất lượng dược phẩm
NHĨM THUỘC TÍNH “SẢN PHẨM ĐẶC BIỆT”
Thuộc tính

Thí dụ

Nguồn gốc

Tính hiệu quả
(Performance)

Tác dụng (chọn lọc)
Ít tác dụng phụ

R&D

Tính đặc trưng Tiện dùng
(Features)
Ít thay đổi

R&D

Tính bền vững
(Durability)

R&D
GxP (GPs)

Tuổi thọ
Hạn dùng


NHĨM THUỘC TÍNH “ĐỊNH HƯỚNG BỆNH NHÂN”
Thuộc tính
Tính thẩm mỹ
(Aesthetics)

Thí dụ
Hình thức
Mùi, vị...

Nguồn gốc

Tính cảm nhận
(Perceived quality)

Có sẵn
Thơng tin phong phú

GDP

Tính phục vụ
(Serviceability)

Nguồn gốc
Tác dụng tức thời

Thương hiệu

GMP

NHĨM THUỘC TÍNH “Q TRÌNH SẢN XUẤT”
Thuộc tính

Thí dụ

Nguồn gốc

Tính phù hợp
Hàm lượng
(Conformance) (thực tế so với nhãn)

GMP
GLP

Tính tin cậy
(Reliability)

GMP
GLP

Khơng có ADR
Hoạt chất (đúng và đủ)


R&D cũng cần thực hành tốt “GRDP”
GDP
GMP
GRDP

GSP

Nhà
sản xuất
dược phẩm

GMP = Good Manufacturing Practices

GLP = Good Laboratory Practices
GSP = Good Storage Practices
GDP = Good Distribution Practices
GRDP = Good Research &
Development Practices

GLP


Tỷ lệ chi phí đầu tư về R&D/ doanh số (2019)
17,7%
8,1%

Viễn thơng

Hàng khơng

Auto

Tập đồn Dược
Eli Lilly
Bristol-Mayers Squibb
AstraZeneca
Roche
Merck
Johnson & Johnson
Novartis
Pfizer
AbbVie

Pharma R&D

3,8%

Máy tính,
phần mềm

3,8%

Điện, điện tử

3,8%

10,2%

Chi phí RD (tỷ đơ la) Tỷ lệ (%)
5,60
27,85
5,89
23,40
5,32
22,92
10,29
21,33
8,73
21,34
8,83
20,83
8,39
18,20

7,99
17,31
4,99
15,42


Chi phí thuốc/ người tại Việt Nam
 Dân số Việt gần 100 triệu, thọ trung bình là 76; gần 30%
(bằng dân số nước Úc) có tiền mua thuốc của Âu Mỹ.
 Theo Bộ Y tế (2016), chi phí thuốc trên đầu người (đô la)
tăng liên tục: 9,85 (2005), 22,25 (2010) và 44 (2015).
 Hằng năm, tỷ lệ tăng chi phí thuốc/ đầu người trung bình
là 17,7% (2005 – 2010) và 14,6% (2010 – 2015).

250
200
150
100
50

Chi phí thuốc/người (đơ)

 Theo dự đốn chi phí thuốc trên đầu người (đơ la) sẽ từ
85 (2020) lên 163 (2025).

Antonio Angelino, Do Ta Khanh, Nguyen An Ha and Tuan Pham.
Int. J. Environ. Res. Public Health 2017, 14, 976.

2027

2025

2023

2021

2019

2017

2015

2013

2011

2009

2007

2005

0


CÁC LÃNH VỰC NGHIÊN CỨU
VỀ DƯỢC CHẤT

Hướng nghiên cứu & phát triển thuốc

Nghiên cứu
& Phát triển

Nguồn

Tổng hợp

Dược liệu

Sinh học

Máy tính

In vitro
Thất bại

In vivo

Thử lâm sàng
Thất bại

Thị trường

Thất bại


Đặc điểm của thuốc nguồn gốc tổng hợp
 Các phân tử có KLPT  500 được gọi là phân tử nhỏ.
 Là các thuốc bán tổng hợp: phổ biến trong ngành Dược.
 Hàng ngàn hợp chất phân tử nhỏ đã được sàng lọc.

 Các hợp chất phân tử nhỏ được chú ý: dễ tổng hợp, bền
vững, tiêu chuẩn hóa, có thể được sản xuất ở quy mô
lớn với giá thành hạ...

 Hệ thống sàng lọc số lượng cao (HTS: high-throughput
screening) tìm kiếm các thuốc mới cho nhiều bệnh khác
nhau hay thuốc tác động theo mục tiêu.
 Hiện nay HTS có thể sàng lọc > 100.000 hợp chất/ ngày.
 Hệ thống sàng lọc nội dung sâu (HCS: high-content
screening), sử dụng tế bào ni cấy, có thể cho nhiều
thơng tin hơn về sự đáp ứng của thuốc.


Thí dụ về thuốc nguồn gốc tổng hợp
Thuốc
Amoxycillin
Paclitaxel
Aripiprazole
Esomeprazole
Rosuvastatin
Sofosbuvir
Bortezomib

Cơng dụng
Kháng sinh
Kháng ung thư
Trị rối loạn tâm thần
Trị chứng trào ngược
dạ dày-thực quản
Trị bệnh tim mạch

Kháng virút
Kháng ung thư

Nguồn gốc
Phân tử nhỏ
Phân tử nhỏ
Phân tử nhỏ
Phân tử nhỏ
Phân tử nhỏ
Phân tử nhỏ
Phân tử nhỏ

Đặc điểm của thuốc nguồn gốc dược liệu
 Cây thuốc là nguồn phong phú để khám phá thuốc.
 Cung cấp các cấu trúc hóa học phong phú và đa dạng.
 Nhiều tác nhân trị liệu dựa trên hợp chất tự nhiên.
 Khơng ít thử thách trong tinh chế và tiêu chuẩn hóa.
 Cây thuốc đã/ đang là nguồn quý giá cho dược chất.


 Sự khác nhau về cấu trúc của các hợp chất tự nhiên góp
phần thành lập thư viện hợp chất mới.
 Dù có nhiều tiềm năng, các cơng ty dược giảm chương
trình nghiên cứu các hợp chất tự nhiên do sự tiến bộ của
lãnh vực tổng hợp tổ hợp (combinatorial synthesis).
 Thực tế, nguồn gốc tự nhiên cung cấp nhiều chất để cho
việc nghiên cứu & phát triển thuốc mới (new drug leads).

Thí dụ về thuốc nguồn gốc dược liệu
Thuốc

Digitalis
Penicillin
Captopril
Ceftaroline
fosamil
Capsaicin

Cơng dụng
Chống loạn nhịp
tim
Kháng sinh
Trị cao huyết áp
Kháng khuẩn
Giảm đau

Romidepsin Kháng ung thư

Nguồn gốc
Lá Digitalis
Nấm
Rắn Bothrops jararaca
Nấm
Acremonium chrysogenum
Quả ớt
Vi khuẩn
Chromobacterium violaceum


Đặc điểm của thuốc nguồn gốc sinh học
 Thuốc nguồn gốc sinh học khơng ngừng được chấp

thuận vì có hiệu quả điều trị tốt, chiếm 25% thị phần.
 Hạn chế của thuốc nguồn gốc sinh học là cấu trúc phân
tử lớn và phức tạp.
 Ngoài thuốc kinh điển (hormon tăng trưởng, insulin), sự
hiểu biết về bộ gene và quá trình phát triển của tế bào
làm cơ sở cho việc phát triển thuốc nguồn gốc sinh học.

Thí dụ về thuốc nguồn gốc sinh học
Thuốc

Công dụng

Nguồn gốc

Interleukin-2

Kháng ung thư

Sinh học

Rituximab

Tự miễn nhiễm/
Kháng ung thư

Sinh học

Cetuximab

Kháng ung thư

Sinh học

Etanercept

Tự miễn nhiễm

Sinh học

Palivizumab

Kháng virút

Sinh học


Thuốc được khám phá/ thiết kế bởi máy tính
 Khám phá thuốc mới với sự trợ giúp của máy tính
(CADD: Computer-Aided Drug Discovery).
 Thiết kế thuốc với sự trợ giúp của máy tính (CADD:
Computer-Aided Drug Design).
 Q trình CADD dựa trên các mối liên quan định lượng
giữa cấu trúc và tác dụng (QSAR: Quantitative StructureActivity Relationships)

Thí dụ về thuốc được thiết kế bởi máy tính
Thuốc

Cơng dụng

Nguồn gốc

Ritonavir

Kháng HIV

CADD

Oseltamivir

Trị cúm
Trị glaucoma và
chứng tăng nhãn áp
Trị rối loạn hệ thần kinh
do tiểu đường

CADD

Kháng lao

CADD

Dorzolamide
Epalrestat
Isoniazid

CADD
CADD


Thuốc được gọi là “rượu cũ bình mới”

 “Drug repurposing” là tìm ra cơng dụng mới của một
thuốc đã được chấp thuận/ lưu hành trên thị trường.
 Quá trình tìm cơng dụng mới giảm thời gian và chi phí về
nghiên cứu-phát triển so với thuốc ban đầu.
 Quá trình này dựa vào sự tiến bộ về kiến thức và cơ sở
dữ liệu về bộ gene, cộng thêm dự hỗ trợ của máy tính.

Thí dụ về thuốc “rượu cũ bình mới”
Thuốc

Cơng dụng cũ

Sildenafil

Trị cao huyết áp Trị rối loạn cương dương

Metformin

Trị tiểu đường

Trị buồng trứng đa nang

Gliotoxin

Kháng virút

Kháng ung thư

Itraconazole Kháng nấm

Kháng ung thư

Aspirin

Rối loạn tim mạch

Hạ sốt

Công dụng mới


CÁC LÃNH VỰC PHÁT TRIỂN
CỦA DƯỢC PHẨM

THUỐC
NGUỒN GỐC HÓA DƯỢC

PHARMACEUTICALS


Vài nét về thuốc nguồn gốc tổng hợp
 Các “tân dược” có nguồn gốc hóa dược (bán tổng hợp/
tổng hợp) đã có truyền thống lâu đời. Thí dụ, Bayer AG
(Đức) đã có thương hiệu với aspirin từ 1899.
 Đến năm 2019, các công ty Dược như Johnson &
Johnson, Novartis, Merck... dẫn đầu về tân dược.
 Các thuốc gốc (phát minh), phải mất 15 năm cho quá
trình từ nghiên cứu – phát triển cho đến khi được chuẩn
thuận và cho ra thị trường. Thí dụ: Glimepiride (SanofiAventis), Augmentin (GlaxoSmithKline)...

 Các thuốc generic là các thuốc được sản xuất bởi các
công ty khác sản xuất lại thuốc gốc của các công ty phát
minh sau khi hết thời gian bảo hộ về phát minh.
 Quá trình R&D của thuốc generic so với thuốc gốc, bỏ
qua các giai đoạn: nghiên cứu tiền công thức, thử tác
dụng trên động vật, thử lâm sàng trên người tình nguyện.
 Thuốc gốc được dùng làm cơ sở cho việc đánh giá
tương đương sinh học của các thuốc generic.


Dự đoán doanh số 15 lãnh vực điều trị
Bậc
1
2
3
4
5
6
7

Lãnh vực điều trị
Ung thư
Tiểu đường
Thấp khớp
Vaccin
Kháng virút
Ngăn miễn nhiễm
Giãn phế quản

2017 (tỷ) 2024 (tỷ) CAGR (%)

104
233
+12,2
46,1
59,5
+3,3
55,7
56,7
+0.2
27,7
44,6
+7,1
42,4
39,9
-0,9
13,7
38,1
+15,7
27,2
32,3
+2,5

CAGR: Compound annual growth rate

Bậc
8
9
10
11
12

13
14
15

Lãnh vực điều trị
Da liễu
Cơ quan cảm giác
Trị cao huyết áp
Chống đông máu
Liệu pháp xơ hóa
Chống hủy fibrin
Chống cao lipid
Trị thiếu máu

2017 (tỷ) 2024 (tỷ) CAGR (%)
12,9
30,3
+13
21,6
26,9
+3,2
23
24,4
+0,8
16,8
22,9
+4,6
22,7
21,5
-0,8

12,7
20,4
+7,1
11,3
16,4
+5,5
7,6
15,7
+11


Khái niệm thuốc không kê đơn (OTC)
 Thuốc không kê đơn (Over-the-counter drugs) là các
thuốc có thể mua ở nhà thuốc không cần đơn thuốc của
bác sĩ hay sự tư vấn bởi dược sĩ.
 Thuốc không kê đơn cũng được theo dõi bởi cơ quan
quản lý nhưng không nghiêm ngặt như thuốc kê đơn.
 Dù mua thuốc không kê đơn dễ dàng, bệnh nhân nên
thận trọng khi dùng vì có thể gặp tương tác dược phẩm.

 Thuốc không kê đơn thường được dùng để trị các bệnh
thông thường: ho, cảm, dị ứng, rối loạn hay bệnh dạ dày
ruột, đau nhức hay dùng tại chỗ.
 Các dạng bào chế hay gặp đối với thuốc không kê đơn:
dạng rắn (viên nén, viên nang, viên ngậm), xi rô hay
dung dịch uống, kem bôi da hay thuốc dán.