Bài giảng Thẩm định quy trình sản xuất thuốc đông dược

THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT
THUỐC ĐƠNG DƯỢC
GS. TS. Nguyễn Ngọc Chiến
Viện CNDPQG –
Bộ môn Công nghiệp Dược
Trường Đại học Dược Hà Nội


KHÁI NIỆM
Thẩm định QTSX là phương thức để đảm bảo rằng
QTSX có khả năng sản xuất một cách ổn định sản
phẩm có chất lượng đạt yêu cầu. Nó bao gồm cả
việc cung cấp các tài liệu chứng minh những bước
trọng yếu trong quy trình sản xuất là ổn định và tái
lặp. Một QTSX đã được thẩm định là một QT đã
được chứng tỏ rằng nó hoạt động theo đúng mục
đích và chức năng của nó.
(Hướng dẫn của ASEAN về nộp dữ liệu thẩm định Quy trình
sản xuất trong hồ sơ đăng ký thuốc).


ĐẶC TRƯNG
❑ Dựa trên KN/KS chuyên sâu (intensive):
•

Tần số

•

Cỡ mẫu

•

Phương pháp

•

Số lơ thẩm định ≥ 3.

≥

KN/KS thường quy

❑ Sản phẩm đồng nhất trong cùng một lô, giữa các lô
và đạt TCCL.

❑ Chất lượng: full scale batch ~ biobatch.


I. CÁC LOẠI THẨM ĐỊNH QTSX

❑ Thẩm định tiên lượng (Prospective Validation):
•

≥ 3 lơ liên tiếp, trước khi thương mại hóa.

❑ Thẩm định hồi cứu (Retrospective Validation):
•

Phân tích dữ liệu ĐÃ CĨ của 10 – 20 lơ.

❑ Thẩm định đồng thời (Concurrent Validation):
•

Thẩm định song song với SX để thương mại hóa.

❑ Tái thẩm định (Revalidation)


Thông tư 32/44 chỉ quy định dạng thuốc rắn dùng đường uống:
Max (10% lô sx, 100.000 đơn vị phân liều)
Dạng bào chế

Cỡ lô pilot

Viên nén, nang

Max (100000 viên, 10% lô SX)

Thuốc bột, dung dịch, hỗn
dịch uống

10% lô SX

Dung dịch tiêm, bột pha
dung dịch tiêm/hỗn dịch
tiêm, nhỏ mắt, nhỏ tai

Max (50 L, 10% lô SX)

Miếng dán cung cấp thuốc

qua da

Max (25000 miếng, 10% lơ
SX)

Gel, kem, lotio dùng ngồi

Max (100 kg, 10% lơ SX)

Trừ trường hợp có lý do hợp lý


Cỡ lơ
Cỡ lơ phịng thí nghiệm (labo) = 1/100 1000 lần so với cỡ lô sản xuất thương mại (0,1
đến 1%).
Cỡ lô pilot = 10% so với cỡ lô ở quy mô sản
xuất.
Cỡ lô sản xuất là cỡ lô thương mại khi sản
xuất thực tế nhằm phân phối sản phẩm ra thị
thường.


Cỡ lô sản xuất:
1.1. Sản xuất không liên tục
- Chế phẩm rắn để uống: WHO-GMP quy định chung: cỡ
lô phụ thuộc dung tích hoặc khối lượng thiết bị trộn
đồng nhất lô (đối với viên không bao, viên nang cứng,
bột cốm).
- Viên bao: phụ thuộc vào dung tích thiết bị bao màng
mỏng hoặc bao đường (với viên bao),

- Thuốc tiệt khuẩn cuối: Phụ thuộc vào dung tích thiết bị
hấp tiệt khuẩn đối với thuốc vô khuẩn tiệt khuẩn nhiệt.


Cỡ lô sản xuất:
1.1. Sản xuất không liên tục
- Trong thực tế sản xuất hiện nay, khó có thiết bị bao đường
hay bao màng mỏng (bao film) nào đáp ứng 1.000.000 viên,
kể cả viên 0,5 g hay caplet 1,0-1,2 g.
- Vì vậy, thường làm như sau:
+ Bao từng mẻ viên trần (đã đồng nhất cốm trước
khi dập viên và thẩm định giai đoạn dập viên).

+ Tá dựợc bao được chia ra từng mẻ giống nhau. Bao
trên cùng thiết bị, quy trình và thẩm định.
+ Thành phẩm cuối cùng cũng khơng có sự chênh
lệch đáng kể về các chỉ tiêu chất lượng.
Trường hợp này, có thể chấp nhận.


Cỡ lô sản xuất:
1.1. Sản xuất không liên tục
✓ Với thuốc vơ khuẩn tiệt khuẩn nhiệt: ví dụ với dung
dịch tiêm truyền, phân liều 500 ml/chai.
✓ Dung tích thiết bị pha chế 30 000 lít, pha 20 000 lít
tương ứng 40 000 chai.
✓ Thực tế, khó có thiết bị hấp-autoclave (nồi hấp, buồng
hấp) nếu đáp ứng được.

Vì vậy, có thể chấp nhận cỡ lô 40 000 chai, nếu:
✓ Cung cấp số liệu thẩm định thiết bị hấp (phân bố nhiệt,
khả năng diệt khuẩn) và thẩm định QT hấp tiệt khuẩn
sản phẩm.


Cỡ lô sản xuất:
1.1. Sản xuất không liên tục
✓ Với các chế phẩm vô khuẩn (thuốc tiêm, nhỏ mắt…),
thường không có giai đoạn đồng nhất lơ để hạn chế
nhiễm khuẩn. Vì vậy, cỡ lơ khơng lớn như các chế phẩm
khơng vơ khuẩn (uống, dùng ngồi).
✓ Với các chế phẩm bán rắn (kem, mỡ, gel, đặt, cao
dán…), thường khơng có giai đoạn đồng nhất lô để hạn
chế nhiễm khuẩn.


Cỡ lô sản xuất:
1.1. Sản xuất không liên tục
- Với các chế phẩm lỏng dùng uống như dung dịch, hỗn
dịch, siro.., hầu như khơng có giai đoạn đồng nhất lơ. Vì
vậy, cỡ lơ phụ thuộc vào dung tích- khối lượng thiết bị
pha.
- Cũng có cơ sở đồng nhất siro trước khi phân liều, vì vậy,
phụ thuộc vào dung tích- khối lượng thiết bị đồng nhất
cuối cùng.
- Với thuốc dược liệu, YHCT, một số dạng bào chế như
viên hòan cứng, viên đơn (đan), cỡ lơ có thể tính theo
khối lượng (kg), bởi đặc thù riêng: KL viên hòan cứng
khoảng 0,1-0,3 g nhưng khó đồng nhất viên.

Cỡ lô sản xuất:
1.2. Sản xuất liên tục (continuous):
- Không cịn khái niệm đồng nhất lơ-mẻ với tất cả chế
phẩm bào chế, bởi đã kiểm sốt in-line, on-line
trong q trình sản xuất.
- Ví dụ: cơng nghệ tích hợp trong sản xuất viên nén,
viên bao, công nghệ BFS trong sản xuất thuốc tiêm,
nhỏ mắt, đông khô liên tục…


ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH
a) Mô tả vắn tắt QTSX + sơ đồ QTSX
b) Các giai đoạn, chỉ tiêu chất lượng (Critical Quality
Attribute, CQA), thông số trọng yếu (Critical process
parameter, CPP) (bàn luận)
c) Tiêu chuẩn thành phẩm

d) Mô tả phương pháp phân tích (TLTK)
e) IPC và giới hạn chấp nhận
f)

Các phép thử khác

g) Kế hoạch lấy mẫu (where, when, how)
h) Phương pháp ghi và đánh giá kết quả
i)

Thời gian biểu

j)

Trang, thiết bị thiết yếu


a) Mô tả vắn tắt QTSX và sơ đồ QTSX

❑ Cơ sở pha chế + Quy trình xử lý (báo cáo: ghi chép
nhiệt độ, độ ẩm...)
❑ Trang, thiết bị (ghi rõ model, công suất) + QT xử lý
❑ Sơ đồ QTSX (đường đi các nguyên liệu, IPC)
❑ Mô tả QTSX (kể cả thơng số kỹ thuật, xử lý đồ bao
gói)
❑ Tiêu chuẩn, phương pháp đánh giá, giới hạn chấp
nhận


b) Các giai đoạn, chỉ tiêu chất lượng thông số
trọng yếu
❑ Trọng yếu ~ ảnh hưởng đến chất lượng
❑ Phân biệt:
o Critical Material Attributes (CMAs)
o Critical Quality Attributes (CQAs)

o Critical Process Parameters (CPPs)

❑ Phụ thuộc vào từng QTSX

❑ Bàn luận nguy cơ: thấp – trung bình – cao

c) Tiêu chuẩn thành phẩm
➢ TC lưu hành (Shelf-life specifications)
➢ TC xuất xưởng (Release specifications)

+ Giới hạn chỉ tiêu khắt khe hơn tiêu chuẩn lưu hành

d) Mô tả phương pháp phân tích
➢ Đã có trong các phần khác của hồ sơ: Cần trích dẫn.

➢ Chưa có trong: cần thẩm định


e) IPC và giới hạn chấp nhận
❑ Tham khảo P 3.3
❑ Đủ các giai đoạn, chỉ tiêu chất lượng trọng yếu

❑ Phương pháp lấy mẫu, đánh giá, tần số
❑ Giới hạn chấp nhận

f) Các phép thử khác
❑ Mô tả và thẩm định (nếu cần)


g) Kế hoạch lấy mẫu
❑ When
❑ Where

❑ How

h) Phương pháp ghi và đánh giá kết quả
❑ Thủ cơng, số hóa

❑ Xử lý dữ liệu, phân tích thống kê


BÁO CÁO THẨM ĐỊNH
a)
b)
c)
d)
e)
f)
g)
h)
i)
j)
k)
l)
m)

Tóm tắt
Giới thiệu
Thơng tin về các lơ thẩm định (ngày sx, cỡ lô, nguồn NL…)
Trang, thiết bị
Các gđ trọng yếu và thông số (sơ đồ + mô tả QTSX)
Giới hạn chấp nhận
Kế hoạch lấy mẫu (where, when, how)
Bảng kết quả

Phân tích lơ
Đánh giá dữ liệu (+phân tích thông kê các biến KS QT)
Đánh giá dữ liệu (so sánh với giới hạn chấp nhận)
Bàn luận về các kết quả sai lệch/ko đạt
Kết luận và đề xuất


II. THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH
CHIẾT XUẤT DƯỢC LIỆU