Bổ thể lí thuyết sinh lý bệnh miễn dịch

BỔ THỂ

CHỨC NĂNG BỔ THỂ

Trong lịch sử, từ bổ thể (viết tắt là C) được sử dụng để chỉ một thành phần trong huyết
thanh khơng bền với nhiệt có thể ly giải vi khuẩn (hoạt tính của C bị tiêu hủy (bất hoạt)
bằng cách đun nóng huyết thanh ở 560C trong 30 phút). Tuy nhiên, bổ thể hiện đang
được biết là góp phần vào sự bảo vệ của cơ thể chủ bằng những con đường khác nhau.
Bổ thể có thể opsonin hóa vi khuẩn để làm tăng cường sự thực bào, tập trung và hoạt
hóa các tế bào khác nhau bao gồm các tế bào bạch cầu đa nhân (PMN) và các đại thực
bào, tham gia vào sự điều hòa các đáp ứng của kháng thể và hỗ trợ trong việc dọn dẹp
phức hợp miễn dịch và các tế bào chết theo chương trình. Bổ thể cũng có thể có tác
động có hại cho cơ thể chủ như góp phần vào tình trạng viêm, làm tổn thương mơ và
có thể gây ra sốc phản vệ.

Bổ thể bao gồm hơn 20 protein huyết thanh khác nhau (xem Bảng 1) được sản xuất bởi
một loạt các tế bào bao gồm: tế bào gan, đại thực bào và tế bào biểu mô ruột. Một số
protein bổ thể liên kết với globulin miễn dịch hoặc các thành phần của màng tế bào.
Nhiều thành phần khác ở dạng tiền enzym, khi hoạt hóa sẽ phân cắt một hoặc nhiều
protein bổ thể khác. Sau khi cắt một số các protein của bổ thể thì tạo ra các mảnh có
khả năng hoạt hóa tế bào, tăng tính thấm thành mạch hoặc opsonin hóa vi khuẩn.

Bảng 1. Các protein của bổ thể

Đường cổ điển Đường Lectin Đường cạnh Đường ly giải

Protein hoạt hóa: Protein liên kết C3, yếu C5, C6, C7, C8, C9
C1qrs, C2, C3, C4 manose tố B & D*, Protein S
(MBP), Properdin
Protein điều hòa: Manose liên (P)
C1-INH, C4-BP kết với serine

của protease
(MASP,
MASP2)

Yếu tố I* và
H, yếu tố
tăng phân
hủy (DAF),

1

thụ thể 1của
bổ thể
(CR1), etc.

Các thành phần được gạch chân có hoạt tính enzym khi hoạt hóa.
Những thành phần được đánh dấu với một dấu sao có hoạt tính enzym ở dạng tự
nhiên của chúng
CÁC CON ĐƯỜNG HOẠT HÓA BỔ THỂ
Hoạt hóa bổ thể có thể được chia thành bốn con đường (Hình 1): con đường cổ điển,
con đường lectin, con đường cạnh và con đường tấn công màng (hoặc ly giải). Cả hai
con đường cổ điển và đường cạnh dẫn đến hoạt hóa convertase C5 và kết quả là tạo ra
C5b đó là yếu tố cần thiết để hoạt hóa con đường tấn cơng màng.

Con đường cổ điển (Hình 2)

2

Hoạt hóa C1

C1, một protein đa tiểu đơn vị có ba protein khác nhau (C1q, C1r và C1s), liên kết với
vùng Fc của các phân tử kháng thể IgG và IgM đã kết hợp với kháng nguyên. Sự liên
kết đó của C1 không xảy ra nếu kháng thể không kết hợp với kháng ngun và khơng
có mặt của các ion Canxi và Magiê. (lưu ý, trong một số trường hợp C1 có thể liên kết
với globulin miễn dịch vón tụ [ví dụ như vón tụ IgG] hay trên bề mặt tác nhân gây
bệnh nhất định khi khơng có kháng thể). Sự liên kết của C1 với kháng thể thông qua
C1q và C1q phải có ít nhất hai liên kết với phân tử kháng thể trước khi nó được cố
định vững chắc. Sự liên kết của C1q làm cho hoạt hóa C1r rồi sau đó hoạt hóa C1s.
Kết quả là hình thành "C1qrs” hoạt hóa, một loại enzym mà sẽ cắt C4 thành hai mảnh
C4a và C4b.

Hoạt hóa C4 và C2 (tạo ra convertase C3)

Mảnh C4b liên kết với màng và mảnh C4a được giải phóng ra mơi trường xung quanh.
"C1qrs" hoạt hóa cũng cắt C2 thành C2a và C2b. C2a gắn lên màng tế bào cùng với
C4b còn C2b được giải phóng ra mơi trường. Phức hợp C4bC2a là một convertase C3,
enzym này sẽ cắt C3 thành C3a và C3b.

Hoạt hóa C3 (tạo ra convertase C5)

C3b gắn vào màng tế bào trong phức hợp với C4b và C2a, còn C3a được đưa ra môi
trường xung quanh. Kết quả là tạo ra C4bC2aC3b, là một convertase C5. Sự hình
thành convertase C5 là phần cuối của con đường cổ điển.

Một số sản phẩm của con đường cổ điển có những hoạt tính sinh học mạnh góp phần
vào bảo vệ cơ thể chủ. Các sản phẩm này cũng có thể tác động có hại nếu được sản
xuất mà khơng có kiểm sốt. Bảng 2 tóm tắt các hoạt tính sinh học của các thành phần
trong con đường cổ điển.

3

Bảng 2. Hoạt tính sinh học của các thành phần con đường cố điển

Thàn Hoạt tính sinh học
h
phần Prokinin; phân cắt bởi plasmin tạo ra nhiều kinin, dẫn đến phù
C2b Phản vệ; có thể hoạt hóa các tế bào mast và tế bào bạch cầu ái kiềm để
giải phóng hạt dẫn đến tăng tính thấm thành mạch và co thắt cơ trơn, có
C3a thể dẫn đến sốc phản vệ.
Opsonin; thúc đẩy thực bào bằng cách gắn vào thụ thể của bổ thể
C3b
Hoạt hóa tế bào thực bào

C4a Phản vệ; (yếu hơn C3a)
C4b Opsonin; thúc đẩy thực bào bằng cách gắn vào thụ thể của bổ thể

Nếu con đường cổ điển khơng được điều hịa thì C2b, C3a, và C4a vẫn được tiếp tục
sản xuất.Vì vậy, phải có một số cách để điều hịa hoạt động của con đường cổ điển.
Bảng 3 tóm tắt các cách thức mà con đường cổ điển được điều hòa.

Bảng 3. Điều hòa con đường cổ điển

Thành phần Điều hòa

Tất cả C1-INH; C1r và C1s tách ra từ C1q

C3a Bất hoạt C3a (C3a-INA;Carboxypeptidase B); Bất hoạt C3a

Yếu tố H và I; Yếu tố H tạo điều kiện cho sự tiêu hủy C3b

C3b bởi yếu tố Iactor H facilitates the degradation of C3b by

Factor I

C4a C3-INA

Protein in gắn C4 (C4-BP) và yếu tố I; C4-BP tạo điều kiện
C4b cho tiêu hủy C4b bởi yếu tố I; C4-BP cũng ngăn ngừa kết hợp của C2a với C4b do đó ngăn chặn sự hình thành

convertase C3.

4

Tầm quan trọng của INH-C1 trong điều hòa con đường cổ điển được thể hiện bằng kết

quả của sự thiếu hụt chất ức chế này. Sự suy giảm INH-C1 liên quan đến sự phát triển

Con đường lectin

Con đường lectin (Hình 3) rất giống với con đường cổ điển. Nó được khởi đầu bằng

cách lectin liên kết với mannose (MBL) nằm ở phân tử polysaccharid của bề mặt vi

khuẩn. Sự kết hợp của MBL vào một mầm bệnh dẫn đến hình thành phức hợp MBL

với hai protease serine là MASP-1 và MASP-2 (MBL liên kết với hai protease ở vị trí

serine). MASP-1 và MASP-2 cũng tương tự như C1r và C1s một cách tương ứng và

MBL cũng tương tự như C1q. Sự hình thành phức hợp ba phân tử

MBL/MASP-1/MASP-2 sẽ hoạt hóa các phân tử MASP và sau đó cắt C4 thành C4a và

C4b. Các mảnh C4b liên kết với màng tế bào đích và mảnh C4a được đưa vào mơi

trường xung quanh. Hoạt hóa MASP cũng cắt C2 thành C2a và C2b. C2a gắn lên màng

tế bào cùng với C4b, cịn C2b được đưa vào mơi trường. Phức hợp C4bC2a là enzym

convertase C3, nó sẽ cắt C3 thành C3a và C3b. C3b gắn vào màng tế bào cùng với C4b

và C2a, cịn C3a được đưa vào mơi trường. Kết quả là hình thành phức hợp

C4bC2aC3b, đây là enzym convertase C5. Sự hình thành convertase C5 là phần cuối

của con đường lectin.

Các hoạt tính sinh học và các protein điều hòa của con đường lectin đều giống con
đường cổ điển.

Con đường cạnh
Con đường cạnh bắt đầu với sự hoạt hóa C3 và cần có yếu tố B, D và cation Mg++,
chúng đều có mặt trong huyết thanh người bình thường.

5

Khuếch đại vịng lặp tạo ra C3b (Hình 4)

Trong huyết thanh, sự thủy phân C3 để tạo ra C3i được duy trì một cách tự phát
ở một mức độ thấp. Yếu tố B liên kết với C3i và trở thành phức hợp nhạy cảm cho yếu

tố D để nó cắt yếu tố B thành Bb. Các phức hợp C3iBb có vai trị như một convertase
C3 và sẽ cắt C3 thành C3a và C3b. Một khi C3b được hình thành, yếu tố B sẽ liên kết
với nó và trở nên nhạy cảm cho yếu tố D phân cắt yếu tố B. Phức hợp C3bBb là một
convertase C3 sẽ tiếp tục tạo ra nhiều C3b, vì thế sản phẩm C3b được khuếch đại. Nếu
quá trình này diễn ra liên tục mà khơng được kiểm sốt, thì C3 trong huyết thanh sẽ bị
tiêu thụ hết. Do đó, việc sản xuất C3b tự phát phải được kiểm sốt một cách chặt chẽ.
Kiểm sốt vịng lặp khuếch đại (Hình 5 và 6)

6

Khi C3b, sản phẩm được tạo một cách tự nhiên, liên kết với màng tế bào tự thân và
tương tác với DAF (yếu tố thúc đẩy sự phân rã) sẽ ngăn chặn sự kết hợp của yếu tố B
với C3b dẫn đến ngăn ngừa sự hình thành convertase C3. Ngồi ra, DAF tăng tốc độ
phân ly của Bb từ phức hợp C3bBb (convertase C3), do đó ngăn cản sự sản xuất thêm
C3b. Một số tế bào có thụ thể 1 với bổ thể (CR1). Sự liên kết của C3b với CR1 tạo
điều kiện phân hủy enzym của C3b bởi yếu tố I. Ngoài ra, liên kết của convertase C3
(C3bBb) với CR1 cũng phân ly Bb từ phức hợp. Như vậy, trong các tế bào có thụ thể
với bổ thể, CR1 cũng đóng một vai trị trong việc kiểm sốt vịng lặp khuếch đại. Cuối
cùng, yếu tố H có thể liên kết với C3b đã gắn vào một tế bào hoặc ở pha lỏng làm cho
sự tiêu hủy enzym của C3b bởi yếu tố I. Như vậy, vòng lặp khuếch đại được kiểm sốt
bằng cách ngăn chặn sự hình thành convertase C3, phân ly convertase C3, hoặc tiêu
hóa C3b bằng enzym. Tầm quan trọng của việc kiểm sốt vịng lặp khuếch đại được

7

minh họa ở những bệnh nhân thiếu sót di truyền của yếu tố H hoặc I. Những bệnh nhân
này thiếu C3 và tăng nhạy cảm với một số nhiễm trùng nhất định.
Ổn định của C convertase bởi các bề mặt chất hoạt hóa (bảo vệ) (Hình 7)

Khi bám vào một yếu tố kích thích phù hợp của con đường cạnh, C3b sẽ liên kết với

yếu tố B và với sự phân cắt enzym của yếu tố D thì convertase C3 (C3bBb) được hình
thành. Tuy nhiên, C3b khơng có khả năng phân hủy bởi yếu tố I và convertase C3
không bị tiêu đi nhanh chóng, vì nó được ổn định bởi bề mặt chất hoạt hóa. Phức hợp
được ổn định hơn nữa nếu properdin bám vào C3bBb. Các chất hoạt hóa của con
đường cạnh là các thành phần trên bề mặt của tác nhân gây bệnh và bao gồm: LPS của
vi khuẩn gram âm và thành tế bào của một số vi khuẩn và men bia. Vì vậy, khi C3b
liên kết với một bề mặt hoạt hóa, các convertase C3 hình thành sẽ được ổn định và tiếp
tục tạo thêm C3a và C3b từ sự phân cắt C3.
Sự hình thành convertase C5 (Hình 10)

8

Một số C3b được tạo ra bởi các convertase C3 ổn định trên bề mặt chất hoạt hóa với
phức hợp C3bBb để tạo thành một phức hợp C3bBbC3b. Phức hợp này gọi là
convertase C5 và cũng là chặng đường cuối cùng của con đường cạnh. Con đường này
có thể được hoạt hóa bởi nhiều vi khuẩn gram âm (tiêu biểu là Neisseria meningitidis
và N. gonorrhoea), một số vi khuẩn gram dương, virut và ký sinh trùng, và hậu quả là
các vi sinh vật bị ly giải. Như vậy, hoạt hóa bổ thể theo con đường cạnh giúp cho cơ
thể một phương tiện bảo vệ chống lại các tác nhân gây bệnh nhất định trước khi một
phản ứng kháng thể xảy ra. Sự thiếu hụt C3 làm gia tăng tính nhạy cảm với những vi
sinh vật. Con đường cạnh có thể là con đường nguyên thủy, còn con đường cổ điển và
lectin có thể phát triển từ con đường cạnh.
Con đường tấn cơng màng (ly giải) (Hình 9)

9

Convertase C5 được tạo ra từ con đường cổ điển (C4b2a3b), lectin (C4b2a3b) hoặc
con đường cạnh (C3bBb3b) sẽ cắt C5 thành C5a và C5b. C5a ở lại pha lỏng, còn C5b
nhanh chóng liên kết với C6 và C7, rồi sau đó chúng bám lên màng tế bào đích. Tiếp
theo, C8 liên kết với chúng và cuối cùng là nhiều mảnh của phân tử C9 gắn vào phức

hợp đó. Các mảnh của C9 tạo thành một lỗ thủng xuyên màng, các thành phần bên
trong tế bào bị rò rỉ và ly giải diễn ra. Ly giải không phải là một quá trình enzym, nó
được cho là do các tổn thương cơ học màng tế bào. Phức hợp bao gồm C5bC6C7C8C9
được gọi là phức hợp tấn công màng (MAC).

C5a được sinh ra từ con đường ly giải có một số hoạt tính sinh học mạnh. Đây là loại
gây phản vệ mạnh nhất. Ngồi ra, C5a là một yếu tố hóa hướng động bạch cầu trung
tính, tăng hơ hấp tế bào và kích thích các đại thực bào sản xuất cytokin gây viêm. Hoạt
tính của C5a được bất hoạt bởi carboxypeptidase B (C3-INA).

Một số phức hợp C5b67 có thể được bong ra khỏi màng và đi vào pha lỏng. Nếu điều
này xảy ra, nó có thể liên kết với các tế bào khác gần đó và dẫn đến ly giải chúng. Sự
tổn thương các tế bào bên cạnh được ngăn chặn bằng Protein S (vitronectin). Protein S
liên kết với C5b67 hòa tan và ngăn không cho chúng bám vào các tế bào khác.

CÁC SẢN PHẨM CỦA HOẠT HĨA BỔ THỂ CĨ HOẠT TÍNH SINH HỌC

Hoạt hóa bổ thể tạo ra một số sản phẩm có hoạt tính sinh học góp phần vào sự bảo vệ
cơ thể, sốc phản vệ và viêm.

Sản xuất kinin

C2b được tạo ra khi hoạt hóa con đường cổ điển là một tiền kinin có hoạt tính sinh học
theo sau là sự biến đổi enzym bởi plasmin. C1-INH ngăn ngừa việc tạo ra quá nhiều
C2b bằng cách hạn chế hoạt hóa C2, C1-INH cịn được gọi là serpin có tác dụng tách
C1rs từ phức hợp C1qrs (Hình 10). Sự thiếu hụt di truyền của C1-INH làm cho C2b
được tạo ra quá nhiều là nguyên nhân của bệnh phù mạch di truyền. Tình trạng này có
thể được điều trị bằng Danazol để thúc đẩy sản xuất C1-INH hoặc với acid caproic
amin-ε để làm giảm hoạt tính của plasmin.

Chất gây sốc phản vệ

C4a, C3a và C5a (theo thứ tự tăng dần của hoạt tính) là các chất gây phản vệ, chúng
làm giải phóng hạt và co thắt cơ trơn. Tác dụng khơng mong muốn của các peptid này
được kiểm soát bởi carboxypeptidase B (C3a-INA).

Các yếu tố hóa hướng động

Cả C5a và MAC (C5b67) là các chất hóa hướng động. C5a cũng có khả năng hoạt hóa

10

bạch cầu trung tính, bạch cầu ái kiềm và các đại thực bào và gây ra cảm ứng các phân
tử bám dính vào các tế bào nội mạc mạch máu (Hình 12).
Opsonin
Các mảnh C3b và C4b đã bám lên bề mặt của vi sinh vật sẽ kết hợp với thụ thể của bổ
thể (CR1) nằm trên bề mặt các tế bào thực bào và thúc đẩy thực bào (Hình 11).

Các sản phẩm khác của hoạt hóa bổ thể có hoạt tính sinh học
Các sản phẩm của C3 (iC3b, C3d và C3e) cũng gắn vào các tế bào khác nhau bằng các
thụ thể riêng biệt và điều hòa chức năng của chúng.
Tóm lại, hệ thống bổ thể tham gia vào cả hai loại đề kháng miễn dịch đặc hiệu và
không đặc hiệu, đồng thời giải phóng một số sản phẩm có ý nghĩa sinh học và bệnh lý
(Bảng 4).
Nhiều suy giảm các thành phần bổ thể mang tính di truyền đã được biết, nhưng thiếu
hụt C3 là nghiêm trọng nhất và gây tử vong. Thiếu hụt bổ thể cũng xảy ra trong các
bệnh do phức hợp miễn dịch (ví dụ, SLE), nhiễm vi khuẩn, virut và ký sinh trùng cấp
tính và mạn tính.

11

Bảng 4. Hoạt tính của các sản phẩm do hoạt hóa bổ thể và các yếu tố
kiểm sốt

Mảnh Hoạt tính Tác dụng Các yếu tố
C2a Phù kiểm sốt
C3a Prokinin, tích tụ chất lỏng Phản vệ C1-INH
C3b Giải phóng hạt của các tế bào mast hay Thực bào
bạch cầu ái kiềm; tăng tính thấm thành C3a-INA
mạch, co thắt cơ trơn
Opsonin, hoạt hóa tế bào thực bào Yếu tố H và I

Giải phóng hạt của các tế bào mast hay Phản vệ

C4a bạch cầu ái kiềm; tăng kính thấm thành (yếu nhất) C3a-INA

mạch, co thắt cơ trơn

C4b Opsonin Thực bào C4-BP và yếu tố I

Giải phóng hạt của các tế bào mast hay Phản vệ (Mạnh C3a-INA
bach cầu ái kiềm; tăng tính thấm thành nhất)
mạch, co thắt cơ trơn Protein S
C5a (vitronectin)

C5bC6C Hóa hướng động, tăng hơ hấp tế bào, Viêm
7 hoạt hóa thực bào, kích thích các
cytokin viêm Viêm
Hóa hướng động Tổn
thương

Tấn công màng tế bào mô

Bảng 5. Thiếu hụt bổ thể và bệnh

12

Con đường/yếu Bệnh Cơ chế bệnh sinh
tố
Đường cổ điển Phù mạch di Sản xuất quá nhiều C2b (prokinin)
C1INH truyền Opsonin hóa của phức hợp miễn dịch
giúp chúng hòa tan, sự thiếu hụt làm
C1, C2, C4 Xu hướng SLE tăng lượng kết tụ ở các mô và viêm
Con đường
Lectin Nhạy cảm với Khơng có khả năng khởi động con
nhiễm vi khuẩn ở đường lectin
MBL trẻ sơ sinh hoặc
người bị ức chế Thiếu sự opsonin hóa vi khuẩn
Con đường cạnh miễn dịch
Yếu tố B hoặc D Thiếu sự opsonin hóa và khơng có khả
Nhạy cảm với năng sử dụng con đường tấn công
C3 nhiễm vi khuẩn màng
sinh mủ Inability to attack the outer membrane
C5, C6, C7 C8, of Gram-negative bacteria
và C9 Nhạy cảm với
Properdin (liên kết nhiễm vi khuẩn Thiếu sự opsonin hóa vi khuẩn
NST X) Khơng kiểm sốt được hoạt hóa C3 ở
Nhạy cảm với con đường cạnh dẫn đến sự suy giảm
Yếu tố H hoặc I nhiễm vi khuẩn C3
Gram âm
Nhạy cảm viêm

màng não do não
mô cầu
Sự thiếu hụt C3
và nhạy cảm với
nhiễm vi khuẩn

13

14