Giáo trình độc chất học đại cương pot

1
1



PHẦN A: ĐỘC CHẤT HỌC ĐẠI CƯƠNG
CHƯƠNG I
MỘT SỐ VẤN ĐỀ CƠ BẢN VỀ ĐỘC CHẤT HỌC
Nội dung chương 1 nhằm giới thiệu một số khái niệm cơ bản trong độc chất học như:
Độc chất học, chất độc, độc tính, độc lực, ngộ độc, các nguồn gây độc, cách phân loại chất
độc, phân loại ngộ độc Các kiến thức về các quá trình động học, cơ chế gây ngộ độc và các
yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của chất độc cũng được đề cập đến trong chương này.
1. Một số kháI niệm
1.1. Độc chất học
a. Định nghĩa và đối tượng của độc chất học
Độc chất học là một ngành khoa học chuyên nghiên cứu về các chất độc, bao gồm
việc phát hiện ra các chất độc, đặc tính lý hoá học của chúng và những ảnh hưởng sinh học
cũng như biện pháp xử lý những hậu quả do chúng gây ra. Độc chất học - toxicology có
nguồn gốc từ tiếng Hy Lạp: toxikon - chất độc, logos - khoa học.
Từ xa xưa, đối tượng của độc chất học chỉ là một số ít chất độc được sử dụng để
đầu độc người và súc vật. Ngày nay, độc chất học hiện đại nghiên cứu tính chất lý hóa của
các chất độc có nguồn gốc thực vật, khoáng và tổng hợp, cơ chế gây độc, mối tương tác
giữa chất độc và cơ thể.
Độc chất học Thú y là môn khoa học nghiên cứu về các chất độc và tác động của
chúng đối với cơ thể động vật.
Độc chất học thú y là một phần đặc biệt của độc chất học, là môn học thực nghiệm
lâm sàng. Đối tượng của môn học là nghiên cứu về tính chất, tác dụng, ý nghĩa của chất độc,
nguyên nhân gây ngộ độc, sinh bệnh học, triệu chứng, chẩn đoán và điều trị ngộ độc.
b. Sự liên quan của độc chất học thú y với các môn học khác
Là môn học thực nghiệm lâm sàng, độc chất học thú y có liên quan đến hàng loạt các
môn học:

- Môn hóa học và dược lý học cung cấp những hiểu biết cơ bản về tính chất hóa học,
động học, cơ chế tác dụng của các chất độc có nguồn gốc vô cơ và hữu cơ.
- Môn thực vật, vi sinh vật và động vật giúp nghiên cứu các độc tố thực vật, động vật,
nấm và côn trùng.
Độc chất học đặc biệt có quan hệ gần gũi với các môn học:
- Sinh lý bệnh: nghiên cứu về sinh bệnh học, về tiến triển của bệnh do ngộ độc.
- Hoá sinh: cơ thể bị ngộ độc gây ra nhiều biến đổi các chỉ tiêu hóa học, hàm lượng và
chất lượng men, hàm lượng các hormon giữ vai trò quan trọng trong trao đổi chất. Xác định
những biến đổi này bằng các phương pháp nghiên cứu hoá sinh là rất cần thiết để phân tích
tiến triển của quá trình ngộ độc.
2
2

- Bệnh lý học: cung cấp phương pháp mổ khám và phân tích các bệnh tích đại thể, vi
thể giúp chẩn đoán ngộ độc.
- Dịch tễ học: giúp phân biệt bệnh do ngộ độc với các bệnh truyền nhiễm, ký
sinh trùng.
- Vệ sinh thú y và thức ăn gia súc liên quan đến phương pháp phòng ngộ độc.
c. Các lĩnh vực nghiên cứu của độc chất học
Các lĩnh vực nghiên cứu của độc chất học liên quan đến nhân y và thú y gồm:
- Độc chất học mô tả: Đánh giá nguy cơ do phơi nhiễm với chất độc hoặc môi trường
thông qua các kết quả thu được từ các xét nghiệm độc tính.
- Độc chất học cơ chế: Giải thích cơ chế gây độc, từ đó có thể dự đoán nguy cơ và cơ
sở khoa học để điều trị ngộ độc.
- Độc chất học lâm sàng: Nghiên cứu các bệnh do ngộ độc, nhiễm độc, cách chẩn đoán
và điều trị ngộ độc, nhiễm độc.
- Độc chất học phân tích: Nghiên cứu các phương pháp phát hiện và thử nghiệm chất
độc và các chất chuyển hoá của chúng trong vật phẩm sinh học và môi trường. Đây là một
ngành của hoá phân tích.
- Độc chất học môi trường: Nghiên cứu sự chuyển vận của chất độc và các chất

chuyển hoá của chúng trong môi trường, trong chuỗi thực phẩm và tác dụng độc của các chất
này trên cá thể và trên quần thể.
- Độc chất học công nghiệp: Nghiên cứu về ảnh hưởng độc hại của môi trường lao
động công nghiệp đối với người và súc vật.
- Độc chất học pháp y: Các xét nghiệm độc chất và khám lâm sàng các trường hợp ngộ
độc, nhiễm độc mang tính pháp lý.
1.2. Chất độc
a. Khái niệm chất độc
Chất độc (poison) là những chất vô cơ hay hữu cơ có nguồn gốc thiên nhiên hay do
tổng hợp, khi nhiễm vào cơ thể và đạt đến nồng độ nhất định có thể gây hiệu quả dộc hại cho
cơ thể sống.
Gary D. Osweiler lại đưa ra định nghĩa về chất độc như sau: chất độc là những chất
rắn, lỏng hoặc khí, khi nhiễm vào cơ thể theo đừơng uống hoặc các đường khác sẽ gây ảnh
hưởng đến các quá trình sống của các tế bào của các cơ quan, tổ chức. Các tác động này phụ
thuộc vào bản chất và độc lực của các chất độc.
Khái niệm khác của chất độc là độc tố (toxin) được dùng để chỉ các chất độc được sản
sinh (có nguồn gốc) từ các quá trình sinh học của cơ thể và được gọi là độc tố sinh học (biotoxin).
Trong quá trình nghiên cứu về chất độc cần lưu ý một số điểm sau:
- Chất độc là một khái niệm mang tính định lượng. Mọi chất đều độc ở một liều nào
đó và cũng vô hại với liều rất thấp. Giới hạn giữa 2 liều đó là phạm vi các tác dụng sinh
học. Theo Paracelsus (1493 - 1541): “tất cả mọi chất đều là chất độc, không có chất nào
không phải là chất độc. Liều lượng thích hợp sẽ phân biệt được một chất độc và một thuốc”.
Aspinrin (acid acetyl salicylic) là thuốc hạ sốt chống viêm được dùng trong điều trị từ nhiều
3
3

năm nay, nhưng có thể gây chết người với liều 0,2 - 0,5 g/Kg. Sắt, đồng, magne, kẽm là
những nguyên tố vi lượng cần thiết trong thành phần thức ăn chăn nuôi, nhưng nếu quá liều
thì có thể gây ngộ độc.
- Về mặt sinh học, một chất có thể độc với loài này nhưng lại không độc với loài khác.

Carbon tetraclorid gây độc mạnh cho gan trên nhiều loài, nhưng ít hại hơn đối với gà. Một số
loài thỏ có thể ăn lá cà độc dược có chứa belladon.
- Một chất có thể không độc khi dùng một mình, nhưng lại rất độc khi dùng phối hợp
với chất khác. Piperonyl butoxid rất ít độc với loài có vú và côn trùng khi dùng một mình,
nhưng có thể làm tăng độc tính rất mạnh của các chất dùng cùng do nó có tác dụng ức chế các
enzym chuyển hoá chất lạ (xenobiotic - metabolizing enzymes) của cơ thể.
- Độc tính của một chất độc có thể thay đổi khi xâm nhập vào cơ thể qua các đường
khác nhau như: qua đường uống, đường hô hấp, qua da, qua đường tiêm
b. Khái niệm độc tính và độc lực
- Khái niệm độc tính: được dùng để miêu tả tính chất gây độc của chất độc đối với cơ
thể sống.
- Khái niệm độc lực: là lượng chất độc trong những điều kiện nhất định gây ảnh hưởng
độc hại hoặc những biến đổi sinh học có hại cho cơ thể.
Khi nghiên cứu về độc lực, cần quan tâm đến mối quan hệ giữa liều lượng chất gây
độc và đáp ứng của cơ thể bị ngộ độc. Theo quy định quốc tế, liều lượng của chất độc được
tính bằng milligram (mg) chất độc/1kg khối lượng cơ thể gây ảnh hưởng sinh học nhất định.
ở một số loài động vật hoang dã hoặc loài cá, độc lực được thể hiện bằng nồng độ
các chất độc trong thức ăn động vật hoặc nước. Nồng độ gây tử vong (LC - Lethal
Concentration) là nồng độ chất độc thấp nhất trong 1 kg thức ăn chăn nuôi hoặc trong 1 lít
nước (đối với cá) gây chết động vật. Độc lực trong ngộ độc cấp tính được tính theo LC
50
-
nồng độ gây chết 50% động vật.
* Một số khái niệm về liều lượng được sử dụng để xác định độc lực của chất độc:
- ED
50
(Effective Dose): liều có tác dụng với 50% động vật thí nghiệm.
- Liều tối đa không gây độc (HNTP - Highest Nontoxic Dose): là liều lượng lớn
nhất của thuốc hoặc chất độc không gây những biến đổi bệnh lý cho cơ thể.
- Liều thấp nhất có thể gây độc (TDL - Toxic Dose Low): Khi cho gấp đôi liều này sẽ

không gây chết động vật.
- Liều gây độc (TDH - Toxic Dose High): là liều lượng sẽ tạo ra những biến đổi bệnh
lý. Khi cho gấp đôi liều này sẽ gây chết động vật.
- Liều chết (LD - Lethal Dose): là liều lượng thấp nhất gây chết động vật. LD có các tỷ
lệ khác nhau như: LD
1
- liều gây chết 1% động vật;

LD
50
: liều gây chết 50% động vật; LD
100
:
liều gây chết 100% động vật.
* Độ an toàn của thuốc: được xác định dựa trên các chỉ số:
- Chỉ số điều trị (TI - Therapeutic Index): là tỷ số giữa LD
50
và ED
50
.
LD
50
TI =
ED
50

4
4

- Tiêu chuẩn an toàn (SSM- Standart Safety Margin) là tỷ số giữa LD

1
và ED
99
:
LD
1
SSM =
ED
99
c. Phân loại chất độc
Chất độc có thể được phân loại theo nhiều cách: theo nguồn gốc, bản chất lý hoá của
chất độc, phương pháp phân tích chất độc, độc lực, tác động của chất độc trên các hệ cơ quan
của cơ thể và nguồn lây nhiễm chất độc.
* Phân loại theo nguồn gốc chất độc:
- Chất độc có nguồn gốc thiên nhiên: động vật, thực vật, vi sinh vật.
- Chất độc có nguồn gốc tổng hợp, bán tổng hợp.
* Phân loại theo bản chất lý hoá của chất độc:
- Các chất độc ở dạng khí, lỏng, chất rắn.
- Các chất độc vô cơ: kim loại, á kim, axit, bazơ.
- Các hợp chất hữu cơ: các hợp chất chứa carbon, các loại thuốc trừ sâu, aldehyd,
các axit hữu cơ, các ester, các hợp chất chứa nitơ, các hợp chất chứa lưu huỳnh, các
alcaloid, glycosid.
* Phân loại theo phương pháp phân tích chất độc: theo Stas-Otto
- Chất độc hoà tan trong nước hay các dung dịch axit, kiềm.
- Chất độc hoà tan trong ether.
- Chất độc có thể chiết tách được trong các dung môi hữu cơ.
* Phân loại chất độc theo độc lực
Bảng 1.1. Phân loại chất độc theo độc lực
Phân loại Độc lực
(LD

50
)
Rất độc (extremely toxic) < 1mg/kg
Độc lực cao (highly toxic) 1 - 50 mg/kg
Độc lực trung bình (moderately toxic) 50-500 mg/kg
Độc lực thấp (slightly toxic) 0,5 - 5 g/kg
Không gây độc (practically nontoxic ) 5 - 15g/kg
Không có hại (relatively harmless) >15g/kg
* Phân loại theo tác động của chất độc trên các hệ cơ quan của cơ thể:
- Các chất độc tác động trên hệ thần kinh: cafein, strychnin, cyanid, chì,
hexachlorophen, thuốc trừ sâu clo hữu cơ
- Các chất độc tác động trên hệ tiêu hoá: asen, selen, canxi clorua, sulfat đồng, muối
thủy ngân vô cơ
5
5

- Các chất độc tác động trên gan, mật: tetraclorua carbon, phenol, aflatoxin, fumonisin,
acetaminophen, toluen, đồng
- Các chất độc tác động trên thận: thuốc kháng sinh nhóm aminoglycosid,
oxytetracyclin, sulfonamid, kim loại nặng, ochratoxin
- Các chất độc tác động trên hệ hô hấp: carbon monoxid, kim loại nặng, carbon dioxid,
formaldehyd, thuốc trừ sâu phospho hữu cơ, fumonisin
- Các chất độc tác động trên hệ tim, mạch: digitalis, digitoxin, cafein, cocain,
monesin, amphetamin
- Các chất độc tác động trên hệ máu: aspirin, benzen, chloramphenicol,
chlorpromazin, estrogen, phenylbutazol, T
2
mycotoxin (đây là các chất gây thiếu máu).
- Các chất độc tác động trên hệ sinh sản: testosteron, zearalenon, dicoumarol,
corticosteroid, fumonisin, chì, cadmi, selen

- Các chất độc tác động trên da: acid, base, formaldehyd, iodin, muối thủy ngân,
phenol, các chất nhạy cảm quang học
* Phân loại theo tác dụng đặc biệt của chất độc:
- Chất độc gây ung thư:
+ Các chất độc có nguồn gốc thiên nhiên: aflatoxin B
1
, alcaloid pyrolizidin, aquilid A
trong cây dương xỉ, alcanylbenzen trong cây de vàng.
+ Hợp chất ung thư hình thành khi chế biến thực phẩm: nitrosamin, các chất
hydratcarbon đa vòng thơm, các amin dị vòng.
+ Một số thuốc thú y: diethylstibestrol (DES).
- Chất độc gây đột biến: Hầu hết các chất gây ung thư đều có tác dụng gây đột biến.
- Chất độc gây quái thai: các hợp chất este phospho hữu cơ, thuốc trừ sâu loại
carbamat, thuốc diệt nấm chứa thủy ngân, cloramphenicol.
* Phân loại theo nguồn gây độc:
- Các chất gây ô nhiễm không khí, nước và thực phẩm
- Các chất phụ gia trong thực phẩm
- Các hoá chất trong công nghiệp và các dung môi.
- Thuốc bảo vệ thực vật, thuốc thú y.
- Các nguồn khác.
d. Các nguồn chất độc
Con người và động vật có thể bị ngộ độc bởi rất nhiều chất độc đến từ nhiều nguồn
trong cuộc sống.
* Các chất gây ô nhiễm không khí, nước và thực phẩm
- Bản chất các chất gây ô nhiễm không khí, nước, thực phẩm và nguồn gây ô nhiễm
thường liên quan đến vùng địa dư.
- Nguồn chính gây ô nhiễm không khí là do các phương tiện giao thông, các quá trình
công nghiệp, các loại nhà máy điện. Các chất gây ô nhiễm không khí thường gặp là: CO, các
oxit nitơ, các oxit lưu huỳnh, các hydro carbon.
6

6

- Nước thường bị ô nhiễm bởi các hoá chất, các chất hữu cơ từ cống rãnh, từ nước thải
của các nhà máy, từ ruộng đồng có dùng hoá chất bảo vệ thực vật
- Các chất gây ô nhiễm lương thực thực phẩm, thức ăn chăn nuôi có thể tồn tại trong
thực phẩm ở dạng thô, dạng đã nấu chín hoặc đã qua chế biến. Có nhiều loại độc: độc tố của
vi khuẩn (như ngoại độc tố của Clostridium botulinum), độc tố của nấm (aflatoxin của
aspergilus), độc tố của động vật, alcaloid của cây, các tồn dư của thuốc trừ sâu
* Các chất phụ gia trong thực phẩm, thức ăn chăn nuôi
Các chất phụ gia được cho vào thực phẩm, thức ăn chăn nuôi với nhiều lý do khác
nhau: để bảo quản (kháng khuẩn, kháng nấm hoặc chống oxy hoá); để thay đổi tính chất vật
lý, nhất là trong quá trình chế biến; để thay đổi hương vị, thay đổi màu hoặc mùi. Nói chung,
các chất này đều an toàn và không có độc tính trường diễn. Tuy nhiên, hiện nay đã có tới hàng
trăm, thậm trí hàng nghìn chất phụ gia được sử dụng trên toàn thế giới, và rất nhiều chất trong
số đó còn chưa có các biện pháp thích hợp để phát hiện và đánh giá. Ngoài ra còn chưa biết
được các tác dụng tương hỗ (tương tác) giữa những chất này hoặc giữa chúng với thực phẩm,
thức ăn chăn nuôi.
* Các hoá chất trong công nghiệp và các dung môi
Trong công nghiệp, rất nhiều hoá chất được sử dụng và chúng tồn tại ở môi trường
làm việc với nồng độ cao, có thể gây độc. Bao gồm:
- Các chất vô cơ: các kim loại chì, đồng, thuỷ ngân, kẽm, cadmi, khí carbon
monoxyd, fluoride.
- Các chất hữu cơ: Hydrocarbon mạch thẳng (hexan) hydrocarbon mạch vòng (benzen,
toluen, xylen), hydro carbon gắn halogen (dicloromethan, tricloroethylen), cồn (methanol,
ethylenglycol), các dẫn xuất nitro (nitrobenzen).
Các dung môi thường gặp ở môi trường công nghiệp, trong nghiên cứu và trong cuộc
sống hàng ngày. Ngoài tác dụng tại chỗ trên da (tẩy mỡ, kích ứng), nhiều chất gây dộc toàn
thân (hệ thần kinh trung ương, tạo máu). Các dung môi thường gặp là:
- Hydrocarbon mạch thẳng: hexan
-Hydrocarbon mạch thẳng có halogen: methylen diclorid, cloroform, carbon

tetraclorid
- Rượu mạch thẳng: methanol, ethanol
- Hydrocarbon mạch vòng thơm: benzen, toluen
* Hóa chất bảo vệ thực vật
Hóa chất bảo vệ thực vật bao gồm thuốc trừ sâu, thuốc diệt cỏ, thuốc trừ bệnh Các
chất này tuy có độc tính chọn lọc trên cỏ hoặc côn trùng nhưng khi sử dụng vẫn gây ô nhiễm
không khí, đất, nước và từ đó có thể gây độc cho người và súc vật.
* Thuốc thú y dùng điều trị gia súc gia cầm
Thuốc thú y, nhất là các thuốc có độc tính cao nếu dùng không đúng, quá liều, không
đúng chỉ định, sự tương tác giữa các thuốc khi dùng phối hợp… có thể gây ngộ độc thuốc thú
y ở vật nuôi.
e. Sự vận chuyển của chất độc trong môi trường
Các chất hoá học như hoá chất bảo vệ thực vật, các khí thải công nghiệp được giải
phóng ra môi trường hiếm khi được lưu lại tại chỗ hoặc giữ nguyên dạng. Nhiều hoá chất sau
7
7

đó bị phân giải bởi vi khuẩn và nấm rồi nhanh chóng bị khử độc, thường bị cắt vụn thành hợp
chất có thể nhập vào chu trình carbon, nitơ và oxy. Các chất khác đặc biệt là hữu cơ chứa
halogen, là những chất ít nhiều không bị chuyển hoá bởi vi khuẩn và tồn tại trong đất như
chất ô nhiễm, lại nhập vào các cây lương thực - thực phẩm ví dụ DDT và chất chuyển hoá
chính của nó DDE có thể tồn tại nhiều năm sau khi đã ngừng phun DDT.
- Các chất độc dễ tan trong mỡ sẽ dễ bị cơ thể hấp thu khi phơi nhiễm trong không khí,
đất, nước và dần dần được tích luỹ cho đến khi đạt nồng độ gây độc.
Sự tích lũy hóa chất bảo vệ thực vật trong chuỗi sinh học thực phẩm được thể hiện như sau:
* Hóa chất bảo vệ thực vật tích lũy trong đất:
Động vật không xương sống ở đất không xương sống ăn mồi
Động vật có xương sống ở đất chim/loài có vú ăn mồi
Dư phẩm trong đất
Cây mọc từ đất Động vật ăn cỏ người

* Hóa chất bảo vệ thực vật tích lũy trong nước:
Dư phẩm trong nước sinh vật nổi rận nước và l
ớp giáp xác cá
chim ăn cá, người và động vật.
1.3. Ngộ độc
a. Khái niệm ngộ độc
Ngộ độc là trạng thái rối loạn những hoạt động sinh lý bình thường của cơ thể do chất
độc gây ra. Chất độc ức chế một số phản ứng sinh hoá học, ức chế chức năng của enzym. Từ
đó chất độc có thể ức chế hoặc kích thích quá độ lượng các hormon, hệ thần kinh hoặc các
chức phận khác của tế bào làm cho cơ thể có những triệu chứng, phản ứng khác thường.
b. Phân loại ngộ độc
Có nhiều cách phân loại ngộ độc. Trong thú y chủ yếu phân loại theo thời gian xảy ra
ngộ độc. Tuỳ thuộc vào từng chất và phản ứng của cơ thể, tác dụng gây độc thường xuất hiện
rất sớm. Tuy nhiên, có chất gây tác dụng chậm (chloaramphenicol gây thiếu máu suy tuỷ sau
khi đã ngừng dùng thuốc hàng tuần), hoặc rất chậm, 20 - 30 năm sau khi tiếp xúc với hoá chất
độc mới thấy xuất hiện ung thư.
* Ngộ độc cấp tính:
Ngộ độc tính cấp tính là những biểu hiện ngộ độc xẩy ra rất sớm sau một hoặc vài lần cơ
thể tiếp xúc với chất độc. Tùy thuộc vào chất gây độc, đường xâm nhiễm chất độc, biểu hiện
ngộ độc có thể xảy ra 1- 2 phút hoặc 30 phút đến 60 phút sau khi cơ thể hấp thu chất độc và
thường là dưới 24 giờ. Đa số trường hợp ngộ độc cấp tính chuyển sang dạng á cấp tính hoặc
mạn tính.
* Ngộ độc bán cấp (á cấp tính)
Xảy ra sau nhiều ngày, có khi sau 1- 2 tuần. Sau khi điều trị, khỏi nhanh nhưng thường để
lại những di chứng thứ cấp với những biểu hiện nặng nề hơn. Ví dụ ngộ độc oxit carbon. Ngộ độc
á cấp tính có khi chuyển sang thành dạng mạn tính.
* Ngộ độc mạn tính
Ngộ độc mạn tính chỉ xuất hiện sau nhiều lần phơi nhiễm với độc chất, có khi là
hàng tháng, hàng năm. Vì vậy, những biểu hiện của nhiễm độc thường là những thay đổi
8

8

rất sâu sắc về cấu trúc và chức phận của tế bào, khó điều trị. Ví dụ: tác dụng gây ung
thư, gây đột biến gen, gây quái thai, gây độc cho gan, thận, hệ thần kinh dẫn đến suy
giảm chức năng không hồi phục. Ngộ độc mạn tính cũng có thể trở thành cấp tính trong
những điều kiện nhất định (ngộ độc chì).
Cùng một chất lại có thể biểu hiện tác dụng độc khác nhau tuỳ theo nhiễm độc cấp
hoặc mạn: nhiều hydrocarbon gắn clor khi nhiễm độc cấp (liều cao) thì gây độc trên thần kinh
trung ương, nhưng khi nhiễm độc mạn (liều thấp trong thời gian dài) thì lại có biểu hiện gây
ung thư (gan), rất ít tác dụng độc trên thần kinh.
* Tác dụng tiềm ẩn: là loại phản ứng không được thể hiện trong nhiều ngày, tháng hay
thậm chí hàng năm (ví dụ như tác dụng gây ung thư và gây độc thần kinh của một số chất hữu
cơ). Tác dụng tiềm ẩn thường xẩy ra sau khi ngừng phơi nhiễm với chất độc một thời gian dài.
2. động học của chất độc
Động học của chất độc (toxicokinetics) chuyên nghiên cứu các quá trình chuyển vận
của chất độc (nói chung là các chất lạ-xenobiotics) từ lúc được hấp thu vào cơ thể cho đến khi
bị thải trừ hoàn toàn. Các quá trình đó là: Sự hấp thu (Absorption); Sự phân bố (Distribution);
Sự chuyển hóa (Metabolism); Sự thải trừ (Excretion, Elimination).
2.1. Sự xâm nhập của chất độc
Các chất độc trước khi nhập vào cơ thể, phải vượt qua nhiều “hàng rào” bảo vệ của cơ
thể (da, niêm mạc, các mô, ), vì vậy sự xâm nhập của chất độc phụ thuộc một phần vào bản
chất các hàng rào và một phần vào chính các đặc điểm phân tử của chất độc (độ lớn phân tử,
tính hoà tan trong mỡ/nước, pH, mức độ ion hoá, ).
a. Chất độc xâm nhập qua màng sinh học
* Cấu tạo màng sinh học
Các màng sinh học có vai trò làm hàng rào, ngăn cản sự hấp thu các chất độc. Da,
niêm mạc đường tiêu hoá, niêm mạc đường hô hấp đều là những hàng rào, khác nhau về độ
dày mỏng, nhưng đều có tính chất chung cơ bản sau:
- Là những lá mỏng, bản chất là lipoprotein được tạo bởi 2 hàng phân tử chủ yếu là
phospholipid và cholesterol mà những cực kỵ nước quay ra 2 phía và được tạo bởi protein.

Các cực kỵ nước giữ cho cấu trúc liporotein của màng được toàn vẹn.
- Tỷ lệ lipid: protein thay đổi từ 5:1 cho màng myelin đến 1:5 cho cấu trúc bên trong của ty
thể. Tỷ lệ này rất ảnh hưởng đến sự xâm nhập của chất độc. Giữa các màng này có các ống dẫn,
đường kính thay đổi từ 4Å
0
(màng tế bào mao mạch não) đến 45Å
0
(màng cầu thận), có thể cho
qua các phân tử nhỏ không tan trong lipid, trọng lượng phân tử từ 100 - 200 dalton.
Các chất độc không ion hoá dễ khuếch tán qua màng sinh học hơn các chất ion
hoá. Các acaloid như strychnin bị ion hoá mạnh ở môi trường acid của dạ dày (súc vật
ăn thịt, ăn tạp) nên không biểu hiện tác dụng độc, nhưng khi vào đến môi trường kiềm
của ruột, strychnin không bị ion hoá, được hấp thu và gây độc. Số lượng dạng ion hoá và
không ion hoá phụ thuộc vào pKa của chất độc và pH của môi trường. pKa là logarit âm của
hằng số phân ly acid. Theo phương trình Henderson - Hasselbach:
Đối với 1 acid yếu:
Dạng không ion hoá
Log = pKa - pH
Dạng ion hoá
9
9

Đối với 1 base yếu:
Dạng ion hoá
Log = pKa - pH
Dạng không ion hoá
Tuy nhiên, còn có những ngoại lệ như pralidoxim (2 - PAM), paraquat, diquat lại vẫn
được hấp thu nhiều dưới dạng ion.
Thông số thứ 2 có ảnh hưởng đến sự xâm nhập của chất độc vào cơ thể là hệ số phân
tán (partition coeffcient) được đo bằng nồng độ chất độc trong pha lipid/nồng độ chất độc

trong pha nước. Như vậy, chất độc có hệ số phân tán cao dễ tan trong lipid, có tính ưa mỡ
(lipophilịcity) cao và dễ xâm nhập vào cơ thể hơn.
* Chất độc xâm nhập qua màng sinh học
Chất độc có thể xâm nhập qua màng sinh học bằng các phương thức sau:
- Phương thức lọc: Những chất có trọng lượng phân tử thấp (100 – 200 dalton) tan
được trong nước nhưng không tan được trong mỡ sẽ qua được các lỗ lọc trên màng tế
bào (d = 4 - 45A
0
) do sự chênh lệch áp lực thuỷ tĩnh. Đa số các chất độc có trọng lượng
phân tử cao nên vận chuyển theo đường này không nhiều.
- Phương thức khuếch tán thụ động: Cách vận chuyển này chiếm ưu thế đối với phần
lớn các chất độc. Các chất ít bị ion hoá và có nồng độ cao ở bề mặt màng dễ khuếch tán qua
màng. Sự khuếch tán của chất độc là acid và base yếu phụ thuộc vào hằng số phân ly pKa của
chất độc và pH của môi trường.
Ví dụ phenobarbital là một acid yếu có pKa = 7,2; nước tiểu bình thường có pH cũng
bằng 7,2 nên phenobarbital bị ion hoá 50%. Khi nâng pH của nước tiểu lên 8, độ ion hoá của
thuốc sẽ là 86%, do đó thuốc không thấm được vào tế bào. Vì vậy, trong điều trị nhiễm độc
phenobarbital: truyền dung dịch NaHCO
3
1,4% để kiềm hoá nước tiểu, đề tăng thải trừ thuốc
Đối với chất độc dạng khí, hơi (ví dụ thuốc mê bay hơi), sự khuếch tán từ không khí
phế nang vào máu phụ thuộc vào áp lực riêng phần của chất khí gây mê có trong không khí
thở vào và độ hoà tan của khí mê trong máu.
- Vận chuyển tích cực: Chất độc được chuyển từ bên này sang bên kia màng sinh học nhờ
chất vận chuyển (carrier) đặc hiệu có sẵn trong màng sinh học. Nếu chất độc có cấu trúc hoá học
tương tự chất nội sinh thì nó sẽ sử dụng chung carrier. Ví dụ: 5 - fluorouracil được vận
chuyển bởi hệ vận chuyển pyrimidin, chì được vận chuyển bởi hệ vận chuyển calci. Cơ chế
này còn cho phép vận chuyển cả những chất ít tan trong lipid.
b. Cách chất độc xâm nhập vào cơ thể
Cách chất độc xâm nhập vào cơ thể gọi là đường phơi nhiễm hay đường hấp thu chất độc

Chất độc có thể xâm nhập vào cơ thể qua 3 đường cơ bản: qua da, qua đường tiêu hoá
và qua đường hô hấp. Đây là những đường hấp thu tự nhiên khi cơ thể tiếp xúc với môi
trường. Súc vật có thể bị ngộ độc thuốc thú y theo các đường khác như tiêm, thụt trực tràng.
* Chất độc xâm nhập qua da
Da là một mô phức tạp, nhiều lớp, chiếm khoảng 10% trọng lượng cơ thể. Da hầu như
không thấm với phần lớn các ion và dung dịch nước, tuy nhiên lại thấm với nhiều chất độc ở
pha rắn, lỏng hoặc khí.
Tuỳ theo từng vùng, lớp biểu bì có độ dầy khác nhau. Chỗ dầy thì nhiều keratin hơn,
lớp này tạo nên hàng rào của biểu bì, nhưng đồng thời cũng là nơi dự trữ chất độc. Một số
dung môi hữu cơ gây tổn hại lớp lipid (aceton, methanol, ether) sẽ làm tăng tính thấm của da.
10
10
Các chất không gây tổn hại lớp lipid (ether có chuỗi dài, dầu olive) làm giảm tính thấm. Da
cũng chứa các enzym chuyển hoá thuốc, chất độc. Hoạt tính chuyển hoá của toàn bộ da bằng
khoảng 2 - 6% của gan.
* Chất độc xâm nhập qua đường tiêu hoá
Là đường chủ yếu hấp thu các chất độc với một số đặc điểm sau:
- Có thể hấp thu một lượng lớn chất độc
- Bị chuyển hoá một phần khi qua gan lần thứ nhất.
- Có pH thay đổi từ acid (1 - 3 ở dạ dày ), tăng dần tới kiềm (6 - 8 ở ruột) nên hấp thu
các chất độc có pKa khác nhau.
- Có quá trình vận chuyển tích cực dễ hấp thu, nhất là khi chất độc có cấu trúc giống
với chất dinh dưỡng của cơ thể.
* Chất độc xâm nhập qua đường hô hấp
Sự hấp thu qua đường hô hấp có 2 đặc điểm quan trọng:
(1) Niêm mạc hấp thu có diện tích rất rộng (ở người là 80 - 100 m
2
) bằng khoảng 50
lần diện tích da.
(2) Khoảng cách giữa diện hấp thu với tuần hoàn chỉ dầy 1 - 2 mm, vì vậy khí độc có

thể vào tuần hoàn sau vài giây.
Về sự xâm nhập các chất độc qua đường hô hấp, cần lưu ý một số đặc điểm sau:
- Trong chu kỳ hô hấp, luôn có một thể tích khí tồn lưu lại trong phổi, vì vậy các khí
độc chậm thải trừ và sẽ dễ bị hấp thu trở lại.
- Các chất độc hấp thu qua đường hô hấp được phân làm 2 loại:
(1) Các chất tuân theo các định luật về chất khí, bao gồm: dung môi, hơi và khí.
(2) Các chất không tuân theo định luật trên, bao gồm các dạng hạt, khí dung, mây mù,
khói Rất nhiều yêú tố có thể làm dễ dàng hoặc ngăn cản sự xâm nhập này.
Các hạt có đường kính > 5 mm thường lắng đọng trong vùng mũi họng. Các hạt < 2
mm lắng đọng trong các nhánh khí phế quản, ở đó, các niêm mao niêm dịch sẽ đẩy chúng ra
với tốc độ 1 mm/phút và thời gian bán thải < 5 giờ. Khoảng 80% thanh thải của phổi là qua
đường này. Khi tới thanh môn các bụi thải sẽ được nuốt vào đường tiêu hoá hoặc ho, khạc đẩy
ra ngoài. Ngoài ra, hiện tượng thực bào trên đường hô hấp cũng đóng vai trò rất tích cực trong
việc thanh thải các chất độc. Các thực bào sẽ đưa chất độc vào bạch mạch và có thể sẽ tích luỹ
trong một thời gian dài. Các hạt £ 1 mm có thể vào đến tận phế nang, hình thành các nốt cùng
với sự phát triển một màng lưới sợi reticulin.
Các chất khí sẽ qua phế nang vào máu, chất nào có độ hoà tan cao sẽ được hấp thu
nhiều thời gian để đạt được độ thăng bằng khí: máu ở phế nang thường > 10 phút đối với các
khí ít tan. Các khí độc càng dễ tan thì thời gian đạt được cân bằng càng dài, có khi tới 1 giờ.
Chưa thấy có sự vận chuyển tích cực ở đường hô hấp, tuy nhiên, thẩm bảo
(pinocytosis) có thể có vai trò quan trọng.
2. 2. Sự phân bố chất độc
Các dịch trong cơ thể được phân vào 3 gian cơ bản: nước trong huyết tương, nước trong
khe gian bào và nước trong tế bào. Huyết tương đóng vai trò quan trọng trong việc phân phối các
chất độc đã được hấp thu. Chất độc sau khi được hấp thu vào máu, một phần sẽ gắn vào protein
huyết tương, phần tự do sẽ qua được thành mạch để chuyển vào các mô, vào nơi tác dụng, vào mô
11
11
dự trữ, hoặc bị chuyển hoá rồi thải trừ. Nhiều khi các sản phẩm chuyển hoá lại độc hơn chất mẹ,
trở lại vòng tuần hoàn để lại được phân phối lại vào cơ quan và gây độc (Sơ đồ1.1).

Sự khác biệt lớn giữa thuốc và chất độc là thuốc có tỷ lệ tan trong nước cao hơn và dễ
bị ion hoá hơn, vì vậy dễ bị thải trừ. Còn chất độc hại dễ tan trong lipid không bị ion hoá nên
thường gắn mạnh vào mô, gây độc hoặc tích luỹ lâu trong cơ thể.
Trong máu, thuốc gắn chủ yếu vào phần albumin của protein huyết tương. Vì các
chất độc thường rất ưa mỡ nên lại hay gắn mạnh vào lipoprotein. Sự gắn này cũng xảy ra
ở các nơi dự trữ (gan, thận, mô mỡ, ), hoặc vị trí tác dụng (hemoglobin, mô thần
kinh, ). Dạng chất độc tự do ở huyết tương, dịch khe luôn được giữ ở trạng thái cân
bằng, vì vậy khi nồng độ dạng tự do giảm thì chất độc lại được giải phóng từ kho dự trữ
ra. Đây là cơ chế của nhiễm độc mãn tính.
Do đặc tính hoá học khác nhau nên mỗi loại chất độc có ái lực đặc biệt với các mô. Ví
dụ: flo thường đọng lại ở xương và răng do tạo các hợp chất florophosphat calci: các kim loại
nặng, tác dụng với gốc thio (-SH) có nhiều trong tế bào sừng (lông, tóc, móng); chì được giữ
lại trong huyết cấu; các chất trừ sâu có halogen (DDT, lindan) gắn nhiều tế bào mỡ.
Sự phân bố của cùng một loại chất độc trong ngộ độc cấp tính và mạn tính nhiều khi
cũng khác nhau: trong ngộ độc cấp tính chì, thường thấy nó có nhiều ở gan và thận; nhưng
trong ngộ độc mạn tính lại thường thấy chì ở tuỷ xương, tóc, huyết cầu.

Phơi nhiễm với chất độc
Chất độc xâm nhập vào cơ thể
Sự phân phối
Chuyển
hoá thành
ch
ấ
t
đ
ộ
c
Chuyển hoá
thành sản
ph
ẩ

m liên h
ợ
p

Chuyển
hoá thành
ch
ấ
t ít
đ
ộ
c

Phân phối lại
Tương tác với các phân tử lớn
(Protein, DNA, RNA, receptor, )

Các tác dụng độc
(Di truyền, ung thư, quái thai, miễn dịch, )

Thải trừ
Luân chuyển
và sửa chữa
Phơi nhiễm với chất độc
Chất độc xâm nhập vào cơ thể
Sự phân phối
Chuyển
hoá thành
ch
ấ

t
đ
ộ
c
Chuyển hoá
thành sản
ph
ẩ
m liên h
ợ
p

Chuyển
hoá thành
ch
ấ
t ít
đ
ộ
c

Phân phối lại
Tương tác với các phân tử lớn
(Protein, DNA, RNA, receptor, )

Các tác dụng độc
(Di truyền, ung thư, quái thai, miễn dịch, )

Thải trừ
Luân chuyển

và sửa chữa
12
12

Sơ đồ 1.1: Sự phân bố chất độc trong cơ thể
* Chất độc tích lũy
- Khi nhiễm độc liên tục trong nhiều ngày dễ gây tích lũy chất độc. Sự tồn lưu chất
độc trong cơ thể lâu ngày khi gây ngộ độc và gây chết được gọi là tích lũy chất độc.
- Tích lũy hóa học: là loại tích lũy trước khi biến thành chất không có hại và đào thải
ra ngoài một liều thì lại nhiễm thêm một liều khác mới. Điều này giải thích hiện tượng tích
lũy của strychnin và asen.
1.3. Sự chuyển hoá chất độc
a. Vai trò của sự chuyển hoá chất độc
Chất độc được coi là những chất lạ (xenobitics), không thể dung nạp được, phải bị thải trừ.
Chất độc thường là những phân tử tan được trong mỡ, không bị ion hoá vì vậy dễ thấm
qua màng sinh học, thâm nhập vào trong tế bào và giữ lại trong cơ thể. Muốn thải trừ, những
chất này phải được chuyển hoá thành các phân tử có cực, dễ bị ion hoá, do đó sẽ ít tan trong
mỡ, khó gắn vào protein, khó thấm vào tế bào, và vì thế, tan trong nước, dễ bị thải trừ (qua
thận, phân, ).
* Các enzym chính xúc tác quá trình chuyển hoá chất lạ
Quá trình chuyển hóa có thể xảy ra ở một số nơi trong cơ thể với sự xúc tác của một số
enzym như sau:
- Các chất lạ (xenobiotic) thường được chuyển hóa thành các dạng khác nhau nhờ hệ
các men oxy hóa có chức năng hỗn hợp (MFOs - micrsomal mixed function oxidase). Lưới nội
mô trơn là nơi để MFOs khu trú và hoạt động, đặc biệt là gan, ở đó hoạt động của enzym tăng
lên đáng kể trong vòng một vài ngày cơ thể phơi nhiễm với chất độc. Cytocrom P
450
giữ vai
trò quan trọng trong chuyển hóa nhiều xenobiotics. Hệ MFO hoạt động trrước hết trên các
hợp chất thân mỡ không phân cực. MFOs thêm vào các nhóm chức năng có cực và ít thân mỡ

hơn.
- Men protease, lipase, decarboxylase xúc tác chuyển hóa chất độc tại niêm mạc ruột.
- Huyết thanh: esterase
- Vi khuẩn ruột: reductase, decarboxylase
- Hệ thần kinh trung ương: mono amin oxydase, decarboxylase.
b. Các phản ứng chuyển hoá chính
Các phản ứng chuyển hóa chất độc dược chia làm 2 giai đoạn (2 pha):
* Chuyển hóa giai đoạn 1
Đây là các phản ứng chuyển hóa giai đoạn 1, chuẩn bị xenobiotic cho chuyển hóa giai đoạn 2.
- Các phản ứng giai đoạn 1 có thể được kích hoạt nhờ phản ứng enzym. Hệ MFOs
được kích hoạt để tăng hoạt tính bằng sự giải phóng trước đó 1 hợp chất ngoại lai y hệt hay
tương tự, thường lần lượt tăng quy trình chuyển hóa sinh học của những hợp chất này.
Barbiturat, hydro carbon, halogen và steroid nội sinh lẫn tác nhân gây cảm ứng enzym MFOs.
- Chuyển hóa giai đoạn 1 có thể bị ức chế (ví dụ bằng pyperonyl, butoxide, được sử
dụng để tăng tính độc trong côn trùng).
13
13
Qua phản ứng ở pha này, chất độc ở dạng tan được trong mỡ sẽ trở nên có cực, dễ tan
trong nước. Nhưng về mặt tác dụng sinh học, chất độc có thể mất hoạt tính, hoặc chỉ giảm
hoạt tính, hoặc đôi khi là tăng hoạt tính, trở nên có hoạt tính.
- Các phản ứng chính ở pha này gồm:
+ Phản ứng oxy hoá: là phản ứng rất thường gặp, được xúc tác bởi các enzym của
microsom gan, đặc biệt là hemoprotein, cytocrom P
450
.
+ Phản ứng thuỷ phân do các enzym esterase, amidase, protease, Ngoài gan, huyết thanh
và các mô khác (phổi, thận, ) cũng có các enzym này.
+ Phản ứng khử carboxyl (khử COO): decarboxylase.
* Chuyển hóa giai đoạn 2
Là một chuỗi các phản ứng liên hợp có liên quan đến những xenobiotic đã được

chuyển hóa ở giai đoạn 1 thành những phân tử có cực, mang nhóm chức hydroxyd, amino,
carboxyl hoặc halogen để có thể tham gia dễ dàng các phản ứng liên hợp với các chất chuyển
hoá nội sinh như đường, acid amin, glutathion, sulfat,
- Quá trình liên hợp tạo ra một hợp chất ít thân mỡ hơn và tan nhiều trong nước hơn
chất ban đầu.
- Các sản phẩm của quá trình liên hợp dễ đào thải hơn trong nước tiểu và thường ít độc
hơn hợp chất mẹ hoặc các chất chuyển hóa của giai đoạn 1.
- Các sản phẩm liên hợp thường là acid glucuronic, acid amin, các acetat, sulfat và
glutathione.
Các phản ứng liên hợp chính: các phản ứng liên hợp với axit glycuronic, axit sulfuric,
axit amin (chủ yếu là glycin), phản ứng acetyl hoá, methyl hoá. Các phản ứng này đòi hỏi
năng lượng và cơ chất nội sinh.
Một số chất hoàn toàn không bị chuyển hoá, đó là những hợp chất có cực cao (như
axit, base mạnh), không thấm qua được lớp mỡ của microsom. Phần lớn được thải trừ nhanh
như hexamethonium, methotrexat.
Một số hoạt chất không có cực cũng có thể không bị chuyển hoá; barbital, ether,
halothan, dieldrin.
* Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình chuyển hoá chất độc
- Bệnh gan: gan là cơ quan chuyển hóa quan trọng nhất của cơ thể. Các bệnh làm
giảm quá trình chuyển hóa sinh học ở gan là xơ gan, nhiễm độc gan, caxinom và ứ mật (sắp
xếp theo mức độ ảnh hưởng) do làm giảm hoạt động của MFOs.
- Sự tái sinh các mô gan đã bị tổn thương làm tăng quá trình chuyển hóa sinh học.
- Sự định vị chất độc trong các mô cùng với hoạt động MFOs có thể ảnh hưởng đến
quá trình chuyển hóa sinh học. Các tác nhân bị phân chia mạnh trong mô mỡ, xương hay não
sẽ không tham gia các quá trình chuyển hóa sinh học.
- Tuổi súc vật: súc vật sơ sinh và súc vật già có thể thiếu enzym cần thiết cho quá
trình chuyển hóa sinh học.
- Thiếu chất dinh dưỡng dẫn đến thiếu các chất hóa học cần thiết cho quá trình tổng
hợp các enzym hay các chất liên hợp. ví dụ: thiếu chất khoáng như canxi, đồng, sắt, magie,
kẽm, các vitamin E, C, B và các protein.

14
14
Loài, giống gia súc khác nhau, hoạt động của enzym ở giai đoạn 1 và 2 khác nhau (ví
dụ, hoạt động của enzym N - dimethylation ở chuột lang yếu hơn so với các động vật khác).
- Tính biệt có thể ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa sinh học. ở con đực, hoạt lực
của MFO thường cao hơn, liên quan đến steroid nội sinh như testosterol.
- Đường phơi nhiễm với chất độc có thể có ảnh hưởng đến tác dụng gây độc. Chất độc
nhiễm qua đường miệng sẽ qua gan trước khi vào hệ cơ quan khác làm tăng khả năng chuyển
hóa sinh học.
- Nhiệt độ cơ thể giảm làm giảm hoạt tính của các enzym microsom.
- Sự biến đổi của các cytocrom P
450
và glutathione khử (GSH) theo ngày và đêm liên
quan đến quá trình biến đổi sinh học.
- Chất gây cảm ứng enzym chuyển hoá: có tác dụng làm tăng sinh các enzym ở
microsom gan, làm tăng hoạt tính các enzym này.
1.4. Sự đào thải chất độc
Chất độc thường được thải trừ khi đã qua chuyển hoá.
a. Đào thải chất độc qua thận
Đây là đường thải trừ quan trọng nhất của các chất tan trong nước, có trọng lượng
phân tử nhỏ hơn 300.
* Quá trình thải trừ
Lọc thụ động qua cầu thận: hoạt chất dạng tự do, không gắn vào protein huyết tương
được lọc ở đây.
Bài tiết tích cực qua ống thận: quá trình này xảy ra chủ yếu ở ống lượn gần, do phải có
chất vận chuyển nên tại đây có sự canh tranh để thải trừ.
Tái hấp thu ở ống thận: là quá trinh khuếch tán thụ động qua ống thận, quá trình này
xảy ra ở ống lượn gần và ống lượn xa. Các chất tan trong lipid, không bị ion hóa ở pH nước
tiểu tuy đã thải trừ trong nước tiểu ban đầu lại được tái hấp thu vào máu.
* ý nghĩa lâm sàng

Làm tăng thải trừ để điều trị nhiễm độc: kiềm hoá nước tiểu, làm tăng độ ion hoá của
phenobarbital, tăng thải trừ khi bị nhiễm độc phenobarbital.
b. Đào thải chất độc qua mật
Sau khi chuyển hoá ở gan, các chất chuyển hoá có trọng lượng phân tử lớn hơn 300 sẽ
thải trừ qua mật để theo phân ra ngoài. Phần lớn sau khi bị chuyển hoá thêm ở ruột sẽ được tái
hấp thu vào máu để thải trừ qua thận.
Một số chất sau khi thải trừ qua mật xuống ruột lại được tái hấp thu về gan theo đường
tĩnh mạch gánh để lại vào vòng tuần hoàn, được gọi là chất có chu kỳ ruột - gan. Những chất
này tích luỹ trong cơ thể, làm kéo dài tác dụng (morphin, tetracylin, digitalis trợ tim ).
c. Đào thải chất độc qua phổi
Các chất độc thể hơi, có tính chất bay hơi thải trừ qua phổi, bao gồm: (1) Các chất bay
hơi như rượu, tinh dầu (eucalyptol, menthol). (2)Các chất khí: halothan. Ether etylic.
15
15
d. Đào thải chất độc qua sữa
Các chất tan mạnh trong lipid (các alcaloid, barbiturat, các chất chống viêm phi
steroid, tetracycilin ), có trọng lượng phân tử dưới 200 thường dễ dàng thải trừ qua sữa.
Vì sữa có pH hơi acid hơn huyết tương nên các chất là acid yếu có nồng độ thấp hơn
và các chất là base yếu có thể nồng độ trong sữa hơi cao hơn huyết tương.
3. Cơ chế tác dụng của chất độc
Nội dung phần 3 bao gồm:
(1) Cơ sở phân tử của tổn thương tế bào do ngộ độc, nhiễm độc: Các chất độc
(xenobiotics) khi qua chuyển hóa tạo thành các chất ưa điện tử (Electrophile), gốc tự do (Free
radical), chất ái nhân (Nucleophile), chất phản ứng oxy hóa khử (Redox). Cơ chế tác dụng của
chất độc được giải thích dựa trên tác hại của các chất chuyển hoá này.
(2) Cơ chế gây độc đặc trưng trên cơ quan, tổ chức được giải thích đối với từng cơ
quan, hệ cơ quan của cơ thể.
3.1. Cơ sở phân tử của tổn thương tế bào do ngộ độc, nhiễm độc
Tổn thương tế bào là cơ sở của hầu hết các tác dụng độc hại. Tác dụng gây độc của
chất độc là kết quả của sự rối loạn chức năng một số quá trình sinh học trong cơ thể.

Sự phức tạp của đáp ứng độc hại in vivo có thể được giải thích do tương tác của các tế
bào trong các mô, ảnh hưởng lẫn nhau giữa các cơ quan và đối với toàn bộ cơ thể. Khi cơ thể
bị ngộ độc, các quá trình sinh học trong cơ thể có thể bị ngừng trệ hoặc vượt quá giới hạn sinh
lý bình thường và ảnh hưởng đến các hệ cơ quan chịu sự điều khiển của chúng.
Đáp ứng tế bào đối với các hoá chất độc xảy ra thông qua 2 cơ chế: ảnh hưởng đến
cấu trúc và ảnh hưởng đến chuyển hoá trong tế bào.
- ảnh hưởng đến cấu trúc: Tính toàn vẹn của màng tế bào bị thay đổi sẽ ảnh hưởng
đến sự vận chuyển các thể dịch và chất điện phân, đến sự điều chỉnh thể tích tế bào.
- ảnh hưởng đến chuyển hoá:
(1) Làm giảm năng lượng sẵn có cho quá trình vận chuyển tích cực, tổng hợp các cao
phân tử và duy trì cân bằng thẩm thấu (bơm kali – natri)
(2) Làm xáo trộn điều khiển axit nucleic, gây biến tính protein cấu trúc dẫn đến
ngừng trệ tổng hợp protein. Quá trình tăng trưởng bị ảnh hưởng (hiện tượng tăng sinh hay ung
thư) do DNA bị phá huỷ, không được sao chép đúng hoặc vượt quá khả năng điều khiển sự ổn
định nội môi
(3) Gây tích lũy các chất béo và các sắc tố bất thường.
Một số xenobiotics (acid mạnh, base mạnh, nicotine, aminoglycoside, ethylene oxide,
methyliscyanate, kim loại nặng, HCN, CO) là chất độc trực tiếp, trong khi độc tính của các chất
khác lại phụ thuộc phần lớn vào các chất chuyển hóa của chúng. Quá trình chuyển hóa sinh học
các xenobiotics thành những sản phẩm có hại được gọi là sự hoạt hóa. Đối với một số xenobiotics,
sau chuyển hóa sinh học, tính chất lý, hóa học bị thay đổi dẫn đến tác dụng độc hại làm thay đổi
cấu trúc hoặc vi môi trường của quá trình sinh học. Ví dụ : acid oxalic được hình thành từ ethylen
glycol có thể gây nhiễm acid và giảm canxi huyết cũng như tắc ống thận do kết tủa canxi oxalat.
Một số chất độc phản ứng với enzym hoặc thụ thể. Ví dụ: hợp chất phospho hữu cơ parathion
được chuyển hóa thành chất ức chế men cholinesterase. Tuy nhiên, hay gặp nhất là các các trường
hợp xenobiotics khi qua chuyển hóa tạo thành các phân tử khác nhau trong cơ thể, đó là:
- Electrophile: chất ái điện tử (ưa điện tử)
16
16
- Free radical: gốc tự do

- Nucleophile: chất ái nhân (ưa nhân)
- Redox – active reactant: chất phản ứng oxy hóa khử.
a. Sự hình thành chất ưa điện tử
Các hợp chất lạ (xenobiotics) qua chuyển hoá sinh học, dưới tác động của các men
micrsom oxyhóa có chức năng hỗn hợp (MFOs - micrsomal mixed function oxidase) sẽ chuyển
thành dạng trung gian ưa điện tử (electrophyle). Electrophile là các phân tử chứa một nguyên tử
thiếu electron có thể phản ứng bằng cách dùng chung điện tử với nguyên tử giầu điện tử.
MFOs là một hệ enzyme không đặc hiệu, có vai trò chủ yếu trong chuyển hoá giai
đoạn 1 (oxy hoá các chất độc ưa mỡ) chuẩn bị cho quá trình liên kết và bài tiết các xenobiotic
trong lưới nội tương. Các chất trung gian ưa điện tử mới được tạo thành qua chuyển hóa sẽ
liên kết đồng hoá trị với các cao phân tử quan trọng trong tế bào (lipid, protein, DNA) và làm
chúng bị biến tính.
Liên kết đồng hoá trị của chất độc với các cao phân tử liên quan đến tổn thương tế bào
và quá trình gây ung thư (carcinogenesis), mặc dù vai trò của liên kết đồng hoá trị trong
những trường hợp này còn chưa được chứng minh bằng thực nghiệm.
Các electrophiles đồng thời cũng liên kết với glutathione khử (GSH). Sự liên kết này
được coi là cơ chế phòng vệ trong tế bào.
b. Sự hình thành các gốc tự do
* Gốc tự do và sự hình thành gốc tự do
Trong cấu trúc nguyên tử và phân tử, các điện tử luôn ở dạng cặp đôi và các cặp đôi
này luôn vận chuyển tại một vùng quỹ đạo xác định, xung quanh hạt nhân gọi là quỹ đạo phân
tử. Một điện tử trong mỗi cặp điện tử có số năng lượng quay (spin quantum number) + 1/2 và
điện tử còn lại có số năng lượng quay là - 1/2. Gốc tự do là dạng xuất hiện không phụ thuộc,
độc lập theo đúng nghĩa “tự do”, là một nguyên tử hoặc một mảnh phân tử chứa một hoặc
nhiều hơn điện tử không cặp đôi chỉ có một mình quay trên quỹ đạo
Bảng 1.2. Một số ví dụ về gốc tự do
Tên gốc tự do Công thức gốc ý nghĩa
Nguyên tử hydro H
*
Gốc tự do đơn giản nhất

Trichloromethyl
CCl
3
*
- Gốc có carbon ở trung tâm (điện tử không cặp đôi kết hợp với
carbon), CCl
3
*
được hình thành trong quá trình chuyển hóa của dung
môi carbon tetraclorid trong gan và gây tác động độc hại cho dung
môi
- Gốc có carbon ở trung tâm thường được sử dụng phản ứng nhanh
với O
2
để tạo gốc peroxyl theo phản ứng sau:
CCl
3
*
+ O
2
CCl
3
O
2

Superoxyd O
2
*
Gốc có oxy ở trung tâm, phản ứng rất hạn chế
Hydroxyl

OH
*
Gốc có oxy ở trung tâm, phản ứng mạnh, có hoạt tính rất mạnh, tấn
công mọi phân tử trong cơ thể người.
Peroxyl
Alkoxyl
RO
2
*
RO
*

Gốc có oxy ở trung tâm, được hình thành trong quá trình phá vỡ peroxyd
hữu cơ, kể cả các con đường khác.
Oxyd của nitơ NO
*
Oxyd nitric (NO
*
) được hình thành trong cơ thể từ amin L-arginin
17
17
NO
2
*

Nitơ dioxyd (NO
2
*
) được hình thành khi cho NO
*

phản ứng với O
2
và
xuất hiện trong không khí bị ô nhiễm hoặc khói của các chất hữu cơ bị
đốt cháy (khói thuốc lá).
(dấu hình * chỉ loại gốc tự do)
Gốc tự do đơn giản nhất là nguyên tử của nguyên tố hydro với 1 proton và 1 điện tử
đơn. Ví dụ: paraquat, doxorubincin và nitrofurantoin có thể nhận một điện tử từ men khử để
tạo thành gốc tự do (free radical). Những gốc này có thể chuyển một điện tử cho oxy phân tử
tạo thành ion gốc tự do O
2-
(superoxide anion radical) và phục hồi xenobiotic mẹ để tiếp tục
tạo thành các gốc tự do mới.
* Hoạt động của gốc tự do và tính độc hại của nó
Một số hóa chất độc (ví dụ paraquat herbicides) khi bị oxy hoá bởi MFO
s
thành các
gốc tự do cùng với sự chuyển electron cho oxy, tạo thành gốc superoxid-0
2
-
. Gốc superoxid
(gốc đa oxy) phản ứng với lipid chưa no (polyunstatared), quy nạp 1 chuỗi phản ứng tự xúc
tác, tạo thành các gốc lipid tự do và sau đó peroxid hoá lipid.
GSH (glutation khử) có thể bị giảm hoạt tính, từ đó thúc đẩy quá trình phá huỷ oxy và
dẫn đến kết quả là tế bào bị chết. Các tác nhân làm giảm hoạt tính GSH lại làm tăng độ nhạy
cảm của tế bào đối với quá trình peroxid hoá lipid.
Sau khi hình thành các gốc tự do, xuất hiện một số tác dụng độc hại như phá hủy tổ
chức, hoặc là một trong những nguyên nhân gây ung thư. Gốc lipid phản ứng với oxy tạo
thành gốc peroxid. Các phân tử lipid tự phản ứng với các gốc tự do trở thành các gốc lipid tự
do và tạo ra chuỗi phản ứng phá huỷ (còn gọi là chuỗi peroxid hóa màng tế bào). Quá trình

peroxid hóa lipid phá huỷ các màng tế bào và nội bào quan, làm giảm sự toàn vẹn cấu
trúc và giảm khả năng kiểm soát sự hấp thụ chọn lọc và vận chuyển chủ động qua màng
tế bào.
Sơ đồ 1.2. Sự hình thành các gốc tự do do hoá chất độc và tác hại của chúng





















Hoá chất độc hoặc sản phẩm chuyển hoá độc hại
Ức chế chuyển hoá năng lượng
làm yếu ATP
Na
+

/K
+
ATPase
giảm
Mg
+
/Ca
+
ATPase
giảm
Tích luỹ natri và canxi trong dịch
bào tương
Nước tràn vào
phospholipase

hoạt hóa canxi
18
18

Hoá chất và các sản phẩm chuyển hoá độc hại làm triệt tiêu gradien H
+
trong ty thể
dẫn đến ức chế quá trình phosphoryl oxy hoá làm hạn chế sử dụng oxy và làm giảm quá trình
tạo ATP, tỷ lệ ADP/ATP tăng, đồng thời tạo ra nhiều gốc phospho vô cơ, gây biến dạng, đứt
nát màng ty thể. Do màng ty thể bị tổn thương nên vào bên trong tế bào nhiều, K
+
thoát ra
ngoài và Ca
++
đi vào thì Mg
++


cũng thoát ra ngoài, do đó ảnh hưởng đến sự hoạt hoá ATP ase.
Những biến đổi của ty thể (trung tâm cung cấp năng lượng cho mọi hoạt động sống
của tế bào) làm cho năng lượng dự trữ trong tế bào giảm đi rõ rệt, quá trình đường phân yếm
khí tăng lên, tích tụ nhiều axit lactic gây giảm pH của bào tương làm ảnh hưởng tới nhân,
màng tế bào và các bào quan khác.
Màng tế bào là màng không thấm do đặc tính duy trì sự cân bằng bên trong của các
ion và H
2
O thông qua bơm Natri trên màng tế bào. Bơm này vận chuyển ion Na
+
và ion
K

+
vào tế bào, hoạt động này tiêu tốn ATP. ATP giảm làm hoạt động của bơm Natri suy
yếu. Kết quả là các ion Na
+
vào tế bào nhiều và K
+
thoát ra ngoài, mỗi lần di chuyển theo
một gradient H
+
. Trong tế bào, tỷ lệ Na
+
/K
+
tăng, tế bào cũng mất ion và tích tụ Ca
++
, tỷ
lệ Ca
++
/ Mg
++
tăng.
Sức kháng màng tế bào yếu, bơm Natri mất tác dụng, nước thấm vào tế bào, tế bào
trương phồng lên. Lysosome cũng bị trương lên, tính thấm màng tăng, các enzym thoát ra vào
dịch tế bào tham gia quá trình huỷ tế bào. Sự mất cân bằng canxi gây hoạt hoá phospholipase,
màng tế bào tự tiêu huỷ, mất chức năng làm hàng rào, tế bào sưng và bị tổn thương không
phục hồi dẫn đến hoại tử tế bào (Sơ đồ 1.3.).
- Các nhóm thiol protein (ví dụ, glutathionic) trong tế bào cũng có thể bị các gốc tự do
làm giảm hoạt tính và các tế bào cao phân tử bị tổn thương nặng nề hơn.
c/ Sự bảo vệ chống lại các gốc tự do nhờ các tác nhân chống oxyhoá - antioxidant
(1) Men SOD - Superoxid dismutase: xúc tác quá trình khử anion superoxid O

2
-
thành
hydrogen peroxid H
2
O
2
. Men MnSOD có tâm hoạt động là mangan có thể loại trừ được anion
superoxid O
2
-
sinh ra ở ngay ty thể. Men SOD liên kết với đồng và kẽm (CuZnSOD) có tâm
hoạt động là Cu, có hoạt tính cao và có nhiều trong bào tương (cystosol), loại bỏ gốc anion
superoxid O
2
-
thoát ra ngoài bào tương. Nhờ hai enzym này nên gốc anion superoxid O
2
-
không đến được màng tế bào.
19
19
(2) Men catalase được tập trung nhiều trong peroxisome của tế bào và xúc tác phản
ứng biến hydro peroxid thành nước và oxy.
Hydroperoxyd H
2
O
2
cũng là một chất có hoạt tính cao nên độc hại. Hệ enzym catalase
và glutathion peroxydase (GSHP

X
) có thể loại trừ nó:
H
2
O
2
catalase 2H
2
O +
3
O
2

Catalase vận chuyển H
2
O
2
thành 2 chất hoàn toàn vô hại là nước và oxy tam bội.
Nhưng catalase chỉ thể hiện tác dụng xúc tác khi nồng độ H
2
O
2
lớn hơn 10
-8
mol/l. Dưới nồng
độ đó, catalase không có tác dụng.
(3) Men glutathion peroxidase GSHP
X
, 1 enzym chứa selen xúc tác phản ứng biến
hydroperoxid thành nước và rượu. Hoạt độ GSHP

X
phụ thuộc nồng độ Se trong huyết thanh.
Khi H
2
O
2
có nồng độ lớn hơn 10
-8
mol/l, enzym catalase bị bất hoạt do một cơ chế
chưa rõ. Khi nồng độ H
2
O
2
giảm xuống dưới trị số nói trên, GSHP
X
được hoạt hóa, và xúc tác
cho phản ứng khử H
2
O
2
bằng glutathion:
H
2
O
2
+ 2GSH GSHP
X
GSSG + 2 H
2
O

Glutathion dạng oxy hóa GSSG lại chuyển về dạng khử nhờ enzym glutathion
reductase.
Giống như các enzym SOD, catalase và GSHP
X
có ở nội bào, ở ty thể vì H
2
O
2

cũng là một sản phẩm của hô hấp tế bào như O
2
-
. Hai men này hầu như không có mặt ở
dịch ngoại bào.
Cần lưu ý là superoxyd. H
2
O
2
thường xuyên sinh ra do sự phân hủy peroxyd, đồng
thời thường xuyên mất đi do tác dụng của catalase và GSHP
X
, nên tồn tại ở một nồng độ cân
bằng nào đó. Nồng độ cân bằng này luôn nhỏ hơn 10
-8
mol/l.
Superoxyd O
2
-
và peroxyd hydro H
2

O
2
cũng tồn tại trong tế bào ở nồng độ cân bằng
của chúng, tuy là rất nhỏ, nhưng sẽ phản ứng với nhau. Đây là một phản ứng rất quan trọng,
vì sản sinh ra 2 sản phẩm:
1
O
2
(oxy đơn bội) rất nguy hại và - OH (gốc hydroxyl) lại còn nguy
hại hơn nhiều. Chính gốc - OH là sản phẩm nguy hại nhất do hô hấp tế bào sinh ra:
O
2
-
+ H
2
O
2
= -OH + OH
-
+
1
O
2

Phản ứng này được gọi là phản ứng Haber Weiss, có thể tiến hành không cần xúc tác.
Các ion sắt, đồng làm xúc tác phản ứng này, làm tốc độ của nó tăng lên rất nhiều. Phản ứng
trên nếu có xúc tác được gọi là phản ứng Fenton.
(4) Vitamin E đóng vai trò là một chất chống oxy hoá sinh học, trong đó alpha
tocopherol là quan trọng hơn cả, có nhóm hydroxyl trên vòng benzen có vai trò làm giảm gốc
tự do, ngăn cản các phản ứng oxy hóa chất béo, ngăn cản sự hủy hoại màng tế bào và sự chết

của tế bào.
c. Sự hình thành nucleophile
Sự hình thành nucleophile là một cơ chế không phổ biến (ít gặp, ví dụ: sự tạo thành
cyanid từ amygdalin dưới tác dụng của men bacterial
b
- glucosidase trong bệnh gut ở
người).
Carbon monoxide là chất chuyển hóa độc hại của dihalomethane do khử halogen oxy
hóa. Một số chất trung gian chuyển hóa nuleophile được tạo thành trong gan nhờ quá trình
hydroxylation như hydroxylamin có thể tạo methaemoglobin.
20
20
d. Sự hình thành chất phản ứng oxy hóa khử
Trong quá trình khử nitrat thành nitrit ví dụ: methaemoglobin tạo thành khi nitrat
chuyển thành nitrit và gây độc
Một số xenobiotics không tương tác hoặc không chỉ tương tác với các tế bào đích nội
sinh để gây độc, chúng làm thay đổi vi môi trường sinh học. Gồm có: (1) Các tác nhân làm thay
đổi nồng độ ion trong pha nước (aqueos biophase), như acid và các chất chuyển hóa thành acid,
như methanol và ethylene glycol, như 1,4-dinitrophenol và pentachlorophenol phân ly các
proton phenolic trong khu vực khuôn (matrix) của ty lạp thể làm triệt tiêu proton gradient, do đó
trì hoãn tổng hợp ATP; (2) Các dung môi và chất tẩy làm thay đổi pha lipid trong màng tế bào
và phá hủy chức năng màng; (3) Các xenobiotics khác gây độc bằng cách chiếm chỗ: ví dụ một
số hóa chất như ethylene glycol hình thành chất kết tủa ở trong ống thận. Bằng cách chiếm vị trí
liên kết bilirubin với albumin, hợp chất như sulfonamid gây bệnh vàng nhân não (kernicterus) ở
trẻ sơ sinh. Carbon dioxid chiếm chỗ oxygen trong phế nang gây ngạt thở.
3.2. Cơ chế gây độc đặc trưng trên cơ quan, tổ chức
a. Cơ chế gây tổn thương hóa học
Cơ chế gây tổn thương hoá học trực tiếp trên các mô làm thay đổi các chức năng điều
khiển sự ổn định nội môi phụ thuộc màng của tế bào. Sự phá hủy này thường xảy ra khi màng
tế bào tiếp xúc với những chất ăn mòn mạnh như axit, bazơ, các hợp chất gây đông vón

protein hoặc có tác dụng phá huỷ lipid màng tế bào. Sự tàn phá do hóa chất thường xảy ra tức
thì (có nghĩa là không có giai đoạn tiềm ẩn), tại chỗ và không đặc hiệu. Những vùng nhạy
cảm nhất với tổn thương hoá học là da, mắt, đường hô hấp trên và xoang miệng. Các chất hay
gây tổn thương hoá học trực tiếp là axit, bazơ, phenol, aldehid, cồn, sản phẩm cất của dầu và
một số muối kim loại nặng.
b. Cơ chế gây hoại tử tế bào biểu mô
Độc tố sinh học có thể gây hoại tử biểu mô trên khắp cơ thể. Hoại tử biểu mô thường
xảy ra ở các tế bào có hoạt tính chuyển hoá và khả năng sao chép mạnh, đó là tế bào của ống
thận, túi mật, tuỷ xương và biểu mô ruột. Chất độc thường ảnh hưởng đến các enzyme chủ
chốt hoặc các quá trình chuyển hoá trung gian trong các tế bào nói trên.
Cơ chế gây thiếu hụt năng lượng (giảm hoặc ngừng quá trình sản sinh adnosin
triphosphate (ATP)) làm giảm khả năng vận chuyển chủ động và điều chỉnh các chất điện
phân và nước của tế bào. Giảm tổng hợp các enzyme hoặc các protein cấu trúc.
Các chất độc gây thiếu máu cục bộ (giảm dòng chảy của máu) sẽ gây ra thiếu oxy mô
bào, dẫn đến tình trạng thiếu hụt năng lượng và sự phá huỷ các tế bào.
c. Cơ chế tác động thông qua ức chế hoặc cạnh tranh enzyme
Thông thường, các enzyme xúc tác các phản ứng của tế bào trong điều kiện nhiệt độ
và nồng độ nhất định. Do tương tác hoá học trực tiếp với chất độc, các enzyme có thể bị ức
chế hoặc thay đổi hoạt tính. Quá trình ức chế hay cạnh tranh enzyme bao gồm cả sự thay đổi
cấu trúc không gian bậc 3, 4 của các enzyme. Sự tương tác enzyme - chất độc mạnh hay yếu
ảnh hưởng đến mức độ và thời gian ngộ độc.
ức chế cạnh tranh là khái niệm nói về ảnh hưởng của chất độc đến hoạt tính của
enzyme. ức chế đạt tối đa khi chất cạnh tranh có cấu trúc tương tự enzyme. Phức hợp enzyme
- chất ức chế có tính thuận nghịch và phân tử chất ức chế không bị thay đổi trong phản ứng.
21
21
Ví dụ như axid oxalic (độc tố thực vật) và fluorcacetate (rodenticid - chất diệt loài
gậm nhấm) ức chế lần lượt succinic dehydrogenase và aconitase trong chu trình axid
tricarboxylic. Thuốc diệt côn trùng organophosphate và carbamate ức chế cholinesterase.
d. Cơ chế gây độc do ảnh hưởng đến các quá trình chuyển hoá hoặc tổng hợp của cơ thể

Các chất độc tác động theo cơ chế này thường ảnh hưởng đến các sản phẩm cần cho
năng lượng, cho cấu trúc hoặc quá trình tăng trưởng.
Phosphoryl - oxy hoá là quá trình giải phóng năng lượng trong chuỗi vận chuyển
electron, phosphoryl hoá adenosine diphosphate (ADP) thành adenosine triphosphate (ATP).
Các chất phá ghép, điển hình là các chất diệt nấm 2,4 dinitrophenol (DNP),
chlorophenol và arsenate làm tăng sử dụng oxy. Năng lượng bị tiêu hao dưới dạng nhiệt chứ
không lưu trữ trong liên kết phosphate giàu năng lượng, do đó nhiệt độ cơ thể tăng.
Các chất diệt nấm chứa thiếc có 3 nhóm thế ức chế phosphoryl oxy hoá làm hạn chế
sử dụng oxy và giảm quá trình tạo ATP. Kết quả là cơ thể cũng mệt mỏi và yếu dần tương tự
như tác dụng của các chất phá ghép (oxidative uncouple) nhưng không bị sốt.
Chất độc gây tổn thương DNA hoặc gắn với ribosome trong quá trình vận chuyển
hoặc phiên mã dẫn dến ức chế tổng hợp acid nucleic và ức chế tổng hợp protein. Nhiều chất
ức chế kết hợp với tiểu phần ribosome lớn hoặc nhỏ. Một số chất độc alki hoá DNA, ức chế
sự sao chép hoặc phiên mã. Cơ chế này thường gặp ở giai đoạn trì hoãn hoặc tiềm ẩn của chất
độc trước khi xuất hiện các triệu chứng lâm sàng. Ví dụ như nhiễm độc aflatoxin, các hợp
chất thủy ngân hữu cơ và amantine (độc tố nấm Amanita phalloides).
Chất độc tác động đến hệ lưới nội mô thô cản trở quá trình chuyển hoá mỡ. Kết
quả của cơ chế này là: (1) Giảm tổng hợp protein nhận (lipid acceptor protein). (2)
Giảm kết hợp phospholipide và triglyceride trong quá trình vận chuyển lipoprotein dẫn
đến tích luỹ mỡ trong tế bào.
e. Cơ chế tác dụng trên hệ thần kinh
Các phản xạ bình thường có thể được tăng cường thông qua phong toả sự dẫn truyền
thần kinh ức chế của cung phản xạ. Kết quả là cơ thể không điều khiển được các phản xạ và
kết thúc bằng các cơn co giật như bệnh uốn ván. Cơ chế tác dụng này thường gặp trong ngộ
độc strichnin, do phong toả glycin (chất trung gian hóa học của quá trình ức chế) trong hệ
thống phản xạ tuỷ sống.
Chất độc có thể làm thay đổi tính thấm của màng tế bào thần kinh đối với các ion. Các
dòng natri và kali bị chất độc như DDT và pyrethrin làm thay đổi, dẫn đến thay đổi ngưỡng
tác động trên màng tế bào.
Chất độc ức chế các enzym thiết yếu cho chức năng cân bằng, làm thay đổi đặc tính

dẫn truyền qua xinap thần kinh (Ví dụ: thuốc trừ sâu loại phospho hữu cơ ức chế men
cholinesterase).
Cơ chế gây tổn thương hệ thần kinh trung ương (CNS) hoặc hệ thần kinh ngoại vi ảnh
hưởng đến chức năng nơron và dẫn truyền trục thần kinh. Những tổn thương thần kinh này
thường là mãn tính và có thể là vĩnh viễn.
Hoại tử nơron là do tác động trực tiếp hoặc gián tiếp của chất độc đến các nơron. (1)
Tác động trực tiếp: các hợp chất thủy ngân hữu cơ làm suy yếu sự tổng hợp protein thần kinh
thiết yếu. (2) Tác động gián tiếp: thiếu oxy mô do cacbon monooxide hay cyanide gây tổn
thương thần kinh thứ phát.
22
22
Chất độc hủy myelin (demyelination) ảnh hưởng đến dẫn truyền thần kinh do thay đổi
sự lan truyền của hiệu thế vận động dọc trục thần kinh.
f. Cơ chế gây tổn thương hệ mạch (mao quản) và máu
Chất độc tác động trực tiếp của đến các tế bào tuỷ xương làm giảm hoặc ngừng sản
sinh tế bào máu.
Quá trình tổng hợp huyết sắc tố có thể chịu tác động của chất độc theo một số cơ chế
sau: (1) Giảm tổng hợp huyết sắc tố hoặc tăng lượng tiền thân huyết sắc tố dẫn đến tình trạng
thiếu máu, từ đó dẫn đến rối loạn chuyển hoá porphyrin. (2) Sắt trong hemoglobin có thể bị
oxy hoá từ sắt hoá trị II thành sắt hoá trị III, tạo thành methemoglobin không có khả năng vận
chuyển oxy (methemoglobin được tạo ra trong ngộ độc nitrit). (3) Quá trình oxy hoá làm biến
chất hemoglobin, tạo ra các thể Heinz làm tăng cả 2 quá trình thực bào hồng cầu và tan máu
tự nhiên. Hemoglobin mèo rất mẫn cảm với quá trình tạo các thể Heinz.
Cacbon monoxide rất giống hemoglobin, có thể gắn với hemoglobin tạo thành
carbonxyhemoglobin không vận chuyển được oxy.
Bệnh đông máu do độc tính của vitamin K dẫn đến xuất huyết thứ phát. Các chất diệt
loài gạm nhấm như narfarin và brodifacoum ngăn sự tái hoạt hoá của vitamin cần thiết cho
quá trình tổng hợp prothrombin và các yếu tố VII, IX và X.
g. Các chất có tác dụng tương tự những sản phẩm chuyển hoá và chất dinh dưỡng thông thường
Tác dụng của các hormon estrogen ngoại sinh có thể giống tác động của các hormon

nội sinh bình thường. Độc tố nấm estrogen, độc tố thực vật và chất bổ sung thức ăn có thể làm
thay đổi chu kỳ sinh sản.
Các thành phần dinh dưỡng như vitamin D, selen và iod nếu vượt quá ngưỡng cần
thiết có thể gây nhiễm độc các cơ quan bị ảnh hưởng khi thiếu các chất này.
h. Cơ chế làm suy giảm đáp ứng miễn dịch (immunosuppression)
Đây là phản ứng của cơ thể đối với các chất độc công nghiệp và độc tố tự nhiên.
Các chất độc này ảnh hưởng đến cả miễn dịch dịch thể và miễn dịch tế bào gián
tiếp, giảm tổng hợp kháng thể, ngăn cản bổ thể và một số quá trình khác. Chức năng
trung tính của tế bào lympho thay đổi và giảm sự hình thành tế bào lympho
(lymphoblastogenesis). Các chất độc ảnh hưởng đến miễn dịch gồm: kim loại nặng,
dioxin và độc tố nấm (mycotoxins).
i. Cơ chế tác dụng gây quái thai, chết thai
Một trong các nguyên nhân gây quái thai, chết thai là do độc tố ảnh hưởng đến các tế
bào mẫn cảm trong quá trình hình thành các cơ quan (organogenesis).
Chất độc tác động trong ba tháng đầu tiên mang thai thường dẫn đến những hậu quả
nghiêm trọng đe doạ sự sống của bào thai. Hầu hết các tác dụng làm thay đổi hình thái của
bào thai, gây quái thai xảy ra trong ba tháng đầu tiên mang thai.
Chất độc tác động trong trimester thứ ba làm giảm sự tăng trưởng, phát triển hình thái
của bào thai.
k. Cơ chế tác dụng gây ung thư
Giai đoạn đầu của ung thư do tác động của chất độc thường kết hợp với sự phá huỷ
DNA vượt trội hoặc quá trình khôi phục không hoàn thiện DNA bị phá huỷ.
23
23
Các chất hoá học gây kích thích mô hoặc gây tổn thương các cao phân tử đã thúc đẩy
quá trình ung thư. Dấu hiệu của ung thư do chất độc thường khởi đầu bằng sự phá huỷ DNA.
3.3. ảnh hưởng độc hại của chất độc
ảnh hưởng độc hại của chất độc bao gồm: (1) ảnh hưởng mang tính dược lý, như
ức chế quá mức hệ thống thần kinh trung ương của barbiturat (chính là tác dụng dược lý
được dùng trong điều trị, nhưng quá mức); (2) ảnh hưởng độc hại bệnh lý, ví dụ

acetaminophen gây tổn thương gan; tác dụng độc hại về gen, như mù tạc nitơ (nitrogen
mustard) gây ung thư.
Khi nồng độ hoá chất ở trong mô chưa đạt ngưỡng giới hạn thì tác dụng thường sẽ
hồi phục. Khi mô bị tổn thương, nó vẫn có khả năng tái tạo lại. Tuy nhiên, các tổn thương
trên hệ thần kinh trung ương gần như không hồi phục được vì các nơron không có khả
năng phân chia và tái tạo.
Trong các ảnh hưởng độc hại của chất độc có thể nói đến:
- ảnh hưởng tại chỗ và ảnh hưởng toàn thân:
Tác dụng tại chỗ là độc tính xảy ra ngay tại nơi tiếp xúc với chất độc: các chất ăn mòn
gây tổn thương đường tiêu hoá khi uống. Tác dụng toàn thân xẩy ra sau khi chất độc đã được
hấp thu vào tuần hoàn sẽ gây tổn thương cho hệ thần kinh trung ương. Phần lớn các chất độc
hệ thống sẽ chỉ gây độc cho một vài cơ quan đích và cơ quan đích chưa hẳn đã là nơi tích luỹ
nhiều chất độc nhất: DDT tích luỹ rất nhiều ở mô mỡ, nhưng không gây một tác dụng độc nào
ở đó cả. Theo thứ tự, tác dụng độc thường xẩy ra ở hệ thống thần kinh trung ương, máu, hệ
tạo máu, gan, thận, phổi.
- ảnh hưởng hiệp đồng xẩy ra khi hiệu quả kết hợp 2 hoặc nhiều chất độc lớn hơn nhiều
so với từng hiệu quả riêng lẻ. Tác dụng này xảy ra nếu một chất hóa học ảnh hưởng đến độ
hòa tan, khả năng liên kết, chuyển hóa hay quá trình thải trừ của một chất khác.
- ảnh hưởng tăng tiềm lực xẩy ra khi một chất làm tăng độc tính của một chất khác,
thậm chí chất tăng độc lực chỉ có độc lực rất thấp hoặc không độc.
- ảnh hưởng đối kháng xẩy ra khi 2 chất kết hợp làm ảnh hưởng đến tác dụng của
nhau. ảnh hưởng đối kháng có thể: (1) Là một phản ứng sinh lý, như tác dụng của epinephrin
đối kháng với tác dụng làm giảm huyết áp của phenobarbital. (2) Là một quá trình chuyển
hóa, ví dụ cồn ethyl cạnh tranh với ethylene glycol trong chất chống đông, cản trở quá trình
hoạt hóa các sản phẩm chuyển hóa độc. (3) Mang tính chất hóa học, như chất càng cua
(EDTA) tạo chelat bền với chì, làm giảm độc tính của chì.
Chất độc xâm nhập vào cơ thể qua các đường nhau, sau một thời gian ngắn đều được
phân bố vào toàn cơ thể. Tùy theo tính chất lý hóa và điều kiện xâm nhập vào cơ thể, chất độc
có thể tồn lưu ở một số bộ phận. Chất độc tác dụng ngay vào các tế bào sống và làm rối loạn
hoạt động của chúng.

a. ảnh hưởng đến hệ thần kinh
Phần lớn các chất độc đều ít nhiều tác dụng lên hệ thần kinh gây rối loạn chức năng
vận động, cảm giác.
Các loại thuốc mê như cloroform tác dụng lên não và tủy sống làm mất phản xạ, cuối
cùng tác dụng lên hành tủy gây ngừng thở. Nhiều trường hợp gây hôn mê như thuốc ngủ, thuốc
phiện, rượu etynic. Các chất thuộc nhóm amphetamin, long não, atropin và thế phẩm, clo hữu
cơ gây kích thích, vật vã. Strychnin và mã tiền gây co cứng (kích thích tủy sống quá mức).
24
24
Các chất gây rối loạn cảm giác như Streptomycin, quinin, salicylat gây chóng mặt,
Santonin, quinacrin làm hoa mắt, Streptomycin, kanamycin, neomycin gây điếc.
Một số chất tác dụng lên hệ giao cảm, gây giãn đồng tử mắt như adrenalin, ephedrin,
atropin, nicotin. Ngược lại một số chất như eserin, acetylcolin, prostigmin làm co đồng tử
mắt.
b. ảnh hưởng đến bộ máy tiêu hóa
Các chất độc khi xâm nhập vào cơ thể qua đường tiêu hóa thường gây nôn mửa, đó là
phản ứng đầu tiên của cơ thể (ngộ độc thủy ngân, thuốc phiện, photpho hữu cơ…); nhưng
cũng do tác dụng của chất độc trên hệ thần kinh làm co bóp mạnh cơ hoành.
Các chất độc như photpho hữu cơ, nấm và một số kim loại như chì, thủy ngân, bitmut
có thể gây tiết nước bọt nhiều; ngược lại atropin làm khô miệng; axit, kiềm kích thích đường
tiêu hóa như; thuốc chống đông máu, dẫn xuất salicylat gây chẩy máu đường tiêu hóa.
c. ảnh hưởng đến gan
Gan là một cơ quan nằm ở ngã tư đường tiêu hóa. Từ tĩnh mạch cửa, gan nhận tất cả
các chất do chuyển hóa thức ăn cung cấp và các chất độc. Mặt khác, các chất chứa trong
máu qua hệ thống đại tuần hoàn đều các tác dụng đến gan. Hầu như trường hợp ngộ độc nào
cũng có tổn thương ở gan. Rượu làm xơ hóa gan, thoái hóa mỡ trong ngộ độc photpho, asen;
vàng da trong ngộ độc AsH
3
.
d. ảnh hưởng đến tim mạch

Các chất trợ tim dùng quá liều đều gây độc. Cafein, adrenalin, amphetamin làm tăng
nhịp tim. Digitalin, eserin, photpho hữu cơ làm giảm nhịp tim. Đặc biệt trong ngộ độc gan cóc
và nhựa da cóc mạch không đều; trong ngộ độc quinidin, imipramin có thể gây ngừng tim.
Một số chất ảnh hưởng đến sự co giãn mạch. Acetylcolin làm giãn mạch, cựa lõa
mạch làm co mạch máu.
e. ảnh hưởng đến máu
Các thành phần huyết tương, hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu trong máu đều có thể bị
thay đổi dưới tác dụng của chất độc:
(1) Huyết tương: Các thuốc mê (cloroform, ete) là giảm pH, hạ thấp dự trữ kiềm và tăng kali
của huyết tương. Nọc rắn Viperide làm tăng khả năng đông máu, ngược lại loại Colubride làm
mất khả năng đó.
(2) Hồng cầu: Số lượng hồng cầu trong một cm
3
tăng lên trong trường hợp ngộ độc gây phù
phổi (clo, photgen, cloropicrin) do huyết tương thoát ra nhiều nên máu bị đặc lại. Hồng cầu bị
phá hủy khi bị ngộ độc chì, nhiễm tia X, benzen hoặc các dẫn xuất của amin thơm. Khi oxit
các bon liên kết với hemoglobin tạo ra cacboxyhemoglobin làm mất khả năng vận chuyển oxy
nên cơ thể bị ngạt. Các dẫn xuất nitro thơm, anilin, nitrit oxy hóa sắt II, chuyển hemoglobin
thành methemoglobin làm ngừng khả năng vận chuyển oxy.
(3) Bạch cầu: Số lượng bạch cầu giảm trong ngộ độc benzen, gây thiếu máu. Ngược lại trong
ngộ độc kim loại nặng bạch cầu tăng.
(4) Tiểu cầu: Số lượng tiểu cầu có thể hạ xuống còn vài chục nghìn trong ngộ độc benzen.
Mặt khác dưới tác dụng của chất độc một số thành phần mới xuất hiện: Ví dụ trong
ngộ độc chì xuất hiện chất copropocphirin; trong ngộ độc axit mạnh xuất hiện
hematopocphirin. Có thể dựa vào những chất này để chẩn đoán ngộ độc.
25
25
f. ảnh hưởng đến bộ máy hô hấp
Các chất độc xâm nhập vào cơ thể qua đường hô hấp có thể gây: (1) Tại chỗ như ho,
kèm theo chảy nước mũi, nước bọt. Ví dụ: các hơi độc, hơi ngạt. (2) Tác dụng toàn thân như

khí CO gây tím tái.
Chất độc ức chế hô hấp gây ngạt thở tiến tới ngừng thở như thuốc phiện, cyanic, thuốc
ngủ. Một số chất có thể gây phù phổi như: hydrosulphit, photpho hữu cơ.
g. ảnh hưởng đến thận
Chất độc có thể tác động lên các chức phận của thận. Thủy ngân, chì, cadimi làm tăng
ure và albumin trong nước tiểu. Axit oxalic, thuốc chống đông máu, cantharit gây đái ra máu.
Các dung môi hữu cơ có clo gây viêm thận. Nhiều chất gây vô niệu như thủy ngân,
sulphamid, mật cá trắm.
Nước tiểu là một loại mẫu thử quan trọng trong kiểm nghiệm độc chất.
4. các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của chất độc
Để có tác dụng gây độc, các chất độc hoặc các sản phẩm chuyển hóa của chúng phải
đạt được nồng độ đủ cao trong khoảng thời gian nhất định trong cơ thể (tùy loại chất độc).
Các yếu tố khi tương tác với nhau có thể làm thay đổi đáp ứng của cơ thể đối với chất độc,
ảnh hưởng đến đáp ứng liều lượng và chẩn đoán ngộ độc. Mặc dù từng yếu tố không gây ảnh
hưởng lớn, nhưng nếu nhiều yếu tố cùng tác động thì ảnh hưởng của chúng sẽ trở nên có ý nghĩa.
Các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của chất độc bao gồm:
- Các yếu tố thuộc về chất độc: thường có ảnh hưởng đến quá trình tương tác của chất
độc với thụ thể hoặc màng tế bào.
- Các yếu tố trong động vật chủ: thường làm thay đổi mức độ gây độc, giải độc hoặc
sự thích ứng của cơ thể với chất độc.
- Các yếu tố trong môi trường có ảnh hưởng đến chất độc hoặc động vật chủ.
4.1. Các yếu tố thuộc về chất độc
a. Bản chất vật lý và hoá học của chất độc
Bản chất vật lý và cấu tạo hoá học của chất độc có ảnh hưởng đến tác dụng gây độc của
chất đó. Ví dụ: hợp chất trioxit arsenic As
2
O
3
dạng kết tinh thô tác dụng chậm và ít độc, dạng
mảnh của As

2
O
3
là loại chất độc nguy hiểm. Nhiều chất độc tan trong dầu độc hơn là tan trong
nước (các chất hoá học có phosphor và thuốc trừ sâu). Phospho vàng là rất độc còn phospho
đỏ lại có tỷ lệ nhất định nào đó trong cơ thể. Phospho hoá trị 3 độc hơn phospho hoá trị 5.
Bari cacbonat rất độc song bari sunfat lại không độc. Độc tính của các hợp chất hữu cơ là do
các cấu trúc đặc hiệu. Thay đổi các nhóm chức làm thay đổi tính độc. Ví dụ: thay nhóm metyl
ở C
9
của dimidium bromid bằng 1 nhóm ethyl thành ethyldium bromid sẽ gây độc gan.
* Độ tinh khiết của một chất có thể làm thay đổi độc tính của chất đó. Ví dụ: chế
phẩm thương mại dioxin (2, 3, 7, 8 Detra clorodibenzon p. dioxin) - TCDD, do hình thành các
phần chính 2, 4, 5 - T tạo ra chất độc màu da cam rất nguy hiểm cho người và gia súc.
* Sự biến đổi các phân tử hoạt động cơ bản làm thay đổi các tính chất hóa học
và đáp ứng của thụ thể. Ví dụ như sự trao đổi các anion tạo thành các muối khác nhau
(sulfat đồng thành oxít đồng) và tạo chelat với các kim loại nhằm tăng cường hấp phụ
các chất độc kim loại nặng.