Bài giảng Kỹ thuật Hóa dược

Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (5.22 MB, 230 trang )

Trang 1<div class="page_container" data-page="1">

MƠN HỌC: KỸ THUẬT HĨA DƯỢC

(Bộ mơn Cơng nghiệp dược)Số tín chỉ: 3

Lý thuyết: 33 giờ

Thực hành: 12 giờ

</div>Trang 2<div class="page_container" data-page="2">

KỸ THUẬT HĨA DƯỢC

Mơ tả môn học

Môn học trang bị cho sinh viên kiến thức vàkỹ thuật cơ bản về sản xuất nguyên liệu làmthuốc bằng phương pháp tổng hợp hóa học: Lýthuyết về các phản ứng dùng trong Kỹ thuậttổng hợp hóa dược, phương pháp tổng hợpmột số nhóm Hóa dược chính, kỹ năng thựchành sản xuất một số Hóa dược

</div>Trang 3<div class="page_container" data-page="3">

KỸ THUẬT HĨA DƯỢC

Mục tiêu mơn học

▪ Trình bày được một số kiến thức chung của ngành Công nghiệp Hóadược.

▪ Phân tích được một số q trình hóa học cơ bản của kỹ thuật tổng hợphóa dược. Trên cơ sở nền tảng đó giải thích được các phương pháp sảnxuất của một số nguyên liệu thuốc vô cơ và hữu cơ cơ bản.

▪ Thực hiện được quy trình tổng hợp và tinh chế một số hóa dược cơ bản.▪ Có kỹ năng khai thác, đánh giá thơng tin; kỹ năng phản biện, làm việc

nhóm và vận dụng các kiến thức đã học để giải quyết các vấn đề phátsinh trong thực tiễn của cơng nghệ hóa dược.

▪ Có thái độ nghiêm túc, chăm chỉ, ý thức, trách nhiệm trong học tập.

</div>Trang 4<div class="page_container" data-page="4">

KỸ THUẬT HÓA DƯỢC

▪ Kỹ thuật Hóa dược 1, 2. NXB Y học (2014, 2017)

▪ Thực tập Kỹ thuật SXDP. BM CND. Trường ĐH Dược HN (2020)

• Tài liệu tham khảo:

▪ Một số câu hỏi trắc nghiệm môn KTSXDP (2015)

▪ Kleemann A. Pharmaceutical Substances: Syntheses, Patents, Applications (2001)

</div>Trang 5<div class="page_container" data-page="5">

KỸ THUẬT HÓA DƯỢC

Nội dung chính

• Phần I. Các q trình hóa học cơ bản của Kỹ thuật hóa dược

• Phần II.

▪ Phương pháp sản xuất một số hóa dược vơ cơ ▪ Phương pháp sản xuất một số hóa dược hữu

cơ

</div>Trang 6<div class="page_container" data-page="6">

Chương 1: MỘT SỐ KIẾN THỨC CHUNG

VỀ CƠNG NGHIỆP HĨA DƯỢC

Mục tiêu học tập:

1. Trình bày được bốn đặc điểm của Cơng nghiệp Hóa dược.

2. Trình bày được phương pháp nghiên cứu sản xuất thuốc mớitrong KTHD.

3. Trình bày được các nguồn ngun liệu vơ cơ và hữu cơ củaCơng nghiệp Hóa dược.

4. Hiểu được một số ký hiệu và quy ước dùng trong KTHD

Phần I. Các q trình hóa học cơ bản của KTHD

</div>Trang 7<div class="page_container" data-page="7">

1.1. ĐẠI CƯƠNG

• Kỹ thuật Hố dược (KTHD): hình thành và phát triển

dựa trên cơ sở của Kỹ thuật tổng hợp Hữu cơ.

• Do nhu cầu điều trị ngày càng tăng và lợi ích về

kinh tế đã thúc đẩy các hãng Dược phẩm đầu tư

mạnh mẽ vào lĩnh vực này.

• Việc sản xuất ra nguyên liệu làm thuốc với giá rẻ vànghiên cứu tìm kiếm thuốc mới là hai nhiệm vụ

chính của ngành Cơng nghiệp Hố dược hiện nay.

</div>Trang 8<div class="page_container" data-page="8">

- Nguyên liệu làm thuốc: dược chất, dược liệu, tá dược, vỏ nang.

- Các hóa dược: thường có phân tử lượng khơng lớn (<500 g/mol), cấu trúc phức tạp, dễ bị phân huỷ. Được điều chế bằng nhiều phản ứng hố học khác nhau.

• Chính vì vậy, các nhà nghiên cứu cần phải:

- Am hiểu sâu sắc về các q trình hố học cơ bản.

- Hiểu về các nhóm thuốc và phương pháp tổng hợp

- Có kiến thức về thiết bị, vật liệu chế tạo thiết bị và

vấn đề ăn mòn thiết bị... để tránh đưa tạp chất vào thuốc.

</div>Trang 9<div class="page_container" data-page="9">

1.2. ĐẶC ĐIỂM CỦA CƠNG NGHIỆP HĨA DƯỢC

1.2.1. Chất lượng thành phẩm phải đạt tiêu chuẩn Dược dụng

Đòi hỏi nhà máy Hóa dược phải đạt các u cầu:

- Vệ sinh cơng nghiệp.

- Thiết bị sản xuất phải chống ăn mòn tốt .

- Nguyên liệu phải có chất lượng cao, rõ nguồn gốc.- Sử dụng quy trình liên tục và tự động hố.

- Thành phẩm nhiều loại có độc tính cao.

- Đóng gói thành phẩm và lưu kho phải đúng thủ tục và

yêu cầu kỹ thuật.

 Nhà máy Hoá dược cần đạt GMP cho sản xuất nguyên liệu.

</div>Trang 10<div class="page_container" data-page="10">

1.2.2. Khối lượng của sản xuất hoá dược so với cácngành công nghiệp khác thường không lớn và vớimỗi loại thuốc là khác xa nhau, giá trị cũng rất khácnhau.

 Khi đưa mặt hàng vào sản xuất phải nghiên cứu kỹ cả

kỹ thuật lẫn hiệu quả kinh tế để đảm bảo sản xuất ổn

định và có hiệu quả cao.

 Phải triệt để khai thác dư phẩm của nhiều ngành khác.

</div>Trang 11<div class="page_container" data-page="11">

1.2.3. Thành phẩm nhiều loại có độc tính cao,nhiều nguyên phụ liệu là những chất độc, sử dụngnhiều loại dung môi dễ cháy nổ.

 Phải nghiêm túc tuân theo những qui định về

an tồn lao động.

 Phải có hiểu biết cao về chun mơn, có tính

kỷ luật và tinh thần trách nhiệm trong sản xuất.

</div>Trang 12<div class="page_container" data-page="12">

1.2.4. Rất nhiều qui trình sản xuất thuốc là nhữngtổng hợp tinh vi, sử dụng nguyên liệu đắt và hiếm, thiết bị tự động phức tạp.

 Đội ngũ cán bộ và cơng nhân phải có trình

độ cao, thành thạo và chuyên nghiệp hóa.

 Việc tổ chức, quản lý sản xuất phải thường

xuyên nâng cao, cải tiến và hợp lý hoá.

</div>Trang 13<div class="page_container" data-page="13">

1.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ĐỂ ĐƯA MỘT HÓA DƯỢC VÀO SẢN XUẤT

Hai xu hướng chính hiện nay:

- Nghiên cứu tìm kiếmhợp chất mớidùng làm thuốc.

- Nghiên cứu xây dựngqui trình sản xuất mới.

</div>Trang 14<div class="page_container" data-page="14">

1.3.1. Nghiên cứu tìm kiếm hợp chất mới dùng làm

</div>Trang 16<div class="page_container" data-page="16">

1.3.2. Nghiên cứu xây dựng qui trình sản xuất mới

- Quy trình sản xuất cũ lạc hậu, không kinh tế. - Nguồn nguyên liệu cạn kiệt.

- Do không mua được bản quyền sáng chế.

</div>Trang 17<div class="page_container" data-page="17">

Việc đưa một thuốc mới vào sản xuất gồm các bước sau:

</div>Trang 18<div class="page_container" data-page="18">

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP Ở QUI MƠ PHỊNG THÍ NGHIỆM

- Tra cứu, thu thập tài liệu.

- Phân tích, chọn lọc những nội dung phù hợp với điều kiện phịng thí nghiệm, điều kiện sản xuất trong nước.

- Tiến hành thí nghiệm ở qui mô nhỏ để khảo sát những yếu tố ảnh hưởng tới hiệu suất tạo thành sản phẩm.

- Thử hoạt tính sinh học (in vitro, in vivo), thử tác dụng dược lí, độc

tính trên động vật thí nghiệm, thử tiền lâm sàng và lâm sàng.

- Xây dựng quy trình điều chế hoạt chất đạt tiêu chuẩn dược

dụng.

</div>Trang 19<div class="page_container" data-page="19">

Nội dung quy trình phịng thí nghiệm:

6. Các phương trình phản ứng. Phân tử lượng, tỷ lệ mol và một số tính chất của các chất tham gia phản ứng.

7. Qui trình tóm tắt.

8. Liệt kê tên nguyên liệu, phụ liệu cần thiết.9. Qui trình chi tiết.

10. An toàn và bảo hộ lao động.

11. Một số kinh nghiệm khi thực hiện thí nghiệm.12. Chỉ tiêu nguyên liệu phụ liệu.

13. Các tài liệu tham khảo.

14. Thời gian, địa điểm, họ tên những người tham gia.

</div>Trang 20<div class="page_container" data-page="20">

NGHIÊN CỨU TRIỂN KHAI Ở QUI MÔ PILOT:

 Giải quyết các vấn đề kỹ thuật về:- Dung môi

- Phương thức nạp nguyên liệu- Vấn đề liên tục hoá quá trình- Phân lập và tinh chế sản phẩm- Theo dõi điểm kết thúc phản ứng- Thao tác, phương pháp gia nhiệt- Thiết bị

- Thu hồi, xử lý dung môi và sản phẩm phụ

- Định mức nguyên liệu, vật tư, thời gian cho một qui trình sản xuất (Bước đầu đánh giá hiệu quả kinh tế).

</div>Trang 21<div class="page_container" data-page="21">

XÂY DỰNG QUI TRÌNH SẢN XUẤT Ở QUI MƠ CƠNG NGHIỆP:

- Gồm các giai đoạn sản xuất rất cụ thể một sản phẩm

thuốc.

- Các thao tác kỹ thuật lý - hoá học để tạo ra một sản phẩm

trung gian hoặc thành phẩm.

- Cụ thể hoá định mức nguyên liệu, vật tư, năng lượng,

thời gian sản xuất, nhân lực; lựa chọn và bố trí thiết bị,

phương pháp xử lý, thu hồi dung môi và sản phẩm phụ...

 Với qui trình chi tiết này, người cơng nhân có thể sản xuất

ra các sản phẩm theo đúng yêu cầu.

</div>Trang 24<div class="page_container" data-page="24">

1.4. NGUỒN NGUN LIỆU CỦA CƠNG NGHIỆP HỐ DƯỢC

1.4.1. Nguyên liệu từ biển và khoáng sản:

- Nước biển: NaCl, KCl, NaBr, KBr, NaI, KI, - Rong biển là nguồn sản xuất iod.

- Nước ót: MgSO4.7H2O; MgCO3, Mg(HCO3)2,MgCO3.Mg(OH)2.3H2O.

- Quặng Pyrolusit: KMnO4. [Cao Bằng]

- Quặng Barytin: BaSO4. [Tuyên Quang, Bắc Giang]

- Quặng Dolomi: sản xuất muối magie làm tá dược.

[Thanh Hóa, Vĩnh Phúc]

- Thạch cao: CaSO4.1/2H2O.

</div>Trang 25<div class="page_container" data-page="25">

- Các acid và kiềm vô cơ:

</div>Trang 28<div class="page_container" data-page="28">

-Những sản phẩm chính của q trình chưng cất dầu mỏ:

t - Amyl methyl ether (TAME)Ethyl t -Buthyl ether (ETBE)Methyl t - Buthylether (MTBE)

</div>Trang 29<div class="page_container" data-page="29">

Tổng hợp các nguyên liệu hữu cơ từ khí methan:

</div>Trang 30<div class="page_container" data-page="30">

Tổng hợp các nguyên liệu hữu cơ từ khí ethylen: Hoá chất trung gian

Dung môi và hoá chất

</div>Trang 31<div class="page_container" data-page="31">

Tổng hợp các nguyên liệu hữu cơ từ benzen:

</div>Trang 32<div class="page_container" data-page="32">

1.4.2. Nguyên liệu động vật và thực vật:

- Nguyên liệu động vật

▪ Tuyến tụy: insulin

▪ Tuyến thượng thận: adrenalin▪ Tuyến giáp lợn: thyroxin

▪ Phụ phẩm sừng, lông, móng: L-cysin, L-tyrosin▪ Phổi bị: heparin

▪ Dạ dày bị, lợn: pancreatin, pepsin

- Nguyên liệu thực vật

▪ Dược liệu phong phú (codein, vincamin, rutin, strychnin, berberin, rotudin, artemisinin, artesunat, terpin hydrat…)

</div>Trang 33<div class="page_container" data-page="33">

1.5. MỘT SỐ QUY ƯỚC VÀ KÝ HIỆU DÙNG TRONG KỸ THUẬT HÓA DƯỢC

1.5.1. Sơ đồ phản ứng

- Biểu thị các phản ứng hóa học liên hồn tạo thành sản phẩm từ nguyên liệu và phụ liệu.

</div>Trang 34<div class="page_container" data-page="34">

Nước cái, nước rửa

Nguyên phụ liệuThao tác lý hóa, sản phẩmDư phẩm và xử lý

</div>Trang 35<div class="page_container" data-page="35">

Sơ đồ quy trình sản xuất

</div>Trang 36<div class="page_container" data-page="36">

- Sơ đồ thiết bị kỹ thuật:

Sơ đồ thiết bị điều chế

nitrobenzen theo phương pháp

</div>Trang 39<div class="page_container" data-page="39">

Chương 2. KỸ THUẬT NITRO HÓA

</div>Trang 40<div class="page_container" data-page="40">

Mục tiêu học tập

1. Hiểu được khái niệm, trình bày được mục đích của q trình nitro hóa

2. Trình bày và so sánh được các tác nhân của q

trình nitro hóa

3. Trình bày được các yếu tố ảnh hưởng tới phản

ứng nitro hóa

4. Trình bày được nguyên tắc tiến hành phản ứng

của kỹ thuật nitro hóa

5. Phân tích được một số ví dụ ứng dụng

</div>Trang 41<div class="page_container" data-page="41">

1. ĐẠI CƯƠNG

- Nitro hóa là quá trình thế H của hợp chất

R-H + HNO

3

→ R-NO

2

+ H

2

O

</div>Trang 42<div class="page_container" data-page="42">

- Dẫn chất nitro được sử dụng:

- Dung môi, thuốc thử, thuốc nổ.

- Trung gian trong tổng hợp thuốc và

các chất hữu cơ.

- Thuốc: cloramphenicol, furacillin

(nitrofural), metronidazol, niclosamid.

</div>Trang 43<div class="page_container" data-page="43">

- Cấu trúc một số thuốc chứa nhóm nitro

</div>Trang 44<div class="page_container" data-page="44">

2. CƠ CHẾ PHẢN ỨNG NITRO HÓA2.1. Thế ái điện tử (SE)

- Nitro hóa hợp chất thơm.

</div>Trang 45<div class="page_container" data-page="45">

2.2. Thế gốc tự do (SR)

- Nitro hóa hydrocarbon no, mạch thẳng, - Tác nhân là acid nitric loãng (30%-40%).

</div>Trang 46<div class="page_container" data-page="46">

3. TÁC NHÂN NITRO HÓA3.1. Acid nitric (HNO

3

)

- Dạng tinh khiết là chất lỏng trong, mùi hắc mạnh,

</div>Trang 47<div class="page_container" data-page="47">

Nhược điểm:

- Tác nhân nitro hóa yếu.

- Tính oxy hóa mạnh, nên tạo nhiều tạp

chất.

</div>Trang 49<div class="page_container" data-page="49">

- Các hợp chất thơm có khả năng phản ứng cao(phenol, phenol-ether): HNO

3

40%.

- Các hợp chất thơm có khả năng phản ứng trungbình (nhóm thế loại 1): nitro hóa 1 mol, cần 1,5

mol HNO

3

68% và 2,2 mol H

2

SO

4

98%.

- Các hợp chất thơm có khả năng phản ứng thấp

(nhóm thế loại 2): nitro hóa 1 mol, cần 2,3 molHNO

3

95-100% và 2,6 mol H

2

SO

4

98%.

</div>Trang 50<div class="page_container" data-page="50">

Trong công nghiệp, thường dùng nồng độ sau: - HNO3 : 88% ( loại 60-65 %, d=1,4)

- H2SO4 : 9,5% (loại monohydrat hay oleum 20 %) - H2O : 2,5 %

*Ưu điểm:

- Tác dụng nitro hóa mạnh hơn HNO3 - Giảm tác dụng oxy hóa của HNO3 - Tránh tạo thành dẫn chất polynitro.

</div>Trang 51<div class="page_container" data-page="51">

3.1.3. Hỗn hợp muối nitrat và acid sulfuric

- Khi cần nitro hóa trong mơi trường khan nước.- Thường sử dụng để sản xuất các polynitro.

</div>Trang 52<div class="page_container" data-page="52">

3.4. Acylnitrat (AcONO

2

)

- Là tác nhân nitro hóa mạnh

- Dùng để nitro hóa các chất dễ bị phân huỷ bởi nước hoặc acid vô cơ.

(CH3CO)2O+HNO3 CH3COONO2 +CH3COOH

+CH3COOH

</div>Trang 53<div class="page_container" data-page="53">

- Khi nitro hóa các amin thơm, nhóm amin

</div>Trang 54<div class="page_container" data-page="54">

4. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN PHẢN ỨNG4.1. Nhiệt độ

- Nitro hóa là quá trình toả nhiệt mạnh.

- Nhiệt độ tối ưu phụ thuộc bản chất các chất được nitro hóa.

- Các hydrocarbon no mạch thẳng: 170 - 500 °C. - Các hydrocarbon thơm: -10 - 170 °C.

</div>Trang 55<div class="page_container" data-page="55">

4.2. Tác dụng của khuấy trộn:

- Tăng tiếp xúc

- Tránh quá nhiệt cục bộ.

</div>Trang 56<div class="page_container" data-page="56">

4.3. Dung lượng khử nước

- Là giá trị giới hạn khi phản ứng nitro hóa

</div>Trang 57<div class="page_container" data-page="57">

5. CÁCH TIẾN HÀNH PHẢN ỨNG:

❖ Nitro hóa các hợp chất thơm:

- Làm lạnh chất cần nitro hóa xuống dưới 10 °C. - Vừa khuấy, vừa nhỏ giọt tác nhân (< 10 °C). - Duy trì khuấy:

* Chất có khả năng phản ứng cao: khuấy thêm 30 phút ở nhiệt độ phòng.* Các chất khả năng phản ứng trung bình: 2-3 giờ.

* Các chất khả năng phản ứng kém: 3-5 giờ (cần thiết thì làm nóng).

- Đổ hỗn hợp phản ứng vào nước đá, xử lí thu sản phẩm.

</div>Trang 59<div class="page_container" data-page="59">

❖ Nitro hóa các hợp chất mạch thẳng:

- Thường tiến hành ở pha hơi.

- Hỗn hợp phản ứng được ngưng tụ, táchpha và tinh chế.

</div>Trang 61<div class="page_container" data-page="61">

6.2. Tổng hợp metronidazol

</div>Trang 62<div class="page_container" data-page="62">

Chương 3. KỸ THUẬT SULFO HÓA

</div>Trang 63<div class="page_container" data-page="63">

Mục tiêu học tập

1. Hiểu được khái niệm, trình bày được mục đích của q trình sulfo hóa

2. Trình bày và so sánh được các tác nhân của q trình sulfo hóa

3. Trình bày được các phương pháp tách acid sulfonic từ hỗn hợp phản ứng

4. Phân tích được một số ví dụ ứng dụng

</div>Trang 65<div class="page_container" data-page="65">

* Một số nhóm hợp chất hữu cơ chứa lưu huỳnh:

R-SO2H : acid sulfinic (acid alkyl sulfinic)

R-SO3H : acid sulfonic (acid alkyl sulfonic)

R2SO : sulfoxit (dialkyl sulfoxit)

R2SO2 : sulfon (dialkyl sulfon)

R-SO2Cl : sulfonyl clorid (alkansulfonyl clorid).

</div>Trang 67<div class="page_container" data-page="67">

- Làm giảm độc tính của thuốc.

</div>Trang 69<div class="page_container" data-page="69">

2. CƠ CHẾ PHẢN ỨNG2.1. Thế ái điện tử

- Sulfo hóa hợp chất thơm, - Nhiệt độ không cao

- Tác nhân là acid sulfuric.

</div>Trang 71<div class="page_container" data-page="71">

- Tác nhân sulfo hóa mạnh (dễ oxy hóa, than hóa, sulfo hóa

nhiều lần).

- Pha lỗng bằng dung mơi: SO2, CCl4, dicloromethan.

- Kiểm sốt nhiệt độ khơng q 60 °C.

</div>Trang 74<div class="page_container" data-page="74">

3.1.2.2. Các phức hữu cơ của SO3

- Sulfo hóa những hợp chất dễ bị phá hủy bởi acid và hạn

</div>Trang 75<div class="page_container" data-page="75">

3.1.3. Các acid halogen sulfuric

- Acid fluorosulfuric: ít dùng.- Acid clorosulfuric: hay dùng.

</div>Trang 76<div class="page_container" data-page="76">

3.1.4. Acid sulfamic (NH

2

-SO

3

H)

- Độ acid mạnh như H2SO4, tác dụng như phức hợp

</div>Trang 77<div class="page_container" data-page="77">

3.2. DẪN CHẤT CỦA SO

2

3.2.1. Các muối sulfit, bisulfit

- Dùng điều chế muối sulfonat mạch thẳng:

trí ortho hoặc para.

</div>Trang 78<div class="page_container" data-page="78">

3.2.2. Sulfuryl clorid (SO

2

Cl

2

)

- Dùng sulfo-clor hóa các alkan, cycloalkan,

</div>Trang 79<div class="page_container" data-page="79">

4. ĐIỀU KIỆN CỦA Q TRÌNH SULFO HĨA

- Sulfo hóa là phản ứng thuận nghịch. - Thường dùng H2SO4 thừa 2-5 lần.

- -sulfo hóa: giới hạn nồng độ H2SO4 ở điểm cân bằng. - Lượng H2SO4 sulfo hóa 1 kmol hợp chất hữu cơ:

</div>Trang 81<div class="page_container" data-page="81">

*Olefin với acid sulfuric tạo thành alkylsulfat:

*Acid hữu cơ mạch thẳng với oleum hoặc clorosulfonic tạo -sulfo-carboxylic.

</div>Trang 82<div class="page_container" data-page="82">

5.2. Sulfo hóa các hợp chất thơm

- Dễ sulfo hóa, tác nhân acid sulfuric 65-100%.

*Sulfo hóa Benzen:

</div>Trang 83<div class="page_container" data-page="83">

*Sulfo hóa Naphtalen:

</div>Trang 84<div class="page_container" data-page="84">

6. CÁCH TIẾN HÀNH PHẢN ỨNG6.1. Sulfo hóa các hợp chất thơm

- Chất phản ứng được hòa tan trong các dung mơi thích hợp (cloroform hoặc tetraclorocarbon).

- Vừa khuấy, vừa thêm tác nhân sulfo hóa (giữ nhiệt độ -10 °C đến 150 °C.

- Làm nguội, đổ vào nước đá. Khuấy kỹ để tách sản phẩm.

</div>Trang 86<div class="page_container" data-page="86">

6.2. Sulfo hóa các hợp chất mạch thẳng

- Phản ứng ở pha khí, nhiệt độ cao, tác nhân

- Khối phản ứng được ngưng tụ.

- Đổ dịch ngưng tụ vào nước đá và phân lập.

</div>Trang 88<div class="page_container" data-page="88">

7. TÁCH ACID SULFONIC TỪ HỖN HỢP PHẢN ỨNG7.1. Tách bằng muối ăn:

Dùng muối ăn tạo dung dịch bão hòa đẩy sulfonatkiềm ra khỏi dung dịch.

7.2. Tách bằng cách tạo muối với kim loại kiềm thổ:

Dựa vào khả năng hòa tan khác nhau của muốisulfonat với kim loại kiềm thổ.

7.3. Tách bằng nước đá:

Một số acid sulfonic đa vịng ít tan trong nước. Khi đổ hỗn hợp phản ứng vào nước đá, chúng tạo tủa.

</div>Trang 89<div class="page_container" data-page="89">

8.1. Điều chế acid benzensulfonic

</div>Trang 90<div class="page_container" data-page="90">

8.2. Sản xuất các thuốc sulfamid

</div>Trang 91<div class="page_container" data-page="91">

Chương 4. KỸ THUẬT HALOGEN HÓA

</div>Trang 92<div class="page_container" data-page="92">

Mục tiêu học tập

1. Hiểu được khái niệm, trình bày được mục đích của q trình halogen hóa

2. Trình bày và so sánh được các tác nhân của q trình halogen hóa

3. Phân tích được một số ví dụ ứng dụng

</div>Trang 93<div class="page_container" data-page="93">

1. ĐẠI CƯƠNG

❑Halogen hóa là q trình hóa học đưa 1

hay nhiều nguyên tử halogen vào hợp

</div>Trang 94<div class="page_container" data-page="94">

❑Mục đích của halogen hóa:

mefloquin, ciprofloxacin, cloramphenicol, clorthiazid, bromhexin, Urokon, levothyroxin natri.

</div>Trang 95<div class="page_container" data-page="95">

2. CƠ CHẾ PHẢN ỨNG

</div>Trang 96<div class="page_container" data-page="96">

2.1.1. Thế ái điện tử

2.1. Cơ chế ion

✓ Xúc tác: acid Lewis (AlCl3, FeCl3)

</div>Trang 97<div class="page_container" data-page="97">

Theo quy tắc Markovnikov:

Ngược quy tắc Markovnikov:

</div>Trang 98<div class="page_container" data-page="98">

2.1.3. Thế ái nhân

2.1. Cơ chế ion

</div>Trang 99<div class="page_container" data-page="99">

2.2.1. Thế gốc ở hydrocarbon no mạch thẳng

2.2. Cơ chế gốc

✓ Điều kiện: nhiệt độ cao, ánh sáng

</div>Trang 100<div class="page_container" data-page="100">

2.2.2. Cộng hợp halogen vào hydrocarbon thơm

2.2.3. Cộng hợp halogen vào olefin

2.2. Cơ chế gốc

✓ HCl và HF khó có khả năng tách thành gốc tự do

</div>Trang 101<div class="page_container" data-page="101">

3.1. Halogen phân tử (X2)

3.2. Acid hydro-halogenic (HX)

3.3. Acid hypohalogenic và muối của chúng (HOX, NaOX)

3.4. Clorid acid vô cơ (COCl2, SOCl2, PCl3, POCl3)3.5. Muối của halogen với kim loại kiềm (NaX)

3.6. Các tác nhân halogen hóa khác (SbF3, S2Cl2, NBS).

3. TÁC NHÂN HALOGEN HÓA

</div>Trang 103<div class="page_container" data-page="103">

3.1.2 Brom

3.1 Các halogen phân tử

▪ Chất lỏng, màu nâu sẫm, dễ bay hơi, d = 3,1 ▪ Đựng trong bình thủy tinh

▪ Brom hóa các hợp chất thơm, no mạch thẳng,

olefin.

</div>Trang 105<div class="page_container" data-page="105">

HCl, HBr, HI, HF

3.2. Các acid hydro-halogenic

</div>Trang 106<div class="page_container" data-page="106">

▪ HOCl, NaOCl, Br2/KOH

</div>Trang 107<div class="page_container" data-page="107">

SOCl

2

, SO

2

Cl

2

, COCl

2

, POCl

3

, PCl

3

, PCl

5

clorid acid, akyl halid từ alcol

3.4. Các clorid acid vô cơ

POCl3

</div>Trang 108<div class="page_container" data-page="108">

NaF, NaCl, NaBr, NaI

▪ Chuyển sulfon ester thành dẫn xuất halogen

▪ Chuyển muối hydroclorid của amin thành dẫn xuất halogen

▪ Thay thế clor thành iod

3.5. Các muối của halogen với kim loại kiềm

</div>Trang 110<div class="page_container" data-page="110">

Bài giảng Kỹ thuật Hóa dược

<b>MƠN HỌC: KỸ THUẬT HĨA DƯỢC</b>

<b>(Bộ mơn Cơng nghiệp dược)Số tín chỉ: 3</b>

<b>Lý thuyết: 33 giờ</b>

<b>Thực hành: 12 giờ</b>

<b>KỸ THUẬT HĨA DƯỢC</b>

<b>Mơ tả môn học</b>

<b>KỸ THUẬT HĨA DƯỢC</b>

<b>KỸ THUẬT HÓA DƯỢC</b>

<b>KỸ THUẬT HÓA DƯỢC</b>

<b>Nội dung chính</b>

<b>• Phần I. </b>Các q trình hóa học cơ bản của Kỹ thuật hóa dược

<b>• Phần II. </b>

▪ Phương pháp sản xuất một số hóa dược vơ cơ ▪ Phương pháp sản xuất một số hóa dược hữu

cơ

<b>- Các acid và kiềm vô cơ:</b>

<b>Chương 2. KỸ THUẬT NITRO HÓA</b>

<b>1. ĐẠI CƯƠNG</b>

- Nitro hóa là quá trình thế H của hợp chất

R-H + HNO

→ R-NO

+ H

O

<b>- Dẫn chất nitro được sử dụng:</b>

<b>- Dung môi, thuốc thử, thuốc nổ. </b>

<b>- Trung gian trong tổng hợp thuốc và </b>

các chất hữu cơ.

<b>- Thuốc: cloramphenicol, furacillin</b>

(nitrofural), metronidazol, niclosamid.

<b>- Cấu trúc một số thuốc chứa nhóm nitro</b>

<b>3. TÁC NHÂN NITRO HÓA3.1. Acid nitric (HNO</b>

<b>)</b>

<b>Nhược điểm:</b>

<b>- Tác nhân nitro hóa yếu.</b>

<b>- Tính oxy hóa mạnh, nên tạo nhiều tạp</b>

<b>chất.</b>

<b>- Các hợp chất thơm có khả năng phản ứng cao(phenol, phenol-ether): HNO</b>

<b>40%.</b>

<b>- Các hợp chất thơm có khả năng phản ứng trungbình (nhóm thế loại 1): nitro hóa 1 mol, cần 1,5</b>

mol HNO

<b>68% và 2,2 mol H</b>

SO

98%.

<b>- Các hợp chất thơm có khả năng phản ứng thấp</b>

(nhóm thế loại 2): nitro hóa 1 mol, cần 2,3 molHNO

<b>95-100% và 2,6 mol H</b>

SO

98%.

<b>3.1.3. Hỗn hợp muối nitrat và acid sulfuric</b>

<b>- Khi cần nitro hóa trong mơi trường khan nước.- Thường sử dụng để sản xuất các polynitro.</b>

<b>3.4. Acylnitrat (AcONO</b>

<b>)</b>

- Là tác nhân nitro hóa mạnh

- Dùng để nitro hóa các chất dễ bị phân huỷ bởi nước hoặc acid vô cơ.

- Khi nitro hóa các amin thơm, nhóm amin

<b>4.2. Tác dụng của khuấy trộn:</b>

- Tăng tiếp xúc

- Tránh quá nhiệt cục bộ.

<b>4.3. Dung lượng khử nước</b>

- Là giá trị giới hạn khi phản ứng nitro hóa

<b>❖ Nitro hóa các hợp chất mạch thẳng:</b>

- Thường tiến hành ở pha hơi.

- Hỗn hợp phản ứng được ngưng tụ, táchpha và tinh chế.

<b>6.2. Tổng hợp metronidazol</b>

<b>Chương 3. KỸ THUẬT SULFO HÓA</b>

* Một số nhóm hợp chất hữu cơ chứa lưu huỳnh:

<b>- Làm giảm độc tính của thuốc.</b>

<i><b>3.1.3. Các acid halogen sulfuric </b></i>

- Acid fluorosulfuric: ít dùng.- Acid clorosulfuric: hay dùng.

<i><b>3.1.4. Acid sulfamic (NH</b></i>

<i><b>-SO</b></i>

<i><b>H)</b></i>

<b>3.2. DẪN CHẤT CỦA SO</b>

<i><b>3.2.1. Các muối sulfit, bisulfit</b></i>

- Dùng điều chế muối sulfonat mạch thẳng:

trí ortho hoặc para.

<i><b>3.2.2. Sulfuryl clorid (SO</b></i>

<i><b>Cl</b></i>

<i><b>)</b></i>

- Dùng sulfo-clor hóa các alkan, cycloalkan,