luận án tiến sĩ nghiên cứu tính đa hình của các biến thể gen agt m235t ace id và agtr1 a1166c ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp

Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (2.96 MB, 189 trang )

<span class="text_page_counter">Trang 1</span><div class="page_container" data-page="1">

<b>TR</b><i><b>ẦN CÔNG DUY </b></i>

<i><b>AGT M235T, ACE I/D VÀ AGTR1 A1166C </b></i>

<b>Ở BỆNH NHÂN NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP </b>

<b>LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC </b>

<b>THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, Năm 2024 </b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 2</span><div class="page_container" data-page="2">

<b>TR</b><i><b>ẦN CÔNG DUY </b></i>

<i><b>AGT M235T, ACE I/D VÀ AGTR1 A1166C </b></i><b>Ở BỆNH NHÂN </b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 3</span><div class="page_container" data-page="3">

Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ cơng trình nào khác.

Tác giả luận án

</div><span class="text_page_counter">Trang 4</span><div class="page_container" data-page="4">

<b>CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU </b> 4

<b>CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38 </b>

đặc điểm tổn thương động mạch vành ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp

</div><span class="text_page_counter">Trang 5</span><div class="page_container" data-page="5">

<b>CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN </b> 95

đặc điểm tổn thương động mạch vành ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp

sau nhồi máu cơ tim cấp

<b>DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ PHỤ LỤC </b>

Phụ lục 2: Bản thông tin dành cho đối tượng nghiên cứu và chấp thuận tham gia nghiên cứu

Phụ lục 4: Danh sách bệnh nhân tham gia nghiên cứu

</div><span class="text_page_counter">Trang 7</span><div class="page_container" data-page="7">

LAD : left anterior descending artery (động mạch xuống trước trái)

(điểm đa hình đơn nucleotide)

</div><span class="text_page_counter">Trang 8</span><div class="page_container" data-page="8">

<b>Trang </b>

Bảng 1.1 : Một số biến thể gen liên quan với nguy cơ

Bảng 1.2 : Mối liên quan giữa AGT M235T, ACE I/D và AGTR1

Bảng 2.1 : Đoạn mồi và thông số liên quan với xét nghiệm

Bảng 3.1 : Đặc điểm nhân trắc học vc yếu tố nguy cơ bệnh mạch vcnh 62

Bảng 3.7 : Tỉ lệ kiểu gen của AGT M235T, ACE I/D và AGTR1 A1166C 67

bệnh mạch vcnh trong mơ hình di truyền lặn TT so với

</div><span class="text_page_counter">Trang 9</span><div class="page_container" data-page="9">

Bảng 3.10 : Mối liên quan giữa ACE I/D vc yếu tố nguy cơ

bệnh mạch vcnh trong mơ hình di truyền trội II so với ID+DD 69 Bảng 3.11 : Mối liên quan giữa ACE I/D vc yếu tố nguy cơ bệnh mạch

Bảng 3.13 : Mối liên quan giữa biến thể gen AGTR1 A1166C với đặc điểm lâm sàng trong mơ hình di truyền trội AA so với

điểm lâm sàng trong mơ hình di truyền đồng trội AC

thương động mạch vành trong mơ hình di truyền lặn TT

động mạch vành trong mơ hình di truyền lặn DD so với

Bảng 3.17 : Mối liên quan giữa biến thể gen ACE I/D với tऀn thương động mạch vành trong mơ hình di truyền trội II so với

Bảng 3.18 : Mối liên quan giữa biến thể gen ACE I/D với tऀn thương động mạch vành trong mơ hình di truyền đồng trội DD

Bảng 3.19 : Mối liên quan giữa biến thể gen ACE I/D với tऀn thương động mạch vành trong mơ hình di truyền đồng trội ID

</div><span class="text_page_counter">Trang 10</span><div class="page_container" data-page="10">

so với AC+CC 76

thương động mạch vành trong mơ hình di truyền đồng trội

Bảng 3.23 : Mối liên quan giữa AGT M235T, ACE I/D và AGTR1 A1166C với tử vong do mọi nguyên nhân trong 12 tháng qua phân tích

Bảng 3.25 : Các yếu tố liên quan với tử vong do mọi nguyên nhân trong

các phối hợp biến thể gen AGT M235T, ACE I/D và AGTR1

Bảng 3.27 : Phân tkch hồi quy Cox cho tử vong do mọi nguyên nhân theo

Bảng 3.28 : Phân tkch hồi quy Cox cho tử vong do mọi nguyên nhân theo

Bảng 3.29 : Phân tkch hồi quy Cox cho tử vong do mọi nguyên nhân theo

Bảng 3.30 : Phân tkch hồi quy Cox cho tử vong do mọi nguyên nhân theo

Bảng 3.31 : Phân tkch hồi quy Cox cho tử vong do mọi nguyên nhân theo

</div><span class="text_page_counter">Trang 11</span><div class="page_container" data-page="11">

Bảng 4.8 : Tỉ lệ tử vong trong 12 tháng ở bệnh nhân nhồi máu cơ

</div><span class="text_page_counter">Trang 12</span><div class="page_container" data-page="12">

<b>Trang </b>

trong bệnh mạch vành/nhồi máu cơ tim

</div><span class="text_page_counter">Trang 13</span><div class="page_container" data-page="13">

<b>Trang </b>

Biểu đồ 2.1 : Phân bố nồng độ men chuyển vc angiotensinogen theo

Biểu đồ 3.4 : Tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân trong 12 tháng ở bệnh

Biểu đồ 3.5 : Đường cong Kaplan-Meier ở nhóm bệnh nhân mang kiểu

<i>gen ACE DD so với II+ID có điểm GRACE lúc nhập viện </i>

</div><span class="text_page_counter">Trang 14</span><div class="page_container" data-page="14">

<b>Trang </b>

<i>Sơ đồ 2.1 : Quy trình xét nghiệm các biến thể gen AGT M235T, </i>

</div><span class="text_page_counter">Trang 15</span><div class="page_container" data-page="15">

<b>Đ¾T VÂN ĐÀ </b>

đồng với tỉ lệ mới mắc, biến chāng tử vong cao và làm gi¿m đáng kể chÁt l°ợng cuộc

toàn cầu cÿa bệnh tim mạch và NMCT cÁp đã chuyển sang các quốc gia có thu nhập

Trong thực hành lâm sàng, NMCT cÁp là một cÁp cāu tim mạch th°ßng gặp với

các biện pháp điều trị và thay đổi lối sống đã gi¿m đáng kể tử vong do NMCT trong

ta, tỉ lệ tử vong trong 12 tháng á bệnh nhân NMCT cÁp dao động trong kho¿ng 8,0 – 11,8%.<small>7-9</small>

Về mặt c¡ chế bệnh sinh, NMCT cÁp là một bệnh lý đa yếu tố với c¡ chế phāc tạp gồm sự t°¡ng tác giữa các yếu tố di truyền và yếu tố mơi tr°ßng. Các yếu tố di

ra, tiên l°ợng tử vong á bệnh nhân NMCT cÁp không chỉ phụ thuộc vào yếu tố nhân khẩu học, bệnh đồng mắc, đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và ph°¡ng pháp điều trị mà còn bị ¿nh h°áng bái các yếu tố di truyền. Nhiều dÁu Án di truyền có liên quan đến NMCT cÁp đã và đang đ°ợc xác định, trong đó có gen mã hóa các thành phần cÿa hệ renin–angiotensin–aldosterone (RAA). Hệ RAA đóng vai trò quan trọng trong điều hòa huyết áp, ổn định huyết động và cân bằng nội mô. Rối loạn điều hịa hệ RAA có liên quan đến sinh lý bệnh cÿa nhiều bệnh lý tim mạch – chuyển hóa khác nhau,

bÁt lợi cÿa angiotensin II gồm co mạch, tiết aldosterone, tác động trực tiếp trên tế bào c¡ tim, kích thích phì đại tế bào c¡ tim, tăng tr°áng tế bào c¡ tr¡n mạch máu và nguyên bào sợi gây ra tái cÁu trúc, rối loạn chāc năng tim, rối loạn nhịp tim và tiến

</div><span class="text_page_counter">Trang 16</span><div class="page_container" data-page="16">

triển x¡ vữa động mạch, dẫn đến các biến cố tim mạch nặng và tử vong á bệnh nhân

Trong y văn, các gen cÿa hệ RAA đ°ợc nghiên cāu nhiều trong bệnh lý NMCT là

<i>các gen AGT, ACE và AGTR1. Gen AGT mã hóa angiotensinogen nằm trên nhiễm sắc </i>

<i>AGTR1 mã hóa th</i>ụ thể angotenin II típ 1 nằm trên nhánh dài NST số 3 (3q21-25) và

Trong kho¿ng ba thập niên qua, các biến thể gen AGT M235T, ACE I/D và AGTR1 A1166C đã đ°ợc nghiên cāu á các bệnh nhân NMCT cÁp nh°ng kết qu¿ thay đổi giữa các quốc gia, vùng địa lý và chÿng tộc khác nhau. Các nghiên cāu cho thÁy tỉ lệ

và tiên l°ợng tử vong cÿa NMCT cÁp ch°a đ°ợc phát hiện đầy đÿ á các n°ớc châu Á. H¡n nữa, việc nghiên cāu về các biến thể gen AGT M235T, ACE I/D và AGTR1

phịng NMCT cÁp trong thßi đại y học chính xác ngày nay. Vì vậy, chúng tơi tiến hành nghiên cāu này để tìm hiểu tỉ lệ kiểu gen cÿa biến thể gen AGT M235T, ACE

tố nguy c¡ bệnh mạch vành, đặc điểm tổn th°¡ng động mạch vành và biến cố tử vong cÿa NMCT cÁp á ng°ßi Việt Nam hay khơng, từ đó góp phần vào chiến l°ợc qu¿n lý bệnh nhân NMCT cÁp.

</div><span class="text_page_counter">Trang 17</span><div class="page_container" data-page="17">

<b>MĂC TIÊU NGHIÊN CĆU </b>

A1166C á bệnh nhân nhồi máu c¡ tim cÁp.

th°¡ng động mạch vành á bệnh nhân nhồi máu c¡ tim cÁp.

<i>I/D và AGTR1 A1166C với tử vong do mọi nguyên nhân trong 12 tháng sau nhồi máu </i>

c¡ tim cÁp.

</div><span class="text_page_counter">Trang 18</span><div class="page_container" data-page="18">

<b>CH¯¡NG 1 </b>

<b>TàNG QUAN TÀI LIàU </b>

NMCT cp có thể đ°ợc nhận diện bằng các đặc điểm lâm sàng, bÁt th°ßng điện tâm đồ, dÁu Án sinh hóa cÿa hoại tử c¡ tim, chẩn đốn hình ¿nh xâm lÁn hoặc khơng xâm lÁn và có thể đ°ợc đánh giá bằng gi¿i phẫu bệnh.

Vào những thập niên 1950-1970, Tổ chāc Y Tế Thế Giới đã công bố định nghĩa NMCT cÁp dựa trên các triệu chāng, bÁt th°ßng điện tâm đồ và men tim. Tuy nhiên, sự phát triển cÿa các dÁu Án sinh học tim đặc hiệu và nhạy h¡n cho mô c¡ tim cùng các kỹ thuật chẩn đốn hình ¿nh nhạy h¡n cho phép phát hiện tình trạng tổn th°¡ng hoặc hoại tử c¡ tim tốt h¡n. Vào năm 2000, định nghĩa mới toàn cầu về NMCT lần thā nhÁt đã đ°ợc đ°a ra với ý nghĩa rằng hoại tử c¡ tim trong tình trạng thiếu máu cục bộ c¡ tim nên đ°ợc định nghĩa là NMCT. Theo dịng thßi gian, Hội Tim Châu Âu, Tr°ßng Mơn Tim Hoa Kỳ, Hội Tim Hoa Kỳ và Liên Đồn Tim Thế Giới đã c¿i

Nhồi máu c¡ tim cÁp là nguyên nhân tử vong phổ biến trên toàn cầu và tần suÁt đang gia tăng. Tỉ lệ nhập viện do NMCT cÁp hoặc bệnh mạch vành gây tử vong á Hoa Kỳ kho¿ng 4 đến 5% mỗi năm; trong đó, kho¿ng 605.000 tr°ßng hợp NMCT cÁp lần đầu và 200.000 tr°ßng hợp tái phát với tuổi trung bình lúc khái phát NMCT

Tỉ lệ NMCT cÁp ST chênh lên gi¿m trong những thập niên qua, trong khi NMCT

gi¿m từ 133 trên 100.000 ng°ßi vào 1999 xuống 50 trên 100.000 ng°ßi vào năm

lệ mới mắc NMCT ST chênh lên á các n°ớc châu Âu dao động từ 43 đến 144 trên

</div><span class="text_page_counter">Trang 19</span><div class="page_container" data-page="19">

100.000 ng°ßi mỗi năm.<small>31</small> Hiện nay, NMCT cÁp không ST chênh lên chiếm 60 – 75%

Bệnh mạch vành chiếm h¡n một nửa các biến cố tim mạch á ng°ßi < 75 tuổi và là nguyên nhân cÿa 1 trong 7 tr°ßng hợp tử vong hoặc 370.000 ng°ßi tử vong mỗi

NMCT ST chênh lên đã gi¿m do tăng sử dụng liệu pháp tái t°ới máu, can thiệp mạch vành qua da, điều trị chống huyết khối và phòng ngừa thā phát. Tuy nhiên, tỉ lệ tử vong vẫn còn cao; tử vong trong bệnh viện cÿa các bệnh nhân NMCT ST chênh lên trong các nghiên cāu sổ bộ á châu Âu thay đổi trong kho¿ng 4 đến 12%, trong khi tử

tần suÁt tử vong ngắn hạn thÁp h¡n nh°ng tử vong 1 – 2 năm t°¡ng đ°¡ng NMCT ST chênh lên có thể do sự khác biệt về đặc điểm ban đầu gồm lớn tuổi h¡n và nhiều

cũng đã trá thành một trong những nguyên nhân tử vong hàng đầu. Uớc tính n°ớc ta có 31% tr°ßng hợp tử vong là do bệnh tim mạch, trong đó, h¡n một nửa là do bệnh

Mặc dù bệnh tim thiếu máu cục bộ xuÁt hiện á nữ muộn h¡n nam trung bình 7 – 10 năm nh°ng NMCT vẫn là nguyên nhân tử vong hàng đầu á nữ. Hội chāng mạch vành cÁp á nam gÁp 3 đến 4 lần nữ d°ới 60 tuổi nh°ng sau tuổi 75, nữ chiếm đa số

Nhồi máu c¡ tim trá thành yếu tố góp phần hàng đầu cÿa gánh nặng bệnh tật đ°ợc đánh giá dựa vào số năm sống tàn tật. Gánh nặng toàn cầu cÿa bệnh tim mạch và NMCT cÁp đã chuyển sang các quốc gia có thu nhập thÁp và trung bình, n¡i chiếm

á 17 quốc gia đ°ợc theo dõi trung bình 4,1 năm, nghiên cāu nhận thÁy mối liên quan nghịch giữa thu nhập quốc gia và tỉ lệ NMCT cÁp (1,92; 2,21 và 4,13 tr°ßng hợp NMCT trên 1.000 ng°ßi-năm lần l°ợt á các quốc gia thu nhập cao, trung bình và thÁp; P < 0,001).<small>35</small>

</div><span class="text_page_counter">Trang 20</span><div class="page_container" data-page="20">

Trong hầu hết tr°ßng hợp, NMCT cÁp x¿y ra do nāt vỡ m¿ng x¡ vữa động mạch

vữa phóng thích các chÁt sinh huyết khối, gây hoạt hóa tiểu cầu, khái động dịng thác đơng máu, hình thành huyết khối xuyên thành, và thuyên tắc động mạch vành hạ l°u do m¿nh vụn x¡ vữa động mạch. Tình trạng tăng đơng này có thể góp phần nāt vỡ thêm các m¿ng x¡ vữa dễ tổn th°¡ng, và do đó có thể có nhiều h¡n một sang th°¡ng

sinh học trong máu ngoại biên. Các yếu tố ¿nh h°áng māc độ thiếu máu cục bộ c¡ tim bao gồm sự tắc nghẽn hoàn toàn hay một phần động mạch vành, thßi gian tắc nghẽn, diện tích c¡ tim đ°ợc cung cÁp máu, sự hiện diện cÿa tuần hoàn bàng hệ và sự tái t°ới máu đầy đÿ sau điều trị.

Huyết khối mới sinh gây tắc nghẽn hoàn toàn động mạch vành dẫn đến NMCT

hoàn bàng hệ dẫn gây ra NMCT cÁp không ST lênh lên hoặc đau thắt ngực không ổn định. Sự xt hiện NMCT cÁp khơng có bệnh mạch vành th°ợng tâm mạc chiếm

NMCT cÁp khơng có tắc nghẽn động mạch vành á những bệnh nhân đau ngc cp.

Nhi mỏu c¡ tim cÁp là một bệnh lý đa yếu tố phāc tạp gây ra bái sự t°¡ng tác giữa các yếu tố mơi tr°ßng và yếu tố di truyền. Các yếu tố nguy c¡ kinh điển cÿa NMCT là tăng huyết áp, đái tháo đ°ßng, rối loạn lipid máu, béo phì, hút thuốc lá, ít vận động thể lực và tiền sử gia đình bệnh mạch vành sớm. Ngồi các yếu tố mơi tr°ßng, yếu tố di truyền đóng góp kho¿ng 50 - 60 % nguy c¡ bệnh mạch vành/nhồi

Nguy c¡ NMCT nói riêng và bệnh mạch vành nói chung thay đổi đáng kể phụ thuộc vào đặc điểm cÿa một số yếu tố nguy c¡ đã biết nh° tuổi, giới tính, dung mạo lipid, huyết áp, đái tháo đ°ßng, tình trạng hút thuốc lá và chÿng tộc. Khi tối °u hóa các yếu tố nguy c¡ thay đổi đ°ợc, nguy c¡ bệnh mạch vành suốt đßi cÿa một ng°ßi

</div><span class="text_page_counter">Trang 21</span><div class="page_container" data-page="21">

45 tuổi đ°ợc °ớc đoán < 5%, trong khi á bệnh nhân có g 2 yếu tố nguy c¡ chính,

Nghiên cāu INTERHEART, một nghiên cāu bệnh chāng tồn cầu á 52 quốc gia gồm 15.152 tr°ßng hợp mới mắc NMCT cÁp và 14.820 ng°ßi thuộc nhóm chāng, đã xác định 9 yếu tố nguy c¡ (hút thuốc lá, lipid, tăng huyết áp, đái tháo đ°ßng, béo phì, chế độ ăn, hoạt động thể lực, sử dụng r°ợu và các yếu tố tâm lý xã hội) đóng góp h¡n

lý, nhóm chÿng tộc/dân tộc và giới tính nam hay nữ.

Nhiều dÁu Án di truyền thúc đẩy NMCT cÁp đã và đang đ°ợc xác định trong những thập niên qua (Hình 1.2). Các biến thể gen thúc đẩy x¡ vữa động mạch vành cũng có

bệnh mạch vành sẽ mắc NMCT nên có những yếu tố di truyền khác gây ra tính khơng ổn định m¿ng x¡ vữa, nāt vỡ và hình thành huyết khối. Theo một số nghiên cāu di truyền, các gen liên quan nāt vỡ m¿ng x¡ vữa và hình thành huyết khối có thể khơng

ph°¡ng pháp tiếp cận di truyền nh° nghiên cāu gia đình, phân tích sự liên kết di truyền, tiếp cận gen tiềm năng, nghiên cāu liên quan bộ gen đ°ợc thực hiện để phát hiện c¡ sá di truyền cÿa NMCT. Tiền sử gia đình đã đ°ợc chāng minh là một yếu tố nguy c¡ độc lập quan trọng cÿa bệnh mạch vành/NMCT. Theo dữ liệu từ Swedish Twin Study, nguy c¡ t°¡ng đối tử vong do bệnh mạch vành á anh em sinh đôi cùng trāng lớn h¡n anh em sinh đôi khác trāng và độc lập với các yếu tố nguy c¡ bệnh

yếu tố di truyền vào nguy c¡ tử vong do bệnh mạch vành. Các nghiên cāu gen tiềm năng kiểm định gi¿ thuyết rằng các gen mã hóa protein với vai trị sinh học đã biết trong c¡ chế bệnh sinh cÿa x¡ vữa động mạch hoặc nāt vỡ m¿ng x¡ vữa mang các biến thể ¿nh h°áng đến chāc năng cÿa protein và nguy c¡ phát triển bệnh mạch

</div><span class="text_page_counter">Trang 22</span><div class="page_container" data-page="22">

<b>Hình 1.1 T°¢ng tác giữa y¿u tß di trun và y¿u tß mơi tr°ờng trong bỏnh mch vnh/nhòi mỏu cÂ tim </b>

<b>Nhiòm sc th Gen Bin thể gen Kiểu gen </b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 23</span><div class="page_container" data-page="23">

2p24-p23 <i>APOB (Apolipoprotein B) </i> Gln4154Lys

</div><span class="text_page_counter">Trang 24</span><div class="page_container" data-page="24">

<b>Hình 1.2 BÁn đß nhißm sắc thể các gen liên quan vi bỏnh mch vnh/ </b>

Việc hiểu các yếu tố liên quan tử vong sau NMCT cÁp có thể h°ớng dẫn quyết định điều trị cũng nh° cung cÁp thông tin tiên l°ợng quan trọng khơng những cho bác sĩ mà cịn cho bệnh nhân và gia đình cÿa họ. Tiên l°ợng tử vong á bệnh nhân NMCT cÁp dựa vào các yếu tố nguy c¡ chính (nh° yếu tố nhân khẩu học, bệnh đồng mắc,

</div><span class="text_page_counter">Trang 25</span><div class="page_container" data-page="25">

đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị), các thang điểm tiên l°ợng nguy c¡ và các dÁn Án di truyền mới nổi trong những năm gần đây.

Trong nghiên cāu GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events), mỗi thập niên tuổi tăng nguy c¡ tử vong với tỉ số số chênh (OR) 1,8 lần (kho¿ng tin cậy [KTC]

đồng mắc h¡n và xác st các triệu chāng khơng điển hình cao h¡n dẫn đến việc chậm trễ điều trị. Ngoài ra, bệnh nhân lớn tuổi có nguy c¡ xuÁt huyết cao h¡n (2 -

nhân lớn tuổi cũng có khuynh h°ớng có bệnh mạch vành nặng và lan rộng h¡n và ít có thể đ°ợc tái thơng mạch vành và áp dụng các biện pháp điều trị dựa vào chāng

So với nam, phụ nữ NMCT cÁp th°ßng có nhiều bệnh đồng mắc h¡n, triệu chāng khơng điển hình và biểu hiện muộn h¡n. Phụ nữ trẻ (< 55 tuổi) cũng ít có thể đ°ợc tái thông mạch vành so với bệnh nhân nam cùng tuổi. Các nghiên cāu tr°ớc đây báo

mạch vành qua da cho thÁy bệnh nhân nữ có tỉ lệ tử vong do tim mạch cao h¡n nam trong bệnh viện (15,5% so với 6,2%), 1 năm (17,4% so với 7,0%) và trong theo dõi

Nhiều nghiên cāu gần đây cho thÁy tăng tỉ lệ sống còn chung á c¿ nam và nữ

15 nghiên cāu với 128.585 bệnh nhân NMCT cÁp ST chênh lên cho thÁy bệnh nhân nữ có tỉ lệ tử vong ngắn hạn cao h¡n (RR = 1,24; KTC 95%: 1,11 – 1,38, P < 0,001) nh°ng tử vong dài hạn t°¡ng đ°¡ng bệnh nhân nam (RR = 1,11; KTC 95%: 0,42 –

</div><span class="text_page_counter">Trang 26</span><div class="page_container" data-page="26">

Tỉ lệ tử vong á bệnh nhân NMCT cÁp kèm đái tháo đ°ßng cao h¡n bệnh nhân không mắc đái tháo đ°ßng. Trong thử nghiệm VALIANT (Valsartan in Acute

năng thÁt trái và/hoặc suy tim, nguy c¡ tử vong 1 năm á bệnh nhân có tiền sử đái tháo đ°ßng (HR = 1,43; KTC 95%: 1,29 – 1,59) và đái tháo đ°ßng mới đ°ợc chẩn đốn

Nguy c¡ tử vong cao h¡n có thể do nhiều yếu tố nh°ng có thể đ°ợc gi¿i thích bái tỉ lệ bệnh nhiều nhánh mạch vành và tổn th°¡ng phāc tạp h¡n, rối loạn chāc năng nội

tại, những bệnh nhân đái tháo đ°ßng và NMCT cÁp đ°ợc điều trị ít xâm lÁn h¡n mặc

đ°ợc chụp mạch vành và tái thơng mạch vành sớm có thể do lo ngại về nguy c¡ xuÁt huyết cao h¡n và chāc năng thận xÁu h¡n sau điều trị. Tổn th°¡ng thận cÁp sau can thiệp mạch vành qua da th°ßng gặp á bệnh nhân NMCT cÁp ST chênh lên h¡n hội chāng mạch vành cÁp không ST chênh lên và là dÁu Án tiên l°ợng tử vong dài hạn (RR = 2,254; KTC 95%: 1,481 – 3,424; P < 0,001) trong nghiên cāu cÿa Kuzma L

những bệnh nhân hội chāng mạch vành cÁp không ST chênh lên kèm bệnh thận mạn, chiến l°ợc can thiệp mạch vành qua da sớm trong vịng 24 giß từ khi nhập viện không

</div><span class="text_page_counter">Trang 27</span><div class="page_container" data-page="27">

sổ bộ GRACE cho thÁy suy tim lúc khái phát bệnh tăng 3 – 4 lần tỉ lệ tử vong trong bệnh viện (12% so với 2,9%; P < 0,0001; OR hiệu chỉnh = 2,2; KTC 95%: 1,75 –

Ng°ng tim không đ°ợc đ°a vào phần lớn mơ hình nguy c¡ NMCT cÁp mặc dù đây là một yếu tố tiên l°ợng tử vong có ý nghĩa cao. Phân tích các bệnh nhân NMCT

thiệp mạch vành qua da cao, bệnh nhân ng°ng tim có tỉ lệ tử vong trong bệnh viện

choáng tim, suy thận, suy hô hÁp và các biến chāng nh° đột quỵ và xuÁt huyết cao

<b>Choáng tim </b>

Các bệnh nhân NMCT cÁp với biến chāng chống tim có tỉ lệ tử vong rÁt cao. Dữ liệu từ c¡ sá dữ liệu NIS (Nationwide Inpatient Sample) cho thÁy tỉ lệ choáng tim

2010 (P < 0,001) và tỉ lệ tử vong trong bệnh viện hiệu chỉnh theo nguy c¡ gi¿m từ

Nguy c¡ tử vong này gi¿m do tăng tỉ lệ tái thông mạch vành sớm với can thiệp mạch vành qua da và phẫu thuật bắc cầu mạch vành. Đối với những ng°ßi sống cịn sau chống tim, nguy c¡ tử vong tăng kéo dài đến 1 năm sau biến cố cÁp.

ST chênh lên, māc độ lan rộng cÿa ST chênh lên á các chuyển đạo, tiền sử NMCT, tần số tim và QRS > 100 ms là các yếu tố tiên l°ợng tử vong 30 ngày trong c¡ sá dữ

</div><span class="text_page_counter">Trang 28</span><div class="page_container" data-page="28">

liệu GUSTO-I.<small>57</small> Trong nghiên cāu cÿa Schmitz T và cs trên 9.689 bệnh nhân NMCT

– 1,29; P = 0,01252) và blốc nhánh trái (HR = 1,52; KTC 95%: 1,34 – 1,73; P <

Tăng nồng độ troponin tim á c¿ đồng phân T và I t°¡ng quan với tỉ lệ tử vong á

nghiên cāu cÿa Zhao X và cs kết luận rằng sự biến thiên nồng độ troponin I và tỉ số cÿa biến thiên nồng độ troponin I với troponin I lúc nhập viện có giá trị tiên l°ợng tốt

Ngồi troponin tim, một số dÁu Án sinh học khác đã và đang đ°ợc nghiên cāu vai trò tiên l°ợng tử vong á bệnh nhân NMCT cÁp nh° BNP, NT-proBNP, protein ph¿n

<b>1.1.5.4 Thang điểm tiên l°āng nguy c¢ tử vong </b>

dựng, kiểm định và sử dụng trong các thử nghiệm lẫn thực hành lâm sàng. Một số thang điểm chỉ đánh giá nguy c¡ biến cố á bệnh nhân NMCT cÁp không ST chênh lên/đau thắt ngực không ổn định nh° thang điểm TIMI (2000), PURSUIT (2000) hay các thang điểm chỉ dự đoán nguy c¡ tử vong á bệnh nhân NMCT cÁp ST chênh lên nh° TIMI (2000), PAMI (2004), ZWOLLE (2004), CADILLAC (2005). Trong khi đó, một số thang điểm có thể tiên l°ợng nguy c¡ tử vong á c¿ hai thể lâm sàng NMCT cÁp nh° GRACE (2003, 2014), ACTION-GWTG (2011, 2016) và CMS – EMR (2015). Tuy nhiên, thang điểm th°ßng đ°ợc khuyến cáo đánh giá nguy c¡ biến cố tử vong á bệnh nhân NMCT cÁp ST chênh lên lẫn NMCT cÁp không ST chênh lên là GRACE.

Thang điểm GRACE ban đầu để tiên l°ợng tử vong trong bệnh viện bắt nguồn từ nghiên cāu sổ bộ đa quốc gia GRACE tại 94 bệnh viện tham gia tình nguyện á 14 quốc gia với 11.389 bệnh nhân hội chāng mạch vành cÁp. Thang điểm này phối hợp

</div><span class="text_page_counter">Trang 29</span><div class="page_container" data-page="29">

8 yếu tố nguy c¡ độc lập: tuổi, tần số tim, huyết áp tâm thu, phân độ Killip, thay đổi

Mơ hình tiên l°ợng 6 tháng thêm yếu tố: tiền sử NMCT và không đ°ợc can thiệp

đ°ợc đánh giá trong c¡ sá dữ liệu GUSTO-IIB. Các nhà nghiên cāu gần đây đã phát triển GRACE 2.0, một phiên b¿n cập nhật và chính xác h¡n cÿa thang điểm nguy c¡ đ°ợc thiết kế để thích hợp với các tình huống cÁp cāu và có thể sử dụng trên các dụng cụ điện tử. GRACE 2.0 cho phép thay thế phân độ Killip bằng sử dụng lợi tiểu và creatinine huyết thanh bằng tiền sử rối loạn chāc năng thận. Phiên b¿n mới cũng đánh

vong khơng tuyến tính giúp c¿i thiện tính phân biệt cÿa mơ hình. Sử dụng dân số cÿa

cÿa thang điểm GRACE đ°ợc chāng minh qua phân tích dân số hội chāng mạch vành

điểm GRACE cho thÁy tính phân biệt tốt với giá trị C thống kê lần l°ợt là 0,85 và

Ngồi các đặc điểm dân số, lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị cÿa bệnh nhân, một số dÁu Án di truyền đã đ°ợc nghiên cāu trên thế giới để xác định giá trị tiên l°ợng tử vong á bệnh nhân NMCT. Về vai trò tiên l°ợng tử vong, các dÁu Án di truyền có tiềm năng th°ßng liên quan c¡ chế bệnh sinh cÿa NMCT (B¿ng 1.1) hoặc d°ợc di truyền

nghiên cāu riêng lẻ hay tích hợp trong các thang điểm nguy c¡ di truyền đã và đang

có tiềm năng tiên l°ợng á những bệnh nhân NMCT và sẽ đ°ợc trình bày chi tiết trong các phần tiếp theo cÿa luận án này.

</div><span class="text_page_counter">Trang 30</span><div class="page_container" data-page="30">

<b>1.2.1 Giới thiáu vÁ há renin–angiotesin-aldosterone </b>

<b>1.2.1.1 Vài nét vÁ lách sử cąa há renin–angiotensin–aldosterone </b>

Hệ renin–angiotensin–aldosterone đã đ°ợc phát hiện cách đây h¡n một thế kỷ. Vào năm 1898, Tigerstedt và Bergman lần đầu tiên chāng minh một chÁt từ vỏ thận cÿa thỏ (sau này đ°ợc đặt tên <renin=) làm tăng huyết áp khi đ°ợc tiêm mạch vào các

cāu khác và sự phát hiện renin đã từng bị tranh luận và phớt lß. Các nhà khoa học mÁt thêm 40 năm để nhận ra rằng renin có chāc năng nh° một enzyme đối với một c¡ chÁt protein để s¿n xuÁt một peptide có tác dụng co mạch. C¡ chÁt protein đó sau này đ°ợc đặt tên là angiotensinogen, và peptide gây co mạch đ°ợc gọi là angiotensin. Các cơng trình khoa học khác chāng minh angiotensin tồn tại á hai dạng khác nhau:

thành angiotensin II có hoạt tính sinh học. Mối quan hệ giữa angiotensin II và aldosterone đ°ợc gi¿ thiết bái Gross vào năm 1958 và sau đó đ°ợc khẳng định bái

tiếp theo và gia tăng sự hiểu biết về hệ RAA.

<b>1.2.1.2 Các thành phần cąa há renin–angiotensin–aldosterone </b>

Dòng thác hệ renin-angiotensin-aldosterone kinh điển bắt đầu với sự s¿n xuÁt

thận cÿa thận, điều hòa b°ớc đầu tiên và giới hạn tốc độ cÿa hệ RAA bằng cách

alpha-2-globulin đ°ợc s¿n xuÁt chÿ yếu á gan. Angiotensin I là một decapeptide (10 axit amin) khơng có hoạt tính sinh học cần đ°ợc hoạt hóa bái men chuyển (Angiotensin converting enzyme [ACE]), một dipeptidyl carboxypeptidase, để tạo thành angiotensin II, một octapeptide (8 axit amin) có hoạt tính sinh học. Men chuyển là metalloprotease chāa kẽm gắn kết với màng tế bào đ°ợc s¿n xuÁt chÿ yếu á phổi. Angiotensin II tác động trên thụ thể angiotensin II típ 1 (AT1) dẫn đến phóng thích

</div><span class="text_page_counter">Trang 31</span><div class="page_container" data-page="31">

mạch, điều hịa tăng tr°áng tế bào, viêm và x¡ hóa, đáp āng với áp lực và bài tiết aldosterone gây giữ muối và n°ớc, gia tăng huyết áp, tăng co bóp c¡ tim, cuối cùng tăng thể tích tuần hoàn hữu hiệu chÿ yếu qua thụ thể AT1 liên quan với protein Gq và phospholipase C. Sự tăng t°ới máu bộ máy cận cầu thận āc chế phóng thích renin

<b>Hình 1.3 H</b><i><b>á renin-angiotensin-aldosterone. <Nguồn: Victor RG, 2019= </b><small>70</small></i>

</div><span class="text_page_counter">Trang 32</span><div class="page_container" data-page="32">

<b>Hình 1.4 Các thă thể cąa há renin-angiotensin-aldosterone. </b>

Vai trò cÿa thụ thể AT2 ch°a đ°ợc nghiên cāu rõ ràng. Trong một số tình huống, hoạt hóa AT2 bái angiotensin II có thể kích thích tăng tr°áng in vivo và gây ra các

các báo cáo về vai trò cÿa AT2 th°ßng mâu thuẫn.

Ngày nay, hai s¿n phẩm thoái giáng đầu tận cùng N cÿa angiotensin II là

IV điều hòa chāc năng sinh lý quan trọng cÿa hệ thần kinh trung °¡ng nh° điều hòa l°u l°ợng máu và có liên quan với quá trình nhận thāc và các chāc năng c¿m giác và vận động. Một số nghiên cāu cho thÁy angiotensin II ph¿i đ°ợc chuyển thành angiotensin III để có thể gắn kết với thụ thể AT1 và AT2, và đ°ợc phân cắt thành

Ngồi con đ°ßng nội tiết kinh điển trong hệ tuần hoàn, hệ RAA còn hoạt động á

động bổ sung cho hệ RAA l°u hành trong tuần hoàn.

</div><span class="text_page_counter">Trang 33</span><div class="page_container" data-page="33">

<b>1.2.1.3 Sinh lý bánh cąa há renin–angiotensin–aldosterone trong nhßi máu c¢ tim cÃp </b>

<b>Hệ renin–angiotensin–aldosterone là một hệ thống phāc tạp đóng vai trị quan </b>

trọng trong duy trì tính ổn định huyết động cÿa c¡ thể ng°ßi thơng qua điều hòa huyết áp động mạch, thăng bằng n°ớc và điện gi¿i. Hệ RAA đ°ợc bắt đầu hoạt hóa sớm sau NMCT cÁp. Sự hoạt hóa đó đ°ợc xem là đáp āng bù trừ và thích nghi để duy trì

liên quan với tiên l°ợng xÁu. Angiotensin II làm tăng co bóp c¡ tim, tăng nhu cầu oxy c¡ tim nh°ng đồng thßi gây ra co mạch hệ thống động mạch vành. Điều này thúc đẩy mÁt cân bằng oxy và thiếu máu cục bộ c¡ tim sau NMCT và có thể gây ra tổn th°¡ng c¡ tim khơng hồi phục. Angiotensin II cũng có tác dụng độc trực tiếp trên tế bào c¡ tim và kích thích phì đại tế bào c¡, tăng tr°áng cÿa tế bào c¡ tr¡n mạch máu và nguyên bào sợi. H¡n nữa, mÁt tế bào c¡ tim khái phát tình trạng tích lũy bÁt th°ßng

q t¿i canxi trong tế bào c¡ tim. Tác dụng tăng co bóp c¡ tim này có ý nghĩa lâm sàng quan trọng khi hiện diện suy gi¿m chāc năng thÁt trái do bệnh tim thiếu máu cục bộ và do đó có thể gi¿i thích sự thúc đẩy cÿa angiotensin II đối với rối loạn nhịp tim. Angiotensin II làm tăng hậu t¿i và sāc căng thÁt trái thì tâm thu, có thể đóng vai trị quan trọng trong điều hòa ph¿n hồi điện c¡ học. Những tình trạng này có thể tạo ra stress bÁt th°ßng nh° tăng kích thích buồng tim, tăng áp lực trong buồng tim và thay đổi tình trạng tăng co bóp c¡ tim có liên quan với một số thơng số điện sinh lý bÁt th°ßng nh° phân tán kho¿ng tr¡, gi¿m thßi gian điện thế động, gây ra hậu khử cực sớm và muộn. Tác động trên hệ giao c¿m là yếu tố quyết định quan trọng cÿa rối loạn nhịp thÁt. Angiotensin II tăng phóng thích chÁt dẫn truyền thần kinh từ đầu tận cùng thần kinh tr°ớc khớp thần kinh và tăng sinh tổng hợp catecholamine. Gi¿m hoạt tính phó giao c¿m kèm với gi¿m biến thiên tần số tim có liên quan với tiên l°ợng xÁu á

</div><span class="text_page_counter">Trang 34</span><div class="page_container" data-page="34">

bệnh nhân sau NMCT. Angiotensin II thúc đẩy sự āc chế trung °¡ng tr°¡ng lực phó giao c¿m tim có thể bằng cách tác động trên các cÁu trúc đ°ợc cÁp máu bái động mạch đốt sống á trong hoặc gần vùng nhận c¿m hóa học. Các tế bào c¡ tim, tế bào c¡ tr¡n mạch máu và nguyên bào sợi có các thụ thể angiotensin II và angiotensin II có thể thúc đẩy tăng tr°áng các tế bào này. Do đó, tái cÁu trúc tim có thể biểu hiện c¡

Ngồi ra, hệ RAA tiếp tục ¿nh h°áng diễn tiến x¡ vữa động mạch á bệnh nhân sau NMCT gây tái hẹp trong stent cũng nh° các biến cố tim mạch nặng thông qua

sự tăng sinh nội mạc do angiotensin II, một yếu tố kích thích tăng tr°áng mạnh cÿa các tế bào c¡ tr¡n và sự thoái giáng bradykinin, chÁt āc chế tăng tr°áng cÿa tế bào c¡ tr¡n, từ đó dẫn đến tái hẹp trong stent á các bệnh nhân đ°ợc can thiệp mạch vành qua da. Angiotensin II đ°ợc s¿n xuÁt bái mô mạch máu làm tăng s¿n xuÁt các gốc oxy tự do và tổng hợp một số yếu tố thơng qua kích hoạt thụ thể angiotensin II típ 1, dẫn đến tích trữ các chÁt trung gian gây viêm, tăng sinh và di c° cÿa các tế bào mạch máu. Những phát hiện này cho thÁy rằng ¿nh h°áng cÿa hoạt hóa thụ thể AT1 đóng vai trị quan trọng trong sinh lý bệnh cÿa các ph¿n āng viêm đồng thßi thơng qua tác động trực tiếp trên các tế bào mạch máu tại chỗ. Angiotensin II gây ra stress oxy hóa bằng cách thúc đẩy s¿n xuÁt gốc oxy tự do thông qua c¿m āng NADPH oxidase. Các gốc oxy tự do này bắt đầu ph¿n āng oxy hóa lipid á màng cÿa tế bào nội mạc dẫn đến viêm và s¿n xuÁt các cytokine viêm (TNF-α) thơng qua hoạt hóa NF-κB. Các gốc oxy tự do oxy hóa các phân tử lipid, protein và acid nucleic gây ra oxy hóa màng phospholipid, dẫn đến suy gi¿m chāc năng cÿa mạch máu. Angiotensin II khái phát tổng hợp ICAM-1, VCAM-1, MCP-1 và M-CSF á thành mạch máu thơng qua kích thích các s¿n phẩm di truyền đ°ợc điều hòa bái NF-κB. H¡n nữa, angiotensin II kích thích s¿n xuÁt các gốc oxy từ nitric oxide làm thiếu hụt nitric oxide gây ra tổn th°¡ng cho mạch máu. Tăng nồng độ angiotensin II có liên quan với hình thành mạch máu mới và tăng huyết áp. Những rối loạn này liên quan chặt với suy gi¿m chāc năng nội mơ. Ngồi ra, CRP thúc đẩy sự phiên mã và dịch mã cũng nh° nồng độ angiotensin

</div><span class="text_page_counter">Trang 35</span><div class="page_container" data-page="35">

II á thành mạch máu. H¡n nữa, sự hoạt hóa thụ thể AT1 tiếp theo sẽ thúc đẩy s¿n

<b>Hình 1.5 Vai trị cąa há RAA thơng qua angiotensin II và thă thể AT1 trong di</b><i><b>ßn ti¿n cąa bánh tim m¿ch. <Nguồn: Victor RG, 2019= </b><small>70</small> </i>

</div><span class="text_page_counter">Trang 36</span><div class="page_container" data-page="36">

<b>1.2.2 Các gen và bi¿n thể gen cąa há renin–angiotensin–aldosterone </b>

<b>Hình 1.6 Các gen và bi¿n thể gen cąa há renin–angiotensin–aldosterone </b>

<i><b>1.2.2.1 Gen AGT (Angiotensinogen) </b></i><b>và bi¿n thể M235T </b>

<i>Gen AGT là một trong các gen đ°ợc nghiên cāu nhiều nhÁt á bệnh nhân NMCT cÁp. Gen AGT nằm trên NST số 1, có chāa 5 exon và 4 intron, kéo dài 13 kb (Hình </i>

<i>mỡ á mơ mỡ, tế bào hình sao và các neuron chọn lọc á não. Gen AGT tổng hợp ra </i>

angiotensinogen và đ°ợc các tế bào phóng thích vào hệ tuần hồn, sau đó đ°ợc renin phân cắt và tạo thành angiotensin I có 10 peptide và d°ới tác dụng cÿa men chuyển

Là tiền thân chính cÿa angiotensin II, angiotensinogen là yếu tố quyết định quan

<i>đ°ợc xác định trên gen AGT, trong đó các biến thể gen đ°ợc nghiên cāu nhiều là </i>

</div><span class="text_page_counter">Trang 37</span><div class="page_container" data-page="37">

M235T và T174M trong vùng mã hóa và G(-6)A và A(-20)C trong vùng điều

yếu tố phiên mã. Ngoài ra, T174M mÁt thăng bằng liên kết chặt với M235T. Các biến thể gen này có liên quan với tăng huyết áp, bệnh mạch vành, māc độ x¡ vữa động

<i>Biến thể M235T (rs699) nằm tại vị trí nucleotide 704 trên exon 2 cÿa gen AGT </i>

hình M235T làm gi¿m thanh th¿i peptide angiotensinogen. Nồng độ angiotensinogen là yếu tố ¿nh h°áng sự tạo thành angiotensin II, do đó tăng angiotensinogen có thể tăng nồng độ angiotensin II, thúc đẩy x¡ vữa động mạch hoặc điều chỉnh māc độ

<i>thể gen AGT M235T điều chỉnh nồng độ angiotensinogen huyết t°¡ng và do đó có </i>

thể liên quan với các yếu tố nguy c¡ tim mạch và một số bệnh lý tim mạch - chuyển hóa nh° tăng huyết áp, đái tháo đ°ßng, bệnh thận mạn, rung nhĩ, bệnh mạch vành,

gen TT làm tăng nguy c¡ NMCT trong dân số chung gồm nhiều chÿng tộc cũng nh°

<i><b>1.2.2.2 Gen ACE </b></i> <b>(Angiotensin converting enzyme) và bi¿n thể I/D (Insertion/Deletion) </b>

Men chuyển là một protein gồm 1.306 axit amin. Gen mã hóa men chuyển nằm

tính đa hình cao và biến thể gen I/D, liên quan với NMCT nói riêng và các bệnh lý tim mạch nói chung, là vị trí đ°ợc nghiên cāu nhiều nhÁt. Tính đa hình cÿa biến thể

<i>ACE I/D (rs1799752) là </i>do sự thêm vào (insertion) hoặc mÁt (deletion) đi một đoạn DNA dài 287 bp trên intron 16. Biến thể này lần đầu đ°ợc phát hiện vào năm 1990

</div><span class="text_page_counter">Trang 38</span><div class="page_container" data-page="38">

bằng kỹ thuật sử dụng enzym cắt giới hạn RFLP (Restriction fragment length

<b>Biểu đß 1.1 Phân bß nßng độ men chuyển và angiotensinogen theo kiểu gen </b>

<i>Biến thể gen ACE I/D kiểm soát quá trình tổng hợp men chuyển. Các biến thể </i>

I/D có liên quan với kho¿ng 50% sự biến thiên nồng độ men chuyển huyết thanh l°u

S và cs (2010) nhận thÁy kiểu gen DD liên quan có ý nghĩa với tăng nồng độ men

chung, những ng°ßi có kiểu gen DD có nồng độ men chuyển trung bình cao h¡n gÁp 2 lần những ng°ßi có kiểu gen II, trong khi đó những ng°ßi có kiểu gen ID có nồng

có liên quan với khơng chỉ nồng độ men chuyển trong máu mà cịn hoạt tính cao h¡n

</div><span class="text_page_counter">Trang 39</span><div class="page_container" data-page="39">

<i>Dựa vào các nghiên cāu thực hiện á chuột đ°ợc đ°a vào gen ACE bÁt hoạt với </i>

kết qu¿ huyết áp thÁp h¡n chuột có gen chāc năng, Krege và cs kết luận rằng enzyme

và c¿i thiện chāc năng nội mô sau khi sử dụng āc chế men chuyển khẳng định gi¿ thuyết men chuyển tham gia vào c¡ chế bệnh sinh cÿa bệnh tim mạch. Tác dụng không thuận lợi cÿa men chuyển đối với hệ tuần hoàn gây ra bái s¿n xuÁt angiotensin II và thÿy phân bradykinin (vốn có tác dụng kích thích sự s¿n xuÁt và bài tiết prostacylin, nitric oxit và chÁt hoạt hóa plasminogen mơ (t-PA), do đó gi¿m tác dụng

gia điều hòa tr°¡ng lực mạch máu, tăng hoạt hóa và ng°ng tập tiểu cầu. Alen D và kiểu gen DD có thể tăng tính khơng ổn định m¿ng x¡ vữa thông qua tăng tốc độ xâm nhập cÿa phân tử lipoprotein tỉ trọng thÁp (LDL) vào thành động mạch, dẫn đến tăng nồng độ lipid trong x¡ vữa cũng nh° thông qua rối loạn chāc năng tế bào nội mô và

yếu tố nguy c¡ tiềm năng cÿa các bệnh tim mạch chuyển hóa qua một số nghiên cāu nh° tăng huyết áp, đái tháo đ°ßng, bệnh thận mạn, NMCT, bệnh mạch vành mạn,

<i><b>1.2.2.3 Gen AGTR1 </b></i><b>(Angiotensin II type 1 receptor) và bi¿n thể A1166C </b>

Angiotensin II, yếu tố quan trọng nhÁt cÿa hệ RAA, tham gia vào c¡ chế bệnh sinh cÿa x¡ vữa động mạch, tăng huyết áp, suy tim, phì đại c¡ tim và tổn th°¡ng

<i>mạch máu, tim, tuyến th°ợng thận và thận. Gen thụ thể angotenin II típ 1 (AGTR1) </i>

gồm 5 exon và 4 intron nằm trên nhánh dài NST số 3 (3q21-25) và có chiều dài h¡n 55 kb. Thụ thể AT1 gồm có 2 dạng đồng phân, dạng đồng phân ngắn chāa 359 axit amin với trong l°ợng phân tử là 41,1 kDa và dạng đồng phân dài chāa 391 axit amin, trong đó dạng đồng phân ngắn là dạng chÿ yếu. Đây là dạng cÁu trúc thụ thể ghép cặp

liệu cÿa Trung tâm Công Nghệ Sinh Học Quốc Gia Hoa Kỳ (NCBI), trong đó biến

</div><span class="text_page_counter">Trang 40</span><div class="page_container" data-page="40">

thể gen A1166C (rs5186) đ°ợc nghiên cāu nhiều nhÁt. Tính đa hình trong biến thể này là sự thay thế baz¡ Adenine với Cytosine tại vị trí nucleotide 1166, nằm tại đầu

<i>á ngồi vùng mã hóa cÿa gen AGTR1 nh°ng lại ¿nh h°áng đến māc độ biểu hiện và hình thành cÿa protein AT1. Trong q trình điều hịa phiên mã cÿa gen AGTR1, </i>

microARN miR-155 sẽ bám vào trình tự tại khu vực này và làm gi¿m sự phiên mã

<i>gen AGTR1; á ng°ßi mang biến thể A1166C, vì vị trí nucleotide 1166 chuyển từ </i>

<i>Biến thể gen AGTR1 A1166C có liên quan với tăng huyết áp, đái tháo đ°ßng, </i>

āng với angiotensin II, thúc đẩy ¿nh h°áng bÁt lợi cÿa angiotensin II lên hệ tim

<i>AGTR1 </i>A1166C và nguy c¡ NMCT cÁp, trong khi một số nghiên cāu phÿ nhận mối liên quan này.

<b>1.3 Tình hình nghiên cću 1.3.1 Nghiên cću n°ớc ngồi </b>

<i><b>1.3.1.1 Nghiên cću vÁ tß lá kiểu gen và mßi liên quan cąa các bi¿n thể gen AGT M235T, ACE I/D v AGTR1 </b></i><b>A1166C vi yu tò nguy cÂ bỏnh mch vành và đ¿c điểm tán th°¢ng động m¿ch vành cąa bỏnh nhõn nhòi mỏu cÂ tim cp </b>

<i>Vào năm 1995, Kamitani A và cộng sự (cs) lần đầu tiên báo cáo biến thể gen AGT </i>

M235T làm tăng nguy c¡ NMCT trong một nghiên cāu bệnh chāng tại Bệnh viện Đại học Osaka, Bệnh viện Sakurabashi-Watanabe và Bệnh viện Sakuragaoka á Nhật

đến tháng 03/1993. Tuổi trung bình cÿa bệnh nhân NMCT là 52 ± 1. Tần suÁt kiểu

</div>