giáo trình gmhs phạm ngọc thạch

Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (3.63 MB, 118 trang )

Trang 2<div class="page_container" data-page="2">

LỊCH SỬ CHUYÊN NGÀNH GÂY MÊ HỒI SỨC HIỆN ĐẠI

MỤC TIÊU

1. Phân tích nhu cầu của sự hình thành chun khoa gây mê hồi sức trong lịch sử 2. Phân tích tầm quan trọng của an tồn trong gây mê hồi sức

I. GIỚI THIỆU

Gây mê hồi sức (GMHS) là một trong các chuyên ngành non trẻ của y học. Do lịch sử chuyên ngành bắt đầu từ thế kỷ XIX, đây cũng là một trong các chuyên ngành có sự ghi nhận rõ ràng và chi tiết nhất về sự phát triển cũng như các đặc điểm của mình. Sau ngày ra đời của GMHS hiện đại, chun ngành có một q trình phát triển mạnh mẽ và rất rộng trong rất nhiều các lĩnh vực sinh lý, thực hành và đào tạo.

Các phương pháp vơ cảm có thể đã tồn tại từ thời cổ đại (các nền văn minh Babylon, Hy Lạp, Trung Quốc và Inca). Tuy nhiên, sự ghi nhận chi tiết nhất xuất hiện vào khoảng đầu thế kỷ XIII tại châu Âu. Đó là cơng trình sử dụng bọt biểm thấm á phiện (opium) và chất lỏng lấy từ cây khoai ma (mandragora) để giảm đau trong phẫu thuật, được ghi trong sách của Theodoric de Cervica. Việc sử dụng á phiện, rượu, lá coca và các biện pháp cơ học để giữ người bệnh nằm im khi phẫu thuật khiến việc này trở nên giống một cuộc tra tấn do không thể loại trừ hoàn toàn cảm giác đau.

II. SỰ RA ĐỜI CỦA GÂY MÊ HỒI SỨC HIỆN ĐẠI

Trong các thành tựu của y học hiện đại, chế ngự cơn đau trong phẫu thuật là một trong những mốc son ảnh hưởng rất lớn lên nhân loại. Trước đây, rất nhiều loại phẫu thuật khác nhau đã được thực hiện trong thời gian nhiều thế kỷ, nhưng ngày 16/10/1846 là ngày mang tính cách mạng. Đó là ngày BS William T.G. Morton (1819 – 1868) đã thực hiện thành công ca gây mê toàn diện đầu tiên bằng ether cho người bệnh tên là Abbott, để phẫu thuật viên John Warren lấy một khối u mạch máu vùng cổ. Ca mổ này được thực hiện tại Bệnh viện đa khoa Massachusetts tại Boston, Hoa Kỳ.

Gây mê toàn diện hiện đại gắn liền với các loại thuốc mê bốc hơi như ether và chloroform. BS Morton là một nha sĩ và ông là người ứng dụng ether trong nhổ răng để giảm đau với mục đích làm tăng thu nhập từ sự hài lòng của người bệnh. Mặc dù BS Horace Wells đã sử dụng N2O trước đó trong nhổ răng khơn, thử nghiệm được xem là không thành công do người bệnh (một sinh viên tình nguyện) đã kêu la và cử động trong khi mổ, dù tác dụng giảm đau tốt. Việc sử dụng ether của BS Morton vào ngày lịch sử trên được ghi nhận là một phương pháp vô cảm làm người bệnh mất tri giác và không cảm nhận được cuộc mổ, do đó được xem là cột mốc của sự ra đời chuyên ngành mới. Thuật ngữ “anesthesia” (vô cảm, gây mê) được Oliver Wendell Holmes đề cập đến trong lá thư riêng trao đổi với Bs Morton. Holmes đã định dùng các thuật ngữ khác như antineurotic (kháng thần kinh), aneuric (hủy thần kinh), neuroleptic (liệt thần kinh), neurolepsia (tương tự neuroleptic) và neurostasis (đông thần kinh) nhưng ông cho rằng các từ này “quá giải phẫu” trong khi thay đổi do ether mang lại có tính chất sinh lý.

</div>Trang 3<div class="page_container" data-page="3">

Hình 1. Các “nhà tiên phong” trong lĩnh vực GMHS

Mặc dù ether được xem như một phát kiến vĩ đại lúc bấy giờ, loại thuốc mê này cho thấy nhiều điểm bất lợi như dễ cháy, khởi mê lâu, có mùi khó chịu và dễ gây buồn nơn và nơn ói. BS sản khoa James Young Simpson (1811 – 1870) được xem là người đầu tiên thúc đẩy việc sử dụng chloroform trong gây mê trên người sau cuộc trao đổi với Marie Jean Flourens (1794 – 1867) là người đã thử nghiệm chloroform trên chó. Chloroform được sử dụng trong nhiều thập kỷ, với trường hợp nổi tiếng nhất là BS John Snow sử dụng để giảm đau trong chuyển dạ cho Nữ hoàng Victoria của Vương quốc Anh, khi bà sinh hoàng tử Leopold vào ngày 07/04/1853. Tuy nhiên, thuốc gặp nhiều biến cố nặng như suy gan và rung thất gây tử vong khi kết hợp với adrenaline. Trường hợp biến cố gây tử vong cho người bệnh Hannah Greener, 15 tuổi, sau khi gây mê bằng chloroform để tháo móng ngón chân cái khiến giới y khoa đánh giá lại sự an toàn của chloroform.

III. SỰ PHÁT TRIỂN CỦA ỐNG NỘI KHÍ QUẢN

Đặt một ống vào trong khí quản của người bệnh để giúp thở là một trong những suy nghĩ đầu tiên của các bác sĩ làm việc trong lĩnh vực GMHS non trẻ. Một trong những người đầu tiên sử dụng việc đặt ống vào đường thở của người bệnh là BS nhi khoa Joseph O’Dwyer (1841 – 1898), người Mỹ. Ông đã sử dụng ống “O’Dwyer” đặt mù vào khí quản trong các trường hợp bị bạch hầu ở trẻ em.

</div>Trang 4<div class="page_container" data-page="4">

BS William Macewen (1848 – 1924) được xem là người đầu tiên sử dụng ống nội khí quản qua đường miệng để gây mê với chloroform trong phẫu thuật vùng miệng. Mục đích sử dụng của ông là tránh máu chảy vào đường thở, được xem là người đầu tiên đưa ra khái niệm “bảo vệ đường thở”. Ống nội khí quản sau đó được BS Ivan W. Magill (1888 – 1986) và Edgar S. Rowbotham (1890 – 1979) cải tiến bằng cách thay đổi chất liệu bằng cao su, khít với đường thở theo yêu cầu của phẫu thuật hàm mặt. Bóng chèn ống nội khí quản được Arthur Guedel (1883 – 1956) và Ralph M. Waters (1883 – 1979) thêm vào trên ống vào năm 1932.

Do nhu cầu cải thiện hiệu quả đặt ống nội khí quản, nhất là sau khi thuốc giãn cơ bắt đầu sử dụng rộng rãi, BS GMHS Chevalier Jackson (1865 – 1958) đã sáng tạo ra dụng cụ soi thanh quản cầm tay dùng trong đặt ống nội khí quản. Chính ơng cũng là người đã thêm bóng đèn vào dụng cụ này về sau để cải thiện việc nhìn rõ thanh quản khi đặt. Sau đó, các loại lưỡi đèn khác nhau được BS Robert A. Miller và GS Robert Macintosh (1897 – 1989) sáng tạo ra. GS Macintosh chính là người đã cải tiến việc nâng sụn nắp lên bằng lưỡi đèn cong mang chính tên của ông.

IV. SỰ PHÁT TRIỂN CỦA HỆ THỐNG GÂY MÊ

Từ đầu thế kỷ XX, nhiều hệ thống gây mê (anesthesia delivery systems) được phát triển để thực hiện gây mê thông qua phương pháp bơm khí. Hệ thống này ban đầu là 1 catheter đặt gần carina (chỗ chia đôi phế quản) để bơm khí mê (ether và chloroform) và oxy liên tục. Hệ thống này không can thiệp lên hô hấp của người bệnh. Phát kiến quan trọng đầu tiên là Boyle Machine do Edmund G. Boyle (1875 – 1941) và James T. Gwathmey thiết kế. Máy có 1 lưu lượng kế kiểu cột nước để ước lượng lưu lượng khí mê thơng qua đếm bao nhiêu bọt khí lọt qua các lỗ của thang đo bên trong cột nước này.

Hình 2. Hệ thống bơm khí đơn giản và Boyle machine

Các thiết bị giúp tiết kiệm khí mê ban đầu được thiết kế sau đó nhờ công của Alfred Coleman (1828 – 1902). Dennis Jackson (1878 – 1980) và Ralph Waters (1884 – 1979) là những người đầu tiên thiết kế và sử dụng “bình chứa” lime soda dùng để hấp thu CO2, hỗ trợ cho việc hít lại khí mê, giúp gây mê trong thời gian dài mà chỉ tiêu thụ ít khí mê. Về sau, song song với sự phát triển các loại khí mê (thuốc mê bốc hơi) mới, Lucien Morris đã sáng tạo ra bình bốc hơi bằng đồng, nhằm mục đích kiểm sốt tốt hơn lượng và nồng độ khí mê, tránh

</div>Trang 5<div class="page_container" data-page="5">

việc người bệnh phải nhận nồng độ quá cao gây chết người. Nguyên lý của Morris vẫn còn được ứng dụng cho các loại bình bốc hơi dành cho máy gây mê hiện đại ngày nay.

V. SỰ PHÁT TRIỂN CỦA CÁC LOẠI THUỐC MÊ TĨNH MẠCH

Trong những năm đầu tiên sau khi ra đời, gây mê bằng khí mê được xem là một điều kỳ diệu của y học. Tuy nhiên, việc hít khí mê khiến nhiều người không cảm thấy thoải mái. Gây mê tĩnh mạch với chloral hydrate được thực hiện lần đầu tiên vào năm 1872 bởi BS Pierre-Cyprien Oré (1828 – 1891). Phương pháp này về sau không được phổ biến như mong ước của tác giả. Rất nhiều loại thuốc đã được thử nghiệm nhưng đa số bị loại bỏ do nhiều tác dụng phụ. Trong khoảng thời gian của Đại chiến Thế giới lần 1, phối hợp morphine và scopolamine tĩnh mạch dần được phổ biến và được xem là loại thuốc mê mang lại “giấc ngủ chạng vạng” (Twilight Sleep). Phác đồ này được dùng nhiều trong gây mê sản khoa, nhưng sau đó cũng bị loại bỏ do tác dụng phụ.

Đến năm 1932, barbiturates bắt đầu được dùng như thuốc mê tĩnh mạch. BS John Lundy của Mayo Clinic (cũng là người đầu tiên nói về “gây mê cân bằng”) là người đã miêu tả việc sử dụng natri thiopental trong gây mê và thuốc trở nên phổ biến. Việc sử dụng thuốc này gặp trở ngại với biến cố Trân Châu Cảng vào cuối năm 1941 do nhiều trường hợp thương binh tử vong khi sử dụng thuốc để khởi mê. Với nhu cầu tìm ra các loại thuốc mê tĩnh mạch mới, các thuốc như ketamine (1962), etomidate (1973) và propofol (1977). Trong các thuốc này, etomidate nổi trội như là một thuốc ít ảnh hưởng lên tim mạch nhất, còn propofol là thuốc gắn liền với khái niệm “gây mê tĩnh mạch hoàn toàn” (total intravenous anesthesia, TIVA).

VI. THUỐC GIÃN CƠ

Gây mê đã được thực hiện trong vòng khoảng 100 năm trước khi thuốc giãn cơ được sử dụng. Điều này gây ra khơng ít thách thức cho phẫu thuật viên vì đáp ứng với thuốc mê của người bệnh không giống nhau. Nhiều quan sát cho thấy tăng thêm thuốc mê có thể đạt được một mức độ giãn cơ thích hợp, nếu người bệnh có thể dung nạp được. Trong y văn có nhắc đến “Định luật Jones” cho rằng thần kinh cảm giác nhạy cảm hơn thần kinh vận động nên sẽ bị ức chế với lượng thuốc ít hơn. Nhiều BS GMHS đã mơ ước đến một loại thuốc giãn cơ đơn thuần. Phải đến năm 1942 thì thuốc giãn cơ mới bắt đầu được sử dụng trên lâm sàng, và trở thành một phần không thể tách rời của gây mê hiện đại.

Harold R. Griffith (1894 – 1985) và học trò là G. Enid Johnson là những BS đầu tiên sử dụng và ghi nhận tác dụng của thuốc giãn cơ tại Montreal, Canada. Họ đặt tên thuốc là Intocostrin (chiết xuất từ curare không xác thực). Quá trình tìm ra thuốc giãn cơ phải ghi tên của Benjamin Brodie (1783 – 1862) và Charles Waterton (1783 – 1865) là những người đã thử nghiệm loại thuốc độc sử dụng trong săn bắn của người bản địa Guiana thuộc Anh trên 1 con lừa. Con lừa đã hấp hối vì tác dụng giãn cơ của thuốc độc này nhưng được giúp thở bằng một ống thổi nên đã tỉnh lại sau đó và tiếp tục sống thêm 24 năm. Claude Bernard (1813 – 1878) là người đã tìm ra cơ chế của loại thuốc này là tác dụng lên tiếp hợp thần kinh cơ. Từ đó đến nay, nhiều loại thuốc giãn cơ khác nhau đã được tổng hợp và sử dụng trên lâm sàng, nhưng sau đó bị loại bỏ do nhiều tác dụng phụ lên hệ thần kinh tự chủ.

VII. PHÁT MINH RA GÂY TÊ VÙNG

Quá trình phát minh ra gây tê vùng gắn liền với tên tuổi nhà phân tâm học nổi tiếng là Sigmund Freud (1856 – 1939). Ông là người đã đánh giá việc sử dụng cocaine trong một số

</div>Trang 6<div class="page_container" data-page="6">

trường hợp điều trị cho người bệnh của mình và ghi nhận tác dụng gây tê lưỡi của thuốc. Sau đó, Carl Koller (1858 – 1944), là một bác sĩ nhãn khoa, với mong muốn tìm một loại thuốc để sử dụng trong mổ mắt, đã thử nghiệm cocaine trên chó và chính bản thân. Ông phát hiện thuốc làm cho giác mạc không cịn cảm nhận với kích thích. Bài cơng bố các thử nghiệm của Koller do Josef Brettauer (1835 – 1905) trình bày vào ngày 15/09/1884 gây ấn tượng mạnh mẽ tại hội nghị Nhãn khoa tổ chức tại Heideberg, Đức.

Việc chuyển các thử nghiệm của Koller thành ứng dụng lâm sàng chỉ mất có 8 tuần. Alfred Hall và William Halsted (1852 – 1922) là những phẫu thuật viên đã sử dụng cocaine trong phẫu thuật và báo cáo các thành cơng trên tạp chí New York Medical Journal vào ngày 06/12/1884. Cocaine về sau khơng cịn được sử dụng làm thuốc tê vì nhiều tác dụng phụ nguy hiểm, trong đó có gây nghiện (Hall và Halsted cũng là những người bị lệ thuộc cocaine). Các loại thuốc tê nhanh chóng được tổng hợp và đưa vào sử dụng rộng rãi trên lâm sàng với nhiều phương thức gây tê đa dạng.

VIII. CÁC LOẠI KHÍ MÊ MỚI

Trong những thập niên đầu thế kỷ XX, hàng trăm loại khí mê đã được thử nghiệm. Cyclopropane là một thuốc có thể dùng gây mê nhưng lại có khả năng gây cháy quá cao. Chloroform và N2O không gây cháy nhưng chloroform có q nhiều tác dụng phụ cịn N2O có thể gây hỗn hợp gây giảm oxy máu. John C Krants Jr của trường đại học Maryland là người đã đưa ra khái niệm halogen hóa hợp chất hydrocarbon để giảm tính gây cháy. Với suy nghĩ này, ông đã tạo ra trifluoroethyl vinyl ether (Fluroxene) từ ethyl vinyl ether (Vinamar). Fluroxene được nhiều BS sử dụng nhưng sau đó sớm bị loại bỏ do gây buồn nơn và nơn ói sau mổ q nhiều.

Charles Suckling, một nhà hóc học, đã tổng hợp ra halothan vào năm 1954. Thuốc được đưa vào sử dụng trên lâm sàng vào năm 1956 và đạt được sự ủng hộ cao trong vài năm đầu tiên. Sau đó, nhiều trường hợp hoại tử gan được cho là liên quan đến sử dụng halothane. Mặc dù đều tra năm 1964 cho thấy tỷ lệ suy gan không khác nhau giữa halothane và các loại thuốc mê khác cùng thời, tâm lý sợ halothane vẫn bị duy trì.

Thập niên 1960 đánh dấu sự ra đời của một khái niệm rất có giá trị là áp lực riêng phần cuối kỳ thở ra của thuốc mê bốc hơi. Seymore S. Kety (1915 – 2000) cho rằng tại thời điểm cân bằng, áp lực riêng phần của khí mê cuối lỳ thở ra sẽ bằng với áp lực riêng phần của khí mê tại não. Từ đó, khái niệm nồng độ phế nang tối thiểu (minimum alveolar concentration) được thiết lập, giúp BS GMHS hiểu rõ hơn mức độ vơ cảm với lượng khí mê đưa vào người bệnh.

Các năm sau đó đánh dấu sự ra đời của isoflurane, enflurane, desflurane và sevoflurane. Sevoflurane hiện đang là thuốc mê bốc hơi được sử dụng rất nhiều do đặc tính tỉnh mê nhanh của thuốc (Xem thêm bài Thuốc mê bốc hơi).

IX. LỊCH SỬ GMHS TẠI VIỆT NAM

Các ghi chép về lịch sử chuyên ngành GMHS trước năm 1975 bị thất lạc nhiều do nguyên nhân chiến tranh. Trong giai đoạn chiến tranh, gây mê thường do phẫu thuật viên thực hiện. Các trường hợp cịn lại có thể do các BS GMHS được các BS chuyên khoa người Pháp và Mỹ đào tạo. Cũng trong giai đoạn chiến tranh, các BS GMHS trong quân đội Mỹ đã rút ra nhiều kinh nghiệm và thay đổi trong thực hành lâm sàng, đặc biệt là về truyền máu trong sốc chấn thương.

</div>Trang 7<div class="page_container" data-page="7">

Sau chiến tranh, các BS Việt Nam bắt đầu quá trình chun khoa hóa về GMHS theo thời gian. Đến năm 1979, Hội GMHS Việt Nam được thành lập tại Hà Nội với 100 thành viên và PGS Tôn Đức Lang là chủ tịch đầu tiên. Số lượng các thành viên tiếp tục tăng theo thời gian và hiện nay Hội có khoảng 1000 BS GMHS trên toàn Việt Nam. Vào năm 1980, với sự giúp đỡ của BS J.Beiboer từ Hà Lan, Hội GMHS Việt Nam đã gia nhập Hiệp hội GMHS Thế giới (World Federation of Societies of Anaesthesiologists) và nhiều Hiệp hội chuyên khoa khác.

Phương pháp vô cảm chủ yếu trong giai đoạn trước thập niên 1990 tại Việt Nam là gây mê với khí mê ether, sau đó là halothane. Một số thuốc mê tĩnh mạch cũng được sử dụng để khởi mê như thiopental và ketamine. Các phương pháp gây tê trục thần kinh trung ương cũng phổ biến. Từ năm 1990 đến nay, trách nhiệm của BS GMHS tại Việt Nam đã được mở rộng đáng kể trong các lĩnh vực chuyên khoa như tuần hoàn ngoài cơ thể trong mổ tim hở, ghép tạng, gây tê vùng dưới hướng dẫn siêu âm, điều trị đau mạn tính, đánh giá trước mổ và cả các hoạt động ngồi phịng mổ như giảm đau ngoài màng cứng trong chuyển dạ, gây mê trong thủ thuật nội soi và chẩn đốn hình ảnh. Các loại phương tiện, thiết bị và thuốc hiện đại cũng được sử dụng tương đối rộng rãi tại Việt Nam.

Quá trình đào tạo chuyên khoa GMHS dành cho BS tại Việt Nam cũng ngày càng được chuẩn hóa với mục tiêu tiếp cận tiêu chuẩn của khu vực và thế giới. Hiện nay, BS đa khoa sau khi tốt nghiệp có thể học tiếp chun khoa GMHS thơng qua các chương trình đào tạo Sau đại học (nội trú, chuyên khoa cấp 1 và cấp 2) để có chứng chỉ hành nghề chuyên khoa. Các BS GMHS có thể tham gia nhiều chương trình đào tạo chuyên khoa GMHS tổ chức tại Pháp và các nước Đông Nam Á khác.

TÀI LIỆU THAM KHẢO – ĐỌC THÊM

1. Robinson D.H and Toledo A.H (2012), “History development of modern anesthesia”;

Journal of Investigative Surgery, 25, pp.141 – 149.

2. Lipnick M.S, Miller R.D and Gelb A.W (2020), “Anesthesia and Analgesia in the

global context”; Section Vietnam (Thi Thanh Nguyen and Thang Cong Quyet); in

Miller’s Anesthesia, 9th

edition, Elsevier, pp.41-42.

</div>Trang 8<div class="page_container" data-page="8">

THUỐC MÊ TĨNH MẠCH

Mục tiêu

1. Trình bày được tác dụng dược lý của một số loại thuốc mê tĩnh mạch

2. Trình bày được liều lượng, chỉ định và chống chỉ định của một số loại thuốc mê tĩnh

mạch

3. Trình bày được các tai biến, biến chứng khi sử dụng thuốc mê tĩnh mạch và cách xử trí I. ĐẠI CƯƠNG

Sự thức tỉnh được duy trì bởi sự tồn vẹn của 3 thành phần: vỏ não, hệ thống lưới hoạt hóa và thân não. Chỉ cần 1 trong 3 yếu tố bị ức chế thì cơ thể sẽ khơng cịn ở trạng thái tỉnh táo. Các thuốc mê khi vào cơ thể sẽ ức chế theo thứ tự vỏ não – hế thống dưới vỏ (hệ thống lưới và thân não) - tủy sống. Trong quá trình gây mê, mục tiêu của người gây mê là duy trì ức chế ở vỏ não và hệ thống lưới hoạt hóa. Khi ức chế đến mức tủy sống là gây mê rất sâu sẽ dẫn đến mạch chậm và tụt huyết áp.

Thuốc mê tĩnh mạch được định nghĩa là thuốc gây ra sự mất tri giác khi tiêm một lượng thuốc vừa đủ vào vòng tuần hồn. Một thuốc mê tĩnh mạch được xem là lí tưởng khi đáp ứng đầy đủ các tiêu chuẩn sau:

 Khởi mê nhanh và nhẹ nhàng mà không kèm theo các cử động bất thường, tăng trương lực cơ hoặc gây kích thích vật vã.

 Chỉ ảnh hưởng tối thiểu lên chức năng tuần hồn và hơ hấp

 Có đặc tính giảm đau

 Có tác dụng hồi tỉnh nhanh khi kết thúc mê không kèm theo các tác dụng phụ như khó chịu, vật vã, ảo giác, nôn và buồn nôn.

 Không giải phóng histamin

 Khơng kích thích tĩnh mạch và các tổ chức xung quanh mạch máu

 Hòa tan trong nước và giữ tính ổn định trong mơi trường hịa tan

II. NHĨM BARBITURAT – THIOPENTAL 1. Đặc điểm

Thiopental xuất hiện lần đầu vào năm 1932 có cơng thức hóa học là 5 – ethyl – 5’ – (1- methylbutyl)-2-thiobarbituric.

</div>Trang 9<div class="page_container" data-page="9">

Hình 1. Cấu trúc hóa học của một số thuốc mê tĩnh mạch

Thuốc điều chế ở dạng bột màu vàng, khi pha với nước cất hoặc nước muối 0.9% tạo thành dung dịch kiềm pH 10.8, có khả năng giữ được 24g, do đó thuốc có khả năng gây hoại tử mô và phản ứng với các dung dịch có tính acide khác. Thuốc có pKa = 7.6 nên phần lớn ở dạng khơng ion hóa trong mơi trường sinh lý. Nồng độ thuốc khuyến cáo là 2.5% ở người lớn và 1% ở trẻ em.

Thuốc tác động trên receptor của GABA (gamma-aminobutyric acid), là một protein xuyên màng với năm đơn vị dưới nhóm bao quanh một kênh ion chỉ cho Cl- đi qua. Trên receptor này có sự hiện diện của phức hợp phân tử nhỏ là chỗ bám của benzodiazepin, barbiturat, steroid và một số thuốc chống co giật. GABA là vị trí ức chế dẫn truyền thần kinh chủ yếu ở não và cả những vị trí trung gian trước hoặc sau synap của hơn 50% số synap trong cơ thể. GABA tác động trên receptor làm tăng lượng Cl

đi vào trong tế bào gây tăng phân cực, giảm tính kích thích thần kinh cơ và ức chế sau synap. Thiopental và một số barbiturat khác làm tăng thời gian tác dụng của GABA trên kênh Cl

2. Tác dụng trên hệ thần kinh trung ương

Ảnh hưởng của thiopental trên hệ thần kinh trung ương liên quan chặt chẽ với liều lượng và tốc độ tiêm thuốc. Sau liều khởi mê thông thường, bệnh nhân mất tri giác rất nhanh và ít bị kích thích bởi 2 lý do: não được nhận một lượng máu rất lớn và do thiopental rất tan trong mỡ ở pH sinh lý nên thuốc được hấp thu nhanh qua hàng rào máu não.

Thiopental làm giảm chuyển hóa ở não và giảm tiêu thụ oxy não nên làm giảm áp lực nội sọ. Thay đổi lưu lượng máu não, thể tích máu não và áp lực tưới máu não liên quan đến giảm sản xuất CO2.

</div>Trang 10<div class="page_container" data-page="10">

Thiopental được sử dụng rộng rãi trong khởi mê và duy trì mê nhờ tính ưu việt trên thần kinh trung ương. Ngoài ra, thuốc còn được lựa chọn để điều trị cơn động kinh khi những thuốc chống co giật khác khơng cịn tác dụng.

3. Tác dụng trên hệ tim mạch

Thiopental ức chế co bóp cơ tim tương ứng với liều thuốc sử dụng , thuốc còn làm giãn hệ tĩnh mạch , làm giảm hồi lưu tĩnh mạch về tim nên làm tụt huyết áp, giảm cung lượng tim. Sức cản mạch máu ngoại vi ít bị thay đổi.

Thuốc làm tăng nhịp tim, gây tăng đáng kể tiêu thụ oxy cơ tim, làm tăng nguy cơ thiếu máu cơ tim ở những bệnh nhân có suy vành. Thuốc ảnh hưởng lên huyết động ở những bệnh nhân có giảm thể tích tuần hồn và suy tim mất bù

4. Tác dụng trên hệ hô hấp

Thuốc gây ngưng thở thoáng qua sau liều bolus khởi mê (80% bệnh nhân), làm giảm tần số thở và thể tích thường lưu, giảm độ nhạy với CO2 và O2 , ức chế nhẹ phản xạ thanh quản.

5. Sử dụng trên lâm sàng

 Dùng để khởi mê ở liều 5 – 7 mg/kg

 Do thuốc có nguy cơ tích tụ và thải trừ chậm nên thiopental không được coi là thuốc tốt nhất để duy trì mê

 Thuốc được dùng để gây mê trong phẫu thuật thần kinh nhưng do thuốc tích lũy nên khó làm hồi tỉnh nhanh để đánh giá thần kinh khi cần. Thuốc có tác dụng bảo vệ não, tránh các tổn thương não do thiếu oxy , dùng để phòng ngừa các biến chứng thần kinh.

 Tác dụng phụ o Tụt huyết áp

o Ức chế hô hấp

o Hoại tử mơ nếu chích thuốc ra ngồi mạch máu o Chích vào ĐM gây co thắt, thiếu máu, đau

Cơng thức hóa học của thuốc là 2.6 di-isopropylphenol, khơng hịa tan trong nước ở pH 7, rất tan trong nước. Hiện nay, propofol được sản xuất dưới dạng dung dịch 1% chứa 10% dầu đậu nành, lecithin lòng đỏ trứng gà và glycerol. Dung dịch 2% được sử dụng cho dạng truyền liên tục. Cả 2 dạng nồng độ trên đều có nguy cơ nhiễm khuẩn nên ống thuốc propofol cần phải được sử dụng ngay sau khi mở. Dung dịch đệm EDTA hoặc sodium metabisulphite có vai trị làm giảm nguy cơ nhiễm trùng. Dung dịch propofol – lipuro có chứa triglycerid chuỗi dài và trung bình làm hạn chế sự tăng triglycerid trong máu và giảm tỉ lệ đau khi tiêm.

2. Tác dụng trên hệ thần kinh trung ương

Ở liều khởi mê, thuốc gây mất tri giác nhanh (sau 30 – 45 giây) do thuốc khuếch tán ngay lập tức vào hệ thần kinh trung ương do đặc tính rất tan trong mỡ. Propofol làm giảm lưu lượng

</div>Trang 11<div class="page_container" data-page="11">

máu não và giảm tiêu thụ oxy não nên làm giảm áp lực nội sọ. Áp lực tưới máu não cịn tùy thuộc vào huyết áp trung bình. Thuốc có tác dụng chống động kinh và có thể gây ra các cử động bất thường.

Sau khi tiêm tĩnh mạch, nồng độ thuốc trong máu giảm nhanh do thuốc khuếch tán vào các mô ngoại vi. Khi nồng độ thuốc trong máu giảm, thuốc khuếch tán ngược từ hệ thần kinh trung ương trở lại tuần hoàn chung.

3. Tác dụng trên hệ hô hấp

Propofol gây ức chế hô hấp phụ thuộc liều, làm giảm thể tích thường lưu và tần số thở, gây ngưng thở thoáng qua ở liều khởi mê bolus, ức chế phản xạ thanh quản, có tác dụng dãn phế quản. Mặc dù những ảnh hưởng này có thể phục hồi nhưng nó có thể kéo dài khi sử dụng propofol với liều cao hơn khuyến cáo hoặc khi phối hợp với các thuốc ức chế hô hấp khác.

4. Tác dụng trên hệ tim mạch

Thuốc làm giảm tiền tải, hậu tải và sức co bóp cơ tim dẫn đến tụt huyết áp và giảm cung lượng tim, đặc biệt ở những bệnh nhân có giảm thể tích tuần hoàn, mức độ hạ huyết áp tùy thuộc liều và tốc độ tiêm. Do có tác dụng ức chế phản xạ áp lực nên không gây tăng nhịp tim.

5. Tác dụng khác

 Đau khi tiêm: thường xuất hiện khi tiem vào những tĩnh mạch nhỏ ở cổ tay hay bàn tay,

tỉ lệ đau giảm khi tiêm thuốc vào các tĩnh mạch lớn

 Tác dụng kích thích: các triệu chứng như co cứng cơ, co giật có thể xuất hiện khi dùng

propofol , thường gặp ở giai đoạn hồi tỉnh.

 Không ảnh hưởng đến chức năng gan – thận

 Khơng gây sốt cao ác tính

 Khơng tăng cường tác dụng của thuốc dãn cơ

 Không gây tăng tiết histamine

6. Sử dụng trên lâm sàng

Propofol được sử dụng rộng rãi trên lâm sàng như là thuốc khởi mê, duy trì mê, gây mê ngồi phịng mổ và hay để an thần cho bệnh nhân tại ICU. Thuốc được sử dụng dưới dạng TCI (Target controlled infusion) để duy trì mê ở người lớn.

Liều khởi mê: 1.5 – 2.5 mg/kg, cần giảm liều ở bệnh nhân trên 55 tuổi hoặc bệnh nhân có giảm thể tích tuần hồn. Đối với bệnh nhân tại ICU, liều khởi đầu để an thần là 0.5 – 1 mg/kg, sau đó duy trì 0.5 – 4 mg/kg/giờ. Do tác dụng phụ trên hô hấp hiếm gặp nên propofol là thuốc được lựa chọn để đặt mask thanh quản.

IV. ETOMIDATE 1. Đặc điểm

Etomidate bắt đầu được sử dụng trên lâm sàng từ năm 1972. Thuốc có tính kiềm yếu với pKa 4.5, thuốc tan trong nước, gắn với albumin 76% ở pH sinh lý.

Thuốc tác dụng lên thụ thể GABAA làm thay đổi đặc tính của một số amino acid trên dưới nhóm beta receptor GABA nên làm thay đổi hoạt tính của kênh Cl

-2. Tác dụng trên hệ thần kinh trung ương

Ở liều khởi mê thông thường, thuốc gây mất tri giác nhanh và thời gian tác dụng ngắn, thuốc ít hoặc khơng gây tích lũy khi dùng liều nhắc lại. Một đặc tính quan trọng của etomidat là ranh giới an an toàn rộng, liều gây chết gấp 30 lần liều gây mê

Etomidat khơng có tác dụng giảm đau. Thuốc làm giảm chuyển hóa não và lưu lượng máu não nên làm giảm áp lực nội sọ, thường được lựa chọn trong phẫu thuật túi phình mạch máu não.

</div>Trang 12<div class="page_container" data-page="12">

3. Tác dụng trên tim mạch

Thuốc ít làm thay đổi nhịp tim, huyết áp và cung lượng tim nên là thuốc được lựa chọn để khởi mê cho bệnh nhân có huyết động khơng ổn định

4. Tác dụng trên hệ hô hấp

Thuốc làm giảm tần số thở và thể tích thường lưu tùy theo liều, có thể gây ngưng thở thống qua nhưng ít ức chế hơ hấp hơn propofol và thiopental, duy trì đáp ứng của trung khu hô hấp với PaCO2.

5. Các tác dụng khác

 Đau khi tiêm: xuất hiện trên 30 – 60% bệnh nhân, tỉ lệ này giảm khi etomidat được

sản xuất với chất đệm khác như triglycerid hoặc cyclodextrin

 Viêm tắc tĩnh mạch: tỉ lệ lên tới 20 – 30% sau 2 – 3 ngày, tỉ lệ này tăng lên khi thuốc

được tiêm vào các tĩnh mạch nhỏ

 Cử động bất thường: các triệu chứng này giảm khi sử dụng kèm với các thuốc an

thần như benzodiazepin hoặc opioid

 Nôn và buồn nôn sau phẫu thuật: xuất hiện ở 30% bệnh nhân

 Ức chế chức năng tuyến thượng thận: sử dụng kéo dài qua đường tĩnh mạch có thể

gây giảm chức năng tuyến thượng thận, vì vậy không nên truyền etomidat liên tục

hoặc duy trì mê

6. Sử dụng trên lâm sàng

Liều để khởi mê là 0.3 mg/kg, nên giảm liều ở người già

V. KETAMIN 1. Đặc điểm

Khác với các thuốc mê khác, cơ chế tác dụng của ketamin là ức chế dẫn truyền thần kinh glutamat tại receptor NMDA (N-methyl-D-aspartate). Sự ức chế receptor NMDA của ketamin là do cơ chế phong bế kênh ion. Chính điều nay gây ra tình trạng mê phân ly và tác dụng giảm đau của ketamin.

Hình 2. Thụ thể NMDA

</div>Trang 13<div class="page_container" data-page="13">

Thời gian khởi phát tác dụng của ketamin lâu hơn các thuốc mê tĩnh mạch khác, thường khoảng 2 phút, có thể kéo dài đến 8 phút. Thời gian tác dụng của ketamin phụ thuộc vào liều, ở liều 2 – 3 mg/kg thường gây mất tri giác trong khoảng 10 – 20 phút.

2. Tác dụng trên hệ thần kinh trung ương

Ketamin không gây ngủ nhưng gây ra một tình trạng mê phân ly được đặc trưng bởi an thần, ức chế vận động , gây quên, giảm đau nông và thờ ơ với ngoại cảnh .

Ketamin làm tăng lưu lượng máu lên não, tăng nhu cầu oxy não và dẫn đến tăng áp lực nội sọ.

Thuốc gây nói sảng khi tỉnh mê, mất định hướng và bứt rứt, co giật. Ảo giác khi tỉnh mê có thể kéo dài 24g, có thể hạn chế bằng cách tránh các kích thích, phối hợp với thuốc phiện, midazolam

3. Tác dụng trên hệ tim mạch

Ketamin gây nhịp nhanh, tăng cung lượng tim và tăng nồng độ noradrenalin trong máu. Huyết áp tâm thu, huyết áp tâm trương và sức cản mao mạch phổi đều tăng từ 20 – 40%.

4. Tác dụng trên hệ hô hấp

Thuốc làm tăng nhẹ tần số thở, làm giảm phản xạ hô hấp với sự thay đổi PaCO2 và PaO2

nhưng ít hơn benzodiazepin. Phản xạ ho và co thắt phế quản hiếm gặp nên sử dụng an toàn trên bệnh nhân có hen phế quản.

 Những chỉ định khác: thông tim, thay băng vết bỏng hoặc những can thiệp nhỏ. Vì thuốc ít ức chế hơ hấp nên đuọc lựa chọn đầu tiên cho những trường hợp cấp cứu chưa kiểm soát được đường thở.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Peck TE and Hill SA (2014), “General anaesthetics agents”. Pharmacology for Anaesthesia and

Intensive Care, Cambridge University Press, 4th edition, pp.93-125.

2. Dershwitz M (2011), “Intravenous induction agents”. Essential clinical anesthesia, Cambridge University Press, pp.227-232.

</div>Trang 14<div class="page_container" data-page="14">

THUỐC MÊ HÔ HẤP

MỤC TIÊU:

1. Phân biệt được các loại thuốc mê hô hấp thường dùng 2. Phát biểu được các đặc điểm dược lý của thuốc mê hô hấp

3. Phân tích và so sánh các tác dụng lên hệ cơ quan của các thuốc mê bốc hơi nhóm halogen khác nhau

1. MỞ ĐẦU:

Thuốc mê hô hấp dùng để chỉ các loại thuốc được đưa vào cơ thể dưới dạng khí. Các thuốc này bao gồm N2O (là khí ở nhiệt độ phịng) và các thuốc mê bốc hơi (tồn tại ở dạng lỏng ở nhiệt độ phòng). Các thuốc mê bốc hơi hiện đại bao gồm các thuốc nhóm halogen như halothane, enflurane, isoflurane, sevoflurane và desflurane. Thuốc mê hô hấp là loại thuốc thường dùng nhất trong duy trì mê vì dễ dàng trong sử dụng và theo dõi cũng như cách tính tốn tác dụng lâm sàng tương ứng với nồng độ cuối kỳ thở ra đáng tin cậy.

2. MỘT SỐ KHÁI NIỆM VỀ DƯỢC LÝ 2.1.Nồng độ phế nang tối thiểu

Nồng độ phế nang tối thiểu (minimum alveolar concentration - MAC) là nồng độ của thuốc mê hô hấp trong phế nang tại điểm cân bằng và cho phép 50% người bệnh khơng có cử động dưới tác động của kích thích phẫu thuật (rạch da) ở 1 atmostphere. MAC của thuốc mê hô hấp tương ứng với ED50 của các thuốc khác. Do các thuốc mê hô hấp được sử dụng trong điều kiện áp suất khoảng 1 atm (áp suất khí quyển tại nơi ngang mực nước biển) nên giá trị tăng thêm của MAC lên áp lực khí quyển thường khơng được tính đến. Điều này dẫn đến việc đánh giá nồng độ là yếu tố đo lường quyết định của thuốc mê hô hấp trong khi áp suất riêng phần (partial pressure) của thuốc mới là yếu tố đo lường quyết định trong thực hành.

Vị trí tác dụng của thuốc mê hơ hấp là tại não. Trong điều kiện toàn bộ áp lực riêng phần của thuốc mê hô hấp trong phế nang được khuếch tán hoàn toàn vào máu để đạt trạng thái cân bằng (áp lực phế nang = áp lực trong máu) và khơng có rối loạn tưới máu não, tác dụng của thuốc mê sẽ xuất hiện khoảng vài phút sau khi thuốc mê xuất hiện trong khí cuối kỳ thở ra.

Các yếu tố làm tăng và giảm MAC được trình bày trong Bảng 1.

Bảng 1. Các yếu tố làm tăng và giảm MAC

Yếu tố làm tăng MAC Yếu tố làm giảm MAC Trẻ em

Tăng thân nhiệt Cường giáp

Catecholamine và thuốc đồng vận giao cảm Sử dụng thuốc nhóm á phiện kéo dài Nghiện rượu

Amphetamine (mới sử dụng) Tăng natri máu

Giai đoạn sơ sinh

Trong thực hành, nồng độ thuốc mê cuối kỳ thở ra thường được sử dụng để đánh giá nồng độ thuốc mê trong phế nang. Tuy nhiên, điều này chỉ đúng trong điều kiện khơng có khoảng

</div>Trang 15<div class="page_container" data-page="15">

chết và shunt tại phế nang, vì hai tình trạng này sẽ làm nồng độ thuốc mê tại phế nang và cuối kỳ thở ra khác nhau.

MAC tỷ lệ nghịch với độ mạnh và tính tan trong lipid của thuốc mê. Trong khi đó, hệ số hồn tan máu – khí (blood:gas partition coefficient) cho biết tính tan trong máu (hay trong nước) của thuốc mê, không liên quan đến MAC và có ảnh hưởng lên tốc độ khởi mê (hay thời gian tiềm phục) và thức tỉnh. MAC là giá trị trung bình thu thập trong dân số, khơng cho phép dự đoán đáp ứng của một cá nhân đối với thuốc.

Bảng 2. Giá trị MAC và hệ số hịa tan máu - khí

Thuốc mê Hệ số hịa tan máu – khí MAC

Trong thực hành lâm sàng, có một số loại MAC khác nhau:

- MAC thức tỉnh: Giá trị MAC mà tại đó, người bệnh xuất hiện trở lại đáp ứng với y lệnh lời nói, xảy ra trong q trình tỉnh mê. Với đa số các thuốc mê hô hấp, MAC thức tỉnh ở vào khoảng 0,33 MAC. Điều đáng lưu ý là việc chuyển từ thức tỉnh sang mất tri giác đòi hỏi giá trị 0,4 – 0,5 MAC.

- MAC đặt nội khí quản: Giá trị MAC mà tại đó người bệnh khơng có cử động hoặc ho khi đặt ống nội khí quản. MAC đặt NKQ có giá trị khoảng 2,0 MAC

- MAC-BAR (block the autonomic response) là giá trị MAC mà tại đó chúng ta phong bế đáp ứng giao cảm (không tăng huyết áp, nhịp tim hoặc giải phóng catecholamine) khi rạch da. MAC-BAR có giá trị vào khoảng 1,6 – 1,7 MAC

2.2.Động học của thuốc mê hô hấp

Tại trạng thái cân bằng, áp lực riêng phần của thuốc mê hô hấp trong phế nang (PA) sẽ bằng với trong máu động mạch (Pa) và tương ứng với giá trị tại não (PB). Do đó, PA là giá trị gián tiếp của PB. Tuy nhiên, trạng thái cân bằng hoàn toàn (khi phân suất thuốc mê trong phế nang bằng phân suất trong khí hít vào tức là FA/FI = 1) sẽ rất khó đạt được do thời gian cần thiết sẽ kéo dài vài giờ.

Nhiều yếu tố sinh lý và dược lý ảnh hưởng lên tốc độ đạt cân bằng của các thuốc mê hô hấp.

2.2.1. Thơng khí phế nang

Tăng thơng khí phế nang sẽ làm tăng PA nhanh chóng, do đó PB cũng tăng nhanh và thời gian tiềm phục của gây mê sẽ nhanh hơn. Dung tích cặn chức năng (functional residual capacity – FRC) lớn sẽ làm pha loãng nồng độ khí hít vào nên thời gian tiềm phục sẽ chậm hơn. Ngược lại, người bệnh có FRC nhỏ sẽ làm PA tăng nhanh hơn nên thời gian tiềm phục sẽ

nhanh hơn.

</div>Trang 16<div class="page_container" data-page="16">

Hình 1. Sự thay đổi FA/FI của các thuốc mê hô hấp khác nhau (FA: phân suất của thuốc mê hô hấp trong phế nang; FI: phân suất thuốc mê hơ hấp trong khí hít vào)

2.2.2. Nồng độ thuốc mê trong khí hít vào

Nồng độ thuốc mê trong khí hít vào tăng sẽ làm tăng nhanh PA nên giúp thời gian tiềm phục nhanh hơn.

2.2.3. Cung lượng tim

Cung lượng tim cao có khuynh hướng duy trì chênh lệch nồng độ (concentration gradient) giữa phế nang và mạch máu phổi, do đó PA sẽ tăng chậm. Ngược lại, cung lượng tim thấp giúp đạt cân bằng nhanh hơn. Nói cách khác, cung lượng tim cao tương tự như một thể tích lớn mà thuốc mê cần làm đầy trước khi khuếch tán vào não. Tuy nhiên, các thuốc mê thế hệ mới (tương đối ít tan trong máu) ít bị ảnh hưởng bởi cung lượng tim hơn so với các thuốc mê tan nhiều trong máu.

2.2.4. Tính hịa tan của thuốc mê trong máu (Hệ số máu – khí)

Hệ số máu – khí là tỷ số giữa lượng thuốc mê trong máu và trong khí khi đạt tình trạng cân bằng ở 37oC.

Các thuốc mê có hệ sơ máu – khí cao (tính tan trong máu cao) được cho là có thời gian tiềm phục nhanh. Tuy nhiên, điều này không đúng vì thuốc mê sẽ tồn tại ít ở dạng áp suất riêng phần (không tan) trong máu hơn, mặc dù tổng lượng thuốc trong máu có giá trị lớn. Áp suất riêng phần của thuốc mê trong máu và trong não mới là yếu tố quan trọng để giúp tăng độ mê hơn là tổng lượng thuốc mê trong máu. Nói cách khác, thuốc mê có tính hịa tan nhiều sẽ cần một lượng lớn để gây bão hòa máu trước khi khuếch tán vào não. Các thuốc mê có tính hịa tan thấp sẽ có áp suất riêng phần lớn hơn, do đó thời gian tiềm phục và tỉnh mê sẽ nhanh hơn.

2.2.5. Hiệu ứng nồng độ

Hiệu ứng nồng độ mô tả ảnh hưởng động học khi hít một loại khí có nồng độ cao (phân suất cao trong hỗn hợp khí hít vào). Khi một loại khí có nồng độ cao được hít vào, đa số loại khí khuếch tán vào phổi chính là loại khí đó. Khi thể tích phế nang bị giảm đi do sự khuếch

</div>Trang 17<div class="page_container" data-page="17">

tán này trong 1 nhịp thở, thể tích thường lưu hít vào trong nhịp thở kế tiếp sẽ tăng để bù đắp thể tích đã mất. Hiện tượng này làm tăng thơng khí phế nang trong giai đoạn khí khuếch tán nhanh vào máu (rapid uptake). Hiệu ứng nồng độ cao thường chỉ dùng để mô tả động học của N2O do đây là khí duy nhất an tồn khi cho qua đường hơ hấp ở nồng độ cao.

2.2.6. Hiệu ứng khí thứ 2

Hiệu ứng khí thứ 2 mơ tả ảnh hưởng của sự hiện diện một khí có nồng độ cao như N2O lên đường cong FA/FI của khí thứ 2 có nồng độ thấp hơn (ví dụ isoflurane trong Hình 2)

Hình 2. Hiệu ứng khí thứ 2 cho thấy sự gia tăng của FA/FI của isoflurane khi sử dụng kèm theo N2O nồng độ cao (70%) so với khơng có N2O.

Việc hấp thu của N2O có thể tích và nồng độ cao sẽ làm gia tăng nồng độ của isoflurane trong phế nang. Quá trình hấp thu này cũng làm tăng thơng khí phế nang trong phổi do tăng thể tích thường lưu hít vào như đã mô tả trong hiệu ứng nồng độ. Đối với các thuốc mê ít tan trong nước hơn như sevoflurane hoặc desflurane, hiệu ứng khí thứ 2 ít có ảnh hưởng hơn trong thực hành lâm sàng.

2.2.7. Chuyển hóa

Cytochrome P450 của gan (CYP2E1) chuyển hóa liên kết giữa carbon (ký hiệu C) và halogen trong thuốc mê để phóng thích ion halogen (F-, Cl-, Br-), có thể gây độc gan và thận. Liên kết C – F là liên kết bền nhất và chỉ bị chuyển hóa ở mức tối thiểu trong khi các liên kết C – Cl, C- Br và C – I kém bền hơn và dễ bị chuyển hóa hơn.

Bảng 3. Chuyển hóa của các thuốc mê hơ hấp

Thuốc mê % bị chuyển hóa Chất chuyển hóa

Halothane 20 Acid trifluoroacetic, Cl-, Br -Sevoflurane 3,5 Muối fluorides vô cơ và hữu cơ

Chất A trong trường hợp có vơi lime soda và nhiệt độ cao (chất B, C, D và E)

Enflurane 2 Muối fluorides vô cơ và hữu cơ Isoflurane 0,2 Acid trifluoroacetic và F -Desflurane 0,02 Acid trifluoroacetic

3. NITROUS OXIDE N2O:

N2O là một khí khơng màu, mùi ngọt, khơng gây kích thích hơ hấp, được điều chế từ nhiệt phân ammoni nitrate ở 250oC. Thuốc có tính giảm đau mạnh nhưng tính gây mê yếu, thường

</div>Trang 18<div class="page_container" data-page="18">

dùng kèm O2 với nồng độ 50% (hỗn hợp Entonox), kết hợp với thuốc mê bốc hơi hay thuốc mê tĩnh mạch khác. Cơ chế hoạt động chính xác của N2O chưa rõ, giả thuyết hiện nay là N2O tác dụng lên thụ thể NMDA (N-methyl-D-aspartate) trong hệ thần kinh trung ương.

N2O khuếch tán nhanh vào các khoang chứa khơng khí gây tăng áp lực (tai giữa) hay tăng thể tích các khối khí trong cơ thể (lòng ruột hay khối khí thuyên tắc)  Chống chỉ định sử dụng N2O trên người bệnh bị tràn khí màng phổi chưa dẫn lưu hoặc sau khi lặn.

Các tác dụng của N2O

 Hô hấp: Gây giảm nhẹ thế tích thường lưu nhưng thường được bù trừ bằng tăng nhịp thở nên thơng khí phút và PaCO2 thường không thay đổi

 Tim mạch: Mặc dù N2O có tác dụng ức chế cơ tim trực tiếp, thuốc cũng làm tăng hoạt tính giao cảm thông qua tác động lên thần kinh trung ương. Do đó, thuốc làm thay đổi chức năng tim mạch rất ít. Tuy nhiên, trên người bệnh suy tim và khơng có khả năng huy động hoạt tính giao cảm nội tại, tác dụng ức chế cơ tim của N2O có thể làm giảm cung lượng tim. Thuốc khơng làm tăng tính nhạy cảm của tim với các catecholamines

 Thần kinh trung ương: N2O làm tăng lưu lượng máu não và có thể cần tránh sử dụng trong một số trường hợp tăng áp lực nội sọ

N2O có thể gây ra hiệu ứng giảm oxy (O2) máu do khuếch tán. Hiện tượng này xảy ra vào cuối cuộc gây mê khi hỗn hợp N2O/O2 được thay thế bằng khí (gồm có N2/O2). Do N2O khuếch tán ngược vào phế nang từ máu có thể tích lớn hơn thể tích N2 khuếch tán vào mao mạch phổi nên xảy ra tình trạng pha lỗng các khí trong phế nang, gây giảm áp suất riêng phần của oxytrong phế nang, dẫn đến giảm oxy máu. Hiện tượng này có thể tránh được nếu thay hỗn hợp N2O/O2 bằng O2 100% vào cuối cuộc gây mê.

Do gia tăng nồng độ N2O trong khí hít vào có thể làm giảm nồng độ oxy trong khí hít vào, tạo ra hỗn hợp gây giảm oxy máu nên các van điều chỉnh lưu lượng N2O trên các máy gây mê đều có bộ phận an tồn kết nối với van điều chỉnh lưu lượng oxy. Điều này sẽ làm cho việc tăng lưu lượng N2O đến một giá trị ngưỡng sẽ làm tăng tương ứng lưu lượng oxy trong khí hít vào.

N2O gây oxy hóa ion cobalt hiện diện trong vitamin B12, khiến cho vitamin này ức chế men methionine synthetase. N2O cũng ức chế trực tiếp men này. Hậu quả là giảm tổng hợp methionine, thymidine, tetrahydrofolate và ADN. Tiếp xúc với N2O trong vài giờ có thể gây thay đổi nguyên bào khổng lồ (megaloblast) của tủy xương trong khi thời gian tiếp xúc kéo dài hơn (vài ngày) có thể gây mất bạch cầu hạt. Sự phục hồi có thể mất vài ngày, thời gian cần thiết để tổng hợp mới men methionine synthetase hoặc thông qua bổ sung acid folinic, nguồn để tổng hợp tetrahydrofolate. Do đó, tiếp xức lâu dài với N2O có thể gây các hội chứng thần kinh là hậu quả của việc mất hoạt tính của vitamin B12.

Các nghiên cứu thực nghiệm trên động vật cho thấy N2O có thể gây quái thai trên chuột nhưng độc tính này được phịng ngừa khi bổ sung acid folinic. Mặc dù chưa bao giờ chứng minh được điều này trên người, N2O vẫn không được sử dụng trên phụ nữ có thai ở 3 tháng đầu thai kỳ.

4. THUỐC MÊ BỐC HƠI NHÓM HALOGEN:

Thuốc mê bốc hơi nhóm halogen bao gồm các thuốc halothane, enflurane, isoflurane, desflurane và sevoflurane (Hình 3). Cơ chế tác dụng chính xác của các thuốc này vẫn chưa rõ. Rất nhiều kênh ion giúp dẫn truyền thần kinh trong hệ thần kinh trung ương nhạy cảm với thuốc mê bốc hơi và có thể có vai trị trong cơ chế tác dụng của các thuốc này.

</div>Trang 19<div class="page_container" data-page="19">

Hình 3. Cấu trúc hóa học của các thuốc mê bốc hơi nhóm halogen

4.1.Halothane

Halothane là một hydrocarbon có chứa nguyên tố halogen, kém bền với ánh sáng. Thuốc có thể tan trong cao su và phóng thích trở lại hệ thống ống thở ngay cả khi đã tắt bình bốc hơi (thiết bị cung cấp thuốc). Thuốc ngày càng ít được sử dụng và đang bị thay thế bằng sevoflurane.

Tác dụng của halothane (xem thêm bảng 4):

- Hơ hấp: Thuốc có mùi ngọt và khơng gây kích thích nên phù hợp để sử dụng trong khi khởi mê. Thuốc gây giảm thơng khí phút khi dùng ở nồng độ cao. Do đặc tính gây giãn phế quản, thuốc là chọn lựa tốt cho người bệnh bị hen phế quản.

- Tim mạch: halothane có rất nhiều ảnh hưởng lên tim mạch. Thuốc làm tăng trương lực đối giao cảm và ức chế cơ tim trực tiếp nên làm giảm cung lượng tim. Ngồi ra, thuốc cịn làm cơ tim tăng nhạy cảm với catecholamine nên phải hết sức lưu ý việc sử dụng thuốc tê có pha adrenaline và các catecholamine ngoại sinh.

- Thần kinh trung ương: halothane làm tăng lưu lượng máu não nhiều nhất trong các thuốc mê nhóm halogen, dẫn đến tăng đáng kể áp lực nội sọ khi nồng độ > 0,6 MAC. Thuốc cũng làm giảm nhu cầu oxy của não.

Trên 25% halothane được oxy hóa bởi cytochrome P450 để cho ra acid trifluoroacetic và các ion Cl-, Br-. Halothane có độc tính trên gan với 2 dạng tổn thương:

- Dạng có hồi phục với biểu hiện dưới lâm sàng (subclinical), chủ yếu là tăng men transaminases của gan .

- Dạng hoại tử gan tối cấp (viêm gan do halothane). Trifluoroacetyl chloride là 1 chất chuyển hóa của halothane, có thể gắn với các protein của gan, kích hoạt sản xuất kháng thể. Chẩn đoán viêm gan do halothane dựa vào loại trừ tất cả các trường hợp tổn thương gan khác. Các yếu tố nguy cơ của tình trạng này là: tiếp xúc nhiều lần, béo phì, độ tuổi trung niên và giới nữ. Cần tránh sử dụng halothane nếu đã sử dụng trước đây

</div>Trang 20<div class="page_container" data-page="20">

trong vịng 3 tháng, có tiền căn có tác dụng khơng mong muốn của halothane hoặc có bệnh gan từ trước. Về lý thuyết, tất cả các thuốc mê halogen đều có thể gây phản ứng tương tự viêm gan do halothane nhưng do tỷ lệ chuyển hóa thuốc quá thấp nên khả năng xảy ra cũng rất hiếm.

4.2.Isoflurane

Isoflurane là một methyl ethyl ether, là đồng phân hóa học của enflurane (Hình 3), được sử dụng rộng rãi trong gây mê.

Tác dụng của isoflurane (xem thêm Bảng 4):

- Hô hấp: Isoflurane ức chế thơng khí nhiều hơn halothane nhưng kém hơn enflurane. Thơng khí phút sẽ giảm trong khi nhịp thở và PaCO2 tăng. Thuốc ít khi được sử dụng trong khởi mê do có mùi khó chịu, có thể gây tăng kích thích đường thở trên, ho và nhịn thở (breath-holding). Tuy nhiên, dù có mùi khó chịu, isoflurane có tác dụng giãn

phế quản

- Tim mạch: Thuốc làm giảm kháng lực mạch máu hệ thống và gây tăng nhịp tim phản ứng (phản xạ xoang cảnh được bảo tồn). Thuốc gây giảm nhẹ sức co bóp cơ tim và cung lượng tim. Mặc dù có ý kiến cho rằng thuốc gây cướp máu mạch vành, các nghiên cứu gần đây cho thấy nếu vẫn duy trì được tưới máu mạch vành thì hiện tượng này không xảy ra. Thuốc có thể có tính chất bảo vệ cơ tim thông qua tác dụng trên

kênh K+ phụ thuộc ATP.

- Thần kinh trung ương: Tương tự các thuốc bốc hơi, isoflurane có tác dụng tạo cân bằng tốt giữa giảm nhu cầu oxy của não và tăng nhẹ lưu lượng máu não. Cơ chế tự

điều hòa của não được bảo tồn khi nồng độ isoflurane đạt giá trị đến 1 MAC.

Chỉ có 0,2% thuốc được chuyển hóa và chất chuyển hóa khơng có độc tính. Cấu trúc – CHF2 trong cơng thức hóa học của isoflurane có thề phản ứng với vôi soda lime tạo ra CO trong điều kiện sử dụng hệ thống gây mê với khơng khí khơ kéo dài.

Bảng 4. So sánh tác dụng của các thuốc mê bốc hơi nhóm halogen

Chỉ số Halothane Isoflurane Enflurane Desflurane Sevoflurane

Thể tích thường

Nhịp tim ↓↓ ↑↑ ↑ ↑ (↑↑ > 1,5 MAC) Không

Không Có thể Khơng Khơng Khơng Lưu lượng máu

tạng

Tăng nhạy với catecholamine

Lưu lượng máu

</div>Trang 21<div class="page_container" data-page="21">

suppression) suppression) kinh (đỉnh

Sevoflurane là một isopropyl methyl ether chứa nhiều nguyên tố F, có mùi dễ chịu, MAC thấp và hệ số hòa tan máu-khí tương đối thấp.

Tác dụng của sevoflurane:

- Hô hấp: sevoflurane là thuốc tốt để sử dụng trong khởi mê do có mùi dễ chịu và đặc tính vật lý phù hợp. Thuốc gây ức chế hơ hấp với giảm thơng khí phút và tăng PaCO2. - Tim mạch: Thuốc làm giảm kháng lực mạch máu hệ thống (kể cả mạch máu não và

mạch vành) và do không tăng nhịp tim nên huyết áp sẽ giảm. Thuốc khơng làm thay đổi sức co bóp cơ tim và không làm cho tim tăng nhạy cảm với catecholamine.

- Thần kinh trung ương (xem thêm bảng 4): So với halothane, có bằng chứng cho thấy trẻ em có tỷ lệ kích động và sảng sau mổ (trong giai đoạn hồi tỉnh) hơn khi sử dụng sevoflurane.

Thuốc được chuyển hóa tại gan nhiều hơn so với các loại thuốc mê bốc hơi khác (trừ halothane) để cho ra hexafluoro-isopropanolol và ion F- vơ cơ (có thể gây độc thận). Các hợp chất A, B, C, D và E đã được xác định khi sevoflurane phản ứng với vơi hấp thu CO2. Chỉ có chất A và B (ít độc hơn) là có tồn tại ở lượng đủ để phân tích. Việc hình thành các chất này được tạo thuận lợi khi có KOH trong vơi hấp thu CO2 hơn là NaOH. Q trình phản ứng này tạo ra nhiệt và gây tiêu thụ sevoflurane. Chất A gây độc trên chuột với nồng độ cao. Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây cho thấy lượng chất A sinh ra với lưu lượng sevoflurane 0,25L/phút trong 5 giờ liên tục cũng rất thấp và khơng liên quan gì đến rối loạn chức năng thận khi thực hiện xét nghiệm.

4.4.Enflurane

Enflurane là một ethyl methyl ether, đồng phân của isoflurane. Thuốc ngày càng ít được sử dụng và bị thay thế bằng các thuốc khác. Với nồng độ cao, thuốc gây ra các đỉnh nhọn và các sóng 3 Hz trên EEG, giống như biểu hiện của động kinh cơn lớn. Không nên sử dụng enflurane trên người bệnh có suy giảm chức năng thận do chất chuyển hóa là ion F-

C. Tại nhiệt độ này, thuốc bốc hơi rất mạnh nên gây nguy hiểm nếu dùng bình bốc hơi truyền thống. Bình bốc hơi dành cho desflurane là bình bốc hơi điện tử Tec6 có thể dùng nhiệt độ 39oC ở 2 atm. Thuốc có hệ số hịa tan máu-khí thấp nên đảm bảo khởi mê và tỉnh mê nhanh. Thuốc gây hiệu ứng nhà kính nhiều hơn sevoflurane và isoflurane.

Tác dụng của desflurane:

</div>Trang 22<div class="page_container" data-page="22">

- Hơ hấp: deaflurane có tác dụng lên hơ hấp tương tự các thuốc cùng nhóm. Tăng nồng độ thuốc gây giảm thơng khí phút và tăng PaCO2. Desflurane có mùi khó chịu nên gây ho và nhịn thở, khơng thích hợp để khởi mê

- Tim mạch: Một số tác giả cho rằng thuốc có tác dụng tương tự isoflurane. Tuy nhiên, trên người bệnh có bệnh tim thiếu máu cục bộ, nồng độ > 1 MAC có thể gây kích thích tim mạch (nhịp tim nhanh và tăng huyết áp). Thuốc không làm cơ tim tăng nhạy cảm với catecholamine và làm giảm kháng lực mạch máu não và mạch vành.

Chỉ có 0,02% thuốc được chuyển hóa nên khả năng gây độc là rất thấp.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Sébastian Ponsonnard et Nathalie Nathan (2014), "Agents anesthésiques par

inhalation". Traité d'anesthésie et de réanimation, Lavoisier, pp.128 - 151.

2. Peck TE and Hill SA (2014), “General anaesthetics agents”. Pharmacology for

Anaesthesia and Intensive Care, Cambridge University Press, 4th edition, pp.93-125.

3. Philip JH (2011), “Inhalation anesthetics”. Essential clinical anesthesia, Cambridge University Press, pp.213-217.

</div>Trang 23<div class="page_container" data-page="23">

THUỐC GIÃN CƠ

MỤC TIÊU:

1. Mô tả hoạt động của acetylcholine tại tiếp hợp thần kinh cơ

2. Nêu được cơ chế tác dụng và các tác dụng không mong muốn của thuốc giãn cơ khử cực 3. Phân biệt các đặc điểm dược lý của các nhóm thuốc giãn cơ khơng khử cực

4. Trình bày nguyên tắc theo dõi giãn cơ

5. Nêu cơ chế tác dụng của các thuốc hóa giải giãn cơ

1. MỞ ĐẦU:

Trong gây mê hồi sức, các thuốc giãn cơ (còn gọi là thuốc ức chế tiếp hợp thần kinh cơ) đã được sử dụng từ hơn nửa thế kỷ nay với mục đích chủ yếu là tạo thuận lợi cho đặt ống nội khí quản, thơng khí cơ học và phẫu thuật. Các thuốc giãn cơ khơng có tác dụng gây mất tri giác, khơng giảm đau và khơng gây qn. Do đó, thuốc giãn cơ chỉ được sử dụng khi người bệnh đã được gây mê hoặc trong trạng thái an thần sâu nhằm tránh việc liệt cơ khi vẫn còn tỉnh táo. Thuốc giãn cơ có tác dụng trên tồn bộ cơ vân của cơ thể, bao gồm cả các cơ hô hấp, nên sẽ gây liệt cơ, khiến người bệnh mất khả năng tự thở. Do đó, khi sử dụng thuốc giãn cơ, cần phải chuẩn bị sẵn sàng các phương tiện kiểm soát đường thở, nguồn oxy và hệ thống hút. Chọn lựa thuốc giãn cơ trên lâm sàng phụ thuộc vào mức độ giãn cơ cần thiết thay đổi theo từng loại phẫu thuật hoặc từng thời điểm của một loại phẫu thuật, bệnh lý nền của người bệnh và yêu cầu liên quan đến quá trình gây mê như cần khởi mê nhanh hoặc đặt ống nội khí quản khó. Việc hiểu biết sinh lý dẫn truyền thần kinh cơ là rất quan trọng để có thể thực hành tốt việc sử dụng và theo dõi mức độ giãn cơ trong gây mê hồi sức.

2. SINH LÝ DẪN TRUYỀN THẦN KINH CƠ:

Khoảng cách giữa sợi thần kinh vận động và tế bào cơ là tiếp hợp thần kinh cơ (còn gọi là liên kết thần kinh cơ, neuromuscular junction). Màng tế bào đầu tận thần kinh và sợi cơ được chia cắt bởi một khoảng hẹp gọi là khe synape. Tiếp hợp thần kinh cơ trên người trưởng thành được tạo thành từ 3 tế bào tạo nên synape, bao gồm tế bào Schwann, thần kinh vận động và sợi cơ. Neuron vận động bắt nguồn từ sừng trước tủy sống sẽ có vai trị phân bố thần kinh cho cơ. Mỗi sợi cơ chỉ nhận một synape. Neuron vận động sẽ mất lớp myelin tại vị trí tận cùng gần sợi cơ và tạo ra một chùm các nhánh tận được che phủ bởi tế bào Schwann và phủ lên bề mặt cơ. Các tế bào Schwann phủ lên sợi cơ, đóng tiếp hợp thần kinh cơ và cách ly nó với dịch ngoại bào. Màng tế bào đầu tận thần kinh mỏng và có chứa nhiều vi hạt. Trên bề mặt tế bào cơ có các khe tiếp hợp tiên phát và thứ phát, chứa rất nhiều thụ thể acetylcholine.

</div>Trang 24<div class="page_container" data-page="24">

Hình 1. Cấu trúc của tiếp hợp thần kinh cơ (A) và hình ảnh phóng thích acetylcholine tại màng

neuron của tiếp hợp này (B). (Nguồn: Textbook of Physiology, Guyton, 2006)

Acetylcholine được tổng hợp và dự trữ trong các vi hạt tại đầu tận sợi trục thần kinh vận động. Mỗi hạt chứa khoảng 5.000 đến 10.000 phân tử. Acetylcholine trong tiếp hợp thần kinh được chia làm hai phần. Phần nhỏ được trữ trong các vi hạt hoạt động, có thể sử dụng ngay. Phần còn lại tồn tại trong các hạt dự trữ và tồn tại tự do trong bào tương. Khi tế bào thần kinh bị kích thích, điện thế hoạt động sẽ được tạo ra và di chuyển đến đầu tận thần kinh, gây mở kênh ion phụ thuộc điện thế và xuất hiện dòng Ca2+ đi vào tế bào. Điều này dẫn đến việc có 200 – 400 vi hạt hoạt động hòa nhập vào màng tế bào sợi trục và phóng thích Acetylcholine vào khe synape (Hình 1). Acetylcholine phóng thích ra sẽ gắn lên thụ thể của sợi cơ và khử cực sợi cơ qua việc mở các kênh ion. Điều này tạo ra điện thế hoạt động của sợi cơ và lan đến các sợi cơ kế cận, giúp tạo ra hiện tượng co cơ.

3. PHÂN LOẠI THUỐC GIÃN CƠ:

Có 2 loại thuốc giãn cơ chính là giãn cơ khử cực và khơng khử cực. Giãn cơ khử cực có cấu trúc vật lý tương tự acetylcholine, là chất đồng vận (còn gọi là chủ vận) trực tiếp lên thụ thể acetylcholine (đối kháng không cạnh tranh của acetylcholine). Thuốc sẽ gây ra khử cực màng của cơ xương và gây co cơ, sau đó gây liệt cứng cơ. Điều này xảy ra do thuốc có tính gắn kết (cịn gọi là ái tính) của thuốc với thụ thể acetylcholine cao hơn chính acetylcholine. Hiện nay, thuốc giãn cơ khử cực duy nhất còn sử dụng trên lâm sàng là succinylcholine.

Các thuốc giãn cơ không khử cực là các thuốc đối kháng cạnh tranh với acetylcholine tại màng sau synape. Lượng acetylcholine hiện diện tại khe synape cũng như số lượng thụ thể acetylcholine đã được chiếm giữ sẽ ảnh hưởng đến mức độ phong bế thần kinh cơ của thuốc giãn cơ không khử cực. Tác dụng giãn cơ thường đạt được khi > 75% thụ thể acetylcholine bị chặn. Các loại thuốc này thường được sử dụng trong GMHS để tạo tình trạng liệt cơ dược lý cần thiết cho gây mê và phẫu thuật. Các thuốc giãn cơ không khử cực được phân thành các nhóm khác nhau dựa trên cấu trúc hóa học, thời gian tác dụng và độ mạnh.

4. THUỐC GIÃN CƠ SỬ DỤNG TRONG THỰC HÀNH LÂM SÀNG 4.1. Thuốc giãn cơ khử cực

Succinylcholine là thuốc giãn cơ khử cực duy nhất được dùng trên lâm sàng. Thuốc có cấu trúc hóa học tạo thành từ 2 phân tử acetylcholine gắn với nhau qua chính cầu nối acetyl.

</div>Trang 25<div class="page_container" data-page="25">

Hình 2. Cấu trúc của acetylcholine và succinylcholine

Với cấu trúc phân tử này, succinylcholine có thể hoạt hóa cùng lúc 2 vị trí α (tiểu đơn vị α) tại thụ thể của acetylcholine và có hoạt tính mạnh hơn acetylcholine. Succinylcholine lúc đầu sẽ gây co cơ, sau đó là phong bế tương tác giữa chất dẫn truyền thần kinh và thụ thể gây tình trạng liệt cứng cơ. Co cơ điển hình là dạng rung giật cơ, sẽ dễ quan sát được trước khi xuất hiện giãn cơ hoàn toàn.

Chuyển hóa thuốc: Thuốc được thải trừ nhanh trong huyết tương bởi các esterase không đặc hiệu nên chỉ một lượng thuốc nhỏ tạo được tác dụng trên thụ thể acetylcholine. Tác dụng giãn cơ của thuốc sẽ kéo dài trong 2 trường hợp: hạ thân nhiệt và thiếu enzyme pseudocholinesterase (1 trong các esterase không đặc hiệu).

Liều succinylcholine dành cho người lớn (để đặt ống NKQ) là 0,5 – 1,5 mg/kg tiêm tĩnh mạch. Với liều này, thời gian tiềm phục 30 – 60 giây, thời gian tác dụng 5 - 10 phút. Thuốc được chỉ định sử dụng trong các trường hợp chọn lựa để đặt NKQ cho BN dạ dày đầy hay dự kiến đặt NKQ khó.

- Tăng áp lực trong dạ dày kèm theo tăng trương lực cơ vòng thực quản - Tăng thân nhiệt ác tính

Các chống chỉ định của succinylcholine:

- Tiền căn cá nhân hay gia đình bị tăng thân nhiệt ác tính, dị ứng với succinylcholine, thiếu enzyme pseudocholinesterase

- Nguy cơ tăng K+

máu nặng sau khi sử dụng: K+ máu > 5,5 mmol/L, bỏng diện rộng > 24 – 48 giờ, bệnh lý thần kinh cơ.

- Trong trường hợp chống chỉ định với succinylcholine, có thể sử dụng rocuronium liều 1mg/kg để thay thế trong trường hợp cần khởi mê nhanh.

4.3. Thuốc giãn cơ không khử cực

Thuốc giãn cơ không khử cực ức chế tác dụng của acetylcholine tại tiếp hợp thần kinh cơ bằng cách cạnh tranh gắn với vị trí α trên thụ thể acetylcholine của màng hậu tiếp hợp (tế bào cơ). Lượng thụ

</div>Trang 26<div class="page_container" data-page="26">

thể acetylcholine bị gắn với thuốc giãn cơ phải > 70% thì máy kích thích thần kinh ngoại vi mới có thể phát hiện tình trạng phong bế.

Dựa theo cấu trúc hóa học, các thuốc giãn cơ khơng khử cực có thể chia thành 2 nhóm: - Aminosteroids: vecuronium, rocuronium, pancuronium

- Benzylisoquinolinium: atracurium, cisatracurium, mivacurium, tubocurarine

Các thuốc giãn cơ nhóm aminosteroids có tác dụng hủy đối giao cảm (vagolysis) gây tăng tần số tim, tăng huyết áp trung bình và tăng cung lượng tim khi dùng thuốc. Các thuốc nhóm benzylisoquinolinium gây kích thích tiết histamine, tạo ra các tác dụng phụ lên hệ tim mạch như giảm

Thuốc thuộc nhóm aminosteroids, có thời gian tác dụng trung bình (30 – 40 phút) và thời gian tiềm phục nhanh (có thể đặt ống NKQ sau 100 – 120 giây với liều 0,6 mg/kg khi khởi mê). Nếu sử dụng liều cao 0,9 – 1,2 mg/kg khi khởi mê, thuốc có thể dùng thay thế cho succinylcholine trong khởi mê đặt ống NKQ nhanh, với thời gian tiềm phục rút ngắn còn khoảng 60 giây.

Liều duy trì 0,15 mg/kg, có tác dụng trong 13 phút, có thể sử dụng bơm tiêm tự động truyền TM liên tục với liều 0,3 – 0,4 mg/kg/giờ.

Thuốc có ít tác dụng không mong muốn và tác dụng hủy đối giao cảm tối thiểu, ổn định huyết động được duy trì ở liều cao đến gấp 4 lần ED95. Thuốc được bài tiết ở dạng không đổi qua hệ thống đường mật và một phần nhỏ qua nước tiểu. Khi sử dụng trên người bệnh béo phì, suy gan và suy thận cần phải giảm liều.

</div>Trang 27<div class="page_container" data-page="27">

Hình 3. Các thuốc giãn cơ khơng khử cực

4.3.2. Vecuronium

Thuốc giãn cơ nhóm aminosteroids, có thời gian tác dụng trung bình (25 - 60 phút), phù hợp với các phẫu thuật có thời gian trung bình đến dài. Thời gian tiềm phục của thuốc là 3 – 5 phút.

Liều sử dụng trong khởi mê đặt NKQ là 0,05 – 0,1 mg/kg TM.

Liều duy trì: bolus tĩnh mạch 0,025 mg/kg mỗi 20 – 30 phút hoặc truyền TM liên tục 0,06 – 0,1 mg/kg/giờ. Cần giảm liều trên người lớn tuổi, suy gan, suy thận hoặc béo phì.

Thuốc được chuyển hóa tại gan và bài tiết qua đường mật. Thuốc ít tác dụng lên hệ tim mạch tương tự như rocuronium. Một số tác dụng không mong muốn đã được ghi nhận là hiện tượng tăng

</div>Trang 28<div class="page_container" data-page="28">

Thuốc được chuyển hóa mơt phần nhỏ tại gan và thải qua thận dưới dạng khơng đổi. Thuốc có tác dụng hủy đối giao cảm, gây mạch nhanh, tăng nhẹ cung lượng tim và có thể gây các phản ứng nhạy cảm.

Trong thực hành lâm sàng, chỉ nên sử dụng pancuronium trong trường hợp phẫu thuật kéo dài trên người bệnh khơng suy thận. Hiện nay thuốc có xu hướng được thay thế bởi các thuốc giãn cơ tác dụng trung bình.

4.3.4. Atracurium

Thuốc là hỗn hợp benzylisoquinolinium bao gồm nhiều đồng phân khác nhau, có thời gian tiềm phục khoảng 2 - 3 phút và thời gian tác dụng ở mức trung bình (khoảng 35 – 40 phút).

Liều khởi mê để đặt NKQ là 0,5 – 0,6 mg/kg TM, duy trì 0,1 – 0,2 mg/kg bolus mỗi 20 – 30 phút hoặc truyền TM liên tục 0,3 – 0,6 mg/kg/giờ.

Một phần ba lượng thuốc được chuyển hóa qua chu trình Hofmann và phần cịn lại bị thủy phân bởi các esterase không đặc hiệu, không phụ thuộc vào lượng cholinesterase huyết tương. Do đó, thuốc được chọn lựa dành cho trường hợp suy gan, suy thận và không cần thayđổi liều lượng. Thuốc được thải trừ qua đường mật. Một trong các sản phẩm trung gian của atracurium trong q trình chuyển hóa là laudanosin, có thể đi qua hàng rào máu não. Nghiên cứu trên động vật cho thấy lausanosin có khả năng gây động kinh ở nồng độ cao. Atracurium có thể kích thích tiết histamine, gây mạch nhanh, tụt huyết áp và co thắt phế quản.

4.3.5. Cisatracurium

Thuốc là một trong các đồng phân của atracurium, với thời gian tiềm phục khoảng 2 – 4 phút và thời gian tác dụng trung bình khoảng 45 – 90 phút tùy theo liều.

Liều khởi mê để đặt NKQ là 0,15 mg/kg TM, duy trì 0,03 mg/kg bolus TM mỗi 20 – 30 phút hoặc truyền TM liên tục 0,06 – 0,12 mg/kg/giờ.

Chuyển hóa của cisatracurium tương tự như atracurium nên thuốc có thể sử dụng cho người bệnh suy gan, suy thận. Tuy nhiên, thuốc khơng kích thích giải phóng histamine như atracurium nên không gây các tác dụng không mong muốn về tim mạch.

4.3.6. Mivacurium

Mivacurium là thuốc giãn cơ nhóm benzylisoquinolinium được xếp vào nhóm thuốc có thời gian tác dụng ngắn. Thời gian tiềm phục của thuốc khoảng 2,5 phút và thời gian tác dụng khoảng 10 – 20 phút.

Liều khởi mê để đặt NKQ là 0,15mg/kg TM, duy trì 0,05 – 0,1mg/kg bolus TM hoặc 0,5 – 0,6 mg/kg/giờ.

Thuốc được thủy phân bởi các pseudo-cholinesterase của huyết tương, sau đó được thải qua thận và mật. Thời gian giãn cơ sẽ kéo dài gấp đơi khi có suy thận và gấp ba lần khi có suy gan. Thuốc gây kích thích giải phóng histamine không phụ thuộc liều lượng và tốc độ tiêm thuốc.

5. THEO DÕI GIÃN CƠ TRONG THỰC HÀNH LÂM SÀNG

Theo dõi giãn cơ trong mổ là cần thiết vì một số thủ thuật/phẫu thuật yêu cầu phải đạt mức độ giãn cơ phù hợp (đặt ống NKQ, phẫu thuật nội sọ, phẫu thuật mắt phức tạp) và phục hồi hoàn toàn giãn cơ sau mổ giúp bảo vệ đường thở tốt, tránh các biến chứng liên quan đến giãn cơ tồn lưu.

</div>Trang 29<div class="page_container" data-page="29">

Khi sử dụng thuốc giãn cơ, liêt cơ sẽ xuất hiện theo trình tự sau: cơ hồnh, cơ khép dây thanh, cơ vịng mi và cơ nhai. Tuy nhiên, cơ hồnh và cơ thanh quản tương đối đề kháng với các loại thuốc giãn cơ, điều đó có nghĩa là mặc dù bị ảnh hưởng đầu tiên, thời gian để đạt đến hiệu quả tối đa ở cơ hoành dài hơn so với cơ khép ngón cái (là vị trí thường sử dụng nhất để theo dõi giãn cơ trong thực hành lâm sàng). Điều này cũng đúng với quá trình phục hồi chức năng thần kinh cơ. Bằng chứng phục hồi chức năng co cơ xuất hiện ở nhóm cơ gần, nhưng hồi phục đầy đủ được xác nhận đầu tiên ở cơ hoành.

Mức độ giãn cơ do thuốc được theo dõi bằng phương pháp đánh giá hiệu quả của thuốc đó lên co cơ sau khi kích thích một dây thần kinh tương ứng. Máy kích thích thần kinh cần phải tạo ra một kích thích trên mức tối đa (60 – 80mA) để chắc chắn các sợi thần kinh đã được khử cực. Thời gian của 1 kích thích là 0,1ms. Điện cực âm phải đặt trực tiếp lên vị trí thần kinh cịn điện cực dương phải đặt ở vị trí khơng làm cản trở cơ đang khảo sát.

Có nhiều phương pháp khác nhau để theo dõi và đánh giá mức độ giãn cơ. Các phương pháp thường dùng nhất trên lâm sàng bao gồm: kích thích đơn (single twitch stimulation), kích thích co cứng (tetanic stimulation), kích thích và đếm sau co cứng (post-tetanic potentiation and count), kích thích bùng đơi (double burst stimulation) và kích thích chuỗi 4 (train-of-four, TOF).

Train-of-Four (TOF) là phương pháp được sử dụng nhiều nhất trong thực hành lâm sàng. Vị trí thần kinh chọn lựa thường gặp nhất là thần kinh trụ với đáp ứng của cơ khép ngón cái (xem hình 4).

Hình 4. Theo dõi giãn cơ bằng phương pháp Train-of-Four (TOF Watch)

Bốn kích thích 2Hz kéo dài 0,2ms và cách nhau 0,5s sẽ được sử dụng kèm theo ghi nhận đáp ứng co cơ (xem hình 5). Tỷ số của mức độ đáp ứng thứ 4 chia cho đáp ứng thứ 1 hoặc số đáp ứng (nếu mất đáp ứng thứ 4) sẽ được ghi nhận và hiển thị trên máy. Mất đáp ứng thứ 4 tương ứng với 75 – 80% các thụ thể acetylcholine bị phong bế, mất đáp ứng thứ 3 tương ứng với 85% bị phong bế, mất đáp ứng thứ 2 tương ứng với 90% bị phong bế và mất đáp ứng thứ 1 tương ứng với 98 – 100% bị phong bế. Tỷ số

</div>Trang 30<div class="page_container" data-page="30">

TOF bằng 0,7 tương ứng với phục hồi chức năng của cơ hoành và > 0,9 tương ứng với phục hồi tốt chức năng của cơ vùng hầu. Tỷ số TOF > 0,9 là tiêu chuẩn để rút ống nội khí quản.

Hình 5. Kích thích chuỗi 4 (TOF) 6. HÓA GIẢI GIÃN CƠ

Phục hồi đầy đủ chức năng thần kinh cơ là cần thiết để các phản xạ hầu họng, thanh quản, khả năng hô hấp và vận động của người bệnh trở về bình thường. Hiện tượng này thường diễn ra tự nhiên nhờ sự khuếch tán thuốc giãn cơ ra khỏi tiếp hợp thần kinh cơ kèm theo chuyển hóa và thải trừ thuốc. Phục hồi tác dụng giãn cơ chưa đủ (còn gọi là giãn cơ tồn lưu) là tình trạng có thể gây ra nhiều biến chứng hô hấp và tuần hoàn ngưng thở, nhịp thở chậm, giảm oxy máu, trào ngược, xẹp phổi…đặc biệt khi sử dụng các loại thuốc giãn cơ có tác dụng kéo dài trên những người bệnh có nguy cơ cao như lớn tuổi, bệnh lý đi kèm, hạ thân nhiệt, rối loạn điện giải.

Tốc độ và chất lượng phục hồi chức năng thần kinh cơ sẽ tăng nếu sử dụng các thuốc hóa giải giãn cơ như anticholinesterase (neostigmine) và sugammadex.

Neostigmine sẽ thành lập phức hợp enzyme carbamylate với acetylcholinesterase, ngăn chặn enzyme này phân hủy acetylcholine. Nồng độ acetylcholine gia tăng tại tiếp hợp thần kinh cơ sẽ cạnh tranh với thuốc giãn cơ không khử cực trên thụ thể acetylcholine. Neostigmine cũng ức chế cholinesterase huyết tương và sẽ kéo dài thời gian tác dụng của succinylcholine nếu dùng chung. Hạn chế của neostigmine là tác dụng đối kháng phong bế thần kinh cơ có thể chậm hoặc khơng đủ, đặc biệt khi tình trạng phong bế cịn ở mức độ sâu. Điều kiện để sử dụng neostigmine là cần phục hồi một phần tác dụng giãn cơ (chẳng hạn khi xuất hiện trở lại kích thích thứ 2 của TOF) trước khi sử dụng thuốc. Ngồi ra, thuốc cịn tác dụng lên thụ thể muscarinic, gây mạch chậm, loạn nhịp tim, co thắt phế quản, buồn nôn, nôn, tăng nhu động ruột và bài tiết dịch (nước bọt, đàm). Để khắc phục tình trạng trên, có thể sử dụng kèm một thuốc đối kháng muscarinic như glycopyrrolate hoặc atropine. Liều dùng đường tĩnh mạch của các thuốc này như sau: neostigmine 0,04 – 0,08 mg/kg (2 – 2,5 mg tùy mức độ giãn cơ) phối hợp với atropine 0,02 mg/kg đường tĩnh mạch.

Sugammadex là một γ-cyclodextrin, thuốc hóa giải giãn cơ đặc hiệu cho nhóm aminosteroids (vecuronium và rocuronium) và khơng có tác dụng trên các thuốc giãn cơ khác. Thuốc sẽ tạo thành 1 vỏ bọc chọn lọc cho các phân tử thuốc giãn cơ và kéo các phân tử thuốc giãn cơ ra khỏi tiếp hợp thần kinh cơ để vào tuần hoàn và thải trừ khỏi cơ thể. Thuốc có thời gian tác dụng dài (> 24 giờ) nên cần đổi qua sử dụng thuốc giãn cơ nhóm benzylisoquinolinium nếu cần giãn cơ trở lại trong thời gian này. Liều sử dụng là 2 mg/kg nếu TOF ≥ 2, là 4 mg/kg nếu TOF ≤ 2 và là 16 mg/kg nếu TOF = 0 kèm việc

</div>Trang 31<div class="page_container" data-page="31">

sử dụng rocuronium liều cao (hóa giải tức thì trong trường hợp khởi mê nhưng khơng thơng khí được cho người bệnh).

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Francois Donati, Claude Meistelman et Benoit Plaud (2014), "Curares et antagonistes". Traité

d'anesthésie et de réanimation, Lavoisier, pp.152 - 163.

2. Peck TE and Hill SA (2014), “Muscle relaxants and reversal agents”. Pharmacology for

Anaesthesia and Intensive Care, Cambridge University Press, 4th edition, pp.166-186

</div>Trang 32<div class="page_container" data-page="32">

THUỐC TÊ

MỤC TIÊU:

1. Mô tả cấu trúc và phân loại thuốc tê theo cấu trúc 2. Phân tích biểu hiện ngộ độc thần kinh của thuốc tê 3. Nêu các bước xử trí ngộ độ tồn thân thuốc tê.

1. MỞ ĐẦU:

 Thuốc tê là loại thuốc sử dụng phổ biến trong thực hành lâm sàng giúp làm mất cảm giác đau có hồi phục dựa trên nguyên tắc phong bế đường dẫn truyền thần kinh.

 Thuốc tê được sử dụng lần đầu tiên trong y khoa là cocaine trong nhãn khoa do BS Koller người Áo sử dụng vào năm 1884. Sau đó, BS Halsted, Hoa Kỳ là người đầu tiên mô tả việc sử dụng cocaine trong phong bế thần kinh vào năm 1885.

2. PHÂN LOẠI:

Thuốc tê là những muối kiềm yếu, dẫn xuất từ cocaine. Thuốc tê có cấu trúc gồm 2 phần ưa nước và kỵ nước gắn với 1 cầu nối là esters hay amides, cũng là đặc điểm phân chia thuốc tê thành 2 nhóm khác nhau. Nếu thuốc tê có tính tan trong mỡ cao và pKa thấp, thuốc sẽ ở dạng không ion

</div>Trang 33<div class="page_container" data-page="33">

 Dạng khơng ion hóa khuếch tán thụ động qua màng tế bào, rồi phân ly thành cation và gắn với thụ thể kênh Na+

4. ĐẶC TÍNH DƯỢC LÝ 4.1. Độ mạnh của thuốc tê:

- Tính tan trong mỡ cao làm tăng độ mạnh do thuốc tê qua màng tế bào dễ - Gắn kết cao với protein: Thời gian tác dụng kéo dài (ví dụ: Bupivacaine)

- Thời gian tiềm phục ngắn khi pKa gần với pH máu, vì dạng khơng ion hóa chiếm đa số, tan trong mỡ dễ hơn nên thấm vào trục thần kinh tốt hơn

- Nếu pH mô thấp, thời gian tiềm phục sẽ kéo dài do giảm lượng thuốc khơng ion hóa - Thời gian tác dụng phụ thuộc liều thuốc sử dụng

4.2. Hấp thu thuốc:

Sự hấp thu thuốc phụ thuộc vào các yếu tố

- Tính tan trong mỡ và khả năng gắn kết với protein của thuốc tê

- Vị trí tiêm thuốc (ví dụ: nồng độ thuốc tê trong máu sau khi gây tê thần kinh liên sườn > gây tê ngoài màng cứng > gây tê đám rối thần kinh)

- Thuốc co mạch pha thêm như adrenaline (làm giảm hấp thu thuốc vào máu, cũng làm tăng tác dụng gây tê tại chỗ). Lưu ý không pha adrenaline khi dùng thuốc tại vị trí khơng có tuần hồn phụ (ngón tay chân, dương vật).

- Tổng liều thuốc tê sử dụng.

- Thuốc tê sau khi hấp thu vào máu sẽ hấp thu vào các cơ quan như não, tim (nếu nồng độ quá cao sẽ gây độc tính lên các cơ quan này). Thuốc tê nhóm ester bị thủy phân bởi men cholinesterase trong khi nhóm amide được chuyển hóa tại gan

5. CÁC LOẠI THUỐC TÊ THƯỜNG DÙNG: 5.1. Lidocaine:

Thuốc tê nhóm amide, sử dụng nhiều trong cấp cứu do tác dụng tê tốt, độc tính thấp (độc tính thần kinh nhiều hơn độc tính tim). Thuốc dùng gây tê thấm, tê dây thần kinh, tê niêm mạc với các nồng độ 0,5% - 1,5% có pha hay không pha Adrenaline 1:20000. Thuốc có thời gian tiềm phục ngắn 1 – 2 phút, tác dụng từ 30 phút đến 1 giờ 30 phút tùy vị trí và liều lượng thuốc tê.

Liều lượng sử dụng: 200mg ở người lớn, trẻ em 3 mg/kg (tăng lên 500mg hay 7 mg/kg ở trẻ em nếu pha Adrenaline).

Giảm liều ở người già, suy kiệt.

5.2. Bupivacaine:

Thuốc tê nhóm amide, có tính gắn kết mạnh với proteins và pKa lớn hơn Lidocaine nên thời gian tác dụng và tiềm phục đều dài hơn Lidocaine. Thuốc thường dùng trong phẫu thuật dài, cần thời gian giảm đau lâu. Thuốc thường dùng gây tê tủy sống, gây tê ngoài màng cứng, gây tê đám rối thần kinh. Liều lượng tối đa là 150 mg ở người lớn và 2 mg/kg ở trẻ em.

Thuốc có độc tính tim cao hơn lidocaine. Hiện nay có các thuốc tê levobupivacaine và ropivacaine có đặc tính dược lý gần giống bupivacaine nhưng có độc tính thấp hơn.

5.3. Prilocaine:

</div>Trang 34<div class="page_container" data-page="34">

Thuốc tê nhóm amide, ít độc tính tim hơn Lidocaine và Bupivacaine. Thuốc hiện nay được dùng trong kem EMLA (Lidocaine và Prilocaine) để gây tê da hoặc sử dụng gây tê tĩnh mạch. Liều lượng tối đa là 400 mg ở người lớn và 6 mg/kg ở trẻ em. Liều cao có thể gây methemoglobine.

5.4. Tetracaine:

Thuốc tê nhóm ester với đặc tính tan trong mỡ mạnh và thời gian tác dụng dài. Thuốc hiện nay thường sử dụng để bơi tê.

Bảng 1. Đặc tính một số loại thuốc tê thường dùng trên lâm sàng

Thuốc tê pKa Tiềm phục Gắn kết protein (%)

Thời gian tác dụng

Liều tối đa

Bupivacaine 8,1 Trung bình 95% Dài 2 mg/kg Levobupivacaine 8,1 Trung bình 95% Dài 2mg/kg Ropivacaine 8,1 Trung bình 94% Dài 3mg/kg Mepivacaine 7,6 Nhanh 75% Trung bình 3mg/kg

Lidocaine 7,7 Nhanh 65% Trung bình 3 mg/kg (7mg/kg nếu pha thêm adrenaline)

6. ĐỘC TÍNH CỦA THUỐC TÊ - XỬ TRÍ NGỘ ĐỘC THUỐC TÊ:

Độc tính của thuốc tê bao gồm độc tính tại chỗ (dị ứng, độc tính thần kinh tại chỗ do nồng độ thuốc tê cao) và tồn thân. Độc tính tồn thân bao gồm độc tính thần kinh và độc tính tim.

- Tất cả các thuốc tê đều có thể gây ngộ độc tồn thân nặng với biểu hiện thần kinh và tim mạch. - Nguyên nhân là tiêm nhầm một lượng lớn thuốc tê trực tiếp vào máu (xảy ra rất sớm) hoặc do tái hấp thu một lượng lớn thuốc tê (xảy ra từ 5 - 60 phút sau thủ thuật), gây tăng cao đột ngột nồng độ thuốc tê trong máu và trong 2 cơ quan tưới máu nhiều là não và tim.

- Lidocaine thường gây ngộ độc thần kinh trước khi gây độc lên hệ tim mạch, trong khi bupivacaine thường gây rối loạn nhịp tim và trụy tim mạch cùng lúc rối loạn thần kinh (co giật). Tuy nhiên, biểu hiện lâm sàng của ngộ độc thuốc tê có thể rất thay đổi.

- Hồi sức ngưng tim do thuốc tê bupivacaine, levobupivacaine và ropivacaine gây ra có thể rất khó khăn.

- Độc tính thuốc tê xếp theo thứ tự tăng dần: lido = mepi < ropi ≈ levo << bupi.

6.1. Độc tính thần kinh (Lidocaine > Bupivacaine):

Độc tính thần kinh có nhiều biểu hiện khác nhau, tùy theo neurone bị phong bế là dạng ức chế hay kích thích:

</div>Trang 35<div class="page_container" data-page="35">

Hình 2. Biểu hiện thần kinh của ngộ độc toàn thân thuốc tê 6.2. Độc tính tim (thường gặp với Bupivacaine)

Thuốc tê gây ức chế kênh Na của tế bào cơ tim, dẫn đến các hậu quả: - Dẫn truyền

o Chậm dẫn truyền nội thất o Ức chế dẫn truyền

o Dễ gây nhịp nhanh thất do vòng vào lại o Tăng ức chế khi nhịp nhanh (phasic block)

6.3. Phòng ngừa ngộ độc thuốc tê

- Không vượt quá liều tối đa

- Giảm liều 30 - 40% đối với người lớn tuổi

- Theo dõi người bệnh sau thủ thuật ít nhất 60 phút (nếu chưa phẫu thuật/thực hiện gây tê sau

phẫu thuật).

- Tiêm thuốc tê chậm, chia nhỏ liều

- Thường xuyên rút ngược bơm tiêm nhẹ nhàng để kiểm tra xem có máu trào ngược hay không

- Tránh giảm Oxy máu, tăng thán hoặc nhiễm toan.

6.4. Xử trí ngộ độc thuốc tê

Ngay khi xuất hiện tiền triệu: dị cảm/tê quanh miệng, ù tai, vị kim loại trên người bệnh được tiêm

thuốc tê liều lớn, thực hiện các bước cấp cứu sau đây thật nhanh và cùng lúc:

 Ngưng tiêm thuốc tê ngay lập tức (nếu đang thực hiện thủ thuật)

 Gọi hỗ trợ

 Đảm bảo cung cấp Oxy cho người bệnh

 Bolus dung dịch intralipid 20% với liều 1,5 ml/kg. Sử dụng sớm dung dịch intralipid 20% có

thể ngưng diễn biến nặng của ngộ độc thuốc tê

Nếu ngộ độc nặng (co giật, rối loạn nhịp tim, ngưng tim)

</div>Trang 36<div class="page_container" data-page="36">

 Kiểm soát đường thở của người bệnh /Đặt ống nội khí quản, thơng khí nhân tạo cấp cứu với

FiO2 = 100%.

 Có thể tăng thơng khí để bù trừ nhiễm toan sau co giật (Lưu ý cần làm xét nghiệm khí máu

động mạch để kiểm tra).

 Sử dụng thuốc nhóm benzodiazepine (midazolam, diazepam) tiêm tĩnh mạch để cắt cơn co giật

Bolus tĩnh mạch dung dịch intralipid 20% 100 - 200 ml (liều 1,5 ml/kg), có thể truyền tĩnh mạch 0,2 - 0,5 ml/kg/phút, tổng liều tối đa với người lớn là 10 ml/kg. (Xem thêm Phụ lục số IV,

Thông tư 51/2017/TT-BYT ban hành ngày 29/12/2017).

 Thực hiện xoa bóp tim ngồi lồng ngực nếu ngưng tim (thời gian > 1 giờ).

 Adrenaline liều thấp 0,05 - 0,1 mg tiêm tĩnh mạch (< 1 μg/kg)

 Tránh dùng các thuốc co mạch vasopressin, các thuốc điều trị loạn nhịp tim như thuốc ức chế

calci, ức chế β, lidocaine, amiodarone.

 Sau khi phục hồi các rối loạn thần kinh và tim mạch, người bệnh cần được theo dõi tại khoa

Hồi sức tối thiểu 12 giờ.

Lưu ý:

- Nhũ dịch intralipide 20% được xem là thuốc điều trị đặc hiệu ngộ độc toàn thân thuốc tê theo cơ chế bẫy lipide , được khuyến cáo sử dụng sớm ngay khi có biểu hiện của ngộ độc tồn thân thuốc tê.

Hình 3. Cơ chế bẫy lipid của nhũ dịch lipid trong điều trị ngộ độc toàn thân thuốc tê

- Adrenaline liều cao gây tăng tần số tim, làm tăng mức độ phong bế kênh natri của mô dẫn truyền ở tim của thuốc tê (cơ chế use - dependance ). Do đó, sử dụng adrenaline liều thấp dưới 1 μg/kg để duy trì áp lực tưới máu não và tim, mà không làm xuất hiện nhịp tim nhanh hoặc rung thất.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Thông tư 51/2017/TT-BYT, Bộ Y tế.

2. Hélène Beloeil et Jean-Xavier Mazoit (2014), "Pharmacologie des anesthésiques locaux".

Traité d'anesthésie et de réanimation, Lavoisier, pp.164 - 173.

3. James E.Heavner (2014), "Pharmacology of local anesthetics". Anesthesiology, McGrawHill

Medical, pp.767 - 782.

</div>Trang 37<div class="page_container" data-page="37">

THUỐC GIẢM ĐAU NHÓM Á PHIỆN (OPIOIDS)

MỤC TIÊU

1. Phân tích vai trị của thuốc nhóm á phiện trong gây mê hồi sức 2. Chọn lựa thuốc nhóm á phiện phù hợp trong giảm đau sau mổ 3. Chọn lựa thuốc nhóm á phiện phù hợp trong khởi mê

4. So sánh tác dụng của thuốc nhóm á phiện lên các thụ thể khác nhau

NỘI DUNG

I. ĐỊNH NGHĨA

Thuốc nhóm á phiện là thuốc giảm đau mạnh hay còn gọi là thuốc giảm đau trung ương dùng trong gây mê toàn thân hay giảm đau sau mổ. Morphine trước đây được dùng tiền mê, gây mê, nhưng hiện nay, morphine được thay thế bởi các chất thuốc nhóm á phiện có tác dụng nhanh, ngắn, giảm đau mạnh hơn với ít tác dụng phụ hơn cho phép điều chỉnh dễ dàng và nhanh chóng trong lúc gây mê. Thuốc nhóm á phiện có nhiều ứng dụng trong thực hành lâm sàng.

II. CƠ CHẾ TÁC DỤNG

Các thuốc nhóm á phiện tác dụng bằng cách gắn có hồi phục vào các thụ thể chun biệt, có bảo hịa. Hiện nay, có 4 loại thụ thể được xác định: mu (với µ-1 và -2), kappa (κ), delta (δ) và sigma(σ). Thuốc nhóm á phiện có tính an thần, nhưng tác dụng mạnh nhất là giảm đau. Tác dụng dược lý của thuốc tùy thuộc loại thụ thể mà thuốc gắn vào, ái tính với thụ thể và thụ thể có bị kích hoạt hay khơng. Các thuốc đồng vận và kháng vận đều gắn vào thụ thể nhưng chỉ có thuốc đồng vận là kích hoạt thụ thể.

Tác dụng lâm sàng của các thụ thể thuốc nhóm á phiện

 Thụ thể µ: giảm đau trên tủy (µ-1), ức chế hơ hấp (µ -2), sảng khối, nghiện, cứng cơ

 Thụ thể κ: giảm đau tủy, ức chế hô hấp, an thần, co đồng tử

 Thụ thể δ: giảm đau, thay đổi hành vi, gây co giật

 Thụ thể σ: cảm giác khó chịu, ảo giác, kích thích tâm thần vận động, co mạch.

Các thụ thể thuốc nhóm á phiện chủ yếu nằm trong hệ thần kinh trung ương, đặc biệt là trong sừng sau tủy sống. Khi có phản ứng viêm, các thụ thể này xuất hiện ở mô ngoại biên. Cơ chế tác dụng của thụ thể thuốc nhóm á phiện là gắn với proteine G, có tác dụng điều hịa adenylate cyclase và thay đổi dẫn truyền ion qua kênh.

III. PHÂN LOẠI CÁC THUỐC NHÓM Á PHIỆN

 Đồng vận đơn thuần có tác dụng tăng theo liều cho tới khi đạt tác dụng tối đa. Gồm morphine, fentanyl, sufentanil, alfentanil.

 Đồng vận một phần như buprenorphine có tác dụng trần nên hiệu quả giảm đau bị hạn chế

 Thuốc đồng vận-kháng vận như nalbuphine (Nubain) tác dụng đồng vận trên thụ thể kappa, và kháng vận trên thụ thể mu. Thuốc cũng có tác dụng trần làm giới hạn tác dụng giảm đau.

 Thuốc kháng vận đơn thuần như naloxone khơng có tác dụng giảm đau.

</div>Trang 38<div class="page_container" data-page="38">

IV. ĐẶC ĐIỂM DƯỢC LÝ CỦA THUỐC NHÓM Á PHIỆN 1. Đặc điểm lý – hóa

Thuốc nhóm á phiện là các kiềm yếu. Khi hòa tan trong dung dịch, thuốc sẽ tồn tại ở 2 dạng là dạng ion hóa (với H+) và dạng kiềm tự do. Tỷ lệ giữa 2 dạng này phụ thuộc vào pH môi trường và pKa của thuốc.

B + H2O ⇌ BH+

+ OH

-Dạng tự do của thuốc có tính tan trong lipid cao hơn dạng ion hóa. Tính tan trong lipid cáo giúp thuốc nhóm á phiện nhanh chóng đến được vị trí tác dụng. Thuốc có tính tan trong mỡ cao sẽ có thời gian tiềm phục ngắn.Tuy nhiên, thụ thể á phiện nhận ra phân tử thuốc ở dạng ion hóa nên cường độ tác dụng sẽ liên quan mật thiết với nồng độ ion hóa của thuốc tại pha sinh học (biophase).

Bảng 1. Đặc điểm dược lý các thuốc nhóm á phiện thường dùng trong gây mê hồi sức

Thuốc Morphine Fentanyl Sufentanil Alfentanil Remifentanil

Tất cả thuốc nhóm á phiện đều gắn kết với protein huyết tương (albumin và α1-acid glycoprotein) theo tỷ lệ khác nhau. Do đó, chỉ có dạng khơng ion hóa và không gắn kết với protein mới tạo ra chênh lệch nồng độ giữa máu và mô tác dụng. Thời gian tiềm phục sẽ phụ thuộc vào tính tan trong lipid và tỷ lệ gắn kết với protein huyết tương.

2. Các thuốc nhóm á phiện thường dùng

A. Morphine

Morphine là loại thuốc á phiện lâu đời nhất, có các đặc điểm dược lý khác với các thuốc trong họ fentanyl do có tính tan trong lipid thấp hơn.

- Hấp thu: thuốc dễ hấp thu qua đường tiêu hóa, chủ yếu ở tá tràng. Chuyển hóa ban đầu và chủ yếu tại gan nên độ sinh khả dụng thấp khi sử dụng đường uống (20 – 30%) so với tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch. Morphine hấp thu nhanh sau khi tiêm bắp hoặc tiêm dưới da. Thuốc lan tốt vào mô thần kinh khi dùng trong khoang ngoài màng cứng hoặc khoang dưới nhện

- Phân phối: Khoảng 1/3 gắn với protein huyết tương. Morphine thấm vào mô não chậm hơn so với các thuốc khác

- Chuyển hóa: Chủ yếu tại gan, thơng qua q trình glucuronide hóa tại vị trí gắn nhóm –OH thứ 3 hoặc thứ 6. Morphine-3-glucuronide (M3G) khơng có tính giảm đau, có thể gây động kinh hoặc nhạy đau (allodynia) trên trẻ em. Morphine-6-glucuronide (M6G) là chất chuyển hóa chiếm 10% tổng lượng morphine, có tính giảm đau mạnh. Thời gian bán thải của morphine khoảng 2 – 3giờ, của M6G kéo dài hơn.

- Thải trừ: Thải trừ qua thận dưới dạng M3G với tỷ lệ 90%, rất ít bị thải trừ dưới dạng nguyên chất. Morphine có chu kỳ gan – ruột nên sau nhiều ngày vẫn thấy chuyển hóa

</div>Trang 39<div class="page_container" data-page="39">

trong phân và nước tiểu. Trên người bệnh suy thận, tích tụ M6G có thể gây các tác dụng phụ như suy hơ hấp.

B. Fentanyl

Fentanyl là thuốc nhóm á phiện dạng tổng hợp, mạnh gấp khoảng 100 lần so với morphine. - Tác dụng nhanh với thời gian tiềm phục từ 3 – 5 phút và thời gian tác dụng 1 – 2 giờ - Thuốc chỉ dùng tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch

- Khoảng 80% thuốc gắn kết với protein huyết tương và khoảng 40% bị hồng cầu bắt giữ

- Thuốc phân bố rộng trong cơ thể

- Thuốc được chuyển hóa ở gan và mất hoạt tính, được thải trừ qua nước tiểu (trong đó 10% dưới dạng chưa chuyển hóa).

C. Sufentanil

Sufentanil có tác dụng rất chọn lọc trên thụ thể μ (mạnh hơn 100 lần so với thụ thể δ) nên có tác dụng giảm đau tốt với nồng độ thuốc thấp trong huyết tương (0,01 – 0,56 ng/ml).

- Thuốc dễ tan trong lipid gấp 2 lần so với fentanyl

- Thuốc có thời gian tiềm phục trung bình khi tiêm tĩnh mạch. Thuốc mạnh hơn morphine khoảng 1000 lần.

- Thời gian tác dụng của thuốc kéo dài từ 30 phút – 1 giờ - Thuốc có thể tích phân phối thấp hơn fentanyl

- Thời gian bán thải là 164 phút ở người trưởng thành

Chuyển hóa chủ yếu tại gan và ruột non với các cơ chế chuyển hóa chính là N-dealkyl hóa, O-demethyl oxy hóa và hydroxyl hóa. Chất chuyển hóa chính là N-phenylpropanamide. D. Alfentanil

Thuốc có chuyển hóa tương tự sufentanil và các chất chuyển hóa có hoạt tính thấp. Alfentanil gắn với protein huyết tương nhiều hơn so với fentanyl và ở dạng khơng ion hóa cao do có pKa = 6,5 tương đối thấp.

E. Remifentanil

Thuốc có cấu trúc đặc biệt với liên kết ester, cho phép bị thủy phân bởi các enzyme esterase không đặc hiệu trong máu và mơ. Điều này giúp cho thuốc có chuyển hóa nhanh và nồng độ trong máu giảm rất nhanh ngay khi dừng truyền tĩnh mạch liên tục.

Thuốc được bào chế thành cơng thức có chứa glycine nên khơng được sử dụng trong gây tê trục thần kinh trung ương do glycine là chất trung gian dẫn truyền thần kinh dạng ức chế gây yếu cơ có hồi phục.

Thuốc được thủy phân thành chất chuyển hóa dạng acid carboxylic GR-90291 có hoạt tính thấp, được thải trừ qua thận. Quá trình thải trừ thuốc phụ thuộc chức năng thanh thải của thận.

3. Tác dụng của thuốc nhóm á phiện

A. Giảm đau

Tại não, thuốc nhóm á phiện sẽ có tác dụng giảm đau thơng qua q trình ức chế trực tiếp dẫn truyền thơng tin đau hướng tâm từ sừng sau tủy sống và kích hoạt đường kiểm sốt đau từ trung não xuống sừng sau tủy sống thông qua nhân bụng giữa. Nghiên cứu hình ảnh học cho thấy cơ chế giảm đau là q trình kích hoạt vùng đai trước vỏ não (rostral anterior cingulate cortex), thùy đảo, vỏ não thị-trán và thân não. Thụ thể á phiện tại các vùng chất xám quanh cống não cũng được kích hoạt, ảnh hưởng lên nhân bụng giữa của đường kiểm soát đau. Tương tác giữa các thụ thể μ và κ tại đường kiểm sốt đau này có thể là yếu tố quan trọng trong điều hòa giảm đau.

Tại tủy sống, ngồi cơ chế thơng qua đường kiểm soát đau liên quan đến chất xám quanh cống não và nhân bụng giữa, morphine còn làm tăng giải phóng 5-HT (serotonin) tại sừng sau

</div>Trang 40<div class="page_container" data-page="40">

thơng qua kích hoạt các neuron serotonergic tại nhân bụng giữa. Ngồi ra, thuốc nhóm á phiện cịn có tác dụng tại chỗ, gây ức chế tiết glutamate và chất P tại chất keo của tủy sống. Các nghiên cứu cịn đang tìm hiểu thêm cơ chế giảm đau tại tủy sống của thuốc nhóm á phiện thơng qua các thụ thể histaminergic tại chỗ.

Tại mô thần kinh ngoại biên, thuốc á phiện được cho là có tác dụng giảm đau với cơ chế ngoại biên thông qua tác dụng trên các thụ thể á phiện tại neuron cảm giác nguyên phát.

Tác dụng giảm đau của thuốc á phiện thay đổi theo từng cá nhân người sử dụng. Sự biến thiên này phụ thuộc vào các yếu tố di truyền và môi trường. Các đặc điểm dược động và dược lực của thuốc nhóm á phiện cũng thay đổi theo thời gian trong ngày. Các đặc điểm này vẫn còn là đối tượng của các nghiên cứu về cơ chế dược lý của thuốc nhóm á phiện.

B. Tri giác

Acetylcholine có nguồn gốc từ vùng nền của não trước là yếu tố quan trọng trong duy trì nhận thức và thức tỉnh. Morphine có thể lảm giảm tiết actetylcholine tại thùy trước trán và đây có khả năng là cơ chế hóa-thần kinh của việc gây thay đổi tri giác do thuốc nhóm á phiện gây ra. Tuy nhiên, kinh nghiệm lâm sàng cho thấy rằng gây mê hoàn toàn bằng thuốc nhóm á phiện là khơng chắc chắn và khó dự đốn. Mặc dù các thuốc nhóm á phiện dạng đồng vận làm giảm nồng độ phế nang tối thiểu (minimum alveolar concentration, MAC) của thuốc mê bốc hơi, tác dụng này có mức trần nên thuốc khơng thể là một loại thuốc gây mê hoàn hảo và cần phải kết hợp với 1 loại thuốc mê khác trong gây mê toàn diện.

Bảng 2. Khả năng giảm MAC của thuốc nhóm á phiện

Thuốc Nồng độ huyết tương giúp giảm MAC 50%

Các loại thuốc fentanyl, sufentanil, alfentanil và remifentanil khi sử dụng kèm cũng gây mất tri giác với nồng độ propofol thấp hơn tại vị trí tác dụng. Tuy nhiên, sử dụng remifentanil truyền liên tục không làm thay đổi liều trung vị của propofol cần thiết để duy trì chỉ số BIS (BiSpectral Index) thấp hơn 50. Điều này cho thấy giả thuyết là thuốc nhóm á phiện có tác dụng làm giảm tri giác mà không làm thay đổi BIS.

C. Ảo giác

Thuốc nhóm á phiện có thể có gây ảo giác trên thính giác, thị giác hoặc xúc giác (hiếm gặp). Cơ chế gây ảo giác của thuốc nhóm á phiện chưa rõ ràng và được cho là có liên quan đến rối loạn điều hịa dopaminergic. Thụ thể κ có thể là nơi xảy ra tác dụng gây ảo giác. Một cơ chế khác có khả năng tạo ra ảo giác là sự tích tụ morphine-3-glucuronide, là một chất chuyển hóa của morphine.

D. Điện não (EEG)

Thuốc nhóm á phiện có thể làm biến đổi EEG sau đây:

- Giảm cường độ sóng β1 tần số cao (13,5 – 20 Hz) và sóng β2 (20 – 30 Hz) - Giảm đồng bộ giữa sóng β2 vùng trán và chẩm

- Thay đổi tính kết nối của vỏ não chức năng

Điểm đáng lưu ý là thuốc nhóm á phiện có tác dụng trần lên EEG, có nghĩa là khi đạt mức trần, tăng liều thuốc khơng làm thay đổi thêm sóng EEG.

E. Lưu lượng máu não và mức chuyển hóa của não

Thuốc nhóm á phiện tác dụng hạn chế lên lưu lượng máu não

</div>