thuốc trị khuẩn lị amip

Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (2.38 MB, 30 trang )

<span class="text_page_counter">Trang 1</span><div class="page_container" data-page="1">

MỤC LỤC

DANH MỤC HÌNH...3

MỞ ĐẦU... 4

1.1 Bệnh khuẩn lỵ Amip...5

1.2. Thuốc trị khuẩn lị Amip...7

2. Mối quan hệ giữa cấu trúc và tính chất...7

</div><span class="text_page_counter">Trang 3</span><div class="page_container" data-page="3">

DANH MỤC HÌNH

Hình 1. Các giai đoạn phát triển của khuẩn lị Amip...6

Hinh 2. Ruột nhiẽm khuẩn lỵ Amip...7

Hình 3. Cơng thức cấu tạo của Chloroquin...11

Hình 4. Sản phẩm trên thị trường...13

Hình 5. Cơng thức cấu tạoMetronidazole...14

Hình 6. Điều chếMetronidazole...16

</div><span class="text_page_counter">Trang 4</span><div class="page_container" data-page="4">

MỞ ĐẦU

Lỵ amip, một bệnh do nhiễm ký sinh trùng amip Entamoeba histolytica, đã và đang gây ranhiều vấn đề sức khỏe trên toàn thế giới. Những triệu chứng gây khó khăn cho bệnh nhân,bao gồm tiêu chảy, đau bên hơng và thậm chí có thể dẫn đến biến chứng nghiêm trọng. Trong nỗ lực kiểm soát bệnh lỵ amip, các loại thuốc trị khuẩn đã được nghiên cứu và pháttriển. Các loại thuốc điều trị bệnh amip thường tác động vào cơ thể theo các cơ chế khác nhau để tiêu diệt ký sinh trùng amip và làm giảm triệu chứng của bệnh như ức chế quá trình tổng hợp protein và tác động lên tế bào khuẩn.

Bệnh amip có nhiều ở Châu Phi, Châu Á. Ở Việt Nam, tỷ lệ mắc bệnh từ 3-6%. Các thuốcamip có thê được phân chia theo mục đích điều trị hoặc câu trúc hóa học như:

enteroseptol, metronidazol, monomycin, dehydroemetin,...

Trong bài viết này chúng em sẽ tìm hiểu chi tiết về thuốc trị khuẩn amip, khám phá cơ chế hoạt động, tác dụng phụ, chống chỉ định, tác động dược lý của các loại thuốc trị khuẩn lỵ amip.

</div><span class="text_page_counter">Trang 5</span><div class="page_container" data-page="5">

I. THUỐC TRỊ KHUẨN LỊ AMIP1. Khái niệm

1.1 Bệnh khuẩn lỵ Amip

Amebiasis hoặc kiết lỵ amip là một bệnh nhiễm trùng đường ruột ký sinh trùng gây ra bởibất kỳ amip nào của nhóm Entamoeba. Bệnh có thể khơng có triệu chứng hoặc biểu hiệnđau bụng, tiêu chảy hoặc kiết lỵ

Amip là các vi khuẩn một tế bào, thuộc họ Entamoeba, đặc biệt là Entamoeba histolytica.Bệnh amip có thể khơng có triệu chứng hoặc các triệu chứng từ nhẹ đến nặng, bao gồmđau bụng, tiêu chảy hoặc tiêu chảy ra máu. Các biến chứng nghiêm trọng có thể bao gồmviêm và thủng, dẫn đến viêm phúc mạc. Những người bị ảnh hưởng có thể bị thiếu máu.Chúng thường sống trong ruột người và có thể gây ra các bệnh lý như nhiễm khuẩn đườngruột, viêm gan amip và các biến chứng khác. Amip ký sinh ở người, chó, mèo, lợn, chuột.Ở người: khu trú ở lớp dưới niêm mạc đại tràng hoặc theo đường máu, bạch huyết đếngan, phổi, lách, thận, mào, tinh hồn, cổ tử cung... [1]

Nói cách khác, Amip tồn tại trong cơ thể người dưới 2 dạng: dạng ăn hồng cầu (magna)và dạng chưa ăn hồng cầu (minuta)

1.1.2 Sinh lý bệnh

E. histolytica là một loại ký sinh trùng đơn bào, hình thành giả mạc gây ra sự phân giảiprotein và ly giải mô. Con người là vật chủ tự nhiên. Nhiễm trùng amip xảy ra do ăn phảiu nang trưởng thành trong thực phẩm hoặc nước bị ô nhiễm phân hoặc từ tay. Excystation

</div><span class="text_page_counter">Trang 6</span><div class="page_container" data-page="6">

của u nang trưởng thành xảy ra trong ruột non, và trophozoites được giải phóng; Cáctrophozoites sau đó di chuyển đến ruột già. Các trophozoites tăng lên bằng cách phânhạch nhị phân và tạo ra u nang. Cả hai giai đoạn đi qua trong phân. Các u nang có thể tồntại vài ngày đến vài tuần trong mơi trường bên ngồi vì sự bảo vệ được cung cấp bởithành nang. U nang chịu trách nhiệm truyền thêm ký sinh trùng. Chỉ ăn phải một số lượngnhỏ sinh vật có thể gây bệnh. [1]

Hình 1. Các giai đoạn phát triển của khuẩn lị AmipNhiễm khuẩn lị Amip có chia thành 2 thể: thể mãn tính và cấp tính

Amip tồn tại trong cơ thể người dưới 2 dạng: dạng ăn hồng cầu (magna) và dạng chưa ănhồng cầu (minuta). Để điều trị khuẩn lị amip, các thuốc chống amip như metronidazol,tinidazol, paromomycin và chloroquine thường được sử dụng. Những loại thuốc này tấncông và tiêu diệt amip, giảm số lượng vi khuẩn trong cơ thể và làm giảm triệu chứngnhiễm khuẩn. Lỵ Amip có nhiều ở châu Phi, châu Á, ở Việt Nam tỷ lệ mắc bệnh khoảng3% [2]

</div><span class="text_page_counter">Trang 7</span><div class="page_container" data-page="7">

Hinh 2. Ruột nhiễm khuẩn lỵ Amip1.2. Thuốc trị khuẩn lị Amip

Thuốc trị khuẩn lị amip là các loại thuốc được sử dụng để điều trị nhiễm khuẩn do vikhuẩn amip.

Các loại thuốc trị khuẩn lị amip hoạt động bằng cách tấn công và tiêu diệt vi khuẩn amip,giúp làm giảm số lượng vi khuẩn trong cơ thể và làm giảm các triệu chứng bệnh. Một sốloại thuốc thông thường được sử dụng bao gồm metronidazol, tinidazol, paromomycin vàchloroquine [2].

2. Mối quan hệ giữa cấu trúc và tính chất

Một số dẫn xuất quinolon đã được tổng hợp và cho thấy nhiều tác dụng chống ung thư,kháng virut, kháng khuẩn và chống oxy hóa. Kích thước và hình dạng của vịng quinoloncó thể ảnh hưởng đến khả năng kết hợp với mục tiêu vi khuẩn. Cấu trúc này cần cân bằnggiữa độ phân cực và khơng phân cực để có khả năng thẩm định qua lợi tế bảo vi khuẩnCó thể phân chia các thuốc trị khuẩn lị amip theo nhiều cách khác nhau, nếu phân chiatheo mục đích điều trị, thuốc có thể kia làm 3 nhóm:

Thuốc diệt amip trong lịng ruộtThuốc diệt amip cư trú ngoài ruộtThuốc diệt amip dạng kén

</div><span class="text_page_counter">Trang 8</span><div class="page_container" data-page="8">

Nếu phân chia theo cấu trúc hóa học, thuốc được chia thành các nhóm:Các dẫn xuất của emetin

Các dẫn xuất của 8-hidroxiquinolinCác dẫn xuất của 4-aminoquinolinCác dẫn xuất của dicloaxetamitCác dẫn xuất của nitro-inidazolNhóm các kháng sinh

a) Thuốc trị lị amip thuốc nhóm emetinEmetin là một ancaloit có nhân benzo-quinolizin

Một dẫn xuất của emetin là dehydroemetin có thể tổng hợp bằng con đường hóa học, cótác dụng giống emetin

nhưng độc tính thấp hơn, it tác dụng phụ hơn, ngày nay đã được sử dụng để thay thếemetin trong điều trị lị amip.

Cơ chế tác dụng của emetin và dehydroemetin hồn tồn giống nhau: ức chế q trìnhsinh tổng hợp protein trong cơ thể ký sinh trùng amip và gây chết. Thuốc có tác dụngtrong điều trị lị amip ở ruột và gan, thường dùng kết hợp với cloroquin

Tác dụng phụ gây ra chủ yếu là đối với tim và hệ tuần hoàn, gây rối loạn nhịp tim, mệtmỏi; có thể khắc phục bằng các uống kèm vitamin B1 và stricnin; thuốc chống chỉ địnhcho phụ nữ có thai, trẻ em và người già yếu.

</div><span class="text_page_counter">Trang 9</span><div class="page_container" data-page="9">

Dehydroemetin được tổng hợp theo sơ đồ sau:

b) Thuốc trị lị amip nhóm 8-hidroxiquinolin

Các dẫn xuất của 8-hidroxiquinolin đã được sử dụng để chữa bệnh tiêu chảy và lị amip từđầu thế kỷ XX, trong các chất này thường chứa các halogenua, một số chất ngày naykhơng cịn được sử dụng, một số khác chỉ còn được sử dụng ở vài nước.

</div><span class="text_page_counter">Trang 10</span><div class="page_container" data-page="10">

Tác dụng diệt khuẩn ký sinh là do chức phenol của nhân quinolin, tác dụng mạnh thêmnếu có sự xuất hiện của halogen trong phân tử

Các thuốc thuộc nhóm này khó hấp thụ vào máu nên chỉ có tác dụng với amip ruột, tácdụng diệt amip của nhóm thuốc này khơng mạnh bằng emetin.

Thuốc ít độc nên có thể sử dụng cho người già yếu và trẻ em, các tác dụng phụ chủ yếu dothuốc gây ra là kích ứng niêm mạc ruột và có thểgây tiêu chảy nhưng khơng kéo dàiCác sản phẩm thuốc chữa lị amip thuốc nhóm này đều được tổng hợp theo sơ đồ sau:

</div><span class="text_page_counter">Trang 11</span><div class="page_container" data-page="11">

c) Thuốc trị lỵ amip nhóm 4-aminoquinolin

Hình 3. Cơng thức cấu tạo của Chloroquin

Ngồi tác dụng diệt kí sinh trùng sốt rét cịn có tác dụng tốt lên amip. Do chloroquin tíchtụ nhiều ở gan nên thường được dùng để trị amip ở gan hoặc áp xe gan do amip. Với amipruột, chloroquin tác dụng yếu có lẽ tác dụng hấp thụ quá nahnh nên ít lưu lại ở ruột.So với êmtin độc tính của chloroquin thấp hơn nên được ưa chuộng hơn [3].d) Thuốc trị lị amip nhóm dicloracetamid

Các thuốc nhóm này có phổ tác dụng rộng, được chí định với amip ruột, đặc biệt là dạngkén, khơng có tác dụng với amip ở gan. Độc tính thấp, tác dụng phụ khơng đáng kể, do đócó thể dùng kéo dài.

Các dẫn xuất nhóm này được điều chế bằng cách cho clorid acid cùa acid diclor- acetictác dụng với amin tương ứng [3].

e) thuốc trị lị amip nhóm nitroimidazoi

Nhóm nitro-imidazol ngồi tác dụng chữa lỵ amip cịn có tác dụng trên Trichomonas vàcác vi khuẩn kỵ khí, đặc biệt là Bacteroides flagilis. Hoạt tính chống amip mạnh, tác dụngcả amip trong lẫn ngoài ruột (trừ amip ở não) Với thể kén tác dụng không mạnh lắm.

</div><span class="text_page_counter">Trang 12</span><div class="page_container" data-page="12">

Thuốc hấp thu tốt nên nồng độ trong ruột không đủ cao để diệt hết amip Do đó thườngdùng kêt hợp với iodoquinol hay furamide. Thuốc thấm qua hàng rào ráu thai rất dễ dàng[3].

3. Cơ chế tác dụng chung

Các loại thuốc điều trị bệnh amip thường tác động vào cơ thể theo các cơ chế khác nhauđể tiêu diệt ký sinh trùng amip và làm giảm triệu chứng của bệnh như ức chế quá trìnhtổng hợp protein và tác động lên tế bào khuẩn.

Cơ chế tác động chung của thuốc này lên cơ thể bao gồm:

Tác động lên DNA: Một số thuốc như metronidazole và tinidazole tác động vào DNA củaký sinh trùng amip. Chúng xâm nhập vào tế bào amip và gây tổn thương cho DNA, từ đóức chế quá trình sinh trưởng và phân chia của chúng [4]

Tác động lên protein và enzymer : Một số thuốc như paromomycin tác động lên quá trìnhtổng hợp protein trong tế bào amip. Hay Dehydroemetine ngăn chặn quá trình tổ hợpprotein và gắn kết vào các ribosome của amip, từ đó gây ra cái chết của vi khuẩn. Proteinlà thành phần quan trọng trong thuốc trị lị amip vì nó có khả năng ức chế hoạt động củacác enzym cần thiết cho sự sống của ký sinh trùng. Một số protein có khả năng kết hợpvới các thành phần quan trọng trong cấu trúc của ký sinh trùng, gây ra sự suy yếu hoặctổn thương cho chúng. Protein có vai trị quan trong trong việc ngăn chặn q trình tái sảnxuất và phát triển của amip. Bằng cách ức chế hoạt động của các enzym quan trọng,protein giúp làm giảm số lượng ký sinh trùng trong cơ thể và ngăn chặn sự lây lan củachúng. Enzyme cũng đóng vai trị quan trọng trong thuốc trị lị amip. Một số enzyme cókhả năng phá hủy thành phần cấu tạo của ký sinh trùng, gây ra sự suy yếu và tổn thươngcho chúng. Enzyme có khả năng tác động vào các quá trình sinh học bên trong ký sinhtrùng, như quá trình tiêu hóa và hơ hấp. Bằng cách ức chế hoạt động của các enzyme này,thuốc có thể làm gián đoạn chuỗi dưỡng chất và năng lượng cần thiết cho sự sống củaamip [5].

</div><span class="text_page_counter">Trang 17</span><div class="page_container" data-page="17">

1.2 Cơ chế tác dụng

Metronidazole khuếch tán vào sinh vật, ức chế tổng hợp protein bằng cách tương tác vớiDNA và gây mất cấu trúc DNA xoắn ốc và đứt sợi. Do đó, nó gây chết tế bào ở các sinhvật nhạy cảm.

Cơ chế hoạt động của metronidazole xảy ra thông qua quy trình bốn bước. Bước một là sựxâm nhập vào sinh vật bằng cách khuếch tán qua màng tế bào của mầm bệnh kỵ khí vàhiếu khí. Tuy nhiên, tác dụng kháng khuẩn chỉ giới hạn ở vi khuẩn kỵ khí. Bước hai liênquan đến việc kích hoạt khử bởi các protein vận chuyển nội bào bằng cách thay đổi cấutrúc hóa học của pyruvate-ferredoxin oxidoreductase. Việc giảm metronidazole tạo ra mộtgradient nồng độ trong tế bào thúc đẩy sự hấp thu nhiều thuốc hơn và thúc đẩy sự hìnhthành gốc tự do gây độc tế bào. Bước ba, tương tác với các mục tiêu nội bào, đạt đượcbằng cách các hạt gây độc tế bào tương tác với DNA của tế bào chủ dẫn đến đứt chuỗiDNA và mất ổn định gây tử vong cho chuỗi xoắn DNA. Bước bốn là phân hủy các sảnphẩm gây độc tế bào. Metronidazole cũng gây độc tế bào đối với vi khuẩn kỵ khínhư Helicobacter pylori và Gardnerella vaginalis [10].

1.3 Điều chế

Hầu hết các dẫn xuất nhóm nitro-imidazol được tổng hợp từ 2 metyl imidazole (11-37) hoặc 5 nitro 2 metyl iminodazole (11-38) có nhiều phương pháp để tổng hợp chất trung gian này. Sau đây là một trong các phương pháp đó đi từ glioxal amino hidroxit và anhidehit axetic với phản ứng ngưng tụ ở nhiệt độ không vượt quá 35 độ C. Sản phẩm thuđược của phản ứng là 2 metyl imidazol (11-37) tiếp đó là nitro hóa hợp chất này vs hợp chất nitro sunfonic ở dưới 60 độ C để thu được hỗn hợp nitro 11-38

Sau đó để điều chế metronidazole (11-33) người ta cho hợp chất nitro 11-38 phản ứng vớietylenoxit hoặc etylen bromhidrin [3]

</div><span class="text_page_counter">Trang 18</span><div class="page_container" data-page="18">

Hình 6. Điều chế Metronidazole1.4 Tác dụng dược lý

Trong tế bào vi khuẩn hoặc động vật nguyên sinh, sau khi thuốc đi vào cơ thể nhóm nitro của thuốc bị khử bởi nitroreductase của vi khuẩn thành các chất trung gian độc với tếbào. Các chất này liên kết với cấu trúc xoắn của phân tử DNA làm ngừng quá trình saochép, cuối cùng làm tế bào bị chết. [10]

5-1.5 Tác dụng phụ

Các tác dụng phụ chính của metronidazole bao gồm nhầm lẫn, bệnh thần kinh ngoại biên,vị kim loại, buồn nôn, nôn và tiêu chảy. Các tác dụng phụ được thấy ở hơn 10% dân sốbao gồm đau đầu (18%), viêm âm đạo (15%) và buồn nôn (10% đến 12%). Các tác dụngphụ ảnh hưởng đến ít hơn 10% dân số là vị kim loại (9%), chóng mặt (4%), ngứa sinh dục(5%), đau bụng (4%), tiêu chảy (4%), xerostomia (2%), đau bụng kinh (3%), bất thườngnước tiểu (3%), nhiễm trùng đường tiết niệu (2%), nhiễm khuẩn (7%), nấm candida (3%),các triệu chứng giống cúm (6%), nhiễm trùng đường hô hấp trên (4%), viêm họng (3%)và viêm xoang (3%). Hiếm khi, cũng có báo cáo về giảm bạch cầu thoáng qua và giảmbạch cầu trung tính.

Metronidazole đi kèm với một hộp đen cảnh báo rằng nó có thể gây ung thư dựa trên mộtsố nghiên cứu trên động vật ở chuột và chuột. Tuy nhiên, rủi ro được coi là thấp và cácnghiên cứu theo dõi bổ sung ở những bệnh nhân được điều trị không cho thấy tỷ lệ mắc

</div><span class="text_page_counter">Trang 19</span><div class="page_container" data-page="19">

metronidazole nên được dành riêng cho các điều kiện được FDA chấp thuận; Nó khơngnên được sử dụng dự phịng hoặc khơng cần thiết.

Các cảnh báo và biện pháp phịng ngừa bổ sung đối với metronidazole tồn tại. Các khóahọc ma túy kéo dài có thể gây rối loạn thần kinh nghiêm trọng do nguy cơ nhiễm độc thầnkinh tích lũy. Theo dõi di chứng thần kinh và ngừng điều trị nếu có bất kỳ triệu chứngthần kinh bất thường nào xảy ra. Sử dụng kéo dài cũng có thể dẫn đến bội nhiễm nấmhoặc vi khuẩn, bao gồm tiêu chảy liên quan đến C. difficile (CDAD) và viêm đại tràng giảmạc. Có những báo cáo về CDAD ngay cả sau hơn hai tháng điều trị sau kháng sinh.Nhiễm nấm Candida cũng có thể nổi bật hơn trong q trình điều trị metronidazol [10].1.6 Chống chỉ định

Metronidazole chống chỉ định ở những bệnh nhân quá mẫn cảm với thuốc hoặc các thànhphần của thuốc, và nên tránh trong thai kỳ ba tháng đầu. Bệnh nhân cũng nên tránh uốngrượu hoặc các sản phẩm có chứa propylene glycol trong khi dùng metronidazole và trongvịng ba ngày sau khi hồn thành điều trị. Metronidazole cũng chống chỉ định nếu gần đâyđã sử dụng disulfiram trong vòng hai tuần qua [10]

2. Thuốc Tinidazole

Tinidazole, được bán dưới tên thương hiệu Tindamax trong số những người khác, là mộtloại thuốc được sử dụng chống nhiễm trùng đơn bào. Nó được biết đến rộng rãi trên khắpchâu Âu và thế giới đang phát triển như là một phương pháp điều trị cho một loạt cácbệnh nhiễm trùng amip kỵ khí và vi khuẩn. [17].

Có đặc điểm tương tự như metronidazole nhưng dung nạp tốt hơn, thời gian bán thải dàihơn nên rút ngắn được thời gian điều trị.

</div><span class="text_page_counter">Trang 20</span><div class="page_container" data-page="20">

Hình 7. Sản phẩm trên thị trường2.1 Cấu tạo

Hình 8. Cơng thức cấu tạo TinidazoleCông thức phân tử: C<small>8</small>H<small>13</small>N<small>3</small>O<small>4</small>S

Trọng lượng phân tử: 247,27 g/mol

inidazole là 1H-imidazole được thay thế ở C-1 bởi nhóm ethyl (2-ethylsulfonyl), ở C-2bởi nhóm methyl và ở C-5 bởi nhóm nitro. Nó được sử dụng như một chất chống độc tố,kháng khuẩn. Nó có vai trị như một loại thuốc chống độc tố, một loại thuốc kháng khuẩn,

</div><span class="text_page_counter">Trang 21</span><div class="page_container" data-page="21">

Tinidazole ở dạng rắn, khơng màu. Có điểm nóng chảy ở 127-128 °C [18]2.2 Cơ chế tác dụng

Nhóm nitro của tinidazol bị khử bởi dịch tiết từ tế bào Trichomonas và tạo gốc nitro tựdo, gây ra hoạt tính kháng protozoa của thuốc. Tinidazol thấm vào trong tế bào vi khuẩn,giải phóng các nitrit và làm tổn thương DNA của vi khuẩn. Thêm vào đó, thuốc cịn gâyra những thay đổi cơ bản trong DNA của vi khuẩn và làm đứt gãy chuỗi DNA trong tếbào. Cơ chế tác dụng của tinidazol đối với Giardia và E. histolytica chưa được biết rõ.Kháng thuốc: Chưa có đánh giá khả năng phát triển tính kháng với tinidazol của Giardia,E. histolytica, hoặc các vi khuẩn có liên quan đến viêm âm đạo do vi khuẩn.

Các nghiên cứu in vitro cho thấy một số chủng T. vaginalis bị giảm nhạy cảm vớimetronidazol cũng giảm nhạy cảm với tinidazol, tuy nhiên nồng độ tối thiểu gây chết(MLC- minimium lethal concentration) của tinidazol đối với những chủng này lại có thểthấp hơn MLC của metronidazol. Mặc dù tầm quan trọng đối với lâm sàng chưa rõ ràng,Helicobacter pylori kháng với tinidazol tăng lên ở một số khu vực trên thế giới, thậm chímột số vùng có tỷ lệ kháng lên tới 87% [19].

2.3 Điều chế

Để tạo Tinidazol thì cho natri 11-38 tác dụng với etyl brometyl ete để được thioete 11-39 sau đó oxy hóa thioete với NaOCl thu được tinidazole [3]

</div>

thuốc trị khuẩn lị amip

Tài liệu liên quan

Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về