báo cáo môn học các thuốc thuộc hệ thống trị liệu đưa thuốc đến mục tiêu

Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (2.27 MB, 34 trang )

<span class="text_page_counter">Trang 1</span><div class="page_container" data-page="1">

BỘ Y TẾ

<b>ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍMINH</b>

<b>BÁO CÁO MƠN HỌC</b>

<b>CÁC THUỐC THUỘC HỆ THỐNGTRỊ LIỆU ĐƯA THUỐC ĐẾN MỤC</b>

<b>TIÊU</b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 3</span><div class="page_container" data-page="3">

TP. Hồ Chí Minh, tháng 7 năm 2021

</div><span class="text_page_counter">Trang 4</span><div class="page_container" data-page="4">

2.4 Sự phân cấp đưa thuốc đến mục tiêu:...

2.5 Các phương thức đưa thuốc đến mục tiêu:...

</div><span class="text_page_counter">Trang 5</span><div class="page_container" data-page="5">

Ngày nay, cùng với sự phát triển vượt bậc của công nghệ sinh họcphân tử, hệ thống trị liệu đưa thuốc đến mục tiêu đã phát triển mạnh mẽvề mặt lý thuyết và được ứng dụng rộng rãi trong nghiên cứu phát triểnthuốc mới. Đây là lĩnh vực được quan tâm trong nghiên cứu dược phẩmhiện đại vì những ưu điểm vượt trội trong điều trị những bệnh nguy hiểmvới con người như ung thư, viêm (thấp khớp), các bệnh nhiễm (HIV, kýsinh trùng sốt rét, nhiễm khuẩn nội bào), bệnh liên quan đến chuyển hóa(tiểu đường, loãng xương) và bệnh tự miễn.

Khái niệm thuốc đến mục tiêu lần đầu tiên được giới thiệu bởi nhàmiễn dịch học Paul Elrich vào năm 1909, ông đề ra khái niệm “viên đạnthần kỳ” (magic bullet) để nói đến thuốc chỉ tác động đến mục tiêu trịliệu và không tạo tác động tại mô hoặc cơ quan khác. Hệ thống trị liệuđưa thuốc đến mục tiêu sẽ làm giảm số lần dùng thuốc, tăng hiệu quảđiều trị, bảo vệ hoạt chất tránh phân hủy và chuyển hóa, bảo vệ các mô,tế bào lành, hạn chế phản ứng phụ của thuốc. Với những ưu điểm vượttrội đó, các nhà khoa học đã nghiên cứu và tạo ra các hệ thống đưa thuốcđến mục tiêu như: sử dụng các tiền dược, vi hạt và siêu vi hạt, liposome,niosome, hệ thống mang thuốc với lipoprotein… để phục vụ cho công tácchữa trị và chăm sóc sức khỏe bệnh nhân.

Ung thư, viêm (thấp khớp), bệnh tự miễn là những bệnh gây tử vongcao ở những thập niên gần đây. Vấn đề này đặt ra thách thức lớn với cácnhà nghiên cứu thuốc. Dựa trên sự phát hiện những mục tiêu tác động,hàng loạt thuốc mới ra đời nhằm điều trị hoặc làm giảm sự đau đớn chobệnh nhân.

<b>2. TỔNG QUAN HỆ THỐNG TRỊ LIỆU ĐƯA THUỐC ĐẾN MỤC TIÊU:</b>

<b>2.1 Đại cương:</b>

Hệ thống trị liệu đưa thuốc đưa thuốc đến mục tiêu (Target –oriented drug delivery system, TDD system) là hệ thống được kiểm soátsao cho phần lớn tác nhân trị liệu được phân phối một cách chọn lọc đến

</div><span class="text_page_counter">Trang 6</span><div class="page_container" data-page="6">

đích tác động trị liệu, hạn chế đến mức tối thiểu sự phân phối thuốc vàtạo tác động tại các cơ quan khác gây tác dụng phụ khơng mong muốn.Hiện nay, hệ TDD có một số đường dùng như: đường uống, đường đặttrực tràng, đường tiêm tĩnh mạch, tiêm dưới da, đường hít…

Thuốc đến mục tiêu ngày càng được phổ biến vì những lợi ích vượttrội mà nó đem lại như:

- Đường dùng đơn giản, đa dạng, đáp ứng yêu cầu điều trị.

- Thuốc được phân phối một cách chọn lọc đến vị trí tác động,không phân bố rộng khắp cơ thể nên hạn chế tác dụng phụ của thuốc.

- Thuốc được dùng với liều nhỏ hơn mà vẫn đạt hiệu quả trị liệumong muốn.

- Tránh được sự chuyển hóa lần đầu qua gan, giảm sự thất thốtthuốc nên có thể dùng liều thấp hơn.

- Nâng cao sự hấp thu thuốc nhờ vào các peptide và các phân tửnhỏ.

- Liều dùng sẽ thấp hơn so với thuốc không dùng hệ thống TDD dothuốc chỉ tập trung đạt nồng độ trị ở đích tác động.

Tuy nhiên, hệ thống đưa thuốc đến mục tiêu cũng có những nhượcđiểm cần lưu ý:

- Sự thải trừ của thuốc nhanh.

- Khi sử dụng đường tiêm tĩnh mạch, các chất mang thuốc có thểgây kích thích hệ thống miễn dịch cơ thể.

- Khi phóng thích, thuốc có thể bị khuếch tán hoặc tái phân bố lạivào chất mang.

- Địi hỏi cơng nghệ và máy móc hiện đại, chi phí thực hiện cao.- Sự tải thuốc vào chất mang cịn hạn chế (thường trong kích thướcmicelles), cho nên việc hiệu chỉnh liều không thuận lợi.

<b>2.2 Cơ sở khoa học, thực tiễn của yêu cầu đưa chọn lọcthuốc đến mục tiêu:</b>

Đặc trưng cơ bản của hệ thống trị liệu đưa thuốc đến mục tiêu làdược chất phải đến được nơi tác động với nồng độ đạt trong khoảng trị

</div><span class="text_page_counter">Trang 7</span><div class="page_container" data-page="7">

liệu và duy trì được nồng độ này trong suốt liệu trình. Tuy nhiên, khơngphải dược chất nào cũng thích hợp để điều chế các hệ thống đưa thuốcđến mục tiêu vì:

- Đa số dược chất đều thiếu tính phân bố chọn lọc đến mục tiêu trịliệu, ngược lại, thường phân bố rộng khắp cơ thể, vừa đến đích tác độngtạo hiệu quả trị liệu, vừa đến các mô, cơ quan khác tạo các phản ứngkhơng mong muốn, gây độc tính.

- Dược chất trong các dạng thơng thường khi phóng thích và vậnchuyển trong cơ thể có thể bị phân hủy, bị tác động bởi các tác nhânsinh học (pH, enzym…) hoặc bị ly trích bởi các cơ quan (phổi, gan) làmgiảm nồng độ thuốc đến nơi tác động, làm giảm hiệu quả trị liệu.

- Có những cơ quan hoặc bệnh lý mà thuốc khó đến được đích tácđộng khi sử dụng đường tồn thân như viêm khớp, bệnh ở hệ thần kinhnão tủy…

Mục đích của bào chế hệ thống đưa thuốc đến mục tiêu là nhằmđưa thuốc một cách có chọn lọc tới nơi tác động trong điều kiện và cáchthức sao cho có thể đạt được hiệu quả trị liệu tối đa, ngăn ngừa sự phânhủy, bất hoạt của thuốc trong quá trình vận chuyển đến nơi tác động vàhạn chế các phản ứng phụ do sự phân bố rộng khi dùng thuốc.

<b>2.3 Các yêu cầu chung đối với hệ thống đưa thuốc đến mụctiêu:</b>

<small>- </small>Hệ thống phải khơng độc, tương thích với sinh lý cơ thể, phải phânhủy sinh học, ổn định về mặt vật lý và hóa học in vivo và invitro.

- Tập trung phân bố thuốc tại tế bào, mơ hoặc cơ quan cần trị liệu.- Dự đốn và kiểm sốt được tỉ lệ thuốc phóng thích.

- Sự phóng thích thuốc khơng ảnh hưởng sự phân bố thuốc.- Lượng thuốc phóng thích phải đạt hiệu quả trị liệu.

- Trong q trình vận chuyển, phải hạn chế ít nhất sự rò rỉ thuốc.- Các chất mang phải phân hủy sinh học hoặc dễ dáng bị thải loạikhỏi cơ thể không gây tác hại gì và khơng ảnh hưởng đến tình trạngbệnh.

</div><span class="text_page_counter">Trang 8</span><div class="page_container" data-page="8">

- Kỹ thuật điều chế phải đơn giản, dễ dàng, ổn định và có hiệu quả.

<b>2.4 Sự phân cấp đưa thuốc đến mục tiêu:</b>

Tùy theo vị trí cách thức và q trình có thể phân cấp việc đưathuốc đến mục tiêu theo 3 bậc:

- Bậc I: thuốc được phân bố đến mô hoặc cơ quan riêng biệt, ví dụnhư mạch bạch huyết, khoang bụng,…

- Bậc II: thuốc được phân bố đến các tế bào chuyên biệt như tế bàoung thư, tế bào kupffer…

- Bậc III: là sự chuyển giao tới các ngăn riêng biệt trong tế bào đích,ví dụ như đưa thuốc đến lysosome trong tế bào.

<b>2.5 Các phương thức đưa thuốc đến mục tiêu:</b>

Ngoài cách đưa trực tiếp thuốc đến các ngăn riêng biệt trong cơthể, có thể đưa các hệ thống TDD theo đường toàn thân với các phươngpháp sau:

- Phương thức tiền dược (hoặc tiền dược kép): Sử dụng các hoạt chấtkhơng có hoạt tính sinh học nhưng có khả năng biến đổi trở lại thành chấtgốc có hoạt tính tại đích tác động.

- Phương thức hệ thống mang dược chất: sử dụng các hệ thốnghoặc các chất có khả năng mang dược chất đến mục tiêu riêng biệt,phóng thích dược chất và tạo tác động tại mục tiêu này.

- Sử dụng các tác nhân vừa có hoạt tính vừa phân bố một cách chọnlọc tới mục tiêu chuyên biệt trong cơ thể.

</div><span class="text_page_counter">Trang 9</span><div class="page_container" data-page="9">

<b>3. MỘT SỐ VÍ DỤ VỀ THUỐC ĐẾN MỤC TIÊU:3.1 MABTHERA®</b>

3.1.1 Thơng tin chung:Thành phần: Rutiximab Dạng bào chế:

Dịch truyền đậm đặc 10 mg/mL đóng gói dưới dạng 1 hộp 1 lọ 500mg/ 50 ml hoặc dạng 1 hộp 2 lọ 100 mg/ 10 ml.

Nhà sản xuất: Công ty F. Hoffmann - La Roche Ltd - Thụy Sĩ

Rituximab là một kháng thể đơn dòng kháng kháng nguyên CD20 làprotein xuyên màng, kỵ nước có chủ yếu trên bề mặt của các tế bàolympho B đã thuần thục và tiền lympho (pre-B). Biểu hiện của khángnguyên CD20 rất cao ở trên 90% tế bào B u lympho khơng Hodgkinnhưng CD20 lại khơng có trong các tế bào gốc tạo máu, giai đoạn tiềnlympho B bình thường và các mơ bình thường khác. CD20 có liên quanđến việc điều hịa sự khởi động và biệt hóa chu kỳ tế bào và cũng hoạtđộng như một kênh calci.

Sau khi đoạn Fab của rituximab gắn vào CD20, đoạn Fc phát độngphản ứng miễn dịch dẫn đến sự tiêu hủy các tế bào B bình thường và áctính, có thể là do độc tính tế bào phụ thuộc kháng thể (antibody-dependent cellular cytotoxicity).

Đoạn Fab của thuốc gắn vào CD20 và đoạn Fc phát động phản ứngdẫn đến sự tan rã của các tế bào B bình thường và ác tính. Cơ chế tan rã

</div><span class="text_page_counter">Trang 10</span><div class="page_container" data-page="10">

tế bào cịn chưa hồn tồn rõ nhưng có vai trị của độc tính tế bào phụthuộc bổ thể và độc tính tế bào qua trung gian tế bào phụ thuộc khángthể. Đó là nguyên nhân rituximab làm tiêu nhanh và kéo dài các tế bào Btrong máu tuần hồn và ở mơ. Sự ức chế tăng sinh tế bào và gây cảmứng cho sự chết tế bào theo chương trình của rituximab đã được chứngminh ở một số dịng tế bào u lympho khơng Hodgkin. Sự tiêu tế bào Btrong máu tuần hoàn kéo dài 6 - 9 tháng ở 83% bệnh nhân dùngrituximab để điều trị u lympho không Hodgkin. Kháng nguyên CD20không rời khỏi bề mặt tế bào, không bị tiêu thụ sau khi liên kết vớirituximab. Khoảng 6 tháng sau khi kết thúc điều trị rituximab, sự phục hồitế bào B bắt đầu và số lượng tế bào B trở lại bình thường sau 12 tháng.

Trong thử nghiệm in vitro, rituximab làm một số tế bào ung thưdòng lympho kháng thuốc tăng nhạy cảm với một số thuốc độc tế bào,trong đó có doxorubicin.

Rituximab phá hủy các lympho B và do đó được sử dụng để điều trịnhững bệnh có quá nhiều lympho B hoặc lympho B hoạt động quá mạnhhoặc bị rối loạn hoạt động. Các bệnh này gồm nhiều loại u lympho, bệnhbạch cầu mạn dòng lympho, thải ghép và một số bệnh tự miễn trong đócó bệnh viêm khớp dạng thấp.

</div><span class="text_page_counter">Trang 11</span><div class="page_container" data-page="11">

Dược động học sau truyền tĩnh mạch của rituximab khi dùng mộtmình tương tự như khi được dùng phối hợp với cyclophosphamid,doxorubicin, vincristin, prednisolon. Nồng độ đỉnh trung bình của thuốctrong huyết tương tăng nếu truyền nhiều lần kế tiếp; tuy nhiên có sựkhác biệt đáng kể theo cá thể. Nồng độ huyết tương khơng có tươngquan với sự xuất hiện u và với số lượng lympho B lưu thơng. Thể tíchphân bố khoảng 3,1 lít trong viêm khớp dạng thấp. Thuốc tập trung ở cáctế bào lympho trong tuyến ức, trong tủy trắng của lách, ở phần lớn cáclympho B trong máu ngoại vi và trong các hạch bạch huyết. Nửa đời thảitrừ trung bình là khoảng 22 ngày (6 - 52 ngày). Tốc độ thanh thải tăng ởngười có nhiều tế bào CD19 hoặc có nhiều khối u lớn trước khi điều trị.Tuổi, giới và cân nặng không ảnh hưởng lên dược động học của rituximab.Rituximab gắn vào lympho B và vẫn được phát hiện 3 - 6 tháng saukhi đã ngừng thuốc.

- Điều trị duy trì

U lympho khơng Hodgkin tế bào B lớn lan tỏa

Bệnh bạch cầu lympho mạn tính tái phát/kháng trị và chưađiều trị trước đó

Viêm khớp dạng thấp

</div><span class="text_page_counter">Trang 12</span><div class="page_container" data-page="12">

Glucocorticoide cũng nên được cân nhắc dùng trước khi truyềnMabThera nếu MabThera không được dùng phối hợp với hóa trị liệu cóchứa steroid (xem phần "Liều chuẩn" ở dưới).

<b>3.1.5.2 Liều lượng:</b>

Liều chuẩn được dùng điều trị khuyến cáo như sau:

<b>* U lympho khơng Hodgkin có grade thấp hoặc thể nang:+ Điều trị khởi đầu:</b>

Liều khuyến cáo của MabThera được dùng đơn trị liệu cho ngườitrưởng thành là 375 mg/m diện tích bề mặt cơ thể (BSA), được dùng dưới<small>2</small>dạng truyền tĩnh mạch (xem phần "Lần truyền đầu tiên" và "Những lầntruyền tiếp theo" ở dưới) mỗi tuần một lần trong 4 tuần.

Liều khuyến cáo của MabThera phối hợp với phác đồ hóa trị là 375mg/m<small>2</small> diện tích bề mặt cơ thể (BSA) trong từng đợt như sau:

8 liệu trình với phác đồ R-CVP (21 ngày/liệu trình)8 liệu trình với phác đồ R-MCP (28 ngày/liệu trình)

8 liệu trình với phác đồ R-CHOP (21 ngày/liệu trình ); 6 liệu trình nếului bệnh hồn tồn sau 4 liệu trình điều trị.

6 liệu trình với R-CHVP-Interferon (21 ngày/liệu trình)

Mabthera nên được dùng vào ngày thứ nhất của mỗi liệu trình hốtrị sau khi truyền tĩnh mạch thành phần glucocorticoid của phác đồ hóatrị, nếu có.

+ Điều trị lại sau tái phát

</div><span class="text_page_counter">Trang 13</span><div class="page_container" data-page="13">

Imatinib và các chất chuyển hóa của nó được bài tiết khơng đáng kểqua thận. Những bệnh nhân bị rối loạn chức năng thận hoặc đang thẩmphân có thể dùng liều khởi đầu thấp nhất được khuyến cáo là 400 mg.Tuy nhiên, khuyến cáo thận trọng đối với những bệnh nhân này. Liều nàycó thể giảm xuống nếu không được dung nạp. Nếu được dung nạp, liều cóthể tăng lên nếu thiếu hiệu quả

Bệnh nhân cao tuổi

Không quan sát thấy sự khác biệt đáng kể về dược động học liênquan đến tuổi ở bệnh nhân người lớn trong các thử nghiệm lâm sàng baogồm trên 20% bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên. Không cần liều khuyến cáođặc biệt cho bệnh nhân cao tuổi.

Các tác dụng phụ thường gặp của Glivec bao gồm: giữ nước, nhức đầu , tiêu chảy chán ăn điểm yếu buồn nôn , , , và nôn mửa , trướng bụng, sưng tay và chân, phát ban ngứa sốt chóng mặt, , , , và đau cơ .

Các tác dụng phụ nghiêm trọng của Glivec bao gồm sốt liên quan đến giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, giảm số lượng hồng cầu, nhiễm trùng, chảy máu dạ dày hoặc ruột, chảy máu não, suy tim , giảm chức năng gan và dịch trong phổi.

<b>3.2.7 Tương tác thuốc:</b>

* Tác nhân gây chuyển hóa CYP3A:

- Sử dụng đồng thời Glivec và các chất cảm ứng CYP3A4 mạnh có thể làm giảm toàn bộ phơi nhiễm imatinib; xem xét các tác nhân thay thế.

* Tác nhân ức chế chuyển hóa CYP3A:

- Sử dụng đồng thời Glivec và các chất ức chế CYP3A4 mạnh có thể làm tăng mức độ phơi nhiễm imatinib đáng kể. Nước bưởi cũng có thể làm tăng nồng độ imatinib trong huyết tương; tránh nước bưởi.

* Tương tác với thuốc được chuyển hóa bởi CYP3A4:

</div><span class="text_page_counter">Trang 14</span><div class="page_container" data-page="14">

- Glivec sẽ làm tăng nồng độ trong huyết tương của các thuốc chuyển hóa qua CYP3A4 (ví dụ, triazolo- benzodiazepin , thuốc chẹn kênhcanxi dihydropyridine , một số chất ức chế HMG-CoA reductase, v.v.).

- Thận trọng khi dùng Gleevec với chất nền CYP3A4 có cửa sổ điều trị hẹp.

- Vì warfarin được chuyển hóa bởi CYP2C9 và CYP3A4, nên sử dụng heparin trọng lượng phân tử thấp hoặc tiêu chuẩn thay vì warfarin ởnhững bệnh nhân cần chống đơng máu.

* Tương tác với thuốc được chuyển hóa bởi CYP2D6:

- Thận trọng khi dùng Glivec với chất nền CYP2D6 có cửa sổ điều trị hẹp.

<b>3.2.8 Chống chỉ định:</b>

Glivec được chống chỉ định ở những bệnh nhân quá mẫn với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào của thuốc.

<b>3.2.9 Tính chất đưa thuốc đến mục tiêu:</b>

Imatinib (Glivec®) là một phân tử nhỏ ức chế enzym bcr – abltyrosine kinase, có tính chọn lọc với tế bào ung thư. Dựa trên những môtả cụ thể về sinh học phân tử của CML, sự gắn kết của gen bcr – abl vàocác tế bào gốc của chuột sẽ gây ra bệnh ung thư máu. Với công nghệsinh học ngày càng phát triển, Imatinib được tổng hợp dựa vào kỹ thuậtADN tái tổ hợp.

Khoảng 20 năm trước, imatinib mesylate (Gleevec (®) hoặc Glivec(®), Novartis, Thụy Sĩ) đã trở thành loại thuốc chống ung thư 'nhắm mụctiêu' đầu tiên được chấp thuận lâm sàng. Loại thuốc này là ví dụ tinh túycủa một loại thuốc chính xác thành cơng đã thực sự thay đổi số phận củanhững bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu dịng tủy mạn tính dương tính vớinhiễm sắc thể Philadelphia (CML) và các khối u mô đệm đường tiêu hóabằng cách nhắm mục tiêu các tác nhân gây ung thư của những bệnh này,BCR-ABL1 và KIT và / hoặc PDGFR, đột biến dẫn đến đạt được chức năngcủa các hoạt động tyrosine kinase.

</div><span class="text_page_counter">Trang 15</span><div class="page_container" data-page="15">

<b>3.3 ABRAXANE®</b>

<b>3.3.1 Thơng tin chung:Hoạt chất: Paclitaxel </b>

<b>Dạng bào chế: Abraxane gồm lọ chứa bột đông khô của paclitaxel</b>

và albumin huyết thanh người và lọ dung môi chứa nước muối NaCl 0,9%Nhà sản xuất: Cegene

Paclitaxel là một tác nhân mới, ức chế sự phân rã mạng lưới vi thểcủa thoi nhiễm sắc ; nó kích thích q trình ghép các dimer của vi ốngthành mạng lưới vi thể và ổn định mạng lưới vi thể bằng cách ngăn chặnquá trình tháo xoắn của chúng. Tính ổn định này ức chế sự tái tổ chứcnăng lượng bình thường của mạng lưới vi thể, một hiện tượng chủ yếucủa chức năng sống của tế bào trong tiến trình gian kỳ và gián phân.

Ngồi ra, paclitaxel cịn gây sự hình thành khơng bình thường cácnhóm hay bó của mạng lưới vi thể trong suốt chu kì của tế bào, và tổchức quá trình phân chia thể sao của mạng lưới vi thể trong sự gián phân.Paclitaxel liên kết với protein là dạng tiêm của paclitaxel, một loạithuốc ức chế phân bào được sử dụng trong điều trị ung thư vú, ung thưphổi và ung thư tuyến tụy. Trong công thức này, paclitaxel được liên kếtvới albumin là một chất mang. Thuốc đôi khi được gọi là nab-paclitaxel.Thuốc được bán tại Hoa Kỳ với tên thương mại Abraxane.

</div><span class="text_page_counter">Trang 16</span><div class="page_container" data-page="16">

Abraxane được phê duyệt để điều trị ung thư vú (vào năm 2005) vàung thư phổi không tiểu bào (năm 2012), ung thư tuyến tụy di căn giaiđoạn cuối (2013). Tác dụng phụ thường thấy khi điều trị bằng abraxanephối hợp với gemcitabine bao gồm giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểucầu, mệt mỏi, tổn thương thần kinh ở tay và chân (bệnh lý thần kinhngoại vi), buồn nơn, nơn, rụng tóc, mơ phù (eczema ngoại vi), tiêu chảy,sốt, phát ban và mất nước...

Phương pháp bào chế:

Abraxane là các hạt nano paclitaxel albumin, hay còn gọi là nab –paclitaxel, được sử dụng đường tiêm tĩnh mạch để điều trị ung thư vú,ung thư phổi và ung thư tuyến tụy. Albumin là chất mang tự nhiên đối vớicác chất kị nước nội sinh như vitamin, hormone…là các chất có liên kếtcộng hóa trị khơng bị đảo ngược. Hơn nữa albumin giúp các transcytosisnội mô của các thành phần huyết tương liên kết và không liên kết vớiprotein thông qua liên kết với bề mặt tế bào, receptor của glycoprotein60-kDa (gp60) (albondin). Gp60 liên kết với caveolin-1 (protein nội bào)với sự hình thành tiếp theo của các túi transcytotic (caveolae).Osteonectin (được gọi là protein acid được tiết ra giàu cysteine [SPARC])liên kết với albumin vì có trình tự tương đồng với gp60. SPARC, nhưcaveolin-1, là chất thường xuất hiện trong một số u (ung thư vú, phổi, vàtuyến tiền liệt). Điều này có thể giải thích lý do tại sao albumin tích tụtrong một số khối u và do đó tạo điều kiện cho sự tích các thuốc albumintrong khối u.

Nab – paclitaxel có kích thước trung bình khoảng 130 nm, có nhữngưu điểm nổi bật so với paclitaxel tự do là kéo dài thời gian tác dụng, bảovệ hoạt chất tránh các tác động bất lợi. Các tiểu phân được tạo ra bằngphương pháp sử dụng các nguồn năng lượng cơ học cao, cụ thể là kỹthuật đồng nhất hóa dưới áp suất cao. Nồng độ albumin được sử dụngkhoảng 3 – 4%, gần bằng với nồng độ của albumin trong máu.

Các tá dược thân lipid sẽ được đun chảy ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độnóng chảy 5 – 10 C, hòa tan hoạt chất vào pha lipid. Phân tán dung dịch<small>0</small>

</div><span class="text_page_counter">Trang 17</span><div class="page_container" data-page="17">

lipid vào pha nước chứa chất nhũ hóa Tween 80. Khuấy ở tốc độ cao, sửdụng máy khuấy ở tốc độ cao để tạo tiền nhũ tương, trước khi chuyểnsang máy đồng hóa dưới áp suất cao (HPH) để hình thành nano nhũtương.

Abraxane được truyền với mức liều 80 – 375 mg/m đạt được trong<small>2</small>30 – 180 phút. Các dữ liệu dược động học của ABRAXANE 260 mg/m<small>2</small>trong 30 phút được so sánh với tiêm paclitaxel 175 mg/m trong 3 giờ.<small>2</small>

Sau khi tiêm ABRAXANE cho bệnh nhân có khối u, paclitaxel đượcphân bố đều vào hệ tuần hồn và có tỉ lệ gắn kết với protein huyết tươngcao (94%). Trong nghiên cứu in vitro sự gắn kết với các protein huyếtthanh người, nồng độ paclitaxel khoảng 0,1 - 50 mg/ml, chỉ ra rằng sựhiện diện của cimetidin, ranitidin, dexamethasone hoặc diphenhydraminkhông ảnh hưởng đến sự phân bố của paclitaxel. Thể tích phân bố củaAbraxane khoảng 1741 L.

<b>Chuyển hóa:</b>

Trong các nghiên cứu in vitro với microsomes gan và mô con người,paclitaxel chủ yếu được chuyển hóa thành 6α - hydroxypaclitaxel bởiCYP2C8; và hai chất chuyển hóa nhỏ, 3'-p-hydroxypaclitaxel và 6α, 3'-p-dihydroxypaclitaxel bởi CYP3A4. Trong vitro, sự chuển hóa của paclitaxelthành 6α-hydroxypaclitaxel bị ức chế bởi một số tác nhân (ketoconazol,verapamil, diazepam, quinidin, dexamethasone, cyclosporin, teniposide,etoposide, và vincristin), nhưng chỉ khi nồng độ sử dụng vượt quá liềuđiều trị thông thường. Testosterone, 17α-ethinyl estradiol, acid retinoic,và quercetin, một số chất ức chế CYP2C8, cũng ức chế sự hình thành của6α-hydroxypaclitaxel trong ống nghiệm. Dược động học của paclitaxeltrong cơ thể cũng có thể thay đổi khi tương tác với các thuốc cảm ứnghoặc ức chế CYP2C8 và / hoặc CYP3A4.

</div>