TẠP CHÍ NỘI KHOA VIỆT NAMSỐ 23202162NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG THUỐC CÓ CỬA SỔ ĐIỀU TRỊ HẸP NHỮNG LƯU Ý ĐỐI VỚI BÁC SĨ LÂM SÀNG NỘI KHOA
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (530.17 KB, 7 trang )
<span class="text_page_counter">Trang 1</span><div class="page_container" data-page="1">
<b>THUỐC CĨ CỬA SỞ ĐIỀU TRỊ HẸP </b>
<b>NHỮNG LƯU Ý ĐỐI VỚI BÁC SĨ LÂM SÀNG NỘI KHOA</b>
<b>Hà Phan Hải An</b>
<i>Trường Đại học Y Hà Nội</i>
<b>TÓM TẮT</b>
<i><b>Từ khóa: Thuốc có cửa sổ điều trị hẹp; Theo dõi nồng độ thuốc; Tương đương sinh học; Chuyển </b></i>
<i>đổi và thay thế thuốc.</i>
<b>GIỚI THIỆU CHUNG</b>
Sử dụng thuốc trong điều trị là một trongnhữngnhiệmvụquantrọngcủangườithầythuốc.TheothốngkêcủaCơquanNghiêncứuvàChấtlượngYtếHoaKỳ,trongđơnthuốcchomộtngười<65tuổicótrungbình10,8loạithuốc,cịnđơncủangười>65tuổicótrungbìnhtới26,5loạithuốc[1].Nhưvậy,saisóttrongkêđơnhaytươngtácthuốclàđiềukhótránhkhỏi.Thuốccóthểtrởthànhnguyhiểm nếu khơng được kê đúng, sử dụng đúng,hoặckhơngpháthiệnkịpthờicáctácdụngphụđểxửtríphùhợp.
Khoảngcáchgiữamứcliềuthuốccóthểđiềutrị bệnh hiệu quả và mức liều thuốc có thể gâyđộc tínhđược gọi là cửa sổđiều trị,là phép đođộantồncủamộtthuốccụthể.Hình1minhhọakhoảngcửasổđiềutrịcủamộtthuốc.Đâylàtỉlệgiữamứcliềugâytácdụngphụvớitầnsuấtmắchaymứcđộkhơngthểchấpnhậnđượcchomộtchỉđịnhcụthểvàmứcliềuhiệuquảvềdượchọcmongmuốn.Cửasổđiềutrịcàngrộng,độantồncủathuốccàngcao[3].Khitiếnhànhnghiêncứutrênmơhìnhđộngvật,cửasổđiềutrịlàtỉsốgiữamứcliềugâytửvongở50%sốquầnthểđộngvật
<i>Ngày nhận bài: 21/9/2021Ngày phản biện: 22/9/2021Ngày chấp nhận đăng: 23/9/2021</i>
</div><span class="text_page_counter">Trang 2</span><div class="page_container" data-page="2">bằngLD<sub>50</sub>/ED<sub>50</sub>.Khinghiêncứutrênngười,LD<sub>50</sub>được thay bằng mức liều để đạt nồng độ thuốctrongmáucóthểgâyđộctính[4].Trongthựchànhlâmsàng,phảisửdụngliềuthuốcnằmtronggiớihạncửasổđiềutrị.Tuynhiên,cửasổđiềutrịdaođộng đáng kể giữa các nhóm thuốc và ngay cảgiữacácthuốctrongcùngmộtnhóm[5].
<b>THUỐC CĨ CỬA SỞ ĐIỀU TRỊ HẸP</b>
Thuốccócửasổđiềutrịhẹplànhữngloạithuốcmàchỉcầnmộtthayđổinhỏnồngđộtrongmáucóthểdẫnđếnmộtthayđổiđángkểtrongđápứngdượcđộnghọcvàdượclựchọc[6].Điềunày khiến thuốc có nguy cơ bị sử dụng với liềudướingưỡngđápứnglâmsànghoặcvớiliềugâyđộctính,tạoratháchthứckhisửdụngchonhững
đối tượng có tình trạng mong manh, như ngườicaotuổi,ngườicónhiềubệnhphốihợp,hayngườiphảisửdụngđồngthờinhiềuthuốc[5].CơquanSức khỏe của Canada (CDD) cảnh báo, đây lànhữngloạithuốccầnđặcbiệtchúýkhisửdụng,dochỉcầnmộtkhácbiệtrấtnhỏvềliềuhoặcnồngđộthuốcđãcóthểdẫnđếnđiềutrịthấtbạinghiêmtrọngvà/hoặcnhữngbiếncốbấtlợinghiêmtrọng[7].Cácthuốccótỉlệgiữatrungvịliềugâytửvongvà trung vị liều có hiệu quả, hoặc giữa nồng độtốithiểugâyđộcvànồngđộtốithiểucóhiệuquảtrongmáutrongkhoảng≤3-4đượccoilàthuốccókhoảngtrịliệuhẹp,địihỏiphảitheodõinồngđộthuốctrongmáuchuẩnxácđểhạnchếtácdụngđộcmàvẫnđảmbảohiệuquảđiềutrị[8].
<i>Biểu đồ 1. Cửa sổ điều trị.</i>
<b>SỬ DỤNG CÁC THUỐC CĨ CỬA SỞ ĐIỀU TRỊ HẸP TRÊN LÂM SÀNG - THEO DÕI NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ</b>
Đốivớihầuhếtcácthuốc,cóthểnhậnthấyvà đo lường được lợi ích. Như vậy, bệnh nhânđượcdùngliềuphùhợpvàbácsĩlâmsàngcóthểđiềuchỉnhliềunếucầnđểtránhtácdụnggâyđộchayđạthiệuquả.Tuynhiên,khơngphảimọiloạithuốc đều rơi vào trường hợp này [9]. Có nhiềunhóm thuốc sử dụng trên lâm sàng địi hỏi phảitheodõinồngđộthuốctrongmáuhayhuyếttươngnhằmduytrìnồngđộnàylntronggiớihạnmục
tiêu. Theo dõi nồng độ thuốc trong máu là mộtcơngcụhữuíchtrongđiềutrị,đặcbiệtđốivớicácthuốccócửasổđiềutrịhẹpvàtrởthànhthựchànhlâmsàngthườngquichomộtsốnhómthuốc.Vídụ,cácthuốcchốngthảighép.Đâylàmộttrongsốnhữngcơngcụđánhgiáviệctnthủđiềutrịcủabệnhnhân,điềuđặcbiệtquantrọngđốivớibệnhnhânsaughéptạng.Bêncạnhđó,theodõinồngđộthuốccũnggiúpxácđịnhchếđộliềuvàtầnsuấtsửdụngthuốc.
Việcsửdụngcácthuốccócửasổđiềutrịhẹpcóthểlàmtăngnguycơbịbiếncốliênquanđến
</div><span class="text_page_counter">Trang 3</span><div class="page_container" data-page="3">Hầuhếtcácthuốckhángsinhcócửasổđiềutrị rộng nên khơng cần theo dõi nồng độ thuốckhi điều trị. Tuy nhiên, một vài loại kháng sinh,ví dụ aminoglycosid, vancomycin, teicoplanin,polymyxin...lạicócửasổđiềutrịhẹp,cóthểgâyrađộctínhnặngkhơnghồiphục.Dượcđộnghọccủahầuhếtcácthuốcbịthayđổirấtnhiềutheotìnhtrạngchứcnăngthận,đặcbiệtkhichứcnăngthậngiảmsút[12].Dotínhphổbiếncủakhángsinh,việcsửdụngkhơngđúngcáchđãgâyranhiềuhệlụyvànguycơchotínhmạng,nhưtạoravikhuẩnkhángthuốchoặcđakhángthuốc,làmtăngchiphíđiềutrị,gâyảnhhưởngtiêucựcđếnNgànhYtếcủanhiềuquốcgiavàngànhcơngnghiệpdược[13].
Các thuốc chống thải ghép nền tảng trongphácđồđiềutrịứcchếmiễndịchsaughéptạngtừnhiềuthậpkỷlànhómthuốcứcchếcalcineurinvớiđạidiệnlàciclosporinvàtacrolimus.Gầnđây,cácthuốcứcchếproteinđíchcủarapamycincũng
đưavàosửdụngkháphổbiến.Cácloạithuốcnàycócửasổđiềutrịrấthẹp,khikhoảngcáchgiữamứcliềukhơnghiệuquả(ứcchếmiễndịchdướimứcmụctiêu)vàmứcliềugâyđộcrấtnhỏ,đơikhicịnđượcgọilàthuốccómứcliềunguyhiểm.Bêncạnhđó,cácthuốcnàycómứcdaođộngvềdượcđộnghọcrấtrộnggiữacáccáthểvàngaycảtrêncùng một cá thể ở những thời điểm khác nhau.Nhữngđặcđiểmnàydẫntớicầntheodõinồngđộthuốcứcchếmiễndịchnêutrênmộtcáchthườngquiđểđảmbảođạtmứcđộứcchếmiễndịchtốiưuvàhạnchếđộctínhcủachúng[14].
Đầunhữngnăm1970,việctheodõinồngđộthuốctrongđiềutrịđãthựchiệnđểcáthểhóaviệcdùngthuốc,nhưxácđịnhliềuchotừngcáthể,duytrìnồngđộthuốctrongdịchsinhhọcởgiớihạnmụctiêu,giảmthiểubiếncốbấtlợichobệnhnhân,giúpnhânviênytếcóthểxácđịnhđúngliềucầnthiết[15].TheokếtquảtổnghợptừnhiềunghiêncứuvàtheoTổchứcYtếThếgiới(WHO),cáctiêuchíđểxácđịnhmộtthuốccầntheodõinồngđộnhưsau:(1)sựdaođộngvềdượcđộnghọcđángkểgiữacáccáthể,(2)sựdaođộngvềdượcđộnghọctrongcùngmộtcáthểtheothờigian,(3)tácdụngđiềutrịvàtácdụngphụcủathuốcphụthuộcvàonồngđộ,cókhảnănghồiphụckhithayđổiliều,(4)cửasổđiềutrịhẹp,(5)khơngcódấuấnvềdượclựchọcnàođểđánhgiáđápứngvớiđiềutrịvà/hoặcđộctính,quađócóthểthayđổiliềunhanhchóngthaychoviệctheodõinồngđộthuốc,(6)thờigianđiềutrịđủdàivàbệnhnhânởtìnhtrạngđủnặngđểbiệngiảichonỗlựctheodõinồngđộthuốcvà(7)khókiểmsốthiệuquảđiềutrịmongmuốn[9],[16].Việctheodõinồngđộthuốcmanglạinhiềulợiíchlâmsàng,trongđócócảithiệndaođộngvềdượcđộnghọc,cóthểnhậnbiếtngộđộcthuốcdễdànghơn,quantrọngnhấtlàmanglạilợiíchtốiưutrongđiềutrịchobệnhnhân[13].Điềunàyđịihỏicáchtiếpcậnphốihợpliênquanvớiphântíchvềdượclý,dượcđộnghọc,dượclựchọc.Việcphântíchkếtquảcầnxemxétđếncácyếutốnhưthờigianlấymẫusovớithờiđiểmsửdụngliềuthuốc,lịchtrìnhliềulượng,đápứngcủabệnhnhân,mụctiêulâmsàng...[17].
</div><span class="text_page_counter">Trang 4</span><div class="page_container" data-page="4"><b>SỰ CHUYỂN ĐỔI SANG THUỐC CÙNG HOẠT CHẤT TƯƠNG TỰ HAY THAY THẾ THUỐC VÀ YÊU CẦU VỀ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC</b>
Vấnđềchuyểnđổihaythaythếthuốcngàycàngđượcquantâm,mộtphầndosựpháttriểncủanhiềuthuốctrongcùngmộtnhóm,mộtphầndo mỗi thuốc trong cùng một nhóm có hơi khácnhaumộtchút.Tuynhiên,lýdoquantrọngnhấtlàliênquanđếnkinhtế.Chiphíchoytếngàycàngcao,tuổithọngườidânngàycàngtăng,bằngphátminhhếtthờigianđộcquyền...đãtạocơhộichoviệcpháttriểncácloạithuốccùnghoạtchấthayvật tư tương đương, nhằm mang lại lợi ích chocộngđồngnhưngvớigiáthànhthấphơn[18].
AUC phải nằm trong giới hạn 0,80 - 1,25 (80 -125%).Tuynhiên,đốivớicácthuốccócửasổđiềutrịhẹp,CơquanQuảnlýDượcphẩmchâuÂuquyđịnhtỉlệAUCtrungbìnhgiữa2sảnphẩmphảinằmtronggiớihạntừ0,9-1,11(90-111%)mớiđượccoilàtươngđươngsinhhọc[19],[20],[21].
<i>Biểu đồ 2. So sánh tính tương đương sinh học.</i>
<b>NHỮNG LƯU Ý KHI THAY THẾ THUỐC BIỆT DƯỢC CÓ CỬA SỔ ĐIỀU TRỊ HẸP BẰNG THUỐC TƯƠNG TỰ CÙNG HOẠT CHẤT</b>
quảlâmsàngởnhiềutiêuchí.Mộtmốiquanngạinữaliênquanđếnchuyểnđổithuốctươngđươngtừloạinàysangloạikhác,vìtheoquyđịnhcủacơquanquảnlý,chỉcầnsosánhthuốctươngđươngvớithuốcgốcmàkhơngcónghiêncứusosánhcácthuốctươngđươngvớinhau.Hơnnữa,nghiêncứuvềtươngđươngsinhhọckhơngphảibaogiờcũngđượccơngbốvàđơikhikhótiếpcận[18].
</div><span class="text_page_counter">Trang 5</span><div class="page_container" data-page="5">Mộtnhómđốitượngrấtdễbịtổnthươngkhisửdụngthuốccócửasổđiềutrịhẹplàbệnhnhânsaughéptạng.Nhữngbệnhnhânnàycịncónguycơbịtươngtácthuốcrấtcaodophảisửdụngnhiềuloạithuốcđểđiềutrịtìnhtrạngbệnhlýđikèm,tìnhtrạngnhiễmtrùngvàbệnhlýnền.Cầnphảihiểurõnhữngđặctínhvềdượcđộnghọcvàtươngđươngvềhiệuquảđiềutrịđểgiảmthiểubiếncốbấtlợicủathuốcvàtươngtácthuốc.Kếtquảsosánhsửdụngcácdạngsảnphẩmkhácnhaucủacyclosporingồmsandimmune,gengrafvàneoralchothấygengrafvàneoralgâybiếnđộngvềnồngđộthuốctrongmáurõ hơn nhiều so với sandimmune. Vì vậy, khơngthểcoihồntồntươngđươngvềhiệuquảđiềutrị.Càngcónhiềusảnphẩmtươngđươngtrênthịtrường,nguycơchuyểnđổitừthuốctươngđươngnàysangthuốctươngđươngkháccàngcao,trongkhikếtquảxaởbệnhnhânnhiềukhikhơngđượclàmrõ[22].Cầnxemxétmộtcáchthậntrọngcácthuốcứcchếmiễndịchcócửasổđiềutrịhẹp,vìchỉcầnmộtbiếnđổinhỏvềnồngđộthuốctrongmáulàđủgâyratìnhtrạngứcchếmiễndịchdướingưỡngmụctiêuhoặctăngtínhđộc,điềunàylntiềmẩnnguycơảnhhưởngđếnkếtquảđiềutrịdàihạncủabệnhnhân.Cầnlưuý,chỉsốđánhgiátínhtươngđươngsinhhọclàdựavàogiátrịtrungbìnhcủacácbiếnsốtrongquầnthểnghiêncứu,nhưngtrênthựctếgiátrịcủacáthểcóthểnằmngồikhoảngtươngđương.
Mộtphântíchhồicứutrênbệnhnhânghépthận từ cơ sở dữ liệu hợp tác nghiên cứu ghéptạngchothấytỉlệsống1nămcủathậnghépgiảmở nhóm dùng thuốc tương đương so với thuốcgốcneoral(80%sovới90%,trênquầnthể16.801ngườidùngneoralvà397ngườidùngthuốctươngđươngcyclosporin)[23].Tươngtự,vớitacrolimus,
sau khi chuyển từ thuốc gốc prograf sang thuốctương đương tacrolimus adoport, bệnh nhân cóthayđổilớnvềnồngđộthuốctốithiểutrongmáu.Tần suất điều chỉnh liều tăng đáng kể sau khichuyển đổi sang thuốc tương đương. Hơn nữa,việc đạt nồng độ tối thiểu tương đương khơngđảmbảoAUCsẽtươngđương.Vìvậy,ngaycảkhicácdạngbàochếchokếtquảvềtươngđươngsinhhọcsovớithuốcgốcđạtucầu,khơngthểchuyểnđổithuốcmàkhơngtheodõisátnồngđộthuốctrongmáu[14].
<b>KẾT ḶN</b>
Tùythuộcvàochỉđịnhlâmsàngcụthể,nhucầuđiềutrịvàtìnhtrạngcóthểcânnhắcưutiênhơnvềantồnhayhiệuquả,tuynhiênphảiđảmbảocânbằngtổngthểgiữahaiđặctínhnày.Đểđánhgiáđặctínhvềdượchọcvàđộchọc,nênsửdụngcáctiêuchíliênquanđếnphơinhiễmcủamơvớithuốcởtìnhtrạngổnđịnhsaukhidùngliềulặplại,thayvìdùngchỉsốvềliềuđơngiảnvàsaumộtliềuđơn.CácthuốctươngđươnghiệnnayđượcsửdụngphổbiếnđểgiảmthiểuáplựcvềtàichínhchoNgànhYtế.Tuynhiên,việcphêduyệtvàsửdụngcácthuốcnàykhácbiệtvớiquytrìnhthựchiệnchothuốcphátminh.Cácthuốctươngđươngvớithuốcphát minh khơng chắc chắn sẽ tương đương vớinhau.Thuốccócửasổđiềutrịhẹp,đặcbiệtcácthuốctimmạch,ungthư,thảighépcóthểdễdàngvượtrakhỏigiớihạncửasổđiềutrịvớithayđổiliềurấtnhỏ.Vìvậy,cầnthậntrọngcânnhắcviệcchuyểnđổicácsảnphẩmthuốctươngđươngcùnghoạtchấtvàtheodõisátnồngđộthuốcđểđạtlợiíchtốiưu.Cầntínhđếnchiphítheodõibổsungnàybêncạnhchiphíthơngthườngkhithaythếthuốcphátminhbằngcácthuốctươngđương.
<b>NARROW THERAPEUTIC INDEX DRUGS-WHAT GENERAL CLINICIANS NEED TO KNOW? </b>
Thesafeandeffectiveuseofdrugsforoptimalpatientbenefitisamatterofconstantconcern.Inordertoachieveabalancebetweensafetyandefficacy,athoroughunderstandingofthepharmacokinetics,pharmacodynamics,andtoolsformaintainingtargetdruglevelssuchastherapeuticdrugmonitoringis
</div><span class="text_page_counter">Trang 6</span><div class="page_container" data-page="6">required.Particularconcernisgiventodrugswithnarrowtherapeuticindex,duetothedifficultyinselectingdoseanddosingregimensforoptimalefficacy.Inaddition,theintroductionofmanygenericdrugswiththesameactiveingredientundereconomicpressureisalsoachallengeforclinicianstochoose.Thereviewpresentsbasicconceptsinusingdrugswithanarrowtherapeuticindex,bioequivalencerequirementsfor safe and effective clinical use, and some points to keep in mind when using generic drugs forinterchangeabilityandsubstitution.
<i><b>Keywords: Drugs with narrow therapeutic index; Therapeutic drug monitoring; Bioequivalence; </b></i>
<i>Drug interchangeability and substitutio.</i>
<b>TÀI LIỆU THAM KHẢO</b>
1. <b> Pancholi M, Stagnitti M.Outpatientprescribedmedicines:acomparisonofuseandexpenditures,</b>
2. WritingProtocolsforPreclinicalDrugDisposition(ADME)Studies*/https://BasicmedicalKey.com/3. <b> Muller PY, Milton MN. The determination and interpretation of the therapeutic index in drug</b>
development. Nature Reviews. Drug Discovery (October 2012) 11 (10): 751–61. DOI 10.1038/nrd3801.PMID22935759.
4.<b> Tamargo J, Le Heuzey JY, Mabo P. Narrow therapeutic index drugs: a clinical pharmacological</b>
considerationtoflecainide.EurJClinPharmacol(2015)71:549-567.DOI10.1007/s00228-015-1832-05.<b> Tariq Ahmad.Pharmacologicalclassificationofdrugs.1</b><small>st</small>ed.Dept.ofPharmacy,UnivofLahore6.<b> Maureen Burns.Managementofnarrowtherapeuticindexdrugs.JofThrombosisandThromblysis</b>
11.<b> Yin J, Li X, Li F, Lu Y, Zeng S, Zhu F.Identificationofthekeytargetprofilesunderlyingthedrugsof</b>
12.<b> Begg EJ, Barclay ML, Kirkpatrick CJ.Thetherapeuticmonitoringofantimicrobialagents.BrJClin</b>
13.<b> Garzon V, Bustos RH, Pinacho DG.Personalizedmedicineforantobiotics:theroleofnanobiosensors</b>
intherapeuticdrugmonitoring.JPersMed(2020),10(4):147-181
</div><span class="text_page_counter">Trang 7</span><div class="page_container" data-page="7"><i>20. </i><b> European Medicines Agency. DraftGuidelineOntheInvestigationOfBioequivalence.July2008.</b>
21. <b> Health Canada, Comparative Bioavailability Standards:FormulationsUsedforSystemicEffects.</b>
22. <b> US Food and Drug administration. Orange book: approved drug products with therapeutic</b>
23. <b> Pollard S, Nashan B, Johnston A, et al.Apharmacokineticandclinicalreviewofthepotential</b>
clinical impact of using different formulations of cyclosporin A. Berlin, Germany, Nov 19, 2003,25:1654-1669
</div>
