bài giảng thiết kế công thức p1 nghiên cứu tiền công thức

Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (4.28 MB, 106 trang )

Trang 1<div class="page_container" data-page="1">

THIẾT KẾ CÔNG THỨC:

P1. NGHIÊN CỨU TIỀN CÔNG THỨC

GS.TS. Nguyễn Ngọc Chiến

Viện CNDPQuốc Gia –

Khoa Bào chế - Công nghệ Dược phẩmTrường Đại học Dược Hà Nội

</div>Trang 2<div class="page_container" data-page="2">

✓ Đánh giá các đặc tính lý hóa của chỉ riêng dược chất,

✓ Đánh giá các đặc tính lý hóa của hỗn hợp dược chất và tá dược.

✓ (Đánh giá các biến đổi sinh học)

1. NGHIÊN CỨU TIỀN CÔNG THỨC

5/21/2024

</div>Trang 3<div class="page_container" data-page="3">

Đặc tính lý hóa được tách ra thành:

➢ Đặc tính liên quan đến Bản chất/tính chất nội tại phân tử

✓ Tính chất này gắn liền với một phân tử và chỉ có thể thay đổi bởi biến đổi hóa học.

➢ Các tính chất lý-hóa liên quan đến bản chất phân tử thuốc, gồm:

(a) Solubility.

(b) Dissociation constant.(c) Partition coeffcient.(d) Crystalline state.(e) Melting point.(f) Stability….

1. NGHIÊN CỨU TIỀN CÔNG THỨC

</div>Trang 4<div class="page_container" data-page="4">

➢ Cổ điển, nghiên cứu tiền công thức gồm (Classical preformulation studies involve the investigation of):

✓ Dạng thù hình [the physical form: kết tinh, đa hình, vơ định hình, muối]✓ Độ tan,

✓ Hằng số phân ly (dissociation constant - pKa),

✓ Tính thân lipid [lipophilicity [the partition coefficient between octanol and

water (log P) or the pH dependent partition coefficient (log D)],

✓ Độ ổn định thuốc (stability of the drug),

✓ Các tính chất vật lý cơ học (mechanical properties) ✓ Tương hợp với tá dược.

➢ Hiện có thêm nghiên cứu về tính thấm và sự chuyển hóa thuốc

1. NGHIÊN CỨU TIỀN CƠNG THỨC

5/21/2024

</div>Trang 5<div class="page_container" data-page="5">

IR & MR

Figure 5.3: preformulation stage and early formulation testing of modified-release (MR) formulations. Mechanism

and profile (sustained, controlled), intestinal regional permeability, and stability in the microbiota of the colon:

</div>Trang 7<div class="page_container" data-page="7">

Tính chất liên quan đến các đặc tính tiểu

phân dược chất

(those that are derived

from bulk behaviour)

</div>Trang 8<div class="page_container" data-page="8">

1.1. Độ tan (Solubility)

➢ Độ tan: A saturated solution at a given temperature and pressure.

➢ Supersaturated solution (Under certain conditions): the solution contains a greater amount of solute than it contains at its equilibrium solubility.

5/21/2024

</div>Trang 9<div class="page_container" data-page="9">

✓ Lắc (The pure crystalline compound is added to a flask or vial together with the

relevant fluid, shaken, and)

✓ Để ổn định 1-vài ngày (left to equilibrate for 24 hours up to several days) ✓ Nhiệt độ phòng hoặc 37 °C.

</div>Trang 10<div class="page_container" data-page="10">

1.1. Độ tan (Solubility)

➢ Phương pháp xác định độ tan (tiếp):

✓ Sử dụng môi trường pH khác nhau

✓ Có thể sử dụng dịch mơ phỏng dịch dạ dày ruột điều kiện đói, no (both the fasted and fed state, and as temperature may affect the colloidal structures

these are measured at 37 °C).

✓ Có thể thêm micell thành phần muối mật (mixed micelles composed of bile

components facilitate solubilization).

✓ Có thể dung mơ phỏng dịch đại tràng.

105/21/2024

</div>Trang 11<div class="page_container" data-page="11">

1.2. Tính thân lipid (Lipophilicity)

➢ When the dissolved drug in the aqueous solution comes into contact with a

nonaqueous liquid, the solute partitions between the two phases.

provides a measure of the hydrophilic/lipophilic balance of the compound).

➢ Giá trị lop P chỉ ra mối tương quan tốt đối với tính thấm thụ động qua màng sinh

học (The logP value has shown a good correlation to passive permeability of biological

membranes).

➢ Log P < 0,5: Rất thân nước; > 2 thân dầu; 0,5 <log P < 2: khả năng hấp thu thụ động tốt

Log P =

[𝐷𝑟𝑢𝑔]𝑛−𝑜𝑐𝑡𝑎𝑛𝑜𝑙

[𝐷𝑟𝑢𝑔]𝑛ướ𝑐

</div>Trang 12<div class="page_container" data-page="12">

1.2. Tính thân lipid (Lipophilicity)

➢ Log P được xác định khi dược chất KHƠNG phân ly ion hóa, sử dụng n-octanol

(pha dầu) và nước, log P xác định tỷ lệ chất không phân ly ở 1 pH không tạo sự phân ly

(is determined at a pH where the compound is uncharged).

➢ Log D thay cho Log P khi DC phân ly ion hóa ở 1 pH (The logD is determined at a pH in the aqueous phase where a fraction of the compound is ionized)

➢ Log D phải được báo cáo cùng với 1 pH xác định

➢ Do ảnh hưởng ý nghĩa của pKa và pH lên sự phân ly, logP và logD có thể khác nhau

vài mức độ và The logP > the logD (luôn luôn).

Log D =

[𝐷𝑟𝑢𝑔]𝑛−𝑜𝑐𝑡𝑎𝑛𝑜𝑙

5/21/2024

</div>Trang 13<div class="page_container" data-page="13">

➢ Cách xác định Log P (tự đọc): chú ý điều kiện, ví dụ 25 ± 0.5°C

✓ Bão hòa pha nước với pha octanol và ngược lại: VD lắc đồng thể tích pha octanol và nước trên máy lắc ngang 24h.

✓ Phân tán thừa 1 lượng DC vào hỗn hợp n-octanol và nước, khuấy kỹ/lắc 50-200 v/phút trong 48 h.

✓ Ly tâm tách 2 pha (12000 rpm, 10 min).✓ Pha loãng pha octanol và nước thích hợp

</div>Trang 14<div class="page_container" data-page="14">

1.3 Ionization Constant – pKa

➢Nhiều thuốc có thể là acid yếu hoặc base yếu, ở pH nhất định tồn tại ion hóa và không (which is why their distribution between neutral and ionized species

depends upon the prevailing pH value of the solution).

➢Loại khơng ion hóa tan kém trong nước so với ion hóa, nhưng thấm qua

thành ruột tốt hơn (but more readily permeates the intestinal membrane), nhanh hơn, thời gian khởi đầu tác dụng ngắn hơn .

➢Xác định qua phương trình Henderson-Hasselbalch:

5/21/2024

</div>Trang 15<div class="page_container" data-page="15">

1.3 Ionization Constant – pKa

➢The acid dissociation constant, Ka, is defined as the equilibrium point at which half of an ionizable compound is unionized and half is ionized.

➢The dissociation constant is commonly expressed as its negative base-10

logarithmic form, pKa, which corresponds to the pH at which the two forms of

the molecule, ionized and unionized, are present in equal amounts.

➢Thuốc ion hóa xu hướng tan trong nước tốt hơn do tính phân cực tang, do vậy hòa tan nhanh

</div>Trang 16<div class="page_container" data-page="16">

➢ Một vài phân tử thuốc (are

classified as zwitterions) có ít

nhất hai giá trị pKa, một là acid

(nhóm cho hydro) và một là base (hydrogen acceptor

➢ Phụ thuộc vào pH môi trường, phân tử có thể:

➢ Trung tính, ➢ Tích điện âm, ➢ Tích điện dương,

điều này quan trọng khi thiết kế công thức.

1.3 Ionization Constant – pKa

</div>Trang 17<div class="page_container" data-page="17">

1.4. Độ hòa tan

➢ Độ hịa tan: là một q trình phụ thuộc thời gian của một thuốc hòa tan vào

một dung mơi tạo một dung dịch.

➢ Thuốc có độ tan trong nước kém, độ hòa tan là bước giới hạn hấp thu limiting step for absorption).

(extrinsic property); có nghĩa có thể biến đổi được.

➢ Độ hịa tan được mơ tả bời phương trình tốn học Noyes-Whitney equation:dm/dt = Tốc độ hòa tan

D = Hệ số khuếch tán của thuốc/chất tan

S = diện tích bề mặt của thuốc (surface area of the drug)h = độ dày của lớp khuếch tán

Cs = Độ tan

C = concentration of the drug in solution at a specific time

</div>Trang 18<div class="page_container" data-page="18">

1.5. Độ ổn định hóa học (Chemical Stability)

➢ Dược chất khơng ổn định có thể được khắc phục bằng cách sử dụng tá dược phù hợp hoặc hạn chế giải phóng, ví dụ ở dạ dày.

➢ Cách thử: Đánh giá độ ổn định dung dịch dược chất ở pH khác nhau, tác nhân oxy hóa, ánh sáng, ở nhiệt độ cao trong 2–4 tuần.

➢ Điều kiện khắc nghiệt dùng để chỉ ra vấn đề tiềm tàng về độ ổn định của dược chất

và thành phẩm, độ ổn định cuối vẫn phải tiến hành theo hướng dẫn của ICH.

185/21/2024

</div>Trang 19<div class="page_container" data-page="19">

1.5.1. Thủy phân (Degradation by Hydrolysis)

➢ Thủy phân xảy ra khi phân tử thuốc tiếp xúc với nước và bị phân hủy

(Hydrolysis occurs when a drug molecule interacts with water and breaks down).Các nhóm dễ bị thủy phân, gồm:

(a) Ester

(b) Nhóm amid

(c) Lacton và lactam

Fig. 2.9 Examples of functional

groups susceptible to hydrolysis

</div>Trang 20<div class="page_container" data-page="20">

Nhóm chức dễ bị thủy phân:

</div>Trang 21<div class="page_container" data-page="21">

1.5.1. Phân hủy thuốc do thủy phân (Nguyên nhân số 1)

➢ Nguyên nhân:

✓ Sử dụng dung môi nước (an aqueous solvent is used),

✓ Hấp thụ nước từ khơng khí (adsorption of water from the atmosphere onto the

solid drug surface).

➢ Giải pháp:

✓ Chống ẩm: The use of waterproof coatings, desiccants, and/or tightly sealed

containers can reduce the risk of hydrolysis,

✓ Thay dung môi khan nước: Glycerin, propylene glycol, or alcohol.

✓ Để tủ lạnh: Refrigeration of the drug product may also reduce hydrolysis.

✓ Sử dụng chất diện hoạt: tạo micell (Surfactants: As might be expected, the presence of surfactants in micellar form has a modifying effect on the rate of hydrolysis of drugs).

</div>Trang 22<div class="page_container" data-page="22">

1.5.2. Phân hủy do oxi hóa (Degradation by Oxidation): Số 2

➢ Oxidation is the process of electron loss. The process may occur through interaction of the drug with atmospheric oxygen and can lead to a loss of

therapeutic efficacy.

Các nhóm nhạy cảm với q trình oxi hóa gồm:(a) Aldehydes

(b) Alcohols(c) Phenols(d) Sugars

(e) Các chất béo chưa bão hòa (Unsaturated fats)

5/21/2024

</div>Trang 23<div class="page_container" data-page="23">

Fig. 2.10 Examples of molecules

susceptible to oxidation

Các nhóm nhạy cảm với q trình oxi hóa

</div>Trang 24<div class="page_container" data-page="24">

24

</div>Trang 25<div class="page_container" data-page="25">

Một số chất chống oxi hóa

</div>Trang 26<div class="page_container" data-page="26">

Alexander T Florence; David Attwood;

Physicochemical Principles Of Pharmacy; Fourth

Edition; pp 104

</div>Trang 27<div class="page_container" data-page="27">

1.5.3. Phân hủy phụ thuộc pH (pH-Dependent Degradation)

➢ Thuốc phân ly bản chất acid/base yếu, có thể kết tủa hoặc mất ổn định khi thay đổi pH môi trường (Variations in the pH of a drug formulation

may lead to loss of stability or precipitation of the drug, particularly in the case of ionized acidic or basic drugs in solution).

✓ acetates, ✓ citrates, or

✓ phosphates ….

</div>Trang 28<div class="page_container" data-page="28">

Sản phẩm phân hủy của kali clavulanat xúc tác cho phản ứng thủy phân

chính nó, xúc tác phân hủy Amoxicillin

Tá dược của viên Augmentin 1gNguồn gốc

Magnesium stearateHà LanSodium starch glycolateĐức

Microcrystalline cellulose (to 100%)Ai-lenDịch bao (Titanium dioxide;

Hypromellose 5 cp; Hypromellose 15 cp; Macrogol 4000; Macrogol 6000)

Vỉ nhôm - PVC, đặt trong túi nhôm; Hàm lượng Amo. sau 6 tháng từ 102,9%

phân hủy Amoxicillin

phân hủy kali clavulanat

</div>Trang 29<div class="page_container" data-page="29">

1.5.4. Phân hủy do quang hóa (Degradation by Photolysis)

UV (Photolysis is a process of degradation catalyzed by absorption of light in the

</div>Trang 30<div class="page_container" data-page="30">

1.5.5. Háo ẩm (Hygroscopicity)

refers to the tendency of a substance to take up water from the atmosphere at varying relative humidity).

✓ Hấp thụ lên bề mặt tiểu phân thuốc (adsorbed onto the surface of the drug particle),

✓ Hấp thụ vào chất rắn (absorbed into the solid),

✓ Hóa lỏng và dẫn đến hòa tan thuốc (or liquefy onto the surface of the drug and lead to dissolution of the drug).

5/21/2024

</div>Trang 31<div class="page_container" data-page="31">

1.5.5. Háo ẩm (Hygroscopicity)

✓ Khả năng chảy (powder flow), ✓ Khả năng chịu nén (compaction), ✓ Khả năng trơn bóng (lubricity), ✓ Tốc độ hịa tan (dissolution rate),

✓ Tính thấm màng film polyme (polymer film permeability).

✓ Thuốc hút nước từ vỏ nang, làm vỏ nang dòn và dễ vỡ (Additionally, if

encapsulated (i.e., enclosed within a capsule), a hygroscopic drug may absorb water from a capsule shell, causing the capsule to become brittle and break).

➢ Giải pháp:

✓ Lựa chọn tá dược

✓ Sử dụng bao bì đặc biệt: Foil nhôm + chất hút ẩm

</div>Trang 32<div class="page_container" data-page="32">

1.5.6. Chuyển dạng đồng phân (Epimerization)

by which an epimer (one of a pair of stereoisomers) is transformed into its counterpart).

➢ Quá trình này được coi là phân hủy khi tác dụng chỉ chọn lọc trên 1 đồng phân

(This process is considered degradation in cases in which the action of a drug on a receptor is stereoselective).

➢ Quá trình chuyển đổi đồng phân có thể diễn ra tự phát hoặc xúc tác bởi enzyme

(Epimerization may occur spontaneously or through catalyzation by an enzyme).

5/21/2024

</div>Trang 33<div class="page_container" data-page="33">

1.5.6. Đồng phân hình học (Stereoisomers)

➢ Khái niệm:

have identical atomic composition and bonding but exhibit differing

three-dimensional arrangement of their atoms).

stereoisomers that are mirror images of each other, but nonsuperimposable

(similar to your right and left hand). This property is referred to as chirality.

➢ Ảnh hưởng:

✓ Khác nhau về phân bố, tác dụng do khác nhau về liên kết protein, receptor.

</div>Trang 34<div class="page_container" data-page="34">

1.6. Tiền dược chất (Prodrugs)

✓ Kém bền hóa học (chemical instability),

✓ Thấm kém qua hàng rào máu não (poor blood–brain barrier penetration), ✓ Kích ứng (and irritating effects on tissue).

5/21/2024

</div>Trang 35<div class="page_container" data-page="35">

1.7. Đặc tính tiểu phân (Solid State Characterization)

➢ Nên sử dụng dạng muối do độ tan và độ ổn định phù hợp với đặc tính sản phẩm (The

salt should be selected so that solubility and stability fit the product profile): ✓ Có độ tan cần thiết,

</div>Trang 36<div class="page_container" data-page="36">

1.7. Đặc tính tiểu phân và của khối bột

Đặc tính tiểu phân và khối bột thuốc được đánh giá trong nghiên cứu tiền công thức (Particle and powder characteristics of a drug that are commonly analyzed as part of preformulation studies include):

(a) Hình dạng tiểu phân (Particle shape)(b) Năng lượng bề mặt (Surface energy)

(c) Diện tích bề mặt (Brunaer, Emmett, and Tell (BET) gas adsorption)(d) Tỷ trọng thô/không gõ (Bulk density)

(e) Tỷ trọng biểu kiến/gõ (Tapped density)(f) Tính háo ẩm (Hygroscopicity)

5/21/2024

</div>Trang 37<div class="page_container" data-page="37">

1.7.1. Kích thước và phân bố KTTP

(Particle Size and Distribution)

✓ The particle size is defined as the dimensions of a particle and is commonly

reported as the particle size distribution (PSD), which describes the amount of each size of particle present in the population.

</div>Trang 38<div class="page_container" data-page="38">

1.7.1. Kích thước và phân bố KTTP

38➢ Phân bố KTTP (The PSD is commonly reported in terms of):

which 10% of the particles are smaller than this diameter),

✓ the D50, or median diameter: Đường kính trung vị/50% tiểu phân có đường kính nhỏ hơn

✓ the D90: 90% tiểu phân có đường kính nhỏ hơn.

➢ When measured using laser diffraction, the PSD is typically reported as a

volume-weighted distribution, where the particles with a larger volume are given a greater weight in the distribution.

5/21/2024

</div>Trang 39<div class="page_container" data-page="39">

1.7.2. Kết tinh và vơ định hình

(Amorphous and Crystalline Morphology)

Kết tinhVơ định hình (Amorphous) Đa hình (Polymorph)

Phân tử sắp xếp trật tự trong 1 chất rắn

Không trật tự, rối loạn (e.g., disordered)Chất rắn tồn tại nhiều hơn 1 dạng kết tinh (more than one crystalline form).

Chất rắn kết tinh có điểm chảy xác định

Khơng có điểm chảy xác định; trải qua chuyển dịch thái từ cứng, dòn thủy tinh đến trạng thái cao su (undergo a

transition from a hard, glassy state into a rubbery state).

Nhiệt độ tại đó xảy ra chuyển dịch gọi là

nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh (glass

</div>Trang 40<div class="page_container" data-page="40">

Fig. 2.3 The molecules that make up a crystal are arranged in a structured order. In contrast, the molecules of

amorphous solids exist in a disordered state. As a result of this disorder, amorphous solids have higher

thermodynamic energy and exhibit an increased dissolution extent and propensity toward a supersaturated solubility state compared to crystalline solids5/21/2024

</div>Trang 41<div class="page_container" data-page="41">

1.7.2. Kết tinh và vơ định hình

different physical properties):

✓ Độ tan

✓ Điểm chảy.

factors such as):

✓ Điều kiện phản ứng (processing conditions),

✓ Tạp trong dược chất (impurities in the drug substance),

✓ Mức độ siêu bão hòa trong quá trình kết tinh (or level of supersaturation

during crystallization).

</div>Trang 42<div class="page_container" data-page="42">

1.7.2. Kết tinh và vô định hình

dạng khác.

năng lượng tự do cao.

✓ Dạng năng lượng tự do Gibbs cao có xu hướng chuyển về dạng có năng lượng thấp, việc này dẫn đến thành phẩm thuốc khơng ổn định về lý hóa.

✓ Tốt nhất lựa chọn dạng ổn định nhất về nhiệt động học để tránh chuyển dạng (most thermodynamically stable)

5/21/2024

</div>Trang 43<div class="page_container" data-page="43">

✓ Solvates: Đôi khi được đề cập đến dạng giả đa hình (pseudopolymorphs), gồm các

phân tử dung mơi tạo phức vào cấu trúc tinh thể của thuốc (complexed into the

crystalline structure of the drug).

❖ Solvates: có thể được tạo ra trong quá trình bào chế.

❖ Việc Solvate hóa có thể thay đổi tính chất lý hóa của thuốc.

</div>Trang 44<div class="page_container" data-page="44">

a. X-Ray Diffraction (XRD)

➢ XRD: Phương pháp phân tích chính dùng để xác định trạng thái kết tinh của 1 chất.

b. Thermogravimetric Analysis (TGA): Phân tích nhiệt tỷ khối

➢ TGA đo tốc độ thay đổi khối lượng theo hàm của nhiệt độ tăng hoặc (function of increasing temperature) hoặc hàm của thời gian ở nhiệt độ cố định (a constant

temperature as a function of time (isothermal)), ở điều kiển kiểm soát.

➢ TGA dùng để đánh giá sự tồn tại của solvate hoặc hydrate hóa, cung cấp thơng tin

về sự mất nước (dehydration) và kiểm tra sự phân hủy thuốc, do vậy đem đến nhìn bên trong về độ ổn định của thuốc.