bài giảng thiết kế công thức p2 qbd và tối ưu hóa công thức

Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (4.83 MB, 109 trang )

Trang 1<div class="page_container" data-page="1">

THIẾT KẾ CÔNG THỨC:

PHẦN 2. QbD và TỐI ƯU HĨA CƠNG THỨC

GS.TS. Nguyễn Ngọc Chiến

Viện CNDPQuốc Gia –

Khoa Bào chế - Công nghệ Dược phẩmTrường Đại học Dược Hà Nội

</div>Trang 2<div class="page_container" data-page="2">

➢ Độ ổn định của thuốc

✓ Dược chất kém bền, tuổi thọ ngắn,

✓ Dược chất kém bền trong đường tiêu hóa, cần bao hoặc tá dược đệm để đảm bảo độ ổn định và hấp thu.

➢ Dạng bào chế: Dạng khác nhau, ảnh hưởng khác nhau.

✓ Chú ý viên nén, nang: Thành phẩm có tỷ lệ TD:DC cao (VD,

✓ Một số TD đặc biệt (VD: TD thân nước, hoặc thân dầu và TD trơn)

cần thiết để hấp thu dược chất.

➢ Quy trình

2.2.3. Yếu tố dược học khác

</div>Trang 3<div class="page_container" data-page="3">

Tumbling mixers /blenders

Quy trình dập thẳng

</div>Trang 4<div class="page_container" data-page="4">

Quy trình tạo hạt ướt

</div>Trang 6<div class="page_container" data-page="6">

Quy trình tạo hạt khơ

ngồi (nếu có): râyTá dược độn, rã trong, (dính khơ) trơn

</div>Trang 7<div class="page_container" data-page="7">

KẾT LUẬN: YẾU TỐ DƯỢC HỌC✓ Dược chất:

❖ Đặc tính lý - hố: Độ tan, độ ổn định, dạng kết tinh, dạng

muối, KTTP, tạo phức…..

❖ Đặc tính sinh dược học: Tính thấm, hấp thu,..

✓ Dạng bào chế:

Dạng thuốcLoại tá dược

Tương tác DC-TD

✓ KTBC:

❖ Phương pháp, quy trình, thiết bị,...❖ Thông số KT:

</div>Trang 8<div class="page_container" data-page="8">

Levels of simulation of luminal composition

Figure 15.3 Overview of the concept for the Levels of dissolution media complexity [48].

CƠNG CỤ TÌM RLS: In vitro dissolution tests

</div>Trang 9<div class="page_container" data-page="9">

2.3. MỘT SỐ BIỆN PHÁP CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN

Các biện cải thiện độ tan của dược chất như sau:

(a) Sử dụng dạng kết tinh khác độ tan tốt hơn (Using an alternative polymorph,

dạng kết tinh, solvat, desolvat)

(b) Sử dụng dạng vô định hình

(c) Giảm kích thước tiểu phân: Milling of a particle into the micron size range

(e.g., less than 10 μm) is often referred to as micronization (Dry milling; Wet milling; Nanocrystal; High pressure homogenization; Cryomilling; Nanoedge technology)

(d) Hệ phân tán rắn

</div>Trang 10<div class="page_container" data-page="10">

(f) Tiền dược chất (Produg): gồm cả dạng muối, muối in Situ.

(g) Các phương pháp khác:

✓ Sử dụng phức cyclodextrins

✓ Sử hệ lipid (lipid-based formulations (LBFs) include simple lipid solutions, self-emulsifying and self microemulsifying drug delivery systems

(SEDDS and SMEDDS), and surfactant cosolvent solutions.

✓ Sử dụng kỹ thuật đùn nóng chảy (melt extrusion)

✓ Sử dụng kỹ thuật phun – sấy (spray-drying technology)…..

2.3. MỘT SỐ BIỆN PHÁP CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN

</div>Trang 11<div class="page_container" data-page="11">

✓ Chuyển dạng kết tinh DC sang vơ định hình…

➢ Dựa vào trạng thái phân tử (molecular state) của thuốc trong chất mang, phân loại HPTR thành:

(a) Hệ phân tán rắn tinh thể (Crystalline solid dispersions)

(b) Hệ phân tán rắn vô định hình (Amorphous solid dispersions)

</div>Trang 12<div class="page_container" data-page="12">

a. Hệ phân tán rắn

➢ HPTR tinh thể:

✓ Cấu trúc: Tinh thể DC được phân tán trong chất mang vô định hình (the

crystalline form of the drug is dispersed in an amorphous carrier matrix).

✓ Đặc điểm: Đặc trưng bởi 1 pic thu nhiệt của dược chất trong phổ DSC (a

melting endotherm – Tm).

✓ Ứng dụng: HPTR tinh thể dùng để kiểm sốt giải phóng DC tan tốt trong

nước.

</div>Trang 13<div class="page_container" data-page="13">

a. Hệ phân tán rắn

➢ HPTR vơ định hình:

✓ Cấu trúc: DC ở trạng thái vơ định hình được phân bố trong hệ thống 1 pha (a single-phase system - a solid solution) hoặc 2 pha (a two-phase system - a solid dispersion) với một chất rắn khác (cụ thể polyme).

✓ Đặc điểm: Không xuất hiện pic thu nhiệt của dược chất trong phổ DSC.

✓ Ứng dụng: dùng để tăng độ tan/tốc độ hòa tan DC kém tan.

✓ Bào chế: Bốc hơi dung mơi (hịa tan DC+chất mang/dung mơi, sau đó bốc hơi dung mơi , VD phun sấy) hoặc phương pháp nóng chảy (đun nóng chảy hỗn

</div>Trang 14<div class="page_container" data-page="14">

HPTR tinh thể HPTR vơ định hình Dung dịch rắn vơ định hình

</div>Trang 15<div class="page_container" data-page="15">

Các tá dược dùng bào chế hệ phân tán rắn

</div>Trang 16<div class="page_container" data-page="16">

a. Hệ phân tán rắn

➢ HPTR vơ định hình:

➢ HPTR vơ định hình được dùng để tăng SKD của DC tan kém do tăng độ

tan, cải thiện tính thấm nước và độ hịa tan DC.

➢ Dạng vơ định hình được hịa tan nhanh hơn dạng kết tinh do không cần

năng lượng để phá vỡ mạng lưới tinh thể (crystal lattice) và do các hệ thống

này có hoạt tính nhiệt động học cao hơn dạng tinh thể (a higher

thermodynamic activity).

➢ Tuy nhiên, dạng vơ định hình kém ổn định vật lý, chuyển lại dạng kết tinh,

bền hơn.

</div>Trang 17<div class="page_container" data-page="17">

“Nhảy dù” - Spring and Parachute Concept

➢ Khái niệm “spring and parachute” được dùng để mơ tả q trình hịa tan

mong muốn của DC ít tan từ HPRT:

(a) Tạo ra 1 dung dịch q bão hịa của DC trong đường tiêu hóa [Generation

of a supersaturated solution of drug within the intestinal lumen(spring)]

(b) Duy trì được dung dịch q bão hịa của DC trong dịch tiêu hóa

[Maintenance of a supersaturated solution of drug within the intestinal lumen (parachute)]

➢ Đây là một phương pháp hữu ích dùng để tăng sự hấp thu DC kém tan từ

đường tiêu hóa, đặc biệt đối với DC thuộc nhóm 2 (BCS Class 2 drugs).

</div>Trang 19<div class="page_container" data-page="19">

Spring and Parachute Concept

➢ Dung dịch quá bão hòa thu được từ dạng năng lượng cao của DC với độ tan

biểu kiến cao hơn (higher apparent solubility), như dạng vô định (called “spring”)

➢ Tuy nhiên, dung dịch q bão hịa khơng ổn định về nhiệt động học, nó có xu hướng quay ngược lại độ tan trạng thái cân bằng (equilibrium solubility) làm kết

tủa DC.

➢ Để ngăn cản kết tủa DC trước khi hấp thu, một dù “parachute” (đó là tá dược) trong cơng thức (in the form of an excipient) ức chế sự kết tinh do can thiệp đến

tạo và phát triển tinh thể (crystal formation and growth).

➢ Các tá dược dùng để làm “parachute” gồm: polymers (Hypromellose),

</div>Trang 20<div class="page_container" data-page="20">

c. Phun sấy (Spray Drying)

➢ Kỹ thuật khác để bào chế HPTR vơ định hình.

➢ Ngun tắc: Phun dung dịch DC và chất mang trong thiết bị sấy phun - sấy

nhanh, tạo thành bột rắn (rapidly drying an atomized spray).

➢ Quá trình bay hơi nhanh của dung môi khi phun “bẫy” DC trong cốt chất mang và tạo HPTR.

</div>Trang 21<div class="page_container" data-page="21">

Fig. 3.13. A schematic of the spray

drying process is shown.

✓ Spray formation occurs via atomization of the liquid feed,

followed by exposure of droplets to heated air or gas in the drying

chamber, which results in the

formation of solid particles.

✓ Solid particles are separated from the wet drying gas in the cyclone, and the dried particles are collected

</div>Trang 22<div class="page_container" data-page="22">

2.3.1. AMLODIPIN

1. Tính chất lý hóa:➢ Độ ổn định:

Amlodipin besylat bị phân hủy nhiều bởi pH acid và tia UV, ngồi

ra cịn bị phân hủy bởi pH base và nhiệt [13].

</div>Trang 23<div class="page_container" data-page="23">

2.4.1. AMLODIPIN

➢ Nguyên liệu:

Amlodipin besylat là một hỗn hợp racemic của cả 2 đồng phân (1:1) đáp

ứng tất cả các yêu cầu về độ hòa tan tốt, độ ổn định tốt:

amlodipine besylat dihydrat

● Amlodipin besylat khan

- Thứ tự xếp hạng độ hịa tan ở 37 °C trong nước được tìm thấy là dạng

khan > monohydrat > dihydrat, dihydrat được coi là dạng ổn định nhất.

2.4. VÍ DỤ

</div>Trang 24<div class="page_container" data-page="24">

2.4.1. AMLODIPIN

</div>Trang 25<div class="page_container" data-page="25">

2.4.1. AMLODIPIN

</div>Trang 26<div class="page_container" data-page="26">

2.4.1. AMLODIPIN

</div>Trang 27<div class="page_container" data-page="27">

2.4.1. AMLODIPIN

</div>Trang 28<div class="page_container" data-page="28">

Đệm phosphatpH 6,8

Acid HCl 0,1N

Độ tan

>300 mg/ml

425.56 ±11.44mg/ml

348.27 ±15.46mg/mL

>100 mg/ml

Độ tan ở 250 C

pKa =12,4

</div>Trang 29<div class="page_container" data-page="29">

Độ ổn định:

- Trạng thái rắn, metformin rất ổn định và chỉ bị phân hủy nhiệt ở nhiệtđộ trên 230°C. Tuy nhiên, khi tiếp xúc với dung dịch kiềm, nó bị phânhủy tạo thành amoniac và dimethylamine.

- Dung dịch metformin hydrochloride 0,1 mg/mL trong khoảng pH từ

2,5 đến 8,2: ổn định trong 6 ngày ở nhiệt độ phịng.

- Metformin có tính hút ẩm khá cao

Phân loại BCS: Nhóm III (Tan tốt, thấm kém)

2.4.2. METFORMIN

</div>Trang 30<div class="page_container" data-page="30">

CÔNG THỨCKỸ THUẬT BÀO CHẾ

1.Tạo hạt hỗn hợp các mục từ 1 đến 3với dung dịch của mục 4 và 5. Trộncác hạt này với mục 6 và 7, cho quarây 0,8 mm và nén với lực nén trungbình.

2.Nén thành viên nén 650 mg, sử dụngchày hai mặt 12 mm. Nếu có vấn đềvề độ cứng, giảm lượng Kollidon®90F.

2.4.2. METFORMIN

</div>Trang 31<div class="page_container" data-page="31">

Metformin Hydrochloride Tablets, GPKD (500 mg)

</div>Trang 32<div class="page_container" data-page="32">

-2-propylbenzimidazol-1-➢Dạng nguyên liệu:

✓Acid telmisartan

✓Muối natri telmisartan.

➢Tuy nhiên trong danh mục cấp phấp lưu hành ở Việt Nam chỉ có dạng acid

telmisartan.

➢Trung Quốc có cả dạng muối natri telmisartan.

➢Dạng muối có khả năng hịa tan trong nước tốt hơn dạng acid tự do

2.4.3. TELMISARTAN

</div>Trang 33<div class="page_container" data-page="33">

trong môi trường kiềm mạnh.

➢Phân loại BCS: nhóm II (tan kém, thấm tốt); Log P: 7.7

➢Độ ổn định: Các thông số được thử nghiệm không thay đổi khi bảo quản,

2.4.3. TELMISARTAN

</div>Trang 34<div class="page_container" data-page="34">

Công thức bào chế viên nén Telmisartan 80mg

1. TD dính: Hồ tan Povidon K-30, natri

hydroxyd và Telmisartan trong nước tinh

khiết (vừa đủ)

2. Manitol được rây qua rây thích hợp và đưa vào máy tạo hạt tầng sôi và được gia nhiệt đến nhiệt độ mong muốn.

3. Tá dược dính lỏng được phun trên manitol.

4. Các hạt được sấy khơ, sửa hạt, xát hạt qua rây thích hợp để đạt được sự đồng đều về kích thước.

5. Các hạt được trộn đều với magnesi stearat bằng máy thích hợp.

2.4.3. TELMISARTAN

</div>Trang 35<div class="page_container" data-page="35">

1.Hồ tan Natri hydroxyd và meglumin

vào nước: dung dịch A.

2.Hoà tan telmisartan vào ethanol + dd A, sấy khô ở 40 độ C dưới áp suất giảm thu được chất rắn màu vàng, nghiền thành bột mịn. Rây qua rây 200 mesh, thu được bột muối telmisartan.

3.Nghiền sorbitol, calci hydro phosphat, dialcium biphosphat và polyvidon sau đó rây qua rây 100 mesh. Rây magnesi

2.4.3. TELMISARTAN

</div>Trang 36<div class="page_container" data-page="36">

3. CHẤT LƯỢNG THEO THIẾT KẾ - QbD

3.1. Giới thiệu

3.1.1. Khái niệm

➢ Chất lượng theo thiết kế - Quality by Design (QbD):

Một cách tiếp cận có hệ thống của q trình phát triển sản phẩm, bắt đầu bằng việc xác định rõ các mục tiêu và chú trọng vào việc hiểu rõ và kiểm soát quá

trình, dựa trên các cơ sở khoa học và quản lý rủi ro về chất lượng.

➢ Chất lượng theo đánh giá (Quality by testing - QbT): Phát triển sản phẩm theo lối kinh nghiệm, lịch sử là hệ thuyết quản lý (regulatory paradigm).

</div>Trang 37<div class="page_container" data-page="37">

Chất lượng theo đánh giá (Quality by testing - QbT):

➢ Ngắn gọn, QbT chiến lược đảm bảo chất lượng sản phẩm thông qua:

✓ Kiểm nghiệm nguyên liệu đầu vào (raw material testing),✓ Tiêu chuẩn chất lượng dược chất

✓ Quy trình sản xuất thuốc cố định,

✓ IPC và đặc biệt kiểm nghiệm sản phẩm cuối.

➢ Triết lý ẩn sau chiến lược này là tất cả các yếu tố được chuẩn hóa, quy trình chạy hằng định qua suốt vịng đời của nó.

➢ Tuy nhiên, thành cơng của phương pháp này khi sự dao động trong quy trình

được kiểm soát bởi kiểm nghiệm thành phẩm cuối (end-product testing).

</div>Trang 38<div class="page_container" data-page="38">

➢ Lý tưởng, theo thuyết QbD, chất lượng dược phẩm được đảm bảo bằng:

✓ Hiểu và kiểm soát các tham số cơng thức và quy trình;

✓ Kiểm nghiệm cuối (end-product testing) chỉ là xác nhận chất lượng của sản phẩm.

➢ Các tiêu chuẩn chất lượng nên dựa vào:

✓ hiệu quả in vivo (in vivo performance), và

✓ các dao động nằm trong không gian thiết kế của quy trình và cơng thức đã

thơng qua/chấp thuận.

➢ Những thay đổi nằm trong không gian thiết kế này không cần xin phép.

3. CHẤT LƯỢNG THEO THIẾT KẾ - QbD

</div>Trang 39<div class="page_container" data-page="39">

3. CHẤT LƯỢNG THEO THIẾT KẾ - QbD

➢ Chất lượng theo thiết kế - Quality by Design (QbD):

✓ Hướng đi và mục tiêu của phương pháp này là:

❖ thiết kế một quy trình sản xuất mạnh giúp đạt được một sản phẩm có các thơng số kỹ thuật và đặc điểm được định trước,

❖ sự biến thiên và khuyết điểm của sản phẩm giảm đi và ❖ tránh được việc triệu hồi và từ chối

✓ Chất lượng từ thiết kế là một phương pháp hệ thống hóa:❖ phát triển bắt đầu với một mục tiêu đã được định trước

❖ nhấn mạnh vào việc hiểu biết về sản phẩm và quy trình và

</div>Trang 40<div class="page_container" data-page="40">

Tính năngCách tiếp cận truyền thốngCách tiếp tiếp cận QbD

Thông tin sản phẩmThông tin rời rạc cần nhiều dữ liệu

Cung cấp thông tin về sản phẩm và hiểu biết về quy trìnhPhát triển sản phẩmThực nghiệm, ngẫu nhiên và đơn

Quy trình linh hoạt với khơng gian thiết kế cho phép thay đổi

Tiêu điểmTập trung vào tái sản xuấtTập trung vào sự bền vững

Quy trình sản xuấtĐã sửaCó thể điều chỉnh trong không gian thiết kế và cơ hội cho sự đổi mới

Kiểm sốt quy trìnhQ trình thử nghiệm và phân tích trực tuyến với phản hồi chậm

Sử dụng phản hồi và chuyển tiếp dữ liệu liệu theo thời gian thực

Chiến lược kiểm soátChủ yếu thử nghiệm khoảng giữa và cuối cùng

Dựa trên rủi ro, các biện pháp kiểm sốt được chuyển ngược dịng, giảm tính biến động của sản phẩm và phát hành theo thời gian thực

Quản lý vịng đời sản phẩm

Xử lí các vấn đề và yêu cầu thay đổi sau phê duyệt

Cải tiến liên tục được kích hoạt trong khơng gian thiết kế

</div>Trang 43<div class="page_container" data-page="43">

3. CHẤT LƯỢNG THEO THIẾT KẾ - QbD

3.1.2. Các yếu tố cơ bản của QbD

Đóng vai trị quan trọng khi xác định CQA và tạo nền tảng cho việc phát triển thiết kế

CQA Các tham số có thể ảnh hưởng trực tiếp hoặc gián tiếp đến chất lượng của sản phẩm và có thể gây trở ngại trong việc đạt được mục tiêu cuối cùng.

Gồm các thuộc tính vật lý, hóa học, sinh học và vi sinh vật của sản phẩm

</div>Trang 44<div class="page_container" data-page="44">

Quality by Design: (QbD) Principles in the Development of Transdermal Drug Delivery Products

</div>Trang 47<div class="page_container" data-page="47">

3.1.3. Một số ứng dụng QbD trong bào chế và sản xuất

QbD đã được ứng dụng trong nghiên cứu độ ổn đỉnh bằng Phương pháp RP-HPLC để xác định Ambrisentan và Tadalafil trong dạng bào chế

QbD đã được ứng dụng trong nghiên cứu xác định độ tinh khiết bất đối của dexmedetomidine bằng phương pháp điện di mao quản

Năm 2016

Xác định độ tinh khiếtNăm 2018

Nghiên cứu tối ưu hóa quy trình dựa trên (QbD) để phát triển Tại ICIIP '16 tại Hội nghị quốc tế lần thứ nhất về xử lý thơng tin thơng minh đã có nghiên cứu ứng dụng kết hợp giữa các công cụ chất lượng theo thiết kế (QbD) và quản lý rủi ro chất lượng (QRM) với mục tiêu quản lý rủi ro quy trình và đạt được mức độ kiểm sốt chất lượng cao trong q trình phát triển quy trình tạo hạt ướt sử dụng máy nhào cao tốc (HSWG).

Quản lý rủi ro quy trình

3. CHẤT LƯỢNG THEO THIẾT KẾ - QbD

</div>Trang 48<div class="page_container" data-page="48">

Tối ưu hố cơng thức

Phát triển phương pháp

Thiết kế và tối ưu hóa viên nén Opipramol HCl giải phóngkéo dài bằng cách sử dụng phương phápQbD

Phát triển và tối ưu hóa viên nén ba lớp venlafaxine

hydroclorid giải phóng kéo dài áp dụng phương pháp QbD

Năm 2014Năm 2018

Tiếp cận hiệu quả về mặt chi phí (QbD) trong việc phát triểnvà tối ưu hóa viên nén phóng thích kéo dài chứa Rosiglitazonmaleat

Năm 2019

Chuẩn bị phương pháp vận chuyển thuốc mới

3. CHẤT LƯỢNG THEO THIẾT KẾ - QbD

3.1.3. Một số ứng dụng QbD trong bào chế và sản xuất

</div>Trang 49<div class="page_container" data-page="49">

3.1.4. Ưu điểm

QbD có ý nghĩa hơn so với phương pháp truyền thống, và đã được chứng minh là hiệu quả cho đến thời điểm hiện tại.

➢ Hoạt động với mục tiêu được định trước

➢ Tập trung thiết lập Hồ sơ Mục tiêu Phân tích (ATP).

➢ Phương pháp QbD sử dụng đánh giá hệ thống về các biến số đơn và tương tác

hơn so với hiểu biết hạn chế về các biến phân tích như trong phương pháp truyền thống.

➢ QbD mang lại chất lượng sản phẩm nhất quán với ít q trình xử lý lại và làm lại và với lượng lãng phí giảm đi.

3. CHẤT LƯỢNG THEO THIẾT KẾ - QbD

</div>Trang 50<div class="page_container" data-page="50">

3.2.1. Mục tiêu chất lượng của sản phẩm - Quality Target Product Profile (QTPP):

➢ QTPP có thể được định nghĩa là bản tóm tắt các đặc tính của sản phẩm cần đạt

được để đảm bảo chất lượng, hiệu quả, và độ an toàn mong muốn.

➢ QTPP là thành phần thiết yếu của phương pháp QbD và đóng vai trị như nền tảng cơ bản để phát triển sản phẩm.

➢ QTPP được thiết lập theo:

✓ yêu cầu bệnh nhân, nhu cầu điều trị✓ đặc tính sản phẩm và

✓ điều kiện sản xuất và ✓ yêu cầu khác

3.2. Các đặc điểm chính

</div>Trang 51<div class="page_container" data-page="51">

3.2.1. Mục tiêu chất lượng của sản phẩm - (QTPP):

➢ Các thông tin được sử dụng để xây dựng Mục tiêu chất lượng sản phẩm gồm:✓ hàm lượng,

✓ chỉ định, chống chỉ định,

✓ tần suất sử dụng, liều lượng và

✓ dược động học ✓ dạng bào chế….

</div>Trang 53<div class="page_container" data-page="53">

Hồ sơ mục tiêu chất lượng sản phẩm QTPP viên nén Clarithromycin

Dạng bào chế Viên nénYêu cầu tương đương bào chế: cùng dạng bào chế

Đường sử dụng UốngYêu cầu tương đương bào chế: cùng đường dùng

Liều lượng 500mgYêu cầu tương đương bào chế: cùng hàm lượng

Dược động học Thông số PK: AUC, Cmax phải nằm trong giới hạn tương đương sinh học

Yêu cầu tương đương sinh học

Nồng độ trong huyết tương 2 giờ đầu mang lại hiệu quả điều trị có ý nghĩa lâm sàng. Sau đó là nồng độ trong huyết tương để duy trì hiệu quả điều trị

Độ ổn định Thời hạn sử dụng 36 tháng kể từ ngày sản xuất tại nhiệt độ phòng

Tương đương hoặc tốt hơn thời hạn sử dụng của viên đối chiếu

Thuộc tính chất lượng sản phẩm

Thuộc tính vật lý, hình thức, hàm lượng, độ đồng đều khối lượng, …

Yêu cầu tương đương về bào chế: đáp ứng các tiêu chuẩn tóm tắt tương tự hoặc các tiêu chuẩn (chất lượng) hiện hành khác

</div>

bài giảng thiết kế công thức p2 qbd và tối ưu hóa công thức

<b>THIẾT KẾ CÔNG THỨC:</b>

<b>PHẦN 2. QbD và TỐI ƯU HĨA CƠNG THỨC</b>

<b>2.2.3. Yếu tố dược học khác</b>

<b>Quy trình dập thẳng</b>

<b>Quy trình tạo hạt ướt</b>

<b>Quy trình tạo hạt khơ</b>

<b>KẾT LUẬN: YẾU TỐ DƯỢC HỌC✓ Dược chất: </b>

<b>✓ Dạng bào chế: </b>

<b>✓ KTBC: </b>

CƠNG CỤ TÌM RLS: <i>In vitro dissolution tests</i>

<b>2.3. MỘT SỐ BIỆN PHÁP CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN</b>

<b>2.3. MỘT SỐ BIỆN PHÁP CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN</b>

<b>a. Hệ phân tán rắn</b>

<b>a. Hệ phân tán rắn</b>

<b>Các tá dược dùng bào chế hệ phân tán rắn</b>

<b>a. Hệ phân tán rắn</b>

<i><b>“Nhảy dù” - Spring and Parachute Concept</b></i>

<i><b>Spring and Parachute Concept</b></i>

<i><b>c. Phun sấy (Spray Drying)</b></i>

<b>2.3.1. AMLODIPIN </b>

<b>2.4.1. AMLODIPIN </b>

<b>2.4. VÍ DỤ</b>

<b>2.4.1. AMLODIPIN </b>

<b>2.4.1. AMLODIPIN </b>

<b>2.4.1. AMLODIPIN </b>

<b>2.4.1. AMLODIPIN </b>

<b>2.4.2. METFORMIN</b>

<b>2.4.2. METFORMIN</b>

<b>2.4.3. TELMISARTAN</b>

<b>2.4.3. TELMISARTAN</b>

<b>2.4.3. TELMISARTAN</b>

<b>2.4.3. TELMISARTAN</b>

<b>3. CHẤT LƯỢNG THEO THIẾT KẾ - QbD</b>

<b>3. CHẤT LƯỢNG THEO THIẾT KẾ - QbD</b>

<b>3. CHẤT LƯỢNG THEO THIẾT KẾ - QbD</b>

<b>3. CHẤT LƯỢNG THEO THIẾT KẾ - QbD</b>

<i><b>3.1.2. Các yếu tố cơ bản của QbD</b></i>

<b>3. CHẤT LƯỢNG THEO THIẾT KẾ - QbD</b>

<b>3. CHẤT LƯỢNG THEO THIẾT KẾ - QbD</b>

<b>3. CHẤT LƯỢNG THEO THIẾT KẾ - QbD</b>

<b>3.2. Các đặc điểm chính</b>

Tài liệu liên quan

Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về