những biến đổi dược động học ở các đối tượng đặc biệt có thay đổi về sinh lý

<span class="text_page_counter">Trang 1</span><div class="page_container" data-page="1">

NHỮNG BIẾN ĐỔI DƯỢC ĐỘNG

HỌC Ở CÁC ĐỐI TƯỢNG ĐẶC BIỆT CÓ THAY ĐỔI VỀ SINH LÝ

</div><span class="text_page_counter">Trang 2</span><div class="page_container" data-page="2">

DƯỢC ĐỘNG HỌC Ở TRẺ EM

<small>•</small> _{Các lớp tuổi trong nhi khoa}

<b><small>Phân loại trẻ emLớp tuổi</small></b>

<small>Sơ sinh thiếu thángSinh khi chưa đầy 38 tuần thaiSơ sinh đủ thángDưới 1 tháng tuổi</small>

<small>Trẻ 1 nămTừ 1 tháng đến 12 tháng tuổiTrẻ nhỏ> 1 tuổi đến 6 tuổi</small>

<small>Trẻ lớn> 6 tuổi đến 12 tuổiTrẻ thanh thiếu niên> 12 tuổi đến 18 tuổi</small>

<small>Biến đổi dược động học xảy ra chủ yếu ở trẻ sơ sinh và trẻ dưới 1 tuổi</small>

</div><span class="text_page_counter">Trang 3</span><div class="page_container" data-page="3">

HẤP THU THUỐC Ở TRẺ EM<small>1. Đường uống</small>

<small>•</small> _{Đặc điểm đường tiêu hóa ở trẻ dưới 1 tuổi}

<small>-Tăng pH dạ dày (các giá trị như ở người trưởng thành chỉ đạt khi trẻ được 3 tuổi)</small>

<small>- Gia tăng thời gian lưu giữ ở dạ dày (từ 6 – 8 giờ ở trẻ sơ sinh, chức năng làm rỗng dạ dày tương đương người lớn khi trẻ được 6 – 8 tháng)</small>

<small>-</small> _{Nhu động ruột mạnh hơn}

<small>-Hệ enzyme phân hủy thuốc ở trẻ em dưới 6 tháng chưa hoàn chỉnhẢnh hưởng đến khả năng hấp thu các thuốc uống có bản chất acid yếu như phenobarbital, aspirin.. Hoặc base yếu như theophylin, cloroquin; các thuốc ở dạng ester hóa, các thuốc có tác dụng kéo dài</small>

</div><span class="text_page_counter">Trang 4</span><div class="page_container" data-page="4">

HẤP THU THUỐC Ở TRẺ EM<small>2. Đường tiêm</small>

<small>•</small> _{Đặc điểm hệ cơ bắp}

<small>-</small> _{Hệ cơ bắp ở trẻ em còn nhỏ}<small>-</small> _{Chưa được tưới máu đầy đủ}

<small>Hạn chế tiêm bắp vì khơng biết chính xác SKD để có được 1 liều thuốc đầy đủ. Ngồi ra, tiêm bắp vào cơ đùi có thể gây hậu quả cứng duỗi khớp gối về sau</small>

<small>Khuyến khích tiêm tĩnh mạch</small>

</div><span class="text_page_counter">Trang 5</span><div class="page_container" data-page="5">

HẤP THU THUỐC Ở TRẺ EM

<small>3. Đường qua da</small>

<small>•Đặc điểm da ở trẻ em mỏng nên khả năng thấm thuốc qua da mạnh hơn so với người lớn</small>

<small>- Thận trọng khi dùng các loại thuốc hấp thu nhiều qua da như </small>

<small>corticoid (không nên bôi thuốc ở diện rộng), chất sát khuẩn iodin…</small>

<small>- Không xoa các loại tinh dầu như mentol, long não.. Vào mũi hoặc lên da vì có thể gây TD kích thích mạnh lên ngọn sợi thần kinh cảm thụ dẫn đến ngạt do liệt hơ hấp. Ví dụ nhỏ naphazolin (thuốc gây co mạch rất mạnh) vào mũi cho trẻ nhỏ có thể gây </small>

<small>choáng.</small>

</div><span class="text_page_counter">Trang 6</span><div class="page_container" data-page="6">

<small>Thận trọng khi dùng thuốc có tỷ lệ liên kết với pr huyết tương cao</small>

</div><span class="text_page_counter">Trang 7</span><div class="page_container" data-page="7">

PHÂN BỐ THUỐC Ở TRẺ EM

<small>•Mức độ phân bố thuốc biểu thị qua chỉ số V</small>_d<small>, V</small>_d<small> phụ thuộc vào khả năng liên kết thuốc – pr huyết tương. Dạng thuốc không liên kết dễ đi qua hàng rào sinh học, phân tán đến các mơ, do đó Vd ở trẻ nhỏ lớn hơn người lớn</small>

</div><span class="text_page_counter">Trang 9</span><div class="page_container" data-page="9">

PHÂN BỐ THUỐC Ở TRẺ EM

• _{Sự phân phối nước nội và ngoại tế bào khác với người}

trưởng thành và thể tích nước toàn phần trong cơ thể trẻ sơ sinh cao hơn ở trẻ em và người lớn (V nước toàn phần ở trẻ sơ sinh chiếm 78% khối lượng cơ thể so với người lớn).

</div><span class="text_page_counter">Trang 10</span><div class="page_container" data-page="10">

PHÂN BỐ THUỐC Ở TRẺ EM

<small>•Khối lượng mỡ thay đổi từ 1% trọng lượng cơ thể ở trẻ đẻ non đến 15% ở trẻ đủ tháng, và tăng đến 25% lúc trẻ một tuổi, sau đó giảm xuống 10% khi trẻ 4 tuổi, rồi lại tăng lên 18% khi trẻ 10 tuổi. </small>

<small>•Những thay đổi này làm thay đổi một cách đáng kể sự phân bố các thuốc tan trong nước hoặc tan trong mỡ. Nói chung thể tích phân bố thuốc của trẻ em tương đối lớn hơn người lớn. </small>

<small>•Điều này giải thích tại sao khi tính liều lượng thuốc theo cân nặng cơ thể cho trẻ nhỏ thường cao hơn ở người lớn.  </small>

</div><span class="text_page_counter">Trang 11</span><div class="page_container" data-page="11">

PHÂN BỐ THUỐC Ở TRẺ EM

<small>•</small> _{Dạng thuốc không liên kết dễ đi qua hàng rào sinh học, phân tán đến}

<small>các mô nên V</small>_d<small> ở trẻ nhỏ lớn hơn người lớn. </small>

<small>•Những thuốc có hệ số lipid/ nước lớn có V</small>_d<small> ít khác biệt so với người lớn, cịn những thuốc tan nhiều trong nước có sự khác biệt rõ rệt</small>

</div><span class="text_page_counter">Trang 12</span><div class="page_container" data-page="12">

CHUYỂN HÓA THUỐC Ở TRẺ EM

<small>•</small> _{Chuyển hóa pha 1: p/u oxy hóa – khử, thủy phân…}

<small>-</small> _{Ở trẻ sơ sinh (nhất ở trẻ đẻ non) và trẻ dưới 1 tuổi xảy ra yếu}<small>-</small> _{Hệ enzyme chuyển hóa thuốc chưa đầy đủ cả về chức năng lẫn}

<small>số lượng, do đó đến ngày thứ 5 sau khi sinh thì mới chuyển hóa được các chất nội sinh, còn các chất lạ như thuốc thì cịn hạn chế</small>

<small>VD: Sự hydroxyl hóa phenytoin và phenobarbital bị giảm </small>

</div><span class="text_page_counter">Trang 13</span><div class="page_container" data-page="13">

CHUYỂN HĨA THUỐC Ở TRẺ EM

<small>•</small> _{Pha 2: p/ư liên hợp tạo ra các chất phân cực mạnh}

<small>-</small> _{Sự hoàn thiện của từng hệ enzyme phụ thuộc vào từng}

<small>lứa tuổi</small>

<small>VD: glucoronosyltransferase liên hợp với morphin, cloramphenicol và bilirubin chỉ đạt được mức hoạt tính gần như enzym ở người trưởng thành khi trẻ được 3 tuổi. Điều này giải thích tại sao khi cho trẻ sơ sinh hoặc trẻ < 2 tháng tuổi dùng chloramphenicol dễ gây ra nhiễm độc (hội chứng xám).</small>

<small>s</small>

</div><span class="text_page_counter">Trang 14</span><div class="page_container" data-page="14">

CHUYỂN HĨA THUỐC Ở TRẺ EM

• _{Tốc độ chuyển hóa thuốc ở trẻ dưới 1 năm tuổi yếu hơn so với}

người lớn dẫn đến t_1/2 tăng

• _{Tốc độ khử hoạt thuốc ở trẻ từ 1 đến 8 tuổi mạnh hơn ở người}

lớn nên liều tính theo cân nặng ở lứa tuổi này cao hơn liều tính cho người lớn theo cân nặng

</div><span class="text_page_counter">Trang 15</span><div class="page_container" data-page="15">

CHUYỂN HÓA THUỐC Ở TRẺ EM

<small>•</small> _{VD: Thời gian bán thải trung bình của Diazepam biến thiên theo tuổi}

</div><span class="text_page_counter">Trang 16</span><div class="page_container" data-page="16">

CHUYỂN HÓA THUỐC Ở TRẺ EM

<b><small>Thời gian bán thải (giờ)</small></b>

<small>Trẻ sơ sinhNgười lớn</small>

</div><span class="text_page_counter">Trang 17</span><div class="page_container" data-page="17">

BÀI XUẤT THUỐC QUA THẬN Ở TRẺ EM

• Mức lọc cầu thận và khả năng bài tiết của ống thận ở trẻ sơ sinh chỉ bằng khoảng 20-40% trị sộ của người lớn. Chức năng lọc đạt gần mức độ của người lớn khi trẻ từ 1 tuổi, còn chức năng ống thận phải đến 2 tuổi mới hoàn thiện.

<small>VD: Gentamicin- một thuốc được thải trừ gần như hoàn toàn qua thận</small>

<b><small> Độ thanh lọc huyết tương của Gentamicin (ml/phút)</small></b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 18</span><div class="page_container" data-page="18">

BÀI XUẤT THUỐC QUA THẬN Ở TRẺ EM

• Thời gian bán thải thuốc tăng, do đó cần nới rộng

khoảng cách đưa thuốc để thận kịp đào thải thuốc ra khỏi cơ thể, tránh hiện tượng tích lũy

• Trẻ từ 9 đến 12 tháng tuổi trở lên, chức năng thận ở trẻ em hoạt động như người lớn, vì vậy khơng cần hiệu

chỉnh liều cho lứa tuổi này nữa

</div><span class="text_page_counter">Trang 19</span><div class="page_container" data-page="19">

DƯỢC ĐỘNG HỌC Ở NGƯỜI CAO TUỔI

</div><span class="text_page_counter">Trang 20</span><div class="page_container" data-page="20">

HẤP THU THUỐC Ở NGƯỜI CAO TUỔI

1. Đường uống

Đặc điểm đường tiêu hóa

• _{pH dạ dày cao hơn vì sự tiết acid giảm 25 – 35 %}

• _{Lưu lượng máu ở ruột giảm 45 – 60 % (từ 20 – 75 tuổi)}• _{Cơ chế làm rỗng dạ dày và nhu động ruột giảm.}

• _{Giảm diện tích bề mặt hấp thu (nhưng ko ảnh hưởng đến SKD của}

thuốc)

</div><span class="text_page_counter">Trang 21</span><div class="page_container" data-page="21">

HẤP THU THUỐC Ở NGƯỜI CAO TUỔI

1. Đường uống

- SKD của thuốc có bản chất acid yếu hoặc base yếu thay đổiTăng phá hủy các thuốc kém bền trong môi trường acid như ampicillin, erythromycin,..

Hoặc làm chậm thời gian xuất hiện tác dụng của các thuốc dạng bao tan trong ruột;

Tăng khả năng kích ứng và gây loét dạ dày của một số thuốc chống viêm không steroid

</div><span class="text_page_counter">Trang 22</span><div class="page_container" data-page="22">

HẤP THU THUỐC Ở NGƯỜI CAO TUỔI

</div><span class="text_page_counter">Trang 23</span><div class="page_container" data-page="23">

HẤP THU THUỐC Ở NGƯỜI CAO TUỔI

3. Đường qua da

- _{Da khô, thành phần lipid giảm, khó thấm}

thuốc nên hấp thụ các thuốc qua da giảm

Như vây, SKD của thuốc dùng theo mọi đường đưa thuốc (trừ tiêm TM) đều giảm

</div><span class="text_page_counter">Trang 24</span><div class="page_container" data-page="24">

PHÂN BỐ THUỐC

Đặc điểm:

• _{Giảm dịng máu tới các mơ}

• _{Gia tăng mơ mỡ ở tuổi 60 – 70 (sau đó lại theo chiều hướng suy}

• _{Giảm lượng nước tồn phần trong cơ thể}• _{Giảm lượng albumin huyết tương}

</div><span class="text_page_counter">Trang 25</span><div class="page_container" data-page="25">

PHÂN BỐ THUỐC

• Thuốc tan trong nước bị giảm V_dlàm tăng nồng độ trong máu và trong mô. Các thuốc gắn mạnh vào mô sẽ kéo dài thời gian tác dụng và thời gian tồn lưu trong cơ thể

• Thuốc tan trong mỡ tăng V_dnhư barbiturate, diazepam.., tích lũy nhiều ở mơ mỡ

• _{Tăng lượng thuốc tự do làm tăng TD và độc tính (do suy giảm}

lượng pr huyết tương, chủ yếu là albumin), thường xảy ra với các thuốc có bản chất acid như warfarin, cimetidine, furosemide.

</div><span class="text_page_counter">Trang 26</span><div class="page_container" data-page="26">

CHUYỂN HÓA THUỐC TẠI GAN

</div><span class="text_page_counter">Trang 27</span><div class="page_container" data-page="27">

CHUYỂN HĨA THUỐC TẠI GAN

• _{Khối lượng gan và lưu lượng máu qua gan ở người}

cao tuổi giảm nên một số thuốc chuyển hóa qua gan sẽ bị kéo dài thời gian TD, dễ tích lũy và ngộ độc

</div><span class="text_page_counter">Trang 28</span><div class="page_container" data-page="28">

CHUYỂN HÓA THUỐC TẠI GAN

<small>•</small> _{Pha 1:}

<small>-</small> _{Giảm q trình chuyển hóa thuốc làm tăng thời gian bán thải của một}

<small>số thuốc như thuốc chống co giật, thuốc chống viêm không steroid, thuốc hạ dường huyết đường uống…</small>

<small>•</small> _{Pha 2:}

<small>- Khơng bị ảnh hưởng nên thuốc chuyển hóa ở pha này khơng bị tích lũy như paracetamol, lorazepam..</small>

</div><span class="text_page_counter">Trang 29</span><div class="page_container" data-page="29">

CHUYỂN HĨA THUỐC TẠI GAN

<small>•</small> _{Hiệu ứng vượt qua lần đầu ở gan đôi khi cũng giảm, làm gia tăng sinh}

<small>khả dụng của một số thuốc.</small>

<small> Ví dụ: sinh khả dụng của Propranolol tăng gấp 3 lần ở người cao tuổi.</small>

</div><span class="text_page_counter">Trang 30</span><div class="page_container" data-page="30">

Q TRÌNH THẢI TRỪ

<small>•</small> _{Giảm sự tiết qua ống thận}

Giảm độ thanh thải của nhiều thuốc. Những thuốc bài xuất trên 60% ở dạng ngun vẹn qua thận và có độc tính cao như các kháng sinh aminosid, các digoxin, methotrexat cần được lưu ý

</div><span class="text_page_counter">Trang 31</span><div class="page_container" data-page="31">

<small>Q U Á T R Ì N H T H Ả I T R Ừ</small>

• _{Hậu quả là:}

• _{Thời gian bán thải kéo dài}

• _{Nồng độ thuốc của người cao tuổi thường ở mức cao hơn so với ở}

người trẻ tuổi -> hiệu chỉnh liều

VD: Sự liên quan giữa thời gian bán thải (giờ) và tuổi

</div><span class="text_page_counter">Trang 32</span><div class="page_container" data-page="32">

HIỆU CHỈNH LIỀU DÙNG THUỐC

<small>•</small> _{Trẻ em:}

<small>Với trẻ em, sự hiệu chỉnh có thể dựa vào biểu đồ tốn học của M. ROWLAND & T.N. TOZER hay của WEST về sự liên quan giữa trọng lượng và diện tích tồn cơ thể. Liều sử dụng ở trẻ em (D</small>_e<small>) có thể được tính theo cơng thức:</small>

<small>D</small>_e<small>= Diện tích cơ thể (m2)/1,73 * D</small>_a

<small>- Da là liều dùng cho người trưởng thành</small>

</div><span class="text_page_counter">Trang 33</span><div class="page_container" data-page="33">

DƯỢC ĐỘNG HỌC Ở PHỤ NỮ CÓ THAI

</div><span class="text_page_counter">Trang 34</span><div class="page_container" data-page="34">

<small>-</small> _{Cơ chế làm rỗng dạ dày thường bị giảm cũng như nhu động của}

<small>ruột non do có sự tăng nồng độ progesteron trong máu. </small>

<small>-</small> _{Lượng máu ở ruột gia tăng rõ.}

</div><span class="text_page_counter">Trang 35</span><div class="page_container" data-page="35">

Q TRÌNH HẤP THU

<small>2. Đường hơ hấp, qua da</small>

<small>-</small> _{Thơng khí phế nang và lưu thơng máu ở phổi tăng 30%}<small>-</small> _{Niêm mạc dễ bị sung huyết}

<small>-</small> _{Lưu lượng máu qua da tăng}

<small>Thận trọng khi dùng thuốc đường hơ hấp, bơi ngồi da hay đặt âm đạo vì hấp thu thuốc có thể tăng</small>

</div><span class="text_page_counter">Trang 36</span><div class="page_container" data-page="36">

QUÁ TRÌNH HẤP THU

<small>3. Đường tiêm bắp</small>

<small>ngoại biên tăng</small>

<small>Hấp thu thuốc khi tiêm bắp tăng</small>

</div><span class="text_page_counter">Trang 37</span><div class="page_container" data-page="37">

QUÁ TRÌNH PHÂN BỐ

-_{Sự mở rộng vùng dịch khi có thai làm tăng Vd của}

nhiều thuốc, đặc biệt là thuốc tan nhiều trong nước và phân bố nhiều ở dịch ngoại bào, dẫn đến thay đổi nồng độ thuốc trong huyết tương người mẹ.

-_{Lượng mỡ tăng khoảng 3 -4 kg trong thời kỳ mang thai,}

dẫn đến tăng thể tích phân bố của một số nhóm thuốc như thuốc ngủ, thuốc gây mê..

</div><span class="text_page_counter">Trang 38</span><div class="page_container" data-page="38">

QUÁ TRÌNH CHUYỂN HĨA

- _{Chuyển hóa qua gan của một số thuốc tăng đáng kể do}

tác dụng cảm ứng enzyme gan của progesterol nội sinh

- Tuy nhiên, progesteron và estradiol lại có thể ức chế sự oxy hóa ở gan đối với ethylmorphin và hexobarbital.

</div><span class="text_page_counter">Trang 39</span><div class="page_container" data-page="39">

Q TRÌNH BÀI XUẤT

•_{Thải trừ qua thận:}

-_{Tốc độ lọc của cầu thận trong khoảng vài tuần đầu thai}

kỳ tăng khoảng 50% và cho tới khi sinh, do đó độ thanh thải của các thuốc thải trừ chủ yếu qua thận ở dạng không đổi tăng, thời gian bán thải bị rút ngắn.

VD: beta lactam, aminoglycosid, lithium

</div><span class="text_page_counter">Trang 40</span><div class="page_container" data-page="40">

SỬ DỤNG THUỐC CHO PHỤ NỮ CĨ THAI

• _{Năm 1961, thalidomid bị rút khỏi thị trường sau khi có nhiều}

báo cáo là thuốc gây ra những dị tật bẩm sinh nghiêm trọng cho trẻ sơ sinh

</div><span class="text_page_counter">Trang 41</span><div class="page_container" data-page="41">

SỬ DỤNG THUỐC CHO PHỤ NỮ CĨ THAI

<small>•</small> _{Các yếu tố quyết định lượng thuốc vào trẻ}

<small>-</small> _{Việc dùng thuốc của người mẹ: loại thuốc, liều}

<small>dùng, đường đưa thuốc, đặc điểm DĐH của mẹ</small>

<small>-</small> _{Việc bài tiết sữa của người mẹ: thành phần và}

<small>pH sữa</small>

<small>-</small> _{Tính chất lý hóa của thuốc: pKa, tính tan trong}

<small>lipid, phân tử lượng, khả năng liên kết thuốc vs pr huyết tương</small>

<small>-</small> _{Thời điểm bú mẹ của trẻ}

</div><span class="text_page_counter">Trang 42</span><div class="page_container" data-page="42">

PHÂN LOẠI MỨC ĐỘ AN TOÀN THUỐC DÙNG CHO PHỤ NỮ CĨ THAI

<small>•</small> _{Cách phân loại của Mỹ: xếp thuốc thành 5 loại:}

<small>Loại A: các nghiên cứu có kiểm sốt cho thấy khơng có nguy cơ</small>

<small>Loại B: khơng có bằng chứng về nguy cơ trên người </small>

<small>Loại C: có nguy cơ trên bào thai</small>

<small>Loại D: chắc chắn có nguy cơ trên bào thaiLoại X: chống chỉ định cho phụ nữ có thai</small>

</div><span class="text_page_counter">Trang 43</span><div class="page_container" data-page="43">

PHÂN LOẠI MỨC ĐỘ AN TOÀN THUỐC DÙNG CHO PHỤ NỮ CĨ THAI

<small>•</small> _{Cách phân loại của Australia:}

<small>Loại A: thuốc đã dùng rộng rãi cho phụ nữ có thai và phụ nữ trong độ tuổi sinh sản, được chứng minh là không gây hại cho thai nhi</small>

<small>VD: amoxicillin, erythromycin..</small>

<small>Loại B1: thuốc được dùng trên một số lượng có hạn phụ nữ có thai và phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ, thấy không làm tăng tỷ lệ dị tật hay gây hại cho thai nhi. Không thấy bằng chứng gây hại thai nhi trên ĐV</small>

<small>VD: Cephazolin, azithromycin…</small>

</div><span class="text_page_counter">Trang 44</span><div class="page_container" data-page="44">

<small>•</small> _{Loại B2: thuốc được dùng trên một số lượng có hạn phụ nữ có thai}

<small>và phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ, thấy không làm tăng tỷ lệ dị tật </small>

<small>hay gây hại cho thai nhi. Bằng chứng chưa đầy đủ hoặc những dữ liệu đã có cho thấy khơng gây hại thai nhi trên ĐV</small>

<small>VD: Cephalosporin thế hệ 4, metronidazole,..</small>

<small>Loại B3: thuốc được dùng trên một số lượng có hạn phụ nữ có thai và phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ, thấy không làm tăng tỷ lệ dị tật hay gây hại cho thai nhi. Bằng chứng gây hại trên thai nhi ĐV chưa rõ ràng</small>

<small>VD: Amphotericin, quinolone, clarithromycin..</small>

</div><span class="text_page_counter">Trang 45</span><div class="page_container" data-page="45">

<small>•</small> _{Loại C: thuốc có thể gây tác hại cho thai nhi nhưng phục hồi}

<small>VD: acid fusidic, rifampicin</small>

<small>•</small> _{Loại D: các thuốc bị nghi ngờ hoặc bị cho rằng làm tăng tỷ lệ dị}

<small>tật không phục hồi trên thai nhi ngừoiVD: tetracylin, doxycycline,,</small>

<small>•</small> _{Loại X: thuốc có nguy cơ cao gây hủy hoại vĩnh viễn cho thai}

<small>VD: isotretinoin…</small>

</div><span class="text_page_counter">Trang 46</span><div class="page_container" data-page="46">

NGUYÊN TẮC DÙNG THUỐC CHO PNCT

• _{Hạn chế tối đa việc dùng thuốc}

• _{Tránh khơng dùng thuốc trong 3 tháng đầu}

thai kỳ

• _{Dùng thuốc với liều thấp nhất có hiệu quả với}

thời gian ngắn nhất

• _{Lựa chọn thuốc đã được chứng minh là an}

toàn, tránh dùng những thuốc chưa được sử dụng rộng rãi cho PNCT

</div>