diễn tiến lâm sàng aeeg và kết cục sớm trên trẻ bệnh não thiếu máu cục bộ thiếu oxy được điều trị hạ thân nhiệt chủ động tại bệnh viện nhi đồng 2

Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (1.79 MB, 105 trang )

Trang 1<div class="page_container" data-page="1">

---oOo---HỨA NGUYỄN ANH THƢ

DIỄN TIẾN LÂM SÀNG, aEEG VÀ KẾT CỤC SỚMTRÊN TRẺ BỆNH NÃO THIẾU MÁU CỤC BỘ THIẾU OXY

ĐƢỢC ĐIỀU TRỊ HẠ THÂN NHIỆT CHỦ ĐỘNGTẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

</div>Trang 2<div class="page_container" data-page="2">

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

---oOo---HỨA NGUYỄN ANH THƯ

DIỄN TIẾN LÂM SÀNG, aEEG VÀ KẾT CỤC SỚMTRÊN TRẺ BỆNH NÃO THIẾU MÁU CỤC BỘ THIẾU OXY

ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ HẠ THÂN NHIỆT CHỦ ĐỘNGTẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2

CHUYÊN NGÀNH: NHI KHOAMÃ SỐ: NT 62 72 16 55

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:TS. BS NGUYỄN THU TỊNH

</div>Trang 3<div class="page_container" data-page="3">

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan số liệu trong luận văn này được ghi nhận, nhập liệu vàphân tích một cách trung thực. Luận văn văn bản, tài liệu đã được Đại học Y Dượcthành phố Hồ Chí Minh hay trường đại học khác chấp nhận để cấp văn bằng đạihọc, sau đại học và khơng có số liệu, văn bản, tài liệu đã được công bố.

Tác giả luận văn

Hứa Nguyễn Anh Thư

</div>Trang 4<div class="page_container" data-page="4">

MỤC LỤC

TrangDANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

DANH MỤC BẢNGDANH MỤC HÌNHDANH MỤC SƠ ĐỒ

ĐẶT VẤN ĐỀ ... 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU ... 3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ... 4

1.9. Tổng quan nghiên cứu trong và ngoài nước... 20

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ... 26

2.1. Thiết kế nghiên cứu ... 26

2.2. Cỡ mẫu và kỹ thuật chọn mẫu ... 26

</div>Trang 5<div class="page_container" data-page="5">

2.3. Đối tượng nghiên cứu ... 26

2.4. Liệt kê và định nghĩa biến số ... 28

2.5. Phương pháp tiến hành nghiên cứu ... 37

2.6. Sơ đồ nghiên cứu ... 38

2.7. Xử lý và phân tích số liệu... 39

2.8. Kiểm soát sai lệch trong nghiên cứu ... 39

2.9. Vấn đề y đức trong nghiên cứu ... 40

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ... 41

3.1. Đặc điểm chung ... 42

3.2. Đặc điểm điện não đồ tích hợp biên độ ... 45

3.3. Đặc điểm quá trình điều trị ... 48

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ... 57

4.1. Đặc điểm chung ... 57

4.2. Đặc điểm điện não đồ tích hợp biên độ ... 65

4.3. Đặc điểm quá trình điều trị ... 71

4.4. Điểm mạnh và điểm hạn chế của nghiên cứu ... 75

KẾT LUẬN ... 77

KIẾN NGHỊ ... 78TÀI LIỆU THAM KHẢO

</div>Trang 6<div class="page_container" data-page="6">

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

TỪ VIẾT TẮT TIẾNG ANH TIẾNG VIỆT

aEEG Amplitude-integratedelectroencephalography

Điện não đồ tích hợp biên độ

APGAR Appearance, Pulse, Grimace,Activity, Respiration

Màu da, nhịp tim, phản xạ,trương lực cơ, nhịp thởaPTT Activated partial thromboplastin

CNV Continuous normal voltage Dạng liên tục

CRT Capillary refill time Thời gian phục hồi mao mạchDALYs Disability-adjusted life years Số năm sống khỏe mất đi do

bệnh tật

DNV Discontinuous normal voltage Dạng sóng khơng liên tục

</div>Trang 7<div class="page_container" data-page="7">

encephalopathy thiếu oxy

MRI Magnetic resonance imaging Cộng hưởng từNE Neonatal encephalopathy Bệnh não sơ sinhNICHD National Institute of Child

Health and HumanDevelopment

Viện Sức khỏe Trẻ em và Pháttriển Con người Quốc gia

NPV Negative predictive value Giá trị tiên đoán âm

PCO2 Partial pressure of carbondioxide in arterial blood

Áp lực riêng phần carbondioxit máu động mạchPLIC Posterior limb of the internal

Cành sau bao trong

PO2 Partial pressure of oxygen inarterial blood

Áp lực riêng phần oxy máuđộng mạch

PPV Positive predictive value Giá trị tiên đoán dương

SiADH Syndrome of inappropriateantidiuretic hormone secretion

Hội chứng tiết ADH khơngthích hợp

TSWC Time to sleep-wake cycle Thời gian xuất hiện chu kìthức ngủ

</div>Trang 8<div class="page_container" data-page="8">

TTNT Time to normal trace Thời gian hoạt động nền trở vềbình thường

</div>Trang 9<div class="page_container" data-page="9">

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Phân độ HIE theo thang điểm SARNAT cải tiến ... 8

Bảng 1.2: Phân loại hoạt động nền trên aEEG24 ... 11

Bảng 1.3: Bảng điểm Thompson... 22

Bảng 2.1: Liệt kê các biến số ... 28

Bảng 3.1: Đặc điểm chung dân số nghiên cứu ... 42

Bảng 3.2: Đặc điểm sản khoa... 42

Bảng 3.3: Đặc điểm lâm sàng thời điểm nhập khoa ... 44

Bảng 3.4: Đặc điểm tổn thương cơ quan ... 44

Bảng 3.5: Đặc điểm tổn thương não trên cộng hưởng từ sọ não ... 45

Bảng 3.6: Thay đổi của dạng bất thường nặng theo thời gian ... 47

Bảng 3.7: Thời điểm ghi nhận các biến đổi trên aEEG ... 47

Bảng 3.8: Đặc điểm sóng co giật ... 47

Bảng 3.9: Đặc điểm chung trong điều trị ... 48

Bảng 3.10: Đặc điểm kết cục xuất viện ... 50

Bảng 3.11: Mối liên quan giữa hoạt động nền và kết cục ... 50

Bảng 3.12: Mối liên quan giữa diễn tiến hoạt động nền và kết cục ... 51

Bảng 3.13: Mối liên quan giữa SWC và kết cục ... 51

Bảng 3.14: Diện tích dưới đường cong của thời gian hồi phục các đặc điểmtrên điện não dự đoán kết cục xuất viện ... 52

Bảng 3.15: Mối liên quan giữa sóng co giật và kết cục ... 53

Bảng 3.16: Diện tích dưới đường cong của giá trị điểm Thompson cao nhấttrong 7 ngày tuổi đầu tiên dự đoán kết cục xuất viện ... 53

</div>Trang 10<div class="page_container" data-page="10">

Bảng 3.17: Mối liên quan giữa cân bằng xuất nhập và kết cục ... 54Bảng 3.18: So sánh giữa nhóm có và khơng ni ăn tiêu hóa sớm ... 54Bảng 3.19: Mối liên quan giữa các đặc điểm và tổn thương não trên MRI ... 55Bảng 3.20: Mức độ tương đồng giữa tổn thương não trên MRI và kết cục ... 56Bảng 3.21: Mối liên quan giữa sử dụng EPO và kết cục ... 56

</div>Trang 11<div class="page_container" data-page="11">

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Biến thiên điện thế trong băng ghi aEEG ... 10

Hình 1.2: Phân loại hoạt động điện thế nền trên aEEG ... 12

Hình 1.3: Hình ảnh các chu kì thức ngủ trên aEEG ... 13

Hình 1.4: Các dạng sóng co giật trên aEEG ... 14

Hình 3.11: Đường cong ROC biểu diễn thời gian điện thế nền trở về hoạtđộng liên tục và thời gian xuất hiện chu kì thức ngủ dự đốn kết cục xuất viện ... 52

Hình 3.2: Đường cong ROC biểu diễn giá trị điểm Thompson cao nhất trong7 ngày tuổi đầu tiên dự đoán kết cục xuất viện………..…………53

</div>Trang 12<div class="page_container" data-page="12">

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 2.1: Sơ đồ nghiên cứu ... 38Sơ đồ 3.1: Sơ đồ kết quả nghiên cứu ... 41

</div>Trang 13<div class="page_container" data-page="13">

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh não thiếu máu cục bộ thiếu oxy (hypoxic-ischemic encephalopathy –HIE) là tình trạng bất thường chức năng thần kinh do giảm tưới máu nhu mô não dongạt, biểu hiện bởi thay đổi tri giác, co giật, rối loạn hô hấp do nguyên nhân trungương, giảm trương lực cơ, giảm phản xạ.1

Tỷ lệ trung bình của HIE được ghi nhậnlà 1,5‰ – 2,5‰ trẻ được sinh sống.2-4 Theo thống kê của nghiên cứu về gánh nặngbệnh tật toàn cầu của Tổ chức Y tế Thế giới năm 2004, ngạt chu sinh là một trongnhững nguyên nhân có số năm sống khỏe mất đi do bệnh tật (DALYs) cao nhất.5Kết cục lâu dài của HIE là các khiếm khuyết thần kinh - tâm vận, bao gồm bại não(cerebral palsy - CP), chậm phát triển nhận thức - tâm thần, khiếm thị, khiếm thính,động kinh. Tỷ lệ trẻ có khiếm khuyết phát triển về mặt nhận thức hoặc vận động làkhoảng 25-63% số trẻ HIE sống sót khơng có bại não.6

Điều trị hạ thân nhiệt chủ động được xem là biện pháp điều trị tiêu chuẩn cókhả năng giảm thiểu tổn thương não thứ phát và cải thiện tiên lượng thần kinh ởbệnh nhân HIE.7 Từ khi phương pháp điều trị hạ thân nhiệt ra đời, nhiều nghiên cứuđã được tiến hành nhằm tìm kiếm các yếu tố giúp tiên lượng về mặt thần kinh ở trẻHIE. Trước kỷ nguyên của điều trị hạ thân nhiệt, bất thường trên điện não đồ tíchhợp biên độ (amplitude–integrated electroencephalography – aEEG) được thực hiệntrong vịng 6 giờ tuổi đầu tiên có độ nhạy cao (96%) đối với tỷ lệ kết cục bất lợi (tửvong và tàn tật nặng), nhưng độ đặc hiệu không đáng kể (39%).8 Từ cột mốcphương pháp hạ thân nhiệt được áp dụng rộng rãi, việc theo dõi aEEG liên tục trongquá trình điều trị hoặc cho đến khi sóng aEEG trở về bình thường cũng trở nên phổbiến và kết quả aEEG sau thời điểm 36 giờ có độ nhạy giảm dần và độ đặc hiệutăng dần, với tỷ số chênh cho tiên lượng kết cục bất lợi cao nhất tại mốc 36 giờ vàthấp nhất tại mốc 6 giờ (101 so với 9).9 Các trẻ trong nhóm có kết cục thần kinh xấucó thời gian để hoạt động nền của aEEG trở về bình thường (time to normal trace –TTNT) trung bình dài hơn đáng kể so với trẻ trong nhóm kết cục thần kinh tốthơn.10 TTNT cũng có liên quan với tiên lượng thần kinh lúc 2 tuổi trên thang điểm

</div>Trang 14<div class="page_container" data-page="14">

BSID-III, với TTNT chậm hơn mỗi 10 giờ làm giảm BSID-III 6,41 điểm.11 Sóng cogiật xuất hiện lặp lại trên aEEG có tỷ số chênh là 60,45 để tiên đoán kết cục độngkinh tại thời điểm 12 và 24 tháng tuổi.10 Tổn thương trên chụp cộng hưởng từ sọnão (MRI não) trong các ca HIE trung bình - nặng có giá trị tiên đốn dự hậu cao,với tỷ số chênh để dự đoán kết cục xấu là 125 ở nhóm HIE nặng.12 Tổn thương ởvùng nhánh sau của bao trong, nhân nền và đồi thị được xác định ở khoảng từ 1 đến2 tuần tuổi có liên quan với kết cục xấu về sau.9 Tổn thương trên MRI não đượcđánh giá bằng thang điểm Rutherford có tương quan nghịch với điểm nhận thứctrong BSID-III tại mốc 2 tuổi, với mỗi điểm tổn thương trên MRI làm giảm 3,38điểm đánh giá khả năng nhận thức.11 Các nghiên cứu theo dõi dài hạn hơn ghi nhậnđiểm BSID-III lúc 2 tuổi khơng có giá trị tiên đốn tốt đối với thang điểm IQ tồndiện (full-scale IQ - FSIQ) và khiếm khuyết vận động lúc 4-5 tuổi.13 Tại Việt Nam,phương pháp hạ thân nhiệt chủ động đã được áp dụng tại một số trung tâm chuyênsâu sơ sinh của từng khu vực, từ đó đặt ra vấn đề chuyển viện an tồn trong khnkhổ thời gian vàng 6 giờ tuổi đầu tiên để bắt đầu hạ thân nhiệt. Một số nghiên cứuđã được thực hiện với mục tiêu đánh giá bước đầu hiệu quả điều trị hạ thân nhiệtchủ động ở trẻ HIE với cỡ mẫu nhỏ và các kết quả quan sát chủ yếu tập trung vàomức độ an toàn, các biến chứng khi hạ thân nhiệt và kết cục lúc xuất viện.14-17 Theochúng tôi được biết cho đến hiện tại ở Việt Nam chưa có các nghiên cứu có quy mơđể khảo sát các đặc điểm trên diễn tiến của aEEG, MRI não và kết quả điều trị ở trẻHIE có điều trị hạ thân nhiệt. Chính vì vậy, chúng tơi tiến hành nghiên cứu “Diễntiến lâm sàng, aEEG và kết cục sớm trên trẻ bệnh não thiếu máu cục bộ thiếu oxyđược điều trị hạ thân nhiệt chủ động tại bệnh viện Nhi Đồng 2” nhằm trả lời câu hỏinghiên cứu: “Diễn tiến aEEG trong 04 ngày đầu, tổn thương não trên MRI và bấtthường thần kinh đến khi xuất viện ở trẻ HIE được điều trị hạ thân nhiệt chủ độngnhư thế nào?”

</div>Trang 15<div class="page_container" data-page="15">

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

Trên các trẻ HIE được điều trị hạ thân nhiệt tại khoa Hồi sức sơ sinh Bệnhviện Nhi Đồng 2 từ 01/06/2022 đến 30/06/2023:

1) Xác định tỷ lệ hoặc trung bình của các đặc điểm chung về dịch tễ, sản khoa,lâm sàng, cận lâm sàng, MRI não.

2) Xác định tỷ lệ các đặc điểm trên điện não tích hợp biên độ (dạng hoạt độngnền, chu kì thức ngủ, sóng co giật) tại thời điểm bắt đầu hạ thân nhiệt – T0và các khoảng thời gian T1 (0h - 12h), T2 (12h - 24h), T3 (24h - 48h), T4(48h - 72h) và giai đoạn làm ấm – T5.

3) Xác định tỷ lệ về kết quả điều trị hạ thân nhiệt bao gồm tử vong, bất thườngthần kinh chính và hồi phục tại thời điểm xuất viện.

</div>Trang 16<div class="page_container" data-page="16">

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU1.1. Định nghĩa

Bệnh não sơ sinh (neonatal encephalopathy – NE) là một hội chứng lâm sàngchỉ tình trạng rối loạn chức năng thần kinh trung ương xảy ra trong những ngày tuổiđầu tiên ở trẻ có tuổi thai từ 35 tuần, biểu hiện bởi thay đổi tri giác, co giật, rối loạnhô hấp do nguyên nhân trung ương, giảm trương lực cơ, giảm phản xạ.1 Nguyênnhân của NE có thể do bệnh não thiếu máu cục bộ - thiếu oxy (hypoxic-ischemicencephalopathy – HIE), bệnh lý nhiễm trùng, thuốc, bệnh lý chuyển hóa, bệnh nãocấp do tăng bilirubin gián tiếp, dị dạng bẩm sinh của não bộ, xuất huyết não.

Quá trình ngạt chu sinh (perinatal asphysia) được định nghĩa là tình trạngngạt của thai nhi xảy ra liên quan tới biến cố trước hoặc trong chuyển dạ, kết quả làq trình trao đổi khí máu gián đoạn dẫn đến thiếu oxy mô và toan hóa tiếp diễn gâyrối loạn chuyển hóa và tổn thương tế bào ở nhiều hệ cơ quan khác nhau, trong đó cónão bộ. Y văn thể giới đã chứng kiến nhiều sự thay đổi trong quan điểm sử dụng cácthuật ngữ liên quan đến tình trạng ngạt chu sinh. Theo đó, khái niệm “ngạt chusinh” khơng cịn dùng một cách phổ biến do liên quan với những lo ngại về vấn đềpháp lý y khoa xoay quanh cụm từ này.2 Hiện nay, bệnh não sơ sinh là khái niệmđược chấp thuận sử dụng rộng rãi trong các báo cáo. HIE được cho là hậu quả củaquá trình ngạt chu sinh, và là một trong những nguyên nhân nổi trội nhất của NE.Tình trạng ngạt gây thiếu oxy mô ảnh hưởng tất cả các cơ quan trong cơ thể, trongđó não bộ là cơ quan được chú trọng nhất, dẫn tới các di chứng nặng nề và tử vong.

Theo Đồng thuận năm 2014 của Đội đặc nhiệm về bệnh não sơ sinh của Hiệphội các nhà Sản Phụ khoa Hoa Kì (ACOG Task Force on NE),18 NE được xem là donguyên nhân thiếu máu cục bộ - thiếu oxy khi có các yếu tố sau:

(i) Các dấu hiệu của trẻ sơ sinh có liên quan với biến cố chu sinh: Điểm APGAR < 5 lúc 5 phút và 10 phút;

 Toan chuyển hóa: máu động mạch rốn có pH < 7,0 hoặc basedeficit ≥ 12 mmol/L;

</div>Trang 17<div class="page_container" data-page="17">

 Bằng chứng trên hình ảnh học não bộ: tổn thương não cấp tínhtrên MRI não phù hợp với tình trạng thiếu máu cục bộ - thiếuoxy;

 Tình trạng suy đa cơ quan đi kèm phù hợp với nguyên nhânthiếu máu cục bộ - thiếu oxy.

(ii) Các bằng chứng của một biến cố chu sinh:

 Biến cố xảy ra ngay trước hay trong lúc chuyển dạ: vỡ tử cung,sa dây rốn, nhau bong non, nhau tiền đạo xuất huyết, thuyêntắc ối, tiền sản giật, suy thai – chuyển dạ ngưng tiến triển, mẹcó tình trạng suy hơ hấp – tuần hoàn, mẹ mất máu lượng lớn; Bất thường tim thai trong lúc theo dõi chuyển dạ;

 Khơng có bằng chứng của các yếu tố khác của bệnh não sơsinh như thai chậm tăng trưởng trong tử cung, nhiễm trùnghuyết sơ sinh, nhiễm trùng bào thai.

1.2. Dịch tễ học

HIE được xem là nguyên nhân phổ biến nhất của NE, chiếm đến 50 - 80%tổng số ca NE dựa trên các tiêu chuẩn về lâm sàng, EEG và hình ảnh học ở cácnước có mức thu nhập cao. Đối với các nước có mức thu nhập trung bình - thấp, tỷlệ này thậm chí cịn cao hơn.5 Trên tồn thế giới, HIE là một trong những nguyênnhân hàng đầu gây tổn thương não ở sơ sinh và tử vong trong giai đoạn sơ sinh, vớigánh nặng bệnh tật kéo dài bao gồm khiếm khuyết thần kinh, bại não (cerebral palsy– CP), co giật. Theo thống kê của Nghiên cứu về gánh nặng bệnh tật toàn cầu củaTổ chức Y tế Thế giới năm 2004, nhóm nguyên nhân ngạt chu sinh có số năm sốngkhỏe mất đi do bệnh tật là 12,9 triệu năm, đứng thứ 7 trong danh sách 10 nguyênnhân hàng đầu tại các nước có mức thu nhập trung bình – thấp.5

Dữ liệu về số nămsống hiệu chỉnh theo mức độ bệnh tật (DALYs) của nhóm nguyên nhân này xếp thứ8 trong 10 nguyên nhân bệnh tật hàng đầu trên toàn cầu (41,7 triệu DALYs).5 Tần

suất được báo cáo của bệnh não sơ sinh từ nhiều nghiên cứu khác nhau ở các nướcÂu – Mỹ là khoảng 2‰ đến 6‰ trẻ được sinh sống, thay đổi tùy thuộc vào định

</div>Trang 18<div class="page_container" data-page="18">

nghĩa ca lâm sàng của NE được áp dụng tại thời điểm khảo sát. Kurinczuk và cộngsự ước đoán tần suất NE khoảng 3‰ số ca sinh sống, và tỷ lệ HIE là khoảng 1,5‰trẻ sinh sống.4 Trong một tổng quan y văn công bố năm 2008 gồm các nghiên cứutừ năm 1986 đến năm 2002 tại châu Âu, Graham và cộng sự ghi nhận số trẻ sau sinhcó pH máu cuống rốn < 7,0 là 53.190 trẻ với tỷ lệ là 3,7‰ trẻ sinh sống, trong đótác giả đã thống kê với mức độ toan hóa này thì tỷ lệ có di chứng thần kinh là17,2%, tỷ lệ có co giật sau đó là 16,3%, và tỷ lệ tử vong là 5,9%.3

1.3. Sinh bệnh học

Tình trạng thiếu máu cục bộ - thiếu oxy gây giảm đột ngột nguồn năng lượngcủa tế bào, được gọi là suy năng lượng nguyên phát (primary energy failure).Chuyển hóa tế bào đình trệ khiến acid lactic tích tụ gây rối loạn các kênh ion trênmàng tế bào dẫn đến phù tế bào, phóng thích glutamate, kích thích tế bào quá mứcgây giải phóng nitric oxide (NO), gốc oxy hóa tự do, cuối cùng dẫn đến chết tế bào.Nếu dòng tưới máu não được hồi phục nhờ quá trình hồi sức thành cơng, nguồncung cấp năng lượng tế bào có thể được khơi phục trong giai đoạn tái tưới máu.Giai đoạn bản lề này dài hay ngắn tùy thuộc vào mức độ nặng của biến cố chu sinhvà q trình hồi sức. Trong vịng 6-48 giờ sau biến cố, giai đoạn bản lề này có thểdiễn tiến đến suy năng lượng thứ phát (secondary energy failure), bao gồm q trìnhviêm, tổn thương do gốc oxy hóa tự do và chết tế bào do hiện tượng chết tế bào theochương trình.1 Do đó, các phương pháp điều trị nhằm bảo vệ não đều hướng đếncan thiệp vào giai đoạn bản lề trước khi suy năng lượng thứ phát xảy ra. Tuy nhiêntrong giai đoạn này, do phản xạ tăng lượng máu lên não nên cơ chế tự điều hòamạch máu não yếu đi, dẫn đến tăng nguy cơ thiếu máu não khi huyết áp hệ thống hạquá thấp hoặc xuất huyết não nếu huyết áp hệ thống tăng quá cao. Xuất huyết nãocó thể xảy ra trong quá trình tái tưới máu sau hồi sức. Tổn thương não trong HIE cónhững đặc điểm riêng, bao gồm hoại tử tế bào thần kinh lan tỏa, ảnh hưởng cácnhân nền não, thân não; tổn thương đường dọc giữa ở các vùng “watershed” – vùngtưới máu giáp ranh của các nhánh động mạch tận; tổn thương nhuyễn hóa chất trắngquanh não thất; nhồi máu khu trú; não úng thủy.12 Một khía cạnh khác được quan

</div>Trang 19<div class="page_container" data-page="19">

tâm trong bệnh sinh của HIE chính là các yếu tố nguy cơ và thời điểm xuất hiện củacác yếu tố này. Các yếu tố chu sinh bao gồm nhau bong non, sa dây rốn, vỡ tử cung,kẹt vai khi sổ thai, mẹ xuất huyết lượng lớn. Cột mốc khởi phát của tổn thương nãocó vai trị quan trọng trong bệnh sinh và hiệu quả điều trị bảo vệ não. Biện pháp hạthân nhiệt chủ động có lợi trong các trường hợp tổn thương não do biến cố cấp tínhchu sinh (như vỡ tử cung, sa dây rốn) hơn là trong trường hợp tổn thương não donguyên nhân mạn tính hay bệnh lý trong thai kì. Tuy nhiên, việc phân định chínhxác thời điểm xảy ra biến cố cũng như xác định mốc bắt đầu suy năng lượng nguyênphát vẫn chưa thể thực hiện được.19

1.4. Biểu hiện lâm sàng

Tình trạng thiếu máu cục bộ - thiếu oxy ảnh hưởng đến tất cả các hệ cơ quantrong cơ thể, trong đó não bộ là cơ quan được chú trọng nhất. Biểu hiện lâm sàng cóthể là tổn thương chức năng thần kinh trung ương đơn độc hoặc kèm theo tổnthương đa cơ quan như thận, phổi, tim, gan, huyết học, tiêu hóa, chuyển hóa:

- Thần kinh: thường diễn tiến theo thời gian. HIE nặng có thể biểu hiện mêsâu, ngưng thở hoặc thở không đều, giảm trương lực cơ tồn thân, ít cử độngtự phát, mất phản xạ ánh sáng, phản xạ nguyên phát và co giật. Sau mốc 72giờ, trẻ có thể lừ đừ, giảm hoặc tăng trương lực cơ, mất hoặc giảm phản xạnút và nuốt dẫn đến khó khăn trong q trình bắt đầu ăn sữa.

- Tim: giảm chức năng co bóp cơ tim, suy tim, hạ huyết áp, rối loạn nhịp;- Thận: hoại tử ống thận cấp thường gặp, lợi niệu do hội chứng tiết antidiuretic

hormone khơng thích hợp (SIADH);

- Phổi: suy hô hấp do nguyên nhân trung ương, cao áp phổi, hít ối phân su;- Gan: tăng men gan, rối loạn đông máu, hạ đường huyết;

- Huyết học: giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu do ức chế tủy xương;- Tiêu hóa: viêm ruột hoại tử, liệt ruột;

- Chuyển hóa: toan chuyển hóa, hạ đường huyết, hạ calci máu, hạ natri máu.

</div>Trang 20<div class="page_container" data-page="20">

Các trẻ HIE nhập viện nên được thực hiện các xét nghiệm tầm soát tổnthương đa cơ quan và lặp lại sau đó tùy trường hợp. Các xét nghiệm chuyên sâu hơnđược chỉ định tùy biểu hiện lâm sàng.

1.5. Chẩn đốn

Chẩn đốn HIE dựa vào20:

- Tình trạng thiếu máu cục bộ - thiếu oxy thể hiện qua toan chuyển hóa:

(i) Khí máu trong vịng 01 giờ sau sinh có pH ≤ 7,0 hoặc base deficit ≥ 16mmol/L

(ii) Nếu khơng có khí máu hoặc khí máu có pH từ 7,01 đến 7,15 hoặcbase deficit từ 10 đến 15,9 mmol/L thì xét:

 Có ghi nhận biến cố lúc sinh HOẶC

 Điểm APGAR ≤ 5 lúc 10 phút HOẶC có hồi sức phịng sanhkéo dài trên 10 phút.

- Có biểu hiện của bệnh não sơ sinh (chủ yếu dựa vào thang điểm SARNATcải tiến) hoặc có triệu chứng co giật (lâm sàng hoặc dưới lâm sàng).

Bảng 1.1: Phân độ HIE theo thang điểm SARNAT cải tiến21,22Yếu tố đánh giá Phân độ

Giai đoạn I:Nhẹ

Giai đoạn II:Trung bình

Giai đoạn III:Nặng

Tri giác Bứt rứt, kích thích Lừ đừ Mê

Cử động tự phát Tăng, rung giật chi Giảm Khơng

Tư thế Bình thường/chigập nhẹ

Chi gập mạnh Duỗi mất não

Trương lực cơ Bình thường/tăngnhẹ

Phản xạ nguyên phát

</div>Trang 21<div class="page_container" data-page="21">

Cầm nắmMoro

Bình thường/tăngTồn bộ

YếuKhơng đủ

Thần kinh tự chủĐồng tử

Nhịp thởNhịp tim

Bình thường

Bình thường/nhanhBình thường/tăng

Co, phản xạ ánhsáng (+)

Không đềuChậm

Dãn, phản xạ ánhsáng (-)

Ngưng thởThay đổi

Phân độ trung bình – nặng khi có co giật hoặc đạt 3/6 tiêu chí thuộc phân độđó trong bảng. Nếu số tiêu chí của các phân độ bằng nhau, ưu tiên dựa trên tri giác.

1.6. Điện não đồ tích hợp biên độ

Điện não đồ thường quy (conventional electroencephalogram – cEEG) làcơng cụ chính xác để theo dõi co giật ở trẻ sơ sinh, do co giật ở trẻ sơ sinh thườngkín đáo và dễ bỏ sót khi thăm khám lâm sàng.10

Diễn giải cEEG bao gồm các yếu tốbiên độ sóng, sự đối xứng giữa hai bán cầu, sự liên tục, chu kì thức ngủ (sleep-wakecycling – SWC). Đọc kết quả cEEG đòi hỏi kinh nghiệm chun mơn, và q trìnhthực hiện cEEG địi hỏi cơng cụ phức tạp nên việc thực hiện cEEG khó áp dụngthuận tiện tại các đơn vị chăm sóc đặc biệt. Theo dõi điện não đồ liên tục tại giườngbằng điện não đồ tích hợp biên độ (amplitude - integrated electroencephalogram –aEEG) là giải pháp giúp cung cấp thông tin trực tiếp về chức năng não bộ và có thểthực hiện ngay cạnh giường bệnh. aEEG có ưu điểm là khơng địi hỏi q trình đàotạo bài bản để diễn giải kết quả,23 do kết quả được diễn giải chủ yếu dựa trênnguyên tắc nhận dạng sóng. aEEG sử dụng ít kênh điện cực hơn, với hoạt động điệnnão được nén biên độ theo thời gian thực với tốc độ quy ước sẵn (thường dùng là 6cm/giờ) để tạo ra băng ghi tích hợp ngắn hơn. Các sóng điện não quá thấp hoặc quácao được lọc bỏ để tránh yếu tố nhiễu do cử động, nhiễu sóng điện từ các thiết bịđiện tử khác. Nguyên tắc hình thành băng ghi là biên độ trên phản ánh biên độ củasóng điện não, biên độ dưới phản ánh tính liên tục, và độ rộng của băng ghi phảnánh sự biến thiên của biên độ điện thế tối đa và tối thiểu. Diễn giải và phân loại kết

</div>Trang 22<div class="page_container" data-page="22">

quả dựa trên các đặc điểm về hoạt động nền, chu kì thức ngủ và sóng co giật.24 Cómột số bảng hướng dẫn phân loại aEEG như bảng phân loại của tác giả Hellström-Westas24 hay tác giả N al Naqueeb.25 Chúng tôi giới thiệu bảng phân loại của tác giảHellström-Westas, với ưu điểm là vừa kết hợp giữa biên độ sóng và hình dạng sóngđể gọi tên dạng aEEG, và chúng tôi cũng áp dụng bảng phân loại này.

Hình 1.1: Biến thiên điện thế trong băng ghi aEEG

Nguồn: Hellström-Westas L. Semin Fetal Neonatal Med. 2006 Dec;11(6):503-11 24

1.6.1. Hoạt động nền (background activity)

Hoạt động nền là kiểu hình hoạt động điện não chính yếu, chiếm đa số thờigian trên băng ghi, phân loại dựa trên hình dạng sóng điện não nén theo thời gian,tính chất liên tục của sóng nền, điện thế tối đa và tối thiểu trên băng ghi.

</div>Trang 23<div class="page_container" data-page="23">

Bảng 1.2: Phân loại hoạt động nền trên aEEG24

Phân nhóm Phân độ Mơ tả hoạt động nền Điện thế (µV)Tối đa Tối thiểuBình thường Continuous normal

Sóng điện não nền cótính chất liên tục

> 10 > 5

Bất thườngtrung bình

Discontinuousnormal voltage(DNV)

Sóng điện não nềnkhơng có tính chấtliên tục, với biên độđiện thế đáy dao động

> 10 < 5

Burst suppression(BS)

Sóng điện não nềnkhơng có tính chấtliên tục, với biên độđiện thế đáy ít thayđổi, và có các sóngcao đột ngột với điệnthế > 25 µV

> 10 < 5

Bất thườngnặng

Low voltage(LV)

Sóng điện não nền cótính chất liên tục vớiđiện thế rất thấp

< 10 < 5

Flat trace(FT)

Sóng điện thế chủ yếudạng đẳng điện vớiđiện thế rất thấp

< 5 < 5

</div>Trang 24<div class="page_container" data-page="24">

Hình 1.2: Phân loại hoạt động điện thế nền trên aEEG

Nguồn: Chen YJ. Biomed J. 2020 Jun;43(3):285-292 26

1.6.2. Chu kì thức ngủ

SWC là chu kì sóng đều đặn dạng hình sin với đoạn băng ghi có hiệu điệnthế lớn đại diện cho hoạt động nền không liên tục trong thời kì ngủ sâu, và đoạnbăng ghi có hiệu điện thế thấp đại diện cho hoạt động nền liên tục trong giai đoạnthức và ngủ nơng. Phân loại bao gồm27:

- SWC hồn thiện: có dạng sóng hình sin có chu kì rõ ràng, phân biệt giữađoạn liên tục và đoạn khơng liên tục, với chu kì kéo dài trên 20 phút;

- SWC chƣa hồn thiện: có dạng sóng chu kì của SWC nhƣng đặc điểm sóngchƣa rõ ràng để phân biệt;

- Không SWC: không ghi nhận bất kì dạng sóng chu kì nào.

</div>Trang 25<div class="page_container" data-page="25">

Hình 1.3: Hình ảnh các chu kì thức ngủ trên aEEG

Nguồn: Osredkar D. Pediatrics. 2005 Feb;115(2):327-32 27

Chú thích: A: SWC bình thường với hoạt động nền liên tục, điện thế tối thiểu> 5 µV. B: SWC bình thường với điện thế tối thiểu < 5 µV trong giai đoạn ngủ sâu.C: SWC bất thường với hoạt động nền không liên tục, điện thế tối thiểu < 5 µV.

1.6.3. Sóng co giật (seizure activity)

Sóng co giật thường biểu hiện bởi một đỉnh sóng cao đột ngột trên nền điệnthế trước đó, có thể đi kèm dạng điện thế thấp, đồng thời EEG cùng thời điểm chothấy hoạt động sóng co giật xuất hiện trong vịng ít nhất là 5-10 giây, bao gồm26:

- Sóng co giật đơn độc (single seizure): có một đợt sóng co giật và khơng cósóng co giật lặp lại trong vịng 30 phút;

- Sóng co giật lặp lại (repetitive seizures): sóng đơn độc xuất hiện lặp lại trongkhoảng thời gian ngắn hơn 30 phút;

- Trạng thái động kinh (status epilepticus): sóng co giật kéo dài trên 30 phút.

</div>Trang 26<div class="page_container" data-page="26">

Hình 1.4: Các dạng sóng co giật trên aEEG

Nguồn: Chen YJ. Biomed J. 2020 Jun;43(3):285-292

1.7. Cộng hưởng từ sọ não

MRI não là một công cụ đắc lực trong việc đánh giá tổn thương não trongHIE.12 Hình ảnh học não bộ cung cấp các thơng tin nhằm giải thích triệu chứng thầnkinh, phát hiện các tổn thương não và nhận diện dạng tổn thương để gợi ý thời gianvà nguyên nhân tổn thương, hỗ trợ chẩn đoán và điều trị, và giúp đánh giá tiênlượng về mặt thần kinh.

Sóng co giật đơn độc

Sóng co giật lặp lại

Trạng thái động kinh

</div>Trang 27<div class="page_container" data-page="27">

1.7.1. Đặc điểm tổn thương não trong HIE

Hình ảnh học não bộ ở sơ sinh thay đổi tùy thuộc theo tuổi thai, giai đoạn vànguyên nhân tổn thương não, do đó diễn giải và đánh giá tổn thương não cần dựatrên thông tin đầy đủ về tiền căn sản khoa, biểu hiện lâm sàng và điều trị. Tổnthương não bộ trong HIE trên MRI có thể có một số biểu hiện28

- Tổn thương vùng tưới máu giáp ranh (watershed - WS): vùng tưới máu củanhánh động mạch tận tại đường dọc giữa, thường do thiếu máu nuôi kéo dài;- Tổn thương nhân nền/đồi thị (basal ganglia/thalami – BGT): do thiếu máu

cục bộ diện rộng, ảnh hưởng đến nhân nền dưới vỏ, có thể kèm tổn thươngvỏ não. Tổn thương này có thể dẫn tới khiếm khuyết về vận động – nhậnthức nặng nề, thậm chí bại não. Tổn thương cành sau của bao trong(posterior limb of the internal capsule – PLIC) thường đi kèm với BGT vàđược xem là chỉ điểm đáng tin cậy cho khiếm khuyết vận động lâu dài.29

- Các dạng tổn thương khác: tổn thương chất trắng đa ổ, tổn thương vỏ não,nhuyễn hóa chất trắng quanh não thất (periventricular leukomalacia – PVL),tổn thương thân não.

Các tổn thương khác trên MRI não cần được chú ý để chẩn đoán phân biệtcũng như hỗ trợ điều trị, bao gồm: xuất huyết não, huyết khối, nhồi máu.

1.7.2. Thời điểm đánh giá MRI

Tổn thương não thay đổi dần theo thời gian nên cần đánh giá MRI não dựatrên thời điểm chụp để đưa ra kết luận phù hợp. Hình ảnh học trên MRI được phântích dựa trên sự kết hợp các chuỗi xung khác nhau để đưa ra kết luận chính xác nhấtvề mức độ và hình thái tổn thương. Các chuỗi xung thường được sử dụng gồmchuỗi T1W và T2W với trục đứng dọc và cắt ngang, chuỗi xung khuếch tán(diffusion weighted imaging – DWI), chuỗi xung nhạy cảm từ (susceptibilityweighted imaging – SWI). Trong tuần tuổi đầu tiên, tổn thương do thiếu máu cục bộthường giới hạn và chưa rõ ràng, do đó DWI và bản đồ hệ số khuếch tán (apparentdiffusion coefficient map – ADC map) được sử dụng để phát hiện các tổn thương

</div>Trang 28<div class="page_container" data-page="28">

nhồi máu nhỏ vùng chất trắng, tuy nhiên tổn thương vùng BGT có thể bỏ sót vớichuỗi xung này. Một số trẻ cần chụp MRI não trong giai đoạn sớm này để củng cốchẩn đoán và hỗ trợ định hướng điều trị. Tổn thương não thường biểu hiện rõ ràngnhất trên các chuỗi xung cơ bản của MRI tại thời điểm từ một đến hai tuần tuổi sausinh. Chuỗi T1W trên mặt phẳng cắt ngang giúp đánh giá vùng BGT và PLIC tốtnhất. Chuỗi T2W trên mặt cắt ngang bổ sung các tổn thương nhồi máu và cung cấpđộ tương phản tốt giữa chất trắng và chất xám. Chuỗi T1W trên mặt đứng dọc chophép đánh giá thể tích tổn thương và kết hợp dựng hình não bộ.30

1.8. Chiến lược điều trị

Chiến lược quản lý HIE bắt đầu bằng nhận diện các yếu tố nguy cơ của tìnhtrạng ngạt để chuẩn bị tốt cho quá trình hồi sức phịng sanh. Hiện nay, khả năng dựđốn cũng như phòng ngừa HIE còn hạn chế nên nhận biết sớm HIE bởi các nhânviên y tế thuộc chuyên ngành liên quan như sản khoa, nhi khoa tổng quát để canthiệp đúng thời điểm là mấu chốt trong điều trị, sau đó là đánh giá của chuyênngành sơ sinh để quyết định thực hiện hạ thân nhiệt. Thực hành lâm sàng chủ yếutập trung vào chăm sóc nâng đỡ để ngăn chặn tổn thương não diễn tiến và các liệupháp bảo vệ não, được thực hiện trong khoảng thời gian tối ưu (cửa sổ điều trị)trước khi suy năng lượng thứ phát xảy ra gây tổn thương bất hồi phục ở não bộ.

1.8.1. Điều trị cơ bản chung1.8.1.1. Hồi sức phòng sanh

Theo khuyến cáo của Chương trình Hồi sức sơ sinh 2019,31 hồi sức trẻ sơsinh từ 35 tuần tuổi bắt đầu với thơng khí áp lực dương qua mặt nạ với nồng độ oxy21% với mục tiêu SpO2 trước ống là 60-65% trong 1 phút đầu và 80-85% trong 5phút đầu. Sau khi đảm bảo thơng khí tối ưu và bắt đầu có chỉ định ấn ngực, nồng độoxy có thể điều chỉnh đến 100% và ngưng oxy ngay khi nhịp tim có hồi phục.

</div>Trang 29<div class="page_container" data-page="29">

1.8.1.2. Thơng khí

Thơng khí hỗ trợ được áp dụng để duy trì PCO2 trong phạm vi sinh lý. Tăngnồng độ CO2 máu gây toan hóa và suy giảm khả năng tự điều hòa của mạch máunão, và giảm CO2 máu cũng làm giảm tưới máu não, có thể dẫn đến kết cục bất lợi.

1.8.1.3. Tuần hoàn và cân bằng dịch xuất nhập

Huyết áp động mạch trung bình nên duy trì trong phạm vi huyết áp bìnhthường. Do tình trạng rối loạn khả năng tự điều hòa mạch máu não, bảo đảm huyếtđộng bằng dịch truyền và vận mạch nên được cân nhắc để tránh sự thay đổi nhanhchóng huyết áp. Mục tiêu huyết áp nên cá nhân hóa dựa vào bệnh lý đi kèm như caoáp phổi và rối loạn chức năng tim. Hạn chế dịch trong những ngày đầu được khuyếncáo vì nguy cơ quá tải tuần hoàn do suy thận thứ phát sau hoại tử ống thận cấp vàSIADH và nguy cơ phù não. Dịch nhập trong những ngày tiếp theo nên đánh giádựa trên lâm sàng bao gồm chức năng thận, thể tích nước tiểu và điện giải.

1.8.1.4. Điều chỉnh toan kiềm

Base deficit và nồng độ axit lactic có thể tăng sau sinh do q trình tái tướimáu đến các mơ trong tình trạng toan hóa sau ngạt. Ở hầu hết trẻ, tình trạng toan cóthể được cân bằng trở lại sau 4 giờ tuổi dù có hay khơng bù bicarbonate. Bùbicarbonate khơng được khuyến khích vì có thể gây tăng PCO2 nội bào và liên quanvới tăng tỷ lệ xuất huyết não thất và tử vong. Nếu mức độ và thời gian kéo dài củatình trạng toan khơng phù hợp với tiền căn và biểu hiện HIE ở trẻ, các nguyên nhânkhác gây toan hóa nên được cân nhắc như rối loạn chuyển hóa bẩm sinh.

1.8.1.5. Kiểm sốt co giật

Co giật vừa là hậu quả vừa là nguyên nhân của tổn thương não. Các cơn cogiật thường khơng khó phát hiện trên lâm sàng và chỉ được ghi nhận trên điện nãođồ nếu có theo dõi. Phenobarbital là thuốc chống động kinh (antiepileptic drug –AED) chính được sử dụng ở sơ sinh để kiểm soát co giật.

</div>Trang 30<div class="page_container" data-page="30">

1.8.1.6. Các yếu tố khác

Duy trì đường huyết ổn định đóng vai trị quan trọng trong kết cục thần kinhvì hạ đường huyết và tăng đường huyết ở trẻ HIE mức độ trung bình - nặng đều cóliên quan với kết cục bất lợi. Tăng thân nhiệt ở trẻ HIE có liên quan đến kết cục bấtlợi và nên tránh nhiệt độ phòng quá cao trong những ngày đầu. Đánh giá nguy cơnhiễm trùng huyết để quyết định dùng kháng sinh.

1.8.2. Phương pháp bảo vệ não

1.8.2.1. Liệu pháp hạ thân nhiệt chủ động

Hạ thân nhiệt chủ động ngăn chặn quá trình suy năng lượng thứ phát do giảmthiểu chuyển hóa trong tế bào não, giảm viêm, giảm gốc oxy hóa và chất dẫn truyềnkích thích, từ đó hạn chế chết tế bào theo chương trình. Một trong những bằngchứng sớm nhất của biện pháp hạ thân nhiệt bảo vệ não được chứng minh ở độngvật năm 1998, thực hiện dưới dạng hạ thân nhiệt đầu trong vòng 6 giờ tuổi đầu, vớimục tiêu nhiệt độ từ 32oC đến 34o

C, kéo dài từ 12 đến 72 giờ đã cho thấy hiệu quảbảo vệ não, giảm tổn thương và cải thiện chức năng thần kinh.32 Sau khi bằngchứng trên động vật được công bố, các thử nghiệm lâm sàng trên trẻ sơ sinh đãđược thực hiện và cho kết quả có lợi, bao gồm Total Body Hypothermia forNeonatal Encephalopathy Trial (TOBY),33 NICHD Whole Body HypothermiaTrial,34 và CoolCap Trial.35 Hạ thân nhiệt tồn thân tiến hành trong vịng 6 giờ tuổiđầu ở trẻ HIE mức độ trung bình - nặng làm giảm tỷ lệ tử vong và khiếm khuyếtthần kinh ở mốc 18 - 24 tháng tuổi, và làm tăng tỷ lệ sống cịn khơng khiếm khuyếtthần kinh.7 Do đó, liệu pháp hạ thân nhiệt chủ động là phương pháp điều trị tiêuchuẩn cho trẻ HIE ở mức độ trung bình - nặng nếu đủ chỉ định, và việc kịp thờichẩn đoán để chuyển viện đến các trung tâm chuyên sâu sơ sinh có khả năng điều trịlà cần thiết. Các nghiên cứu cho đến hiện tại áp dụng một trong hai phương thức hạthân nhiệt: hạ thân nhiệt đầu hoặc hạ thân nhiệt toàn thân. Hạ thân nhiệt đầu đượcthực hiện bằng nón bọc chung quanh phần đầu trẻ, với mục tiêu nhiệt độ vùng thópkhoảng 30oC, nhiệt độ hậu môn trong khoảng 34oC ± 0,5oC. Tuy nhiên, hạ thân

</div>Trang 31<div class="page_container" data-page="31">

nhiệt đầu khiến cho việc theo dõi aEEG trở nên khó khăn và nguy cơ bỏng lạnhvùng da đầu cao hơn. Hạ thân nhiệt toàn thân hiện nay phổ biến hơn, thực hiện bằngnhiều dụng cụ khác nhau như chăn hạ thân nhiệt, túi chườm, áo hạ thân nhiệt, kèmtích hợp thiết bị theo dõi nhiệt độ hậu môn liên tục với mục tiêu nhiệt độ hậu môn33,5oC ± 0,5oC, giúp kiểm sốt thân nhiệt chính xác và hạn chế nguy cơ hạ thânnhiệt quá mức, và dễ dàng theo dõi aEEG.

Chỉ định điều trị hạ thân nhiệt ở trẻ có tuổi thai trên 35 tuần tuổi, dưới 6 giờtuổi sau sinh, nhập viện vì bệnh lý não sơ sinh và thỏa những điều kiện sau36:

A. Bằng chứng của tình trạng toan hóa:

- Máu cuống rốn có pH ≤ 7,0 hoặc base deficit ≥ 16, HOẶC

- Khí máu cuống rốn hoặc khí máu trong vòng 1 giờ tuổi sau sinh có pH từ7,01 đến 7,15 hoặc base deficit từ 10 đến 15,9 mmol/L kèm theo:

(i) Biến cố chu sinh (ví dụ: sa dây rốn, vỡ tử cung) VÀ

(ii) Điểm APGAR ≤ 5 lúc 10 phút hoặc cần hồi sức phòng sinh với thơngkhí áp lực dương trong vịng ít nhất 10 phút

B. Bệnh lý não sơ sinh được chẩn đoán HIE mức độ trung bình – nặng theophân độ SARNAT.

Tiêu chí loại trừ của biện pháp hạ thân nhiệt trong đa số thử nghiệm lâm sàngbao gồm dị tật bẩm sinh nặng/bất thường di truyền khơng có khả năng sống sót,chậm tăng trưởng trong tử cung nặng, rối loạn đông máu diễn tiến, chấn thươngđầu/xuất huyết não nặng. Trong quá trình điều trị, các biến cố bất lợi có thể gặp baogồm nhịp chậm xoang, hạ huyết áp, giảm tiểu cầu, cao áp phổi tồn tại, rối loạn đôngmáu, chấn thương do lạnh. Việc theo dõi sát trong quá trình hạ thân nhiệt nhằm sớmphát hiện và xử trí các biến cố có vai trị quan trọng trong thành công điều trị. Thờigian bắt đầu hạ thân nhiệt có liên quan với kết cục lâu dài. Hiệu quả của hạ thânnhiệt toàn thân bắt đầu sau 6 giờ tuổi và kéo dài 96 giờ ở trẻ HIE chưa được chứngminh có hiệu quả rõ ràng.37 Tương tự, chưa có đầy đủ chứng cứ để khuyến cáo hạthân nhiệt ở nhóm non tháng 33 - 35 tuần và nhóm HIE mức độ nhẹ.

</div>Trang 32<div class="page_container" data-page="32">

1.8.2.2. Các liệu pháp điều trị mới

Nhiều loại thuốc có tác dụng bảo vệ não đang được nghiên cứu sử dụngtrong HIE. Erythropoietin (EPO) bảo vệ tế bào não thơng qua cơ chế kháng viêm vàchống lại q trình chết tế bào theo chương trình, đồng thời kích thích tái tạo tế bàothần kinh.38 Allopurinol, melatonin, xenon cũng là các dược chất có khả năng có lợitrong điều trị HIE. Tuy nhiên các nghiên cứu hiện nay chưa có đủ bằng chứng đểủng hộ việc sử dụng rộng rãi các thuốc này trong quá trình điều trị HIE.

1.9. Tổng quan nghiên cứu trong và ngoài nước1.9.1. Tiên lượng thần kinh ở trẻ HIE

HIE là một trong những nguyên nhân quan trọng của tổn thương não khônghồi phục. Đánh giá tiên lượng thần kinh ở trẻ HIE cần được thực hiện cẩn thận bằngthăm khám lâm sàng kết hợp cận lâm sàng, thực hiện từ tuần tuổi đầu tiên và theodõi dài hạn tại các cột mốc thích hợp để đánh giá các chức năng thần kinh phát triểntheo lứa tuổi của trẻ. Mặc dù phương pháp hạ thân nhiệt chủ động ra đời đã gópphần thay đổi đáng kể kết quả điều trị HIE, các báo cáo vẫn ghi nhận tỷ lệ tử vongvà di chứng liên quan tới HIE. Mỗi thành tố trong q trình đánh giá trẻ HIE đều cóvai trò và giá trị riêng trong việc đưa ra tiên lượng ngắn hạn cũng như dài hạn vềmặt thần kinh cho trẻ. Lựa chọn thời điểm thích hợp để thực hiện đánh giá và kếthợp các yếu tố liên quan để diễn giải kết quả chính xác là bắt buộc trong thực hànhlâm sàng. Một tổng quan y văn quan sát 1214 trẻ HIE được điều trị hạ thân nhiệt ghinhận 50% số ca tử vong hoặc có di chứng thần kinh mức độ nặng tại thời điểm 18tháng.39 Các nghiên cứu ở nhóm trẻ HIE không tử vong theo dõi dài hạn ghi nhậntại mốc 2 tuổi điểm số BSID-III khơng có giá trị tương quan tốt với thang điểm IQtoàn diện (full-scale IQ - FSIQ) và khiếm khuyết vận động lúc 4-5 tuổi.13 Đa số cácý kiến cho rằng chức năng thần kinh cao cấp như khả năng học tập – tư duy, cáchành vi tinh vi là các chức năng phát triển dần theo lứa tuổi, do đó các thang điểmthần kinh áp dụng trong vịng 36 - 48 tháng tuổi có thể bỏ sót các khiếm khuyết thầnkinh thuộc nhóm này. Chỉ số thơng minh (intelligence quotient – IQ) của một nhóm

</div>Trang 33<div class="page_container" data-page="33">

110 trẻ NE được theo dõi đến thời điểm 6 - 7 tuổi ghi nhận có 25% số trẻ này có IQthấp hơn các trẻ cùng tuổi.40 Các di chứng thần kinh có thể thuộc nhóm nhẹ như rốiloạn về học tập hay rối loạn tăng động – giảm chú ý, nhưng cũng có thể nặng nhưbại não, động kinh, khiếm thị, rối loạn phát triển – nhận thức.

1.9.2. Tổng quan nghiên cứu nước ngồi

Nhiều cơng cụ đã được nghiên cứu, xây dựng và so sánh để tìm ra yếu tốgiúp tiên lượng thần kinh ở trẻ HIE một cách chính xác nhất, bao gồm các thangđiểm trên thăm khám lâm sàng, cận lâm sàng và hình ảnh học. Về mặt lâm sàng, cácthang điểm nhằm chuẩn hóa quá trình thăm khám lâm sàng đã được thiết kế và kiểmnghiệm. Thang điểm Thompson ra đời năm 1997 là thang điểm lâm sàng được xâydựng sớm nhất bởi tác giả Thopmson và cộng sự dựa vào nghiên cứu tiến cứu trênnhóm 40 trẻ HIE nhằm dự đoán kết cục phát triển thần kinh lúc 12 tháng tuổi.41Bảng điểm Thompson trong nghiên cứu gốc này được đánh giá từ ngày tuổi đầu tiênvà mỗi ngày sau đó cho đến 7 ngày tuổi. Nghiên cứu trên ghi nhận điểm Thompsoncao nhất trong vòng một tuần tuổi đầu tiên trên 15 điểm và bất thường thần kinh lúc7 ngày tuổi là yếu tố tiên lượng mạnh nhất đối với khiếm khuyết phát triển thầnkinh tại mốc 12 tháng tuổi theo thang điểm Griffiths (Griffiths DevelopmentalAssessment), với PPV và NPV của yếu tố này lần lượt là 92 và 100%. Các nghiêncứu về sau có cỡ mẫu lớn hơn và thời gian theo dõi dài hạn hơn tuy nhiên phần lớnđánh giá điểm Thompson tại thời điểm trước khởi động điều trị hạ thân nhiệt. Năm2016, nghiên cứu PharmaCool với cỡ mẫu 142 trẻ được tiến hành cũng áp dụngthang điểm Thompson trong đánh giá tiên lượng kết cục ngắn hạn, với mốc điểmThompson ≥ 12 điểm có liên quan với kết cục tử vong và động kinh với tỷ số chênhlần lượt là 3,9 và 8,4.42 Nghiên cứu của Weeke và cộng sự năm 2017 với cỡ mẫu122 trẻ và thời gian theo dõi dài hạn là 24 tháng ghi nhận thang điểm Thompson vớimốc điểm cắt là 11 điểm có AUC là 0,84 đối với kết cục phát triển thần kinh lúc 2tuổi, bao gồm tử vong, bại não, khiếm khuyết thị giác/thính giác, bất thường điểmsố phát triển thần kinh trên thang BSID III < 85 điểm.43

</div>Trang 34<div class="page_container" data-page="34">

Bảng 1.3: Bảng điểm ThompsonYếu tố đánh giá Thang điểm

Trương lực cơ Bìnhthường

Tri giác Bìnhthường

Tỉnh táo, kíchthích

Đừ, tiếp xúcchậm

Co giật lâm sàng* Khơng Khơng thườngxun

Thường xun,> 2 lần/ngày

Tư thế Bìnhthường

Bàn tay nắmchặt, cử độngđạp xe

Duỗi chi mạnh Duỗi mấtnão

Phản xạ Moro Bìnhthường

Khơng hồnchỉnh

Phản xạ nắm Bìnhthường

Phản xạ bú Bìnhthường

Hơ hấp Bìnhthường

Tăng thơng khí Ngưng thở ngắn Ngưng thở,thơng khíhỗ trợ

*Co giật lâm sàng: tần suất co giật càng thường xuyên điểm càng tăng.

Điện não đồ tích hợp biên độ được xem là một cơng cụ hữu ích, tiện dụng đểtheo dõi chức năng não bộ liên tục ngay tại giường. Diễn tiến aEEG theo thời gianbao gồm đặc điểm hoạt động nền, chu kì thức ngủ, sóng co giật có vai trị trong tiênlượng thần kinh ở trẻ HIE. Trước kỷ nguyên của phương pháp hạ thân nhiệt chủ

</div>Trang 35<div class="page_container" data-page="35">

động, tác giả Hellstrưm-Westas và cộng sự đã quan sát nhóm 47 trẻ sinh ngạt và kếtluận aEEG ghi nhận trong vịng 6 giờ tuổi đầu sau sinh có khả năng tiên đoán kếtcục ở trẻ HIE, với hoạt động nền trên aEEG dự đoán tiên lượng thần kinh chính(bao gồm tử vong, bại não hoặc chậm phát triển tâm vận đáng kể, hoặc khiếmkhuyết thị giác/thính giác nhẹ, hoặc khỏe mạnh) chính xác trong 91,5% trường hợp,và trong giai đoạn này aEEG trong 6 giờ tuổi đầu tiên được xem là công cụ tiênlượng thần kinh ngắn hạn và trung hạn tốt nhất ở trẻ không được hạ thân nhiệt.44

Tuy nhiên, biện pháp hạ thân nhiệt ra đời và ngày càng được áp dụng rộng rãi dẫnđến sự thay đổi trong diễn giải kết quả aEEG ghi nhận trong những giờ tuổi đầutiên. Lý giải của sự thay đổi này là hiệu quả bảo vệ não của biện pháp hạ thân nhiệtgiúp cho một số trẻ HIE có điện thế nền trên aEEG bất thường ban đầu trở về dạngbình thường trong những ngày tuổi đầu tiên. Do đó, việc theo dõi aEEG liên tụckhông chỉ trong 6 giờ đầu tiên mà còn trong suốt 72 giờ hạ thân nhiệt và sau làm ấmđược nhiều nghiên cứu áp dụng và đánh giá. Tác giả Ouwehand và cộng sự đã thựchiện một phân tích gộp năm 2020 phân tích 17 bài báo có báo cáo kết quả aEEG,ghi nhận từ mốc thời điểm 36 giờ aEEG có độ nhạy giảm dần và độ đặc hiệu tăngdần để dự đoán tiên lượng thần kinh, với tỷ số chênh cho tiên lượng kết cục bất lợicao nhất tại mốc 36 giờ và thấp nhất tại mốc 6 giờ (101 so với 9).9 Nhóm trẻ có kếtcục thần kinh bất lợi được ghi nhận có TTNT trung bình dài hơn đáng kể so với trẻtrong nhóm kết cục thần kinh tốt hơn.10 TTNT cũng có liên quan với tiên lượng thầnkinh lúc 2 tuổi trên thang điểm BSID-III, với TTNT chậm hơn mỗi 10 giờ làm giảmBSID-III 6,41 điểm.11 Sự xuất hiện của chu kì thức ngủ trên aEEG và thời gian bắtđầu có chu kì thức ngủ tính từ lúc bắt đầu hạ thân nhiệt (time to sleep-wake cycle –TSWC) cũng là các yếu tố có liên quan với kết cục thần kinh thuận lợi ở trẻ HIE.45Trong thử nghiệm hạ thân nhiệt Coolcap, tác giả Thoresen và cộng sự đã nhận thấyvai trò của sự xuất hiện SWC đối với tiên lượng thần kinh, với tất cả các aEEGkhơng có SWC đều có kết quả theo dõi dài hạn là tử vong và di chứng.46 Sóng cogiật xuất hiện lặp lại trên aEEG có tỷ số chênh là 60,45 để tiên đoán kết cục độngkinh tại thời điểm 12 và 24 tháng tuổi.10 Theo dõi aEEG trong giai đoạn làm ấm và

</div>Trang 36<div class="page_container" data-page="36">

24 giờ ngay sau đó cũng ghi nhận sóng co giật lặp lại trên aEEG trong giai đoạn nàyliên quan có ý nghĩa thống kê với tỷ lệ động kinh lúc 12 tháng tuổi.26

Hình ảnh học não bộ, cụ thể là MRI não, là một phương tiện chẩn đốn hìnhảnh chủ lực trong việc đánh giá tổn thương não bộ và tiên lượng trong HIE. Hìnhảnh trên MRI não có tính chính xác cao, tuy nhiên MRI não là một cơng cụ địi hỏinguồn lực y tế lớn và thời điểm đánh giá MRI não tốt nhất rơi vào gần cuối tuầntuổi đầu tiên, khi mà các tổn thương não lúc này là không thể hồi phục và các canthiệp lúc này không cải thiện được tiên lượng lâu dài. Tổn thương trên chụp cộnghưởng từ sọ não (MRI não) trong các ca HIE trung bình - nặng có giá trị tiên đốndự hậu cao, với tỷ số chênh để dự đoán kết cục xấu là 125 ở nhóm HIE nặng.12 Tổnthương ở vùng PLIC, BGT được xác định ở khoảng từ 1 đến 2 tuần tuổi có liênquan với kết cục xấu về sau.9 Tổn thương trên MRI não có tương quan nghịch vớiđiểm nhận thức trong BSID-III tại mốc 2 tuổi, với mức độ tổn thương trên MRItăng làm giảm 3,38 điểm đánh giá khả năng nhận thức.11

Nghiên cứu củaRutherford năm 2010 dựa trên dân số của thử nghiệm TOBY cho thấy các tổnthương não bộ có ý nghĩa tiên lượng phát triển thần kinh trong vòng 18 tháng, gồmtổn thương vùng BGT, PLIC, tổn thương chất trắng và vỏ não.47 Nghiên cứu nàycũng ghi nhận ý nghĩa tiên lượng của MRI não trong HIE không bị thay đổi bởi điềutrị hạ thân nhiệt chủ động, với PPV và NPV ở nhóm được hạ thân nhiệt và khơngđược hạ thân nhiệt là tương tự nhau. Đây là điểm khác biệt trong vai trò tiên lượnggiữa MRI não và aEEG, khi mà aEEG có diễn tiến và ý nghĩa dự đốn kết cục thayđổi theo q trình điều trị hạ thân nhiệt.

1.9.3. Tổng quan nghiên cứu trong nước

Hiện nay phương pháp hạ thân nhiệt chủ động đã được áp dụng bởi nhiềutrung tâm Sơ sinh tại Việt Nam để điều trị bệnh não thiếu máu cục bộ - thiếu oxyvới kết quả khả quan về tính an toàn và hiệu quả điều trị. Một số nghiên cứu đãđược báo cáo tại các trung tâm Sơ sinh trong nước. Năm 2012, tác giả Hồ TấnThanh Bình và cộng sự đã báo cáo kết quả điều trị ngắn hạn cũng như đánh giá mức

</div>Trang 37<div class="page_container" data-page="37">

độ an toàn, biến chứng của điều trị hạ thân nhiệt ở nhóm 7 trường hợp HIE mức độtrung bình – nặng tại bệnh viện Nhi Đồng 1, ghi nhận 6/7 ca xuất viện với tiênlượng thần kinh khả quan (tri giác tỉnh táo, tự bú sữa hồn tồn, khơng điều trịchống co giật).14 Năm 2019, tác giả Võ Phi Ấu báo cáo kết quả điều trị hạ thân nhiệtở 12 trẻ HIE mức độ trung bình – nặng tại bệnh viện Sản Nhi Cà Mau trong giaiđoạn 2017-2019, với thời gian theo dõi dài hạn về tiên lượng thần kinh tại mốc 12và 18 tháng, ghi nhận tỷ lệ di chứng thần kinh tại 2 cột mốc theo dõi là 18,2%.15Tác giả Nguyễn Thị Ngọc Hà báo cáo tại bệnh viện Phụ Sản Cần Thơ giai đoạn2018-2019 ghi nhận 30 trẻ HIE được điều trị hạ thân nhiệt chủ động, kết quả điều trịvới tỷ lệ tử vong là 1/30 ca, trong số 29 trẻ sống sót có 1 ca ghi nhận di chứng thầnkinh (tăng trương lực cơ, giảm phản xạ bú, co giật cần điều trị), các ca cịn lại cótiên lượng thần kinh khả quan.16 Một nghiên cứu khác của tác giả Bùi Ngọc QuỳnhNhư với cỡ mẫu tương đối lớn gồm 52 trường hợp trẻ sơ sinh HIE được điều trị hạthân nhiệt tại bệnh viện Nhi Đồng 1, với kết quả tỷ lệ tử vong 17,3%, tỷ lệ di chứngthần kinh là 26,9% (gồm trẻ phụ thuộc liệu pháp oxy, cần nuôi ăn bằng ống thông,cần điều trị chống co giật và tăng trương lực cơ).17 Nghiên cứu của tác giả Bùi NgọcQuỳnh Như cũng ghi nhận sự liên quan giữa đặc điểm aEEG và kết cục tử vong/dichứng khi theo dõi ngắn hạn, với thời gian hoạt động nền trở về dạng bình thườngtrên 79,5 giờ, thời gian xuất hiện SWC trên 59 giờ đều có khả năng dự đoán tiênlượng tự vong/di chứng.

</div>Trang 38<div class="page_container" data-page="38">

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU2.1. Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả hàng loạt ca theo dõi tiến cứu.

2.2. Cỡ mẫu và kỹ thuật chọn mẫu

Lấy trọn và chọn mẫu lần lượt khơng có xác suất.

2.3. Đối tượng nghiên cứu2.3.1. Dân số mục tiêu

Trẻ sơ sinh được chẩn đoán bệnh não thiếu máu cục bộ thiếu oxy có chỉ địnhđiều trị hạ thân nhiệt chủ động.

2.3.2. Dân số chọn mẫu

Tất cả các trẻ sơ sinh được chẩn đoán bệnh não thiếu máu cục bộ thiếu oxyđiều trị hạ thân nhiệt chủ động tại khoa Hồi sức sơ sinh Bệnh viện Nhi Đồng 2 từ01/06/2022 đến 30/06/2023.

2.3.3. Tiêu chí chọn mẫu2.3.3.1. Tiêu chí đưa vào

Các trẻ được nhận vào nghiên cứu thỏa các tiêu chí bao gồm:

1) Tất cả các trẻ sơ sinh được chẩn đoán bệnh não thiếu máu cục bộ - thiếu oxynhập khoa Hồi sức sơ sinh bệnh viện Nhi Đồng 2 từ 01/06/2022 đến30/06/2023 với tiêu chuẩn chẩn đoán thỏa hai mục sau:

A. Bằng chứng của tình trạng toan hóa được xác định bởi:- Máu cuống rốn có pH ≤ 7,0 hoặc base deficit ≥ 16, HOẶC

- Khơng có khí máu hoặc khí máu có pH từ 7,01 đến 7,15 hoặc base deficit từ10 đến 15,9 kèm theo:

(i) Biến cố chu sinh (ví dụ: sa dây rốn, vỡ tử cung) HOẶC

</div>Trang 39<div class="page_container" data-page="39">

(ii) Điểm APGAR ≤ 5 lúc 10 phút hoặc cần hồi sức phịng sinh với thơngkhí áp lực dương trong vịng ít nhất 10 phút HOẶC

(iii) Có tình trạng tổn thương đa cơ quan (gan, thận, tim, rối loạn đơngmáu) gợi ý tình trạng thiếu oxy máu.

B. Có bệnh lý não sơ sinh phân loại theo phân độ SARNAT cải tiến.

2) Được điều trị hạ thân nhiệt chủ động thỏa theo tiêu chí trẻ có tuổi thai trên 35tuần tuổi, dưới 6 giờ tuổi sau sinh, chẩn đốn HIE mức độ trung bình – nặngtheo SARNAT;

3) Được theo dõi điện não đồ tích hợp biên độ trong ít nhất 72 giờ hạ thân nhiệt.

2.3.3.2. Tiêu chí loại trừ

Các trẻ thỏa một trong các tiêu chí được liệt kê dưới đây sẽ bị loại khỏinghiên cứu bao gồm:

(i) Chậm tăng trưởng trong tử cung nặng;

(ii) Bất thường nhiễm sắc thể/dị tật bẩm sinh đa cơ quan nặng;(iii) Bất thường não bẩm sinh;

(iv) Chấn thương não/ Xuất huyết nội sọ nặng;

(v) Bệnh lý bẩm sinh liên quan tới giảm tiểu cầu, rối loạn đông máu nặng.

</div>Trang 40<div class="page_container" data-page="40">

2.4. Liệt kê và định nghĩa biến số2.4.1. Liệt kê các biến số

Bảng 2.1: Liệt kê các biến số

Biến số Loại biến Đơn vị - Giá trị Thống kêDỊCH TỄ HỌC

Giới Định tính NamNữ