đối chiếu sự biểu hiện các gen liên quan tới tăng trưởng u và đáp ứng miễn dịch với đặc điểm giải phẫu bệnh ở bệnh nhân ung thư vú giai đoạn i ii có biểu hiện er

Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (6.32 MB, 152 trang )

Trang 1<div class="page_container" data-page="1">

LƯU ĐỨC TÙNG

ĐỐI CHIẾU SỰ BIỂU HIỆN CÁC GEN

LIÊN QUAN TỚI TĂNG TRƯỞNG U VÀ ĐÁP ỨNG MIỄNDỊCH VỚI ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH

Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ VÚ GIAI ĐOẠN I, IICÓ BIỂU HIỆN ER/PR VÀ KHÔNG BIỂU HIỆN HER2

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

</div>Trang 2<div class="page_container" data-page="2">

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LƯU ĐỨC TÙNG

ĐỐI CHIẾU SỰ BIỂU HIỆN CÁC GEN

LIÊN QUAN TỚI TĂNG TRƯỞNG U VÀ ĐÁP ỨNG MIỄNDỊCH VỚI ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH

Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ VÚ GIAI ĐOẠN I, IICĨ BIỂU HIỆN ER/PR VÀ KHƠNG BIỂU HIỆN HER2

CHUYÊN NGÀNH: GIẢI PHẪU BỆNH

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:TS.BS. ĐOÀN THỊ PHƯƠNG THẢO

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2023

</div>Trang 3<div class="page_container" data-page="3">

LỜI CAM ĐOAN

Chúng tôi cam đoan đề tài “Đối chiếu sự biểu hiện các gen liên quan tới tăngtrưởng u và đáp ứng miễn dịch với đặc điểm giải phẫu bệnh ở bệnh nhân ung thư vúgiai đoạn I, II có biểu hiện ER/PR và khơng biểu hiện HER2” là cơng trình nghiêncứu của riêng chúng tôi. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là trung thực,khách quan và chưa từng được công bố trong bất cứ một cơng trình nghiên cứu nàokhác.

Tác giả luận văn

Lưu Đức Tùng

</div>Trang 5<div class="page_container" data-page="5">

1.4. Một số đặc điểm giải phẫu bệnh liên quan tới vi mơi trường quanh u

1.5. Đặc điểm của UTV có biểu hiện ER/PR và không biểu hiện HER2 211.6. Đại cương về đánh giá điểm số tái phát (RS - recurrence score) dựa

1.6.3. Giá trị Oncotype Dx trong IBC thể ER/PR(+), HER2(-) 27

2.5.1. Quy trình thu thập mẫu, xử lý và phân tích gen (Phụ lục 4) 31

2.6.3. Các biến số của dấu ấn sinh học ER, PR, HER2 và Ki67 38

</div>Trang 6<div class="page_container" data-page="6">

2.7.2. Phân tích số liệu 41

3.3. Đặc điểm liên quan tới biểu hiện các dấu ấn sinh học hóa mơ miễn

3.4.1. Đối chiếu biểu hiện các gen và nhóm gen với các đặc điểm giải phẫu

4.4.2. Đối chiếu biểu hiện gen và nhóm gen liên quan tăng trưởng u với một

4.4.3. Đối chiếu biểu hiện gen và nhóm gen liên quan sự xâm lấn với một số

4.4.4. Đối chiếu biểu hiện gen liên quan tới đáp ứng miễn dịch với một sốđặc điểm mô bệnh học liên quan tới vi môi trường quanh u. 85

4.4.5. Đối chiếu sự biểu hiện các gen và nhóm gen liên quan tới nội tiết với

4.4.6. Đối chiếu sự biểu hiện các gen GSTM1, BAG1 với đặc điểm giải

</div>Trang 7<div class="page_container" data-page="7">

4.6. Đối chiếu nguy cơ tái phát theo mơ hình Oncotype Dx với đặc điểm

4.6.3. Đối với đặc điểm biểu hiện dấu ấn sinh học ER, PR 97

</div>Trang 8<div class="page_container" data-page="8">

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

TIẾNG ANH

AJCC American Joint Commission on Cancer

ACTB Actin Beta

BAG1 BAG Cochaperone 1

BCL2 B-cell Lymphoma-2

BIRC5 Baculoviral IAP Repeat Containing 5

CCNB1 Cyclin B1

CTSL2 Cathepsin L2

DCIS Ductal carcinoma in situ

ESR1 Estrogen receptor 1

FDA Food and Drug Administration

FFPE Formalin - fixed paraffin - embedded

GAPDH Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase

GRB7 Growth Factor Receptor Bound Protein 7

GSTM1 Glutathione S-Transferase Mu 1

H&E Hematoxylin and eosin

HER2 Human epidermal growth factor receptor 2

MKI67 Marker Of Proliferation Ki-67

MMP11 Matrix metalloproteinase 11

</div>Trang 9<div class="page_container" data-page="9">

MYBL2 MYB Proto-Oncogene Like 2

NCBI National Center for Biotechnology Information

PGR Progesterone receptor (trong cơng thức 21 gen)

PR Progesterone receptor (hố mơ miễn dịch)

RPLP0 Ribosomal protein lateral stalk subunit P0

SCUBE2 Signal Peptide, CUB Domain And EGF Like Domain Containing 2

STK15 Serine/Threonnin kinase 15

TFRC Transferrin receptor 1

TILs Tumor-infiltrating lymphocytes

TIẾNG VIỆTTPHCM Thành phố Hồ Chí Minh

UTV Ung thư vú

</div>Trang 10<div class="page_container" data-page="10">

BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT – ANH

Cố định formalin – vùi sáp Formalin-fixed paraffin-embedded

Carcinôm dạng ống nhỏ Tubular carcinoma

Carcinôm xâm lấn dạng sàng Invasive cribriform carcinomaCarcinôm tiểu thùy xâm lấn Invasive lobular carcinoma

Hội Giải phẫu bệnh Hoa Kỳ College of American PathologistsDấu ấn tăng trưởng Ki67 Marker Of Proliferation Ki-67Điểm số dự đoán tái phát Recurrence score

Điểm số dự đoán tái phát chưa hiệu chỉnh Unscaled recurrence scoreGen tiền ung thư MYB loại 2 MYB Proto-Oncogene Like 2Kinase Serine/Threonnin loại 15 Serine/Threonnin kinase 15

Peptide tín hiệu liên quan tới CUB và EGF-2 Signal Peptide, CUB Domain And EGFLike Domain Containing 2

Tế bào B liên quan lymphoma loại 2 B-cell Lymphoma-2

Tế bào lympho thấm nhập trong u Tumor-infiltrating lymphocytes

Thụ thể estrogen loại 1 Estrogen receptor 1Thụ thể Progesterone Progesterone receptor

Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô 2 ở người Human epidermal growth factor receptor 2Thụ thể yếu tố tăng trưởng gắn protein 7 Growth Factor Receptor Bound Protein 7Ung thư ống tuyến vú tại chỗ Ductal carcinoma in situ

Ung thư vú xâm lấn Invasive breast cancer

</div>Trang 11<div class="page_container" data-page="11">

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1-1: Phân loại T theo AJCC ... 4

Bảng 1-2: phân loại N theo AJCC 8 ... 5

Bảng 1-3: Phân giai đoạn bệnh TNM theo AJCC 8 ... 6

Bảng 1-4: Phân loại UTV xâm lấn theo WHO năm 2019 ... 7

Bảng 1-5: Phân độ mô học theo Nottingham ... 9

Bảng 1-6: Đánh giá sự biểu hiện của dấu ấn sinh học ER, PR ... 17

Bảng 1-7: Đánh giá sự biểu hiện dấu ấn sinh học HER2 ... 18

Bảng 1-8: Phân nhóm theo biểu hiện dấu ấn sinh học ER, PR, HER2 và Ki67 .. 18

Bảng 2-1: Biến số chung ... 35

Bảng 2-2: Biến số mô bệnh học ... 35

Bảng 2-3: Biến số biểu hiện các dấu ấn sinh học ER, PR và Ki67 ... 39

Bảng 2-4: Biến số đánh giá sự biểu hiện gen ... 40

Bảng 3-1: Khảo sát các đặc điểm chung ... 42

Bảng 3-2: Đặc điểm giai đoạn bệnh ... 42

Bảng 3-3: Đặc điểm điều trị ... 43

Bảng 3-4: Đặc điểm dạng mô học ... 43

Bảng 3-5: Các đặc điểm đánh giá độ mô học ... 44

Bảng 3-6: Sự hiện diện của DCIS và vi vôi hoá trong khối u ... 44

Bảng 3-7: Đặc điểm xâm lấn mạch, thần kinh và di căn hạch ... 45

Bảng 3-8: Khảo sát đặc điểm liên quan tới vi môi trường u ... 45

Bảng 3-9: Khảo sát đặc điểm biểu hiện của dấu ấn sinh học ER ... 46

Bảng 3-10: Khảo sát đặc điểm biểu hiện của dấu ấn sinh học PR ... 47

Bảng 3-11: Đặc điểm biểu hiện của dấu ấn sinh học Ki67 và phân bố của phânnhóm lòng ống ... 48

Bảng 3-12: Đối chiếu biểu hiện gen và nhóm gen liên quan tăng trưởng u với kíchthước u ... 48

</div>Trang 12<div class="page_container" data-page="12">

Bảng 3-13: Đối chiếu biểu hiện gen và nhóm gen liên quan tăng trưởng u với giaiđoạn bệnh ... 49Bảng 3-14: Đối chiếu biểu hiện gen và nhóm gen liên quan tăng trưởng u với loạimô bệnh học ... 50Bảng 3-15: Đối chiếu biểu hiện gen và nhóm gen liên quan tăng trưởng u với mứcđộ dị dạng của nhân ... 50Bảng 3-16: Đối chiếu biểu hiện gen và nhóm gen liên quan tăng trưởng u với sựhình thành ống/tuyến ... 51Bảng 3-17: Đối chiếu biểu hiện gen và nhóm gen liên quan tăng trưởng u với chỉsố phân bào ... 51Bảng 3-18: Đối chiếu biểu hiện gen và nhóm gen liên quan tăng trưởng u với độmô học ... 52Bảng 3-19: Đối chiếu biểu hiện gen và nhóm gen liên quan tăng trưởng u với dấuấn sinh học Ki67 ... 52Bảng 3-20: Đối chiếu biểu hiện gen và nhóm gen liên quan tăng trưởng u với phânnhóm lịng ống ... 53Bảng 3-21: Đối chiếu biểu hiện gen và nhóm gen liên quan sự xâm lấn với kíchthước u ... 53Bảng 3-22: Đối chiếu biểu hiện gen và nhóm gen liên quan sự xâm lấn với tìnhtrạng xâm lấn mạch. ... 54Bảng 3-23: Đối chiếu biểu hiện gen và nhóm gen liên quan sự xâm lấn với tìnhtrạng xâm lấn thần kinh ... 54Bảng 3-24: Đối chiếu biểu hiện gen và nhóm gen liên quan sự xâm lấn với tìnhtrạng di căn hạch ... 55Bảng 3-25: Đối chiếu biểu hiện gen liên quan tới đáp ứng miễn dịch với đặc điểmgiải phẫu bệnh liên quan tới vi môi trường u. ... 55Bảng 3-26: Đối chiếu sự biểu hiện các gen và nhóm gen liên quan tới nội tiết vớisự biểu hiện dấu ấn sinh học ER ... 56

</div>Trang 13<div class="page_container" data-page="13">

Bảng 3-27: Đối chiếu sự biểu hiện các gen và nhóm gen liên quan tới nội tiết với

sự biểu hiện dấu ấn sinh học PR ... 56

Bảng 3-28: Đối chiếu biểu hiện gen GSTM1, BAG1 với kích thước u ... 57

Bảng 3-29: Đối chiếu biểu hiện gen GSTM1, BAG1 với giai đoạn bệnh ... 58

Bảng 3-30: Đối chiếu biểu hiện gen GSTM1, BAG1 với loại mô bệnh học ... 58

Bảng 3-31: Đối chiếu biểu hiện gen GSTM1, BAG1 với mức độ dị dạng của nhân... 59

Bảng 3-32: Đối chiếu biểu hiện gen GSTM1, BAG1 với sự hình thành ống/tuyến... 59

Bảng 3-33: Đối chiếu biểu hiện gen GSTM1, BAG1 với chỉ số phân bào ... 59

Bảng 3-34: Đối chiếu biểu hiện gen GSTM1, BAG1 với độ mô học ... 60

Bảng 3-35: Đối chiếu biểu hiện gen GSTM1, BAG1 với sự hiện diện DCIS ... 60

Bảng 3-36: Đối chiếu biểu hiện gen GSTM1, BAG1 với phân nhóm lịng ống ... 61

Bảng 3-37: Kết quả mơ hình Oncotype Dx ... 61

Bảng 3-38: Đối chiếu nguy cơ tái phát của mơ hình Oncotype Dx với tuổi ... 62

Bảng 3-39: Đối chiếu nguy cơ tái phát của mô hình Oncotype Dx với TNM. .... 62

Bảng 3-40: Đối chiếu nguy cơ tái phát của mơ hình Oncotype Dx với kết cục. . 63

Bảng 3-41: Đối chiếu nguy cơ tái phát của mơ hình Oncotype Dx với loại mơ bệnhhọc ... 63

Bảng 3-42: Đối chiếu nguy cơ tái phát của mơ hình Oncotype Dx với đặc điểmliên quan tới độ mô học ... 64

Bảng 3-43: Đối chiếu nguy cơ tái phát của mơ hình Oncotype Dx với sự hiện diệnDCIS ... 65

Bảng 3-44: Đối chiếu nguy cơ tái phát của mơ hình Oncotype Dx với xâm lấnmạch, thần kinh và di căn hạch ... 66

Bảng 3-45: Đối chiếu giữa nguy cơ tái phát theo mơ hình Oncotype Dx với cácđặc điểm liên quan tới vi môi trường u ... 66

Bảng 3-46: Đối chiếu nguy cơ tái phát theo mơ hình Oncotype Dx với sự biểu hiệncủa các dấu ấn sinh học ER, PR và Ki67 ... 67

</div>Trang 14<div class="page_container" data-page="14">

Bảng 4-1: So sánh phân bố kích thước u giữa các nghiên cứu ... 69

Bảng 4-2: So sánh tình trạng di căn hạch giữa các nghiên cứu ... 70

Bảng 4-3: So sánh dạng mô bệnh học giữa các nghiên cứu ... 71

Bảng 4-4: So sánh độ mô học giữa các nghiên cứu ... 72

Bảng 4-5: Phân bố hiện diện DCIS theo kích thước u. ... 75

Bảng 4-6: Phân bố hiện diện DCIS theo giai đoạn bệnh ... 75

Bảng 4-7: Phân bố sự hiện DCIS theo tình trạng di căn hạch ... 84

Bảng 4-8: So sánh phân bố nguy cơ tái phát theo Oncotype Dx. ... 91

Bảng 4-9: Phân bố bệnh nhân được hoá trị bổ trợ và kết cục tái phát. ... 93

Bảng 4-10: Phân bố dạng mô bệnh học NST ở các nhóm nguy cơ tái phát ... 93

</div>Trang 15<div class="page_container" data-page="15">

Hình 1-6: Carcinơm vú xâm lấn dạng nhầy ... 14

Hình 1-7: Carcinơm vú xâm lấn dạng bọc nhầy ... 15

Hình 1-8: Carcinơm vú xâm lấn dạng vi nhú ... 15

Hình 1-9: Carcinơm vú xâm lấn với biệt hóa đỉnh tiết ... 16

Hình 1-10: Carcinơm vú xâm lấn dạng chuyển sản ... 16

Hình 1-11: Hình ảnh minh hoạ tỉ lệ thấm nhập lymphô trong mô đệm. ... 20

</div>Trang 16<div class="page_container" data-page="16">

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 1-1: Số ca mới mắc của các loại ung thư ở phụ nữ Việt Nam ... 3Biểu đồ 1-2: Hiệu quả hoá trị kết hợp trong nhóm nguy cơ cao theo Oncotype Dx.... 27Biểu đồ 4-1: Mức biểu hiện các gen và nhóm gen. ... 74Biểu đồ 4-2: Đối chiếu sự biểu hiện từng gen và nhóm gen liên quan tăng trưởngu với kích thước u. ... 75Biểu đồ 4-3: Đối chiếu sự biểu hiện nhóm gen và từng gen liên quan tăng trưởngu với mức độ dị dạng nhân. ... 76Biểu đồ 4-4: Đối chiếu sự biểu hiện nhóm gen và từng gen liên quan tăng trưởngu với sự hình thành ống/tuyến. ... 77Biểu đồ 4-5: Đối chiếu sự biểu hiện nhóm gen và từng gen liên quan tăng trưởngu với chỉ số phân bào. ... 78Biểu đồ 4-6: Đối chiếu sự biểu hiện nhóm gen và từng gen liên quan tăng trưởngu với độ mô học ... 79Biểu đồ 4-7: Đối chiếu sự biểu hiện nhóm gen và từng gen liên quan tăng trưởngu với dấu ấn sinh học Ki67. ... 80Biểu đồ 4-8: Đối chiếu sự biểu hiện nhóm gen và từng gen liên quan tăng trưởngu với phân nhóm lịng ống. ... 80Biểu đồ 4-9: Đối chiếu sự biểu hiện của nhóm gen và các gen liên quan tới sự xâmlấn với kích thước u. ... 82Biểu đồ 4-10: Đối chiếu sự biểu hiện của nhóm gen và các gen liên quan tới sựxâm lấn với tình trạng xâm lấn mạch. ... 83Biểu đồ 4-11: Đối chiếu sự biểu hiện của nhóm gen và các gen liên quan tới sựxâm lấn với tình trạng xâm lấn thần kinh. ... 84Biểu đồ 4-12: Đối chiếu sự biểu hiện của nhóm gen và các gen liên quan tới sựxâm lấn với tình trạng di căn hạch. ... 85

</div>Trang 17<div class="page_container" data-page="17">

Biểu đồ 4-13: Đối chiếu sự biểu hiện của gen liên quan tới đáp ứng miễn dịch với

tình trạng TILs ... 86

Biểu đồ 4-14: Đối chiếu sự biểu hiện của gen liên quan tới đáp ứng miễn dịch vớisự hiện diện của ổ xơ hoá ... 87

Biểu đồ 4-15: Đối chiếu biểu hiện gen ESR1 và biểu hiện dấu ấn sinh học ER. . 88

Biểu đồ 4-16: Đối chiếu biểu hiện của gen BAG1 với một số đặc điểm giải phẫubệnh. ... 90

Biểu đồ 4-17: Phân bố giai đoạn bệnh theo nguy cơ tái phát ... 92

Biểu đồ 4-18: Liên quan giữa mức độ dị dạng nhân và nguy cơ tái phát ... 94

Biểu đồ 4-19: Liên quan giữa sự hình thành ống/tuyến và nguy cơ tái phát ... 95

Biểu đồ 4-20: Liên quan giữa chỉ số phân bào và nguy cơ tái phát ... 96

Biểu đồ 4-21: Liên quan giữa độ mô học và nguy cơ tái phát ... 97

Biểu đồ 4-22: Liên quan giữa dấu ấn sinh học ER (%) và nguy cơ tái phát ... 98

Biểu đồ 4-23: Liên quan giữa dấu ấn sinh học PR (%) và nguy cơ tái phát ... 99

</div>Trang 18<div class="page_container" data-page="18">

MỞ ĐẦU

Ung thư vú (UTV) là loại ung thư thường gặp trên toàn thế giới, bao gồm cảcác nước có thu nhập thấp và trung bình2. Tỉ lệ mắc bệnh cao nhất ở Bắc Mỹ, Úc/NewZealand và Tây/Bắc Âu, thấp nhất ở Châu Á và châu Phi vùng sa mạc Sahara. Nhữngkhác biệt này có thể liên quan đến những thay đổi xã hội do q trình cơng nghiệphóa (béo phì, ít vận động, độ tuổi bắt đầu có kinh, tuổi sanh con, thời gian cho conbú và các mơ hình sinh sản như mang thai ít hơn và sinh con muộn hơn)3.

Tại Việt Nam,theo ghi nhận của Globocan, UTV cũng là loại ung thư thườnggặp, tỉ lệ mắc mới năm 2020 là 21.555 trường hợp, chiếm 25,8% số ca ung thư mắcmới4.

Phân loại UTV theo Tổ chức y tế thế giới (WHO) vẫn dựa trên nền tảng là loạimô bệnh học, độ mô học. Tuy nhiên về phương diện điều trị thì theo Hội nghị đồngthuận về UTV St. Gallen năm 2013 cũng như phân loại WHO, UTV được chia thànhcác phân nhóm lịng ống A, lịng ống B, HER2 dương tính và phân nhóm tam âm dựatrên biểu hiện của các dấu ấn sinh học ER, PR, HER2 và Ki675,6. Mỗi phân nhóm cótiên lượng và điều trị khác nhau5,6, phân nhóm bệnh nhân đồng thời có ER/PR(+) vàHER2(-) chiếm khoảng 60 – 70%7,8 và được xem là phân nhóm có tiên lượng tốt hơnso với các phân nhóm cịn lại9. Nhưng nhiều nghiên cứu cho thấy tỉ lệ tái phát củanhóm bệnh nhân ER/PR(+) và HER2(-) này cũng khá cao, đặc biệt đối với UTV giaiđoạn sớm (T1, T2 và di căn từ 1-3 hạch) cũng có tỉ lệ tái phát khoảng 13 – 26%10.

Tại sao như vậy? Câu hỏi này đã có rất nhiều nghiên cứu trên thế giới thựchiện trên những bệnh nhân UTV giai đoạn sớm với ER/PR(+) và HER2(-), và đã cónhiều mơ hình được FDA, EMA chấp thuận như MammaPrint (khảo sát 70 gen),PAM50 (khảo sát 50 gen), Endopredict (khảo sát 11 gen) và Oncotype Dx (khảo sát21 gen) nhằm tiên đoán tái phát và đưa ra phương án hoá trị phù hợp cho từng cáthể1,6. Các nước châu Á (Hàn Quốc, Ấn Độ, Đài Loan) đã có những nghiên cứu vàđưa ra những mơ hình tiên lượng tái phát riêng cho dân số của họ11-14.

</div>Trang 19<div class="page_container" data-page="19">

Việt Nam chưa có nghiên cứu nào khảo sát các mơ hình này. Xuất phát từ cácnhu cầu thực tiễn là để đóng góp thêm cho việc lựa chọn phác đồ điều trị và tiênlượng cho bệnh nhân phân nhóm ER/PR(+), HER2(-) giai đọan I, II, chúng tôi tiếnhành thực hiện đề tài nhằm khảo sát các đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh và mơhình Oncotype Dx ở người Việt Nam và mối liên quan giữa các đặc điểm này. Mơhình Oncotype Dx trong nghiên cứu bao gồm nhiều nhóm gen: gen liên quan tới tăngtrưởng u, liên quan đáp ứng miễn dịch, liên quan tới sự xâm lấn và các gen khác.Trong khuôn khổ đề tài nghiên cứu này chúng tôi thực hiện khảo sát mô hìnhOncotype Dx với phương pháp RT-PCR được thực hiện trên mẫu UTV vùi nến.

Chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với câu hỏi “biểu hiện các gen tăng trưởngu, các gen liên quan tới đáp ứng miễn dịch, các gen liên quan tới xâm lấn cũng nhưmơ hình Oncotype Dx sẽ như thế nào ở bệnh nhân UTV người Việt Nam giai đoạn I,II có biểu hiện ER/PR và không biểu hiện HER2?”

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1. Khảo sát mối liên quan giữa sự biểu hiện các gen tăng trưởng u với đặc điểmgiải phẫu bệnh ở bệnh nhân UTV giai đoạn I, II có biểu hiện ER/PR và khôngbiểu hiện HER2.

2. Khảo sát mối liên quan giữa sự biểu hiện các gen liên quan tới đáp ứng miễndịch với đặc điểm giải phẫu bệnh ở bệnh nhân UTV giai đoạn I, II có biểu hiệnER/PR và khơng biểu hiện HER2.

3. Khảo sát mối liên quan giữa sự biểu hiện các gen liên quan tới xâm lấn vớiđặc điểm giải phẫu bệnh ở bệnh nhân UTV giai đoạn I, II có biểu hiện ER/PRvà khơng biểu hiện HER2.

</div>Trang 20<div class="page_container" data-page="20">

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Đại cương về ung thư vú

1.1.1. Dịch tễ UTV xâm lấn

Năm 2020, theo Globocan ghi nhận UTV là loại ung thư phổ biến trong các loạiung thư trên thế giới. Ở Việt Nam, số ca mới của UTV cũng chiếm nhiều nhất vớichiếm 25,8%, ở nữ giới4.

Biểu đồ 1-1: Số ca mới mắc của các loại ung thư ở phụ nữ Việt Nam“Nguồn: Globocan, 2020”4

1.1.2. Giai đoạn bệnh TNM theo AJCC 8

</div>Trang 21<div class="page_container" data-page="21">

Bảng 1-1: Phân loại T theo AJCC“Nguồn: AJCC 8 15”

Về phân loại T, giai đoạn I, II sẽ bao gồm từ T1 (kích thước u dưới 20mm) tới T3(kích thước u lớn hơn 50mm)15.

</div>Trang 22<div class="page_container" data-page="22">

Bảng 1-2: phân loại N theo AJCC 8“Nguồn: AJCC 8 15”

Giai đoạn I, II gồm các bệnh nhân không di căn hạch hoặc di căn tối đa 3 hạch15..

</div>Trang 23<div class="page_container" data-page="23">

Bảng 1-3: Phân giai đoạn bệnh TNM theo AJCC 8“Nguồn: AJCC 8 15”

Từ T1 đến T3, N0 đến N1 và M0 các bệnh nhân sẽ được phân loại thành giai đoạnIA (T1N0M0), IB (T0N1miM0, T1N1miM0), IIA (T0N1M0, T1N1M0, T2N0M0)và IIB (T2N1M0, T3N0M0)15.

</div>Trang 24<div class="page_container" data-page="24">

Bảng 1-4: Phân loại UTV xâm lấn theo WHO năm 2019

⁃ Carcinôm tuyến bọc nhầy⁃ Carcinôm dạng vi nhú xâm lấn

⁃ Carcinơm xâm lấn với biệt hố đỉnh tiết⁃ Carcinôm chuyển sản

UTV dạng nhú:

⁃ Carcinôm nhú trong vỏ bao,xâm lấn

⁃ Carcinôm nhú đặc, xâm lấn⁃ Carcinôm dạng nhú xâm lấn

UTV dạng tuyến nước bọt (hiếm gặp):⁃ Carcinôm acinic

⁃ Carcinôm bọc dạng tuyến⁃ Carcinơm nhầy bì

⁃ Carcinơm chế tiết⁃ Carcinơm tuyến đa dạng

⁃ Carcinôm tế bào cao với phân cực đảongược

Tân sinh thần kinh nội tiết

“Nguồn: WHO năm 2019”6

1.1.4. Đặc điểm giải phẫu bệnh của UTV xâm lấn

1.1.4.1. Đặc điểm đại thể

Hầu hết các carcinôm vú xâm lấn thường là một khối hoặc dạng hình sao bờ khơngđều và có thể gặp ở bất kì ở vị trí nào của vú, nhưng thường gặp là ¼ trên ngồi. Ungthư ở 2 vú chiếm tỉ lệ 2% và có 0,1% biểu hiện lâm sàng là di căn hạch nách nhưngkhông có biểu hiện rõ nguyên phát tại vú. Biểu hiện lâm sàng có sự khác biệt giữanhóm bệnh nhân có sàng lọc và khơng có sàng lọc UTV. Khoảng 15% khối u vú có

</div>Trang 25<div class="page_container" data-page="25">

thể sờ thấy trên lâm sàng nhưng không thấy trên nhũ ảnh. MRI là phương tiện có độnhạy cao nhưng khơng khơng phải là đặc hiệu nhất và được sử dụng là phương tiệntầm soát cho những bệnh UTV nguy cơ cao như mang đột biến BRCA hay bệnh nhânđã được chẩn đoán là carcinôm tiểu thùy một bên. Khi kết quả khám lâm sàng, chẩnđốn hình ảnh, sinh thiết lõi hoặc chọc hút bằng tế bào bằng kim nhỏ đều chẩn đoánlành thì nguy cơ bỏ sót UTV cực kỳ thấp. Bất kì yếu tố nào khơng phù hợp với cácyếu tố cịn lại hoặc khơng đánh giá được thì chẩn đốn sẽ được thực hiện lại trên sinhthiết lần thứ hai6.

Ngoài ra các đặc điểm như loét da, biến đổi núm vú, các thay đổi da vú như nốt vệtinh cũng quan trọng cho việc xếp giai đoạn6.

1.1.4.2. Đặc điểm vi thể

Carcinơm vú xâm lấn có nhiều đặc điểm vi thể, 4 đặc điểm vi thể bao gồm6:(1) Loại mô bệnh học (dựa trên đặc điểm cấu trúc, nhân, bào tương và mô đệm)(2) Phân độ mô học theo Nottingham

(3) Sự xâm lấn mạch (chỉ đánh giá các mạch quanh u và cần phân biệt với sự corút của mô)

(4) Sự hiện diện của thành phần ung thư trong ống.

Các đặc điểm quan trọng khác như kích thước u, khoảng cách từ vùng xâm lấn tớicác rìa, biến đổi mơ đệm và đặc biệt là mức độ thấm nhập của lymphô bào trong u(TILs) cần được kết luận khi chẩn đoán6.

1.1.4.3. Loại mô bệnh học

Carcinôm vú xâm lấn hiện diện ≥ 90% dạng mơ bệnh học đặc biệt sẽ được chẩnđốn loại mơ bệnh học đặc biệt đó như tiểu thùy, dạng nhầy, dạng ống. Nếu thiếu cácđặc điểm mô học đặc biệt sẽ được chẩn đốn là carcinơm xâm lấn dạng NST (chiếmphần lớn các trường hợp)6.

1.1.4.4. Độ mô học

Xác định độ mơ học dựa vào 3 đặc điểm chính: sự hình thành ống/tuyến, mức độdị dạng nhân và số lượng phân bào. Tổng điểm sẽ được tính và đưa ra kết quả theoNottingham16:

</div>Trang 26<div class="page_container" data-page="26">

Bảng 1-5: Phân độ mô học theo Nottingham

Số lượng phân bào

Mức độ dị dạng nhân được đánh giá ở vùng có mức độ dị dạng cao nhất và đượcso sánh với tế bào biểu mơ lành tính về hình dáng, kích thước nhân, màng nhân vàhạt nhân ở vùng cạnh u:

+ Mức độ dị dạng nhân độ 1 (1 điểm) có kích thước nhỏ hơn 1,5 lần nhân tế bàobiểu mơ bình thường, dị dạng ít, chất nhiễm sắc khá mịn, hạt nhân khơng thấy hoặckhó quan sát.

+ Mức độ dị dạng nhân độ 2 (2 điểm) thì nhân to hơn khoảng 1,5-2 lần, mức độ dịdạng từ nhẹ tới trung bình, hạt nhân nhỏ.

+ Mức độ dị dạng nhân độ 3 (3 điểm) có nhân > 2 lần nhân tế bào biểu mơ bìnhthường, chất nhiễm sắc bọng, kích thước, hình dạng biến đổi rất rõ, hạt nhân rõ6.

</div>Trang 27<div class="page_container" data-page="27">

Đánh giá số lượng phân bào trên mẫu cần được cố định và xử lý tốt, nhân tăng sắcvà nhân vón cục khơng nên được tính vì hai đặc điểm này là các đặc điểm của chutrình chết tế bào hơn là phân bào. Tổng số lượng phân bào được tính trên 10 quangtrường lớn, tính ở vùng có phân bào cao nhất (vùng điểm nóng). Sau khi đánh giáquang trường đầu tiên, lựa chọn ngẫu nhiên bất kì quang trường tiếp theo ở vùngđiểm nóng được chọn (những vùng đại diện của mơ u)6.

Các đặc điểm trên được tính tổng lại và cho ra điểm số cuối cùng: 3-5 điểm là độ1 – biệt hóa tốt, 6-7 điểm là độ 2 – biệt hóa vừa và 8-9 điểm là độ 3 – biệt hóa kém6.

1.2. Các loại carcinơm xâm lấn

1.2.1. Carcinôm vú xâm lấn dạng không đặc biệt

Carcinôm vú xâm lấn dạng không đặc biệt (IBC – NST) mang phổ mơ học khárộng mặc dù có thể hiện diện các dạng mô bệnh học đặc biệt nhưng không được chiathành các phân nhóm phụ riêng biệt mà được phân loại theo tình trạng ER/PR, HER2và Ki67 vì mục đích điều trị lâm sàng6.

Các tế bào u xâm lấn, đẩy bờ rìa, mất cấu trúc tiểu thùy bình thường. Các tế bàothường xếp dạng bè, dạng dây, dạng đám, có thể dạng đặc hoặc dạng hợp bào. Mộtsố trường hợp có thể có đặc điểm dạng dây hoặc kiểu hình bia, tuy nhiên tế bàothường dị dạng hơn carcinôm tiểu thùy và thường điển hình vẫn cịn biểu hiện E-cadherin. IBC-NST thường có phân bào và chết theo chu trình nhiều cũng như thườngcó hoại tử. Mơ đệm thường xơ hóa, hyalin hóa. 80% các trường hợp IBC - NSTthường đi kèm thành phần carcinôm trong ống tại chỗ và có độ mơ học của nhângiống nhau. Phân nhóm phụ đặc biệt và IBC – NST hỗn hợp: nếu dạng đặc biệt chiếmtừ 10 – 90% u sẽ dùng thuật ngữ “IBC – NST hỗn hợp và dạng đặc biệt” và ghi thêmphần trăm dạng đặc biệt chiếm, ví dụ như: IBC – NST và carcinơm tiểu thùy xâm lấn(30% dạng tiểu thùy)6.

</div>Trang 28<div class="page_container" data-page="28">

Hình 1-1: Carcinôm vú xâm lấn dạng không đặc biệt“Nguồn: WHO 2019 (H&Ex40)”6

1.2.2. Carcinôm vú vi xâm lấn

Carcinôm vú vi xâm lấn nên được chẩn đốn khi có bằng chứng rõ ràng là các ổxâm lấn với kích thước ≤ 1mm phía dưới lớp cơ biểu mơ và màng đáy. Các đám tếbào hoặc các tế bào đơn độc xâm lấn vào mơ đệm và thường sẽ làm mơ đệm có cácbiến đổi phải ứng như phù nề, xơ hóa, viêm6.

Các tế bào u vi xâm lấn mất biểu hiện với các dấu ấn sinh học của tế bào cơ biểumô và màng đáy. Tiên lượng bệnh còn tranh cãi nhưng được coi như gần tương đươngvới DCIS. 6

Hình 1-2: Carcinơm vú vi xâm lấnHiện diện ổ xâm lấn với kích thước ≤ 1mm

“Nguồn: WHO 2019 (H&Ex400)” 6

1.2.3. Carcinôm vú tiểu thùy xâm lấn

Carcinôm vú tiểu thùy xâm lấn (ILC): về vi thể, các tế bào u sắp xếp thành dạng

dây hoặc thành từng tế bào xâm lấn vào mô đệm sợi dạng đồng tâm quanh các ống,độ mô học của nhân từ độ thấp tới trung bình, phân bào thấp.

</div>Trang 29<div class="page_container" data-page="29">

Tuy nhiên, riêng ILC dạng đa hình thường có mức độ dị dạng của nhân cao hơnvới đặc điểm nhân dị dạng rõ, kích thước nhân thường lớn hơn 4 lần lympho bào,phân bào cao hơn loại cổ điển.

ILC thường biểu hiện dấu ấn sinh học ER, PR và thường khơng biểu hiện HER2.ILC dạng đa hình hoăc dạng đỉnh tiết thỉnh thoảng mất biểu hiện dấu ấn sinh học ER,PR và biểu hiện HER2 quá mức. E-cadherin thường mất chức năng nên các tế bào uthường thiếu kết dính.

TILs trong ILC thường ít hơn trong IBC – NST có ER dương tính, HER2 âm tính.Tiên lượng của ILC vẫn còn nhiều tranh cãi: một số cho thấy có kết cục tốt hơnIBC – NST. Tuy nhiên, một số khác cho thấy không khác biệt đáng kể hoặc thậm chílà xấu hơn. 6

Hình 1-3: Carcinơm vú tiểu thùy xâm lấn

Hiện diện các tế bào u sắp xếp thành dạng dây xâm lấn vào mô đệm“Nguồn: WHO 2019 (H&Ex400)” 6

1.2.4. Carcinôm vú dạng ống nhỏ

Carcinôm vú xâm lấn dạng ống nhỏ (TC) có biểu hiện bao gồm: Vi thể: khi chẩnđốn TC cần có trên 90% u có dạng ống hoặc tuyến lót bởi 1 lớp tế bào biểu mơ tânsinh. Nếu chỉ có tỉ lệ 10 – 90% sẽ được xếp vào loại hỗn hợp. TC gồm các ống vàtuyến nhỏ, gập góc hoặc có thể trịn tới oval có lịng ống trên nền mơ đệm xơ hóa,các tế bào tân sinh xếp 1 lớp, nhân khá đồng dạng, kích thước nhỏ tới trung bình.Chất chế tiết hoặc vơi hóa có thể có trong lịng ống. TC xếp độ mô học thường đượcxếp vô độ 1 (theo Nottingham) nếu xếp độ mơ học cao hơn thì việc chẩn đoán TCnên được loại cũng như bất thường tế bào rõ, tế bào xếp nhiều lớp hoặc phân bàonhiều cũng nên loại TC ra khỏi chẩn đoán. TC điển hình biểu hiện với ER, PR vàkhơng có khuếch đại HER2 (thuộc dạng ống loại A). Tiên lượng: bệnh nhân được

</div>Trang 30<div class="page_container" data-page="30">

chẩn đốn TC có kết cục dài hạn rất tốt. TC có tiên lượng tốt hơn carcinơm ống xâmlấn độ 16.

Hình 1-4: Carcinơm vú xâm lấn dạng ống“Nguồn: WHO 2019 (H&Ex400)” 6

1.2.5. Carcinôm vú xâm lấn dạng sàng

Vi thể, carcinôm vú xâm lấn dạng sàng (ICC) gồm các đám tế bào xâm lấn bêntrong có các khoảng sáng tròn, khá giống DCIS dạng sàng. Các đám có bờ viền trịnhoặc gập góc trên nền mơ đệm phản ứng xơ hóa. Các tế bào xếp nhiều lớp có kíchthước nhỏ tới trung bình. Có thể hiện diện các đỉnh chế tiết, các chất chế tiết dạngnhầy có hoặc khơng có vơi hóa. Thường phân bào ít, nhân bất thường ít và có thểhiện diện tế bào mơ đệm khổng lồ giống hủy cốt bào. DCIS độ thấp hoặc trung bìnhkèm cấu trúc dạng sàng chiếm trong 80% các trường hợp. Các dấu ấn tế bào cơ biểumô để phân biệt ICC với DCIS dạng sàng. ICC thường biểu hiện dấu ấn sinh học ER,PR và thường không có biểu hiện HER26.

Hình 1-5: Carcinơm vú xâm lấn dạng sàng“Nguồn: WHO 2019 (H&Ex400)” 6

</div>Trang 31<div class="page_container" data-page="31">

Tiên lượng bệnh nhân thường khá tốt như TC. Tỉ lệ sống còn trong 10 năm 90 –100%. ICC dạng hỗn hợp thì kết cục ít tốt hơn dạng ICC thuần t nhưng tốt hơn sovới IBC - NST 6.

Hình 1-6: Carcinơm vú xâm lấn dạng nhầy“Nguồn: WHO 2019 (H&Ex400) “6

Tiên lượng: khá tốt, tỉ lệ tái phát tại vùng và tái phát xa cũng như sống còn 5 nămkhá tốt. 6

1.2.7. Carcinôm vú xâm lấn dạng bọc nhầy

Về vi thể: đặc trưng bởi các cấu trúc dãn tạo thành bọc lót bởi biểu mô trụ caophân tầng, với các cấu trúc dạng nhú. Các tế bào u có nhân ở đáy, bào tương có chứakhơng bào. Chất nhầy có thể hiện diện trong cấu trúc dạng bọc. Thường âm tính vớiER, PR, HER2. 6

</div>Trang 32<div class="page_container" data-page="32">

Hình 1-7: Carcinơm vú xâm lấn dạng bọc nhầy“Nguồn: WHO 2019 (H&Ex400)” 6

Tiên lượng: hầu hết các ca có tiên lượng tốt, và khơng di căn xa. 6

1.2.8. Carcinôm vú xâm lấn dạng vi nhú

Vi thể: các tế bào u từ vuông đến trụ hợp thành đám, khơng có lõi sợi mạch xâmlấn vào mô đệm với các khoảng sáng quanh đám tế bào u tạo nên hình ảnh giả xâmlấn mạch nhưng khơng được lót bởi tế bào nội mơ. Nhân thường có độ mơ học từtrung bình tới cao. Hầu hết thường có biểu hiện dấu ấn sinh học ER/PR. 6

Hình 1-8: Carcinôm vú xâm lấn dạng vi nhúNguồn: WHO 2019 (H&Ex400)” 6

Tiên lượng: bệnh thường xâm lấn mạch và hạch nách và thường xấu hơn IBC –NST. 6

1.2.9. Carcinôm vú xâm lấn với biệt hóa đỉnh tiết

Carcinơm vú xâm lấn với biệt hóa đỉnh tiết ghi nhận rằng các tế bào thường có bàotương nhiều, ái toan, dạng hạt hoặc có khơng bào trong bào tương với màng bàotương rõ, nhân lớn, hình trịn đến oval, hạt nhân lớn và bất thường trung bình đến rõ.Các tế bào u thường có cấu trúc dạng đặc. Phân bào từ trung bình đến cao6.

</div>Trang 33<div class="page_container" data-page="33">

Carcinơm vú xâm lấn với biệt hóa đỉnh tiết có tiên lượng xấu so với nhóm IBC –NST6.

Hình 1-9: Carcinơm vú xâm lấn với biệt hóa đỉnh tiết“Nguồn: WHO 2019 (H&Ex400)” 6

1.2.10. Carcinôm vú xâm lấn dạng chuyển sản

Carcinôm vú xâm lấn dạng chuyển sản có đặc điểm bao gồm: Về vi thể của nhómnày là các tế bào u biệt hóa hướng tế bào gai và/hoặc thành phần giống trung mơ.Nhóm này có thể có 1 thành phần chuyển sản hoặc nhiều thành phần chuyển sản vàthường không hiện diện thành phần carcinơm tại chỗ. Tiên lượng: thường ít di cănhạch hơn nhóm IBC – NST, hiện diện các tế bào hình thoi độ cao, tế bào gai haycarcinơm gai tuyến độ cao liên quan tới tiên lượng xấu6.

Hình 1-10: Carcinôm vú xâm lấn dạng chuyển sản“Nguồn: WHO 2019 (H&Ex400)” 6

1.3. Đặc điểm dấu ấn sinh học ER, PR, HER2 và Ki67

-Đặc điểm thụ thể ER biểu hiện ở nhân tế bào và nên được đánh giá trong

carcinơm vú xâm lấn vì lợi ích của liệu pháp nội tiết cũng như để tiên lượng chonhững bệnh nhân có biểu hiện dấu ấn sinh học ER. Bệnh nhân có ER dương tínhmạnh có tiên lượng sống còn 5 năm tốt hơn so với ER âm tính (tuy nhiên cịn phụ

</div>Trang 34<div class="page_container" data-page="34">

thuộc vào độ mơ học, giai đoạn bệnh). Bệnh nhân có ER dương tính ít (1-10% tế bàou) tiên lượng xấu hơn so với ER dương tính nhiều (hay biểu hiện dấu ấn sinh học ERcao)17.

-Biểu hiện của dấu ấn PR giúp phân tầng các trường hợp ER dương tính trong

việc tiên lượng. Với các trường hợp PR biểu hiện thấp thường có kết cục xấu hơnnhưng bệnh nhân vẫn nhận được các lợi ích của liệu pháp điều trị nội tiết.

Theo Hội Giải phẫu bệnh Hoa Kỳ (CAP) năm 2010 và 2019 vẫn khuyến cáo đánhgiá hóa mơ miễn dịch ER, PR dù chỉ 1% tế bào có biểu hiện với cường độ yếu vẫnnên được xem xét là dương tính vì những lợi ích có thể đạt được từ liệu pháp nội tiết.Đánh giá ER, PR sẽ đánh giá dựa trên cả cường độ và phần trăm tế bào u có biểuhiện17.

Bảng 1-6: Đánh giá sự biểu hiện của dấu ấn sinh học ER, PR“Nguồn: CAP 2010”17

*Ghi chú: >1% tế bào u với đậm độ bất kỳ được tính là dương

-Thụ thể HER2 thuộc nhóm thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mơ loại 2 giúp điều

hịa q trình tăng trưởng, phát triển và tồn tại của tế bào biểu mô. Thụ thể HER2hiện diện ở màng bào tương. Khoảng 10-20% IBC có biểu hiện quá mức thụ thểHER2 ở màng bào tương. Trong thực hành thường quy thụ thể đánh giá HER2 đượcthực hiện bằng phương pháp nhuộm hố mơ miễn dịch (protein), nếu có kết quả làdương tính 2+ sẽ được thực hiện lai tại chỗ để xác định có hay khơng khuếch đại genHER2. 17

</div>Trang 35<div class="page_container" data-page="35">

Bảng 1-7: Đánh giá sự biểu hiện dấu ấn sinh học HER2“Nguồn: CAP 201017”

màu màng

Bắt màu màngkhơng hồn tồn với<10% tế bào u

Bắt màu mànghoàn toàn vàcường độ yếu và

- Dấu ấn sinh học Ki67 là một yếu tố xác định tế bào đang trong chu kì tế bào, là

một chỉ số đánh giá sự tăng sinh của tế bào u. Mặc dù giá trị ngưỡng để tách ra chỉ sốphân bào cao và thấp chưa được thống nhất nhưng Ki67 vẫn có giá trị cho lâm sàng,hỗ trợ cho việc phân độ mô học, tiên lượng cũng như xác định lợi ích của hóa trị6.

-Chỉ số phân bào cao (30 – 100% tế bào u) thường gặp ở các bệnh nhân có ER(-)và HER2 (+)/(-) thường được điều trị với hóa trị6.

Dấu ấn sinh học Ki67 thấp ở phân nhóm lịng ống A (<14%) và cao ở phân nhómlịng ống B loại HER2 âm tính6.

Bảng 1-8: Phân nhóm theo biểu hiện dấu ấn sinh học ER, PR, HER2 và Ki67“Nguồn: WHO 20196”

Loại Lòngống A

Lòng ống B(HER2 âmtính)

Lịng ống B(HER2 dươngtính)

HER2dương tính

Tamâm

</div>Trang 36<div class="page_container" data-page="36">

ung thư biểu mơ có thấm nhập tế bào lympho (phân loại cũ là dạng đa bào hay dạngtủy), carcinôm đỉnh tiết, carcinôm chuyển sản và carcinôm bọc dạng tuyến5.

1.4. Một số đặc điểm giải phẫu bệnh liên quan tới vi môi trường quanh utrong UTV

Vi môi trường quanh u trong UTV bao gồm các yếu tố tại chỗ, tế bào ung thư, tếbào miễn dịch và tế bào mô đệm của các mô tại vùng và mô ở xa u. Sự tương tác giữacác tế bào ung thư và vi mơi trường quanh u của chúng đóng vai trị quan trọng trongtăng sinh u, phát triển khối u và đáp ứng với các liệu pháp điều trị18.

Đáp ứng mô đệm và vi môi trường của u: biểu hiện rất đa dạng như có thể tăngsinh nhiều ngun bào sợi, mơ liên kết ít hoặc hyalin hóa rõ. Một vài IBC-NST cócác ổ xơ hóa (các ổ có kích thước >1 mm trong u). Sự thâm nhiễm tế bào miễn dịchtrong u và mô đệm của u như sự thâm nhiễm lymphô bào (TILs) phản ảnh sự đáp ứngmiễn dịch chống lại tế bào u. TILs được xem như một yếu tố tiên lượng quan trọngđể tiên lượng, số lượng TILs cao có tiên lượng tốt hơn cũng như đáp ứng liệu pháptân bổ trợ tốt hơn cho UTV tam âm và UTV có HER2 dương 17.

Ngày nay có các nghiên cứu khám phá và vận dụng các thành phần của vi mơitrường quanh u để điều trị UTV. Vì vi môi trường quanh u ngày càng được công nhậnlà mục tiêu điều trị nên việc đánh giá đã trở thành một thành phần quan trọng trongquản lý UTV 18.

Một yếu tố quan trọng trong sự phát triển của khối u và động lực hình thành mạchmáu ni u là tình trạng thiếu oxy. Kết quả của những thay đổi do cả tế bào mô đệmvà tế bào ung thư gây ra bởi sự thiếu oxy. Tình trạng thiếu oxy trong khối u đượcbiểu hiện bằng ổ xơ hoá và ⁄ hoặc hoại tử Những thay đổi này dẫn đến sự tiến triểnvà xâm lấn của khối u, chống lại các can thiệp hóa trị và xạ trị cũng như tiên lượngxấu.

Ổ xơ hoá là một khu vực giống như sẹo ở trung tâm của vùng ung thư và có thểđược coi là vùng mơ đệm hình thành do khối u phản ứng quá mức 19. Ổ xơ hoá làvùng xơ hóa > 1 mm trong khối u, có hoặc khơng có hoại tử18. Các nghiên cứu trước

</div>Trang 37<div class="page_container" data-page="37">

đây chỉ ra rằng ổ xơ hố có mối tương quan đáng kể với sự di căn và tiên lượng xấuvề IBC ở vú 20,21.

Về TILs: Việc đánh giá TIL được đánh giá trên các toàn bộ lam chứa mẫu mơ unhuộm H&E dưới kính hiển với quang trường lớn (thường là quang trường x200 -x400) và được báo cáo là phần trăm diện tích có các tế bào viêm đơn nhân hiện diện(trung bình tồn bộ các lam chứa u) (Hình 1-11), bao gồm lympho bào và tương bàotrong mơ đệm trong quanh u 22.

Hình 1-11: Hình ảnh minh hoạ tỉ lệ thấm nhập lymphô trong mô đệm.“Nguồn: Salgado R. 2015” 22

</div>Trang 38<div class="page_container" data-page="38">

1.5. Đặc điểm của UTV có biểu hiện ER/PR và khơng biểu hiện HER2

Nhóm bệnh nhân ER/PR dương tính, HER2 âm tính bao gồm tồn bộ bệnh nhânphân nhóm lịng ống A và một phần phân nhóm lịng ống B chiếm khoảng 70% trongdân số UTV xâm lấn7,8.

Tỉ lệ tái phát trên nhóm này tùy thuộc vào giai đoạn như kích thước khối u và tìnhtrạng di căn hạch, tỉ lệ tái phát tăng dần lần lượt là : T1N0: 13%, T1N1-3: 20%, T2N0:19% và T2N1 (1-3 hạch): 26%10.

Trong khi nhóm bệnh nhân HER2 dương tính và nhóm tam âm đa số sẽ được hốtrị bổ trợ. Nhóm bệnh nhân ER/PR(+), HER2(-) phải cân nhắc giữa lợi ích và tácdụng phụ của hố trị và các mơ hình khảo sát gen sẽ giúp phân tầng nguy cơ để cáthể điều trị và đưa ra quyết định hố trị bổ trợ cho nhóm bệnh nhân này23.

1.6. Đại cương về đánh giá điểm số tái phát (RS - recurrence score) dựatrên 21 gen

1.6.1. Đặc điểm các gen trong mơ hình Oncotype Dx

1.6.1.1. Các gen liên quan tới tăng trưởng u

+ MKI67: 67 đóng vai trị là dấu ấn của ung thư. Gen MKI67 mã hóa cho

Ki-67 trong chu kỳ tế bào. MKIKi-67 mRNA và protein Ki-Ki-67 được biểu hiện tối đa ở pha

G2 và pha phân bào. Biểu hiện phụ thuộc vào hai thành phần CHR và vị trí CDE

trong vùng khởi động MKI67. Ki-67 là không biểu hiện trong các tế bào không hoạt

động và biểu hiện khi các tế bào đang phát triển và nhân đôi24. Mặc dù Ki-67 từ lâu

đã được cho là cần thiết cho sự tăng sinh tế bào, nhưng các nghiên cứu di truyền gầnđây đã chứng minh một cách thuyết phục rằng điều này khơng đúng, vì việc mất biểu

hiện Ki-67 có ảnh hưởng ít hoặc khơng ảnh hưởng đến sự tăng sinh tế bào. Ngượclại, Ki-67 rất quan trọng trong việc định vị nguyên liệu của hạt nhân ở xung nhiễm

sắc thể đang phân bào và cấu trúc dị nhiễm sắc chất quanh hạt nhân, nhiều nghiên

cứu cho thấy rằng MKI67 cũng có vai trị quan trọng trong sự phát triển ung thư. 25

+ STK15 là một kinase serine/threonine. STK15 liên quan đến các quá trình quan

trọng trong quá trình nguyên phân và giảm phân mà không thể thiếu cho sự tăng sinhtế bào. Aurora A được kích hoạt bởi một hoặc nhiều q trình phosphoryl hóa 26 và

</div>Trang 39<div class="page_container" data-page="39">

hoạt động của STK15 đạt cực đại trong quá trình chuyển pha G2 sang pha M trong

chu kỳ tế bào27.

+ BIRC5 tên gọi khác là Survivin, là thành viên của nhóm chất ức chế apoptosis.

Protein Survivin có chức năng ức chế hoạt hóa caspase, do đó dẫn đến điều hịa xuống

q trình apoptosis hoặc chết tế bào theo chương trình. Điều này đã được chứng minh

bằng sự gián đoạn các con đường cảm ứng của gen Survivin dẫn đến tăng apoptosisvà giảm sự phát triển của khối u. Protein Survivin được biểu hiện nhiều ở hầu hết các

khối u ở người và mô bào thai, nhưng hồn tồn khơng có ở các tế bào biệt hóa giaiđoạn cuối28. Survivin có thể cung cấp một hướng mới cho liệu pháp nhắm trúng đíchtrong điều trị ung thư. Sự biểu hiện của Survivin cũng được điều hòa chặt chẽ bởi chukỳ tế bào và chỉ được biểu hiện ở pha G2-M. Cơ chế phân tử điều hòa Survivin vẫn

chưa được hiểu rõ, nhưng sự điều hòa Survivin dường như có liên quan đến proteinp5329.

+ CCNB1 hay Cyclin B1: một trong những đặc điểm nổi bật của bệnh ung thư là

sự thiếu điều hòa trong chu kỳ tế bào. Vai trò của cyclin B1 là chuyển tế bào từ phaG2 sang pha M nhưng trở nên không được kiểm soát trong các tế bào ung thư, nơi sự

biểu hiện quá mức của cyclin B1 có thể dẫn đến sự phát triển tế bào khơng kiểm sốtđược bằng cách liên kết với các Cdks đối tác của CCNB1. Sự liên kết của Cdks có

thể dẫn đến sự phosphoryl hóa các chất nền khác vào thời điểm khơng thích hợp vàsự tăng sinh khơng được kiểm sốt30.

+ MYBL2 là một thành viên của họ gen liên quan tới yếu tố phiên mã MYB, là một

protein của nhân liên quan đến quá trình phát triển chu kỳ tế bào. Protein được mãhóa được phosphoryl hóa bởi cyclin A/kinase phụ thuộc cyclin trong pha S của chu

kỳ tế bào và có cả hoạt động kích hoạt và hoạt động ức chế. MYBL2 đã được chứng

minh là kích hoạt chu kỳ phân chia tế bào, cyclin D1 và gen liên kết với yếu tố tăngtrưởng giống insulin 531. Mất tính điều hịa ở nhiều loại ung thư khác nhau và có thểgóp phần vào sự tiến triển của bệnh ung thư32.

</div>Trang 40<div class="page_container" data-page="40">

1.6.1.2. Gen liên quan tới đáp ứng miễn dịch

+ CD68 là một protein được biểu hiện cao bởi các tế bào trong dịng bạch cầu đơn

nhân (ví dụ: thực bào bạch cầu đơn nhân, tế bào hủy xương)33.

+ CD68 còn được gọi là GP110, LAMP4 hoặc SCARD1, là một glycoprotein

xuyên màng 110 kDa được biểu hiện nhiều trong các loại tế bào đơn nhân, chẳng hạn

như đại thực bào, tế bào thần kinh đệm và huỷ cốt bào. CD68 đóng một vai trị thiết

yếu trong các quá trình sinh lý và bệnh lý khác nhau, bao gồm hình thành xơ vữađộng mạch, viêm và tự miễn, thúc đẩy tiêu xương và tiến triển khối u. Các đại thựcbào có nguồn gốc từ tủy xương là loại tế bào miễn dịch thấm nhập quanh khối u phổbiến nhất trong vi môi trường khối u và là chất trung gian quan trọng của phản ứngmiễn dịch chống khối u34.

1.6.1.3. Các gen liên quan tới sự xâm lấn

+ MMP11 thuộc họ metallicoproteinase tham gia vào quá trình phân hủy chất nền

ngoại bào trong các quá trình sinh lý bình thường, chẳng hạn như phát triển phôi, sinhsản và tái tạo mơ, cũng như trong các q trình gây bệnh, chẳng hạn như viêm khớp

hay di căn. Hầu hết MMP được tiết ra dưới dạng proprotein không hoạt động và được

kích hoạt khi bị phân cắt bởi các proteinase ngoại bào. Tuy nhiên, enzyme được mãhóa bởi gen này được kích hoạt nội bào bởi furin và theo con đường chế tiết. Cũng

trái ngược với các MMP khác, enzyme này làm suy giảm các protein cấu trúc của

chất nền ngoại bào35.

+ CTSL2 là một thành viên của họ peptidase C1, là một proteinase lysosomal

cysteine có thể đóng một vai trò quan trọng trong sinh lý giác mạc. Gen này đượcbiểu hiện ở carcinôm đại trực tràng và UTV nhưng không biểu hiện ở mô đại tràng,tuyến vú hoặc mơ quanh khối u bình thường, cho thấy vai trị có thể có của gen nàytrong q trình phát triển khối u36.

1.6.1.4. Các gen liên quan tới nội tiết

+ ESR1 là những thụ thể được kích hoạt bởi hormơn estrogen (17β-estradiol)37.Sau khi được kích hoạt bởi estrogen, ER có thể di chuyển vào nhân và liên kết với

DNA để điều chỉnh hoạt động của các gen khác nhau (tức là ESR1 là yếu tố phiên mã

</div>

đối chiếu sự biểu hiện các gen liên quan tới tăng trưởng u và đáp ứng miễn dịch với đặc điểm giải phẫu bệnh ở bệnh nhân ung thư vú giai đoạn i ii có biểu hiện er

<b>LƯU ĐỨC TÙNG</b>

<b>ĐỐI CHIẾU SỰ BIỂU HIỆN CÁC GEN</b>

<b>LIÊN QUAN TỚI TĂNG TRƯỞNG U VÀ ĐÁP ỨNG MIỄNDỊCH VỚI ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH</b>

<b>Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ VÚ GIAI ĐOẠN I, IICÓ BIỂU HIỆN ER/PR VÀ KHÔNG BIỂU HIỆN HER2</b>

<b>LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ</b>

<b>LƯU ĐỨC TÙNG</b>

<b>ĐỐI CHIẾU SỰ BIỂU HIỆN CÁC GEN</b>

<b>LIÊN QUAN TỚI TĂNG TRƯỞNG U VÀ ĐÁP ỨNG MIỄNDỊCH VỚI ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH</b>

<b>Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ VÚ GIAI ĐOẠN I, IICĨ BIỂU HIỆN ER/PR VÀ KHƠNG BIỂU HIỆN HER2</b>

<b>LỜI CAM ĐOAN</b>

<b>DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT</b>

<b>BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT – ANH</b>

<b>DANH MỤC BẢNG</b>

<b>DANH MỤC BIỂU ĐỒ</b>

<b>MỞ ĐẦU</b>

<b>CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU</b>

Tài liệu liên quan

Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về