giá trị của afp l3 và pivka ii trong chẩn đoán và theo dõi sau cắt gan điều trị ung thư biểu mô tế bào gan 1

Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (2.92 MB, 167 trang )

Trang 1<div class="page_container" data-page="1">

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

VÕ DUY THUẦN

GIÁ TRỊ CỦA AFP-L3% VÀ PIVKA-II

TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ THEO DÕI SAU CẮT GANĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU MƠ TẾ BÀO GAN

Chun ngành: Ngoại tiêu hóaMã số: 62720125

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:PGS.TS. VƯƠNG THỪA ĐỨC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023

</div>Trang 2<div class="page_container" data-page="2">

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tơi. Các số liệu,kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được cơng bố trong bất kỳmột cơng trình nào khác. Nếu có gì sai sót, tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm.

Tác giả

Võ Duy Thuần

</div>Trang 3<div class="page_container" data-page="3">

1.4. Các phương pháp điều trị UTBMTBG ... 23

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ... 40

2.1. Thiết kế nghiên cứu ... 40

2.2. Đối tượng nghiên cứu... 40

2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu ... 41

2.4. Cỡ mẫu ... 41

2.5. Các biến số nghiên cứu ... 42

2.6. Phương pháp, công cụ đo lường, thu thập số liệu ... 45

2.7. Quy trình nghiên cứu ... 51

2.8. Phương pháp xử lý và phân tích kết quả ... 52

2.9. Đạo đức trong nghiên cứu ... 54

</div>Trang 4<div class="page_container" data-page="4">

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ... 55

3.1. Các đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ... 55

3.2. Độ nhạy của AFP-L3%, PIVKA-II ở các ngưỡng khác nhau & So sánhđộ nhạy của chúng với AFP (10ng/ml, 20ng/ml) ... 61

3.3. Liên quan giữa AFP-L3%, PIVKA-II với một số đặc điểm khối U ... 63

3.4. Xác định ngưỡng AFP, AFP-L3%, PIVKA-II trước phẫu thuật trong tiênlượng tái phát ... 65

Chương 4: BÀN LUẬN ... 83

4.1. Đặc điểm chung các đối tượng nghiên cứu ... 83

4.2. So sánh độ nhạy của AFP-L3%, PIVKA-II với AFP trong chẩn đoánUTBMTBG ... 88

4.3. Mối liên quan giữa AFP-L3%, PIVKA-II với một số đặc điểm u ... 91

4.4. Xác định ngưỡng của AFP-L3%, PIVKA-II trong tiên lượng tái phát vàsống còn ... 98

KẾT LUẬN ... 113

HẠN CHẾ ... 115

KIẾN NGHỊ ... 116DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU

TÀI LIỆU THAM KHẢOPHỤ LỤC

</div>Trang 5<div class="page_container" data-page="5">

DANH MỤC VIẾT TẮT

VÀ ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH – VIỆT

of Liver Diseases

Hiệp hội Nghiên cứu bệnhgan Hoa Kỳ

AFP-L3 Lectin reactive alpha fetoprotein AFP có ái lực với Lectin

Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ

ALPPS Associating liver partition and portalvein ligation

Study of the Liver

Hiệp hội nghiên cứu gan ChâuÁ - Thái Bình Dương

thư gan theo Barcelona

</div>Trang 6<div class="page_container" data-page="6">

Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt

Dược phẩm của Hoa Kỳ

do rượu

</div>Trang 7<div class="page_container" data-page="7">

Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt

-Computed Tomography

ROC (curve) Receiver operating characteristic(curve)

Đường cong đặc trưng hoạtđộng của bộ thu nhận

kích thước u, di căn hạchvùng, di căn xa

Hội phòng chống ung thưquốc tế

VEGF Vascular endothelial growth factor Yếu tố phát triển tế bào nộimô mạch máu

</div>Trang 8<div class="page_container" data-page="8">

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Các nguyên nhân ngoài thai kỳ gây tăng AFP ... 12

Bảng 1.2. Nồng độ AFP theo từng nhóm kích thước u và giai đoạn u (TMN)... 13

Bảng 1.3: Độ nhạy và độ đặc hiệu của AFP-L3% và PIVKA-II theo nhóm AFP... 21

Bảng 1.4: Phân loại xơ gan qua thang điểm Child-Pugh ... 26

Bảng 1.5: Phân giai đoạn TMN theo AJCC 7 ... 27

Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi ... 55

Bảng 3.2. Tỷ lệ nhiễm viêm gan siêu vi ở nhóm nghiên cứu ... 56

Bảng 3.3: Các triệu chứng lâm sàng trước điều trị ... 57

Bảng 3.4: Các chỉ số xét nghiệm sinh hóa trước phẫu thuật ... 58

Bảng 3.5: Các chất chỉ điểm khối u trước phẫu thuật ... 58

Bảng 3.6: Đặc điểm khối u dựa trên hình ảnh học và khi phẫu thuật ... 59

Bảng 3.7: Đặc điểm phẫu thuật ... 60

Bảng 3.8: So sánh độ nhạy của AFP-L3% (5%, 10%, 15%) và PIVKA-II(40mAU/ml) với AFP (10ng/ml, 20ng/ml) trong chẩn đoán UTBMTBG... 61

Bảng 3.9: Mối liên quan giữa AFP-L3%, PIVKA-II với đặc điểm u ... 63

Bảng 3.10: Vị trí tái phát và các phương pháp điều trị tái phát ... 66

Bảng 3.11. Diện tích dưới đường cong ROC của các chỉ số UTBMTBG ... 68

Bảng 3.12: Đặc điểm lâm sàng - cận lâm sàng liên quan với tái phát sớm .... 68

Bảng 3.13. Yếu tố nguy cơ liên quan đến tái phát ... 71

Bảng 3.14. Yếu tố nguy cơ liên quan đến sống còn... 73

Bảng 3.15: Sự thay đổi của AFP-L3%, PIVKA-II trước/sau mổ 1 tháng ... 75

</div>Trang 9<div class="page_container" data-page="9">

Bảng 4.1. Tuổi và giới ... 83

Bảng 4.2: Tình trạng nhiễm siêu vi B, C ... 84

Bảng 4.3: So sánh các chất chỉ điểm UTBMTBG trước điều trị ... 86

Bảng 4.4: So sánh các đặc điểm giải phẫu bệnh ... 87

Bảng 4.5: Độ nhạy của AFP-L3%, PIVKA-II, AFP trong chẩn đoán ... 90

Bảng 4.6. Mối liên quan giữa AFP-L3% với đặc điểm khối u so với các tác giảkhác ... 94

Bảng 4.7. Mối liên quan giữa PIVKA-II với các đặc điểm ung thư so với cáctác giả khác ... 97

Bảng 4.8: Vị trí tái phát và điều trị ... 98

Bảng 4.9. Ngưỡng AFP-L3% trong tiên lượng ở một số nghiên cứu ... 104

Bảng 4.10. Ngưỡng PIVKA-II trong tiên lượng ở một số nghiên cứu ... 108

</div>Trang 10<div class="page_container" data-page="10">

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Phân bố theo giới tính ... 56Biểu đồ 3.2. : Đường cong ROC nồng độ trước mổ của các chất AFP, AFP-L3%, PIVKA-II với tái phát sớm ... 67Biểu đồ 3.3. AFP-L3% trước phẫu thuật trong mối liên quan với thời gian sốngkhơng bệnh và sống cịn tồn bộ ... 76Biểu đồ 3.4. AFP-L3% sau phẫu thuật 1 tháng trong mối liên quan với thời giansống khơng bệnh và sống cịn tồn bộ ... 77Biểu đồ 3.5. Sự thay đổi của AFP-L3% trước và sau phẫu thuật 1 tháng trongmối liên quan với thời gian sống khơng bệnh và sống cịn tồn bộ ... 78Biểu đồ 3.6. PIVKA-II trước phẫu thuật trong mối liên quan với thời gian sốngkhông bệnh và sống cịn tồn bộ ... 79Biểu đồ 3.7. PIVKA-II sau phẫu thuật 1 tháng trong mối liên quan với thời giansống khơng bệnh và sống cịn tồn bộ ... 80Biểu đồ 3.8. Phối hợp bộ 3 AFP-L3%, PIVKA-II với AFP trước phẫu thuậttrong tiên lượng sống không bệnh và sống cịn tồn bộ ... 81

</div>Trang 11<div class="page_container" data-page="11">

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1: Sơ đồ xác định chẩn đoán của Bộ Y tế Việt Nam ... 22

Sơ đồ 1.2: Sơ đồ chẩn đoán UTBMTBG của Hội gan học Nhật Bản ... 23

Sơ đồ 1.3: Sơ đồ hướng dẫn điều trị của Bộ Y tế Việt Nam... 24

Sơ đồ 2.1. Sơ đồ nghiên cứu ... 51

Sơ đồ 2.2. Sơ đồ thực hiện 3 mục tiêu trong nghiên cứu ... 52

</div>Trang 12<div class="page_container" data-page="12">

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1. Hình ảnh UTBMTBG trên siêu âm thang xám ... 8

Hình 1.2. Hình ảnh điển hình UTBMTBG qua chụp cắt lớp vi tính ... 9

Hình 1.3. Hình ảnh PET-CT ... 11

Hình 1.4: Cơng thức hóa học của AFP-L3 ... 15

Hình 1.5: Cơ chế hình thành PIVKA-II ... 18

Hình 1.6. Cơ chế hình thành UTBMTBG mới từ nốt tái tạo loạn sản ... 29

Hình 1.7. Hình minh họa di căn trong gan ... 30

Hình 1.8: Cắt gan theo giải phẫu (A-A’), không theo giải phẫu (B-B’) ... 33

Hình 2.1: Máy µTAS wako i30 dùng trong nghiên cứu ... 48

</div>Trang 13<div class="page_container" data-page="13">

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) là một trong những ung thưchiếm tỷ lệ cao, đứng hàng thứ 5 trong các loại ung thư và gây tử vong hàng thứ3 trên thế giới1.

Theo Globocan 2020, trên thế giới ước tính hàng năm có khoảng 906.000bệnh nhân mới và 830.000 bệnh nhân tử vong do ung thư gan, trong đó chủ yếulà UTBMTBG. Việt Nam, tương tự như những nước khu vực Đông Nam Á khác,là vùng dịch tễ của siêu vi viêm gan B, nên có tỷ lệ mắc UTBMTBG cao với tỷlệ chuẩn hóa theo tuổi ở nam giới là 38/100.000 đứng hàng đầu và ở nữ giới là9,8/100.000 đứng hàng thứ 5 sau ung thư vú, phổi, dạ dày và đại trực tràng2. Ướctính đến năm 2025 có thể có khoảng 25.000 bệnh nhân mới3.

Mặc dù việc chẩn đoán và điều trị UTBMTBG đã đạt nhiều tiến bộ, nhưngvẫn cịn những khó khăn trong theo dõi tiến triển và tiên lượng bệnh. Một sốnghiên cứu cho thấy, tỷ lệ sống cịn tồn bộ và tái phát 5 năm sau phẫu thuật cắtgan lần lượt là 30%-50% và 70%-85%4. Vì vậy, việc theo dõi chặt chẽ nhằmphát hiện sớm các trường hợp có nguy cơ tái phát cao sau phẫu thuật cắt gan, đểcó hướng điều trị sớm và nhờ đó cải thiện tiên lượng sau phẫu thuật doUTBMTBG là một vấn đề quan trọng.

Các phương tiện hình ảnh học, đặc biệt là chụp CLVT có cản quang hayCHT bụng có chất tương phản hiện vẫn được xem là tiêu chuẩn vàng trong việcchẩn đoán tái phát và định hướng điều trị sau phẫu thuật cắt gan5. Tuy nhiên, cácphương tiện này không phải lúc nào, nơi nào cũng thực hiện dễ dàng và thườngxun được vì đắt tiền và địi hỏi trang thiết bị cùng kinh nghiệm của người đọc.Ngoài ra cịn có những tình huống mà hình ảnh học chỉ cho kết quả nghi ngờ ungthư tái phát mà không khẳng định được. Do đó, bên cạnh chẩn đốn hình ảnh,

</div>Trang 14<div class="page_container" data-page="14">

việc sử dụng các chất chỉ điểm khối u đặc hiệu hơn cho UTBMTBG có thể giúptăng thêm khả năng chẩn đoán sớm bệnh tái phát, theo dõi đáp ứng điều trị vàtiên lượng bệnh sau phẫu thuật.

Alpha Fetoprotein (AFP) là một chất chỉ điểm khối u đã từng được sửdụng cho tầm soát, chẩn đoán, theo dõi và tiên lượng bệnh UTBMTBG từ lâu.Tuy nhiên theo một số nghiên cứu, độ nhạy trong chẩn đoán của AFP khơng cao,có khoảng 46% bệnh nhân UTBMTBG âm tính giả và khơng ít trường hợpdương tính giả ở những BN có rối loạn chức năng gan, viêm gan cấp haymãn…6,7.

Gần đây, nhiều báo cáo đã cho thấy, AFP-L3% (một đồng phân của AFP)và/hoặc PIVKA-II (cịn gọi là DCP (Des-γ-carboxy-prothrombin)) khơng nhữngcó độ nhạy cao hơn AFP7,8 trong chẩn đốn bệnh mà cịn có mối liên quan vớimột số đặc điểm giải phẫu bệnh trong UTBMTBG và đặc biệt là, có một sốnghiên cứu đã cho thấy với những ngưỡng tham chiếu phù hợp của AFP-L3%và PIVKA-II, khơng những chúng ta có thể dự báo được nguy cơ tái phát sớm,mà còn tiên lượng được thời gian sống khơng bệnh và sống cịn tồn bộ sau phẫuthuật9,10,11,12,13,14,15.

Tại Việt Nam, việc dùng AFP-L3% và PIVKA-II trong chẩn đoánUTBMTBG đã được chấp nhận trong vài năm gần đây dựa trên các ngưỡng thamchiếu là 10% cho AFP-L3% và 40mAU/ml cho PIVKA-II. Tuy nhiên, liệu cáckết quả đo lường trước mổ của AFP-L3% và PIVKA-II có thể giúp tiên lượngđược nguy cơ tái phát sau mổ cắt gan do UTBMTBG hay khơng? Và nếu có thìở mức ngưỡng nào là phù hợp? Đây là điều mà cho tới nay chưa có nghiên cứutiến cứu nào tại Việt Nam xác định. Vì vậy, chúng tơi thực hiện đề tài này nhằmvào các mục tiêu sau:

</div>Trang 15<div class="page_container" data-page="15">

1. So sánh độ nhạy của AFP-L3% (ở các ngưỡng 5%, 10% và 15%) hoặcPIVKA-II (ở ngưỡng 40 mAU/ml) với AFP (10 ng/ml, 20 ng/ml) trong chẩnđoán UTBMTBG.

2. Xác định mối liên quan của AFP-L3%, PIVKA-II với một số đặc điểmcủa khối u trong UTBMTBG như; kích thước u, số lượng u, sự hình thành vỏbao, sự xâm nhập mạch máu vi thể, độ biệt hóa, giai đoạn ung thư.

3. Xác định ngưỡng và giá trị (độ nhạy, độ đặc hiệu) của AFP-L3%,PIVKA-II (trước mổ) trong dự báo nguy cơ tái phát sớm và tiên lượng sống cònsau phẫu thuật cắt gan do UTBMTBG.

</div>Trang 16<div class="page_container" data-page="16">

Chương 1:

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Dịch tễ học

1.1.1. Tình hình dịch tễ ung thư gan nguyên phát trên thế giới

Ung thư gan nguyên phát gồm có UTBMTBG, ung thư đường mật tronggan, ung thư mô liên kết và ung thư nguyên bào gan, trong số đó UTBMTBGchiếm đa số (75-85%). Theo Globocan 2020, UTBMTBG đứng hàng thứ 6 trongcác loại ung thư và tử vong đứng hàng thứ 3 trên thế giới. Ước tính hàng năm cókhoảng 906.000 bệnh nhân mới và 830.000 bệnh nhân tử vong. Chuẩn hóa vềgiới cho thấy tỷ lệ mắc bệnh và tử vong ở nam giới cao gấp 2-3 lần nữ giới. Cácnước có tỷ lệ ung thư gan cao như ở Châu Phi gồm có; Ai Cập, Gambia, Guinea,ở Châu Á gồm: Việt Nam, Campuchia và Mơng Cổ, trong số đó tỷ lệ mắcUTBMTBG tại Mông Cổ là cao nhất, ước tính năm 2018 là 93,7/100.0002,16.

1.1.2. Tình hình dịch tễ ung thư gan tại Việt Nam

Việt Nam là một trong những nước có tỷ lệ UTBMTBG cao trên thế giới.Chuẩn hóa theo tuổi, tỷ lệ mắc ở nam giới là 38/100000 đứng hàng đầu và nữgiới là 9,8/100000 đứng hàng thứ 5 sau ung thư vú, phổi, dạ dày và đại trựctràng2. Trước đây một số nghiên cứu trong nước ghi nhận tỷ lệ mắc UTBMTBGtại Việt Nam như, Nguyễn Chấn Hùng (1997) ghi nhận UTBMTBG đứng hàngđầu ở nam giới với tỷ lệ 38,2/100.000, và đứng thứ 6 ở nữ giới với tỷ lệ8,3/100.00017. Nguyen-Dinh SH (2016) ghi nhận trong 24.091 bệnh nhân ở 38tỉnh thành tại Việt Nam cho thấy UTBMTBG chủ yếu là nam giới (81,8%), vàtỷ lệ bệnh nhân dưới 40 tuổi thấp18.

</div>Trang 17<div class="page_container" data-page="17">

1.2. Các yếu tố nguy cơ của UTBMTBG1.2.1. Giới

Nhìn chung, tỷ lệ mắc bệnh ở nam giới nhiều hơn nữ giới, thường từ2-3 lần so với nữ giới. Tại Châu Âu tỷ lệ này cao hơn, nam giới gấp 4-5 lần nữgiới, tỷ lệ này thấp hơn ở các nước Trung hay Nam Mỹ (từ 1-1,5). Sự khác biệtnày chưa được rõ, có thể do ảnh hưởng của hóc mơn giới tính, đáp ứng miễndịch và yếu tố ngoại di truyền16.

1.2.2. Viêm gan siêu vi B

Theo ước tính của Tổ Chức Y Tế Thế Giới có khoảng 3,5% dân số bịnhiễm viêm gan siêu vi B mạn tính, và khoảng 10%-25% trong số đó chết do xơgan hoặc UTBMTBG. Một vài nghiên cứu ở Châu Á cho thấy viêm gan siêu viB kiểu gen C thường kết hợp với bệnh cảnh viêm gan nặng, xơ gan và phát triểnthành UTBMTBG hơn kiểu gen B và viêm gan siêu vi B kiểu gen D có nguy cơUTBMTBG hơn kiểu gen A. Khi nhiễm siêu vi B, HBV-DNA của siêu vi tíchhợp với DNA của vật chủ tạo nên hàng loạt thay đổi trong tế bào,làm nhiễu loạn các hoạt động tái bản tế bào. Ngoài ra, gen x của siêu vi B (HBV-x) còn làm gia tăng chu trình phát triển tế bào, bất hoạt các chất điều hòa pháttriển và ức chế gen ức chế tăng sinh u p53 hay các gen ức chế khác16,19. Tất cảnhững tác động này làm tăng nguy cơ UTBMTBG ở người nhiễm siêu vi B vàtheo nhiều báo cáo thì, 80% bệnh nhân UTBMTBG bị nhiễm siêu vi B và việcsử dụng vắc xin cùng với điều trị viêm gan siêu vi B mạn hiệu quả làm giảm tỷlệ bệnh UTBMTBG.

1.2.3. Viêm gan siêu vi C

Theo Tổ Chức Y Tế Thế Giới ước tính có khoảng 71 triệu người bị viêmgan siêu vi C và khoảng 339.000 bệnh nhân chết liên quan đến viêm gan siêu viC như xơ gan và UTBMTBG. Khác với viêm gan siêu vi B, trẻ em hiếm khi mắc

</div>Trang 18<div class="page_container" data-page="18">

viêm gan siêu vi C và khoảng 15-45% bệnh nhân tự thải trừ siêu vi C, số cịn lạichuyển thành viêm gan mạn tính. Nhiễm siêu vi C thường khơng có triệu chứngmà diễn biến âm thầm nhiều năm để cuối cùng sẽ dẫn tới viêm gan mạn và xơgan. Tỷ lệ xơ gan tùy độ tuổi của bệnh nhân như: có khoảng 5% người dưới 40tuổi diễn tiến đến xơ gan và 20% trong số dưới 40 tuổi này sẽ tiến triển thành xơgan trong vòng 20 năm. Nguy cơ UTBMTBG liên quan viêm gan siêu vi C phụthuộc vào mức độ xơ gan với tỷ lệ xuất hiện là 2-6% mỗi năm16.

1.2.4. Aflatoxin

Aflatoxin được tạo ra bởi nấm mốc thuộc chủng Aspergillus từ ngô, đậu,gạo, các loại hạt bị nhiễm trong môi trường ẩm ướt. Độc tính mạnh nhất củaAflatoxin khi phân lập là Aflatoxin B1 và là nguyên nhân tạo ung thư gan ở ngườivà động vật. Một phân tích gộp tại Châu Á và Châu Phi, nơi có tỷ lệ AflatoxinB1 cao, ước tính nguy cơ của Aflatoxin B1 gây UTBMTBG khoảng 17%16.

1.2.5. Rượu và thuốc lá

Uống rượu nhiều là một trong những nguyên nhân gây ung thư gan. Xơgan do rượu là một yếu tố nguy cơ chính cho UTBMTBG ở những nước có tỷ lệviêm gan siêu vi B, C thấp như Bắc Âu, Châu Mỹ. Tại Mỹ và Ý ghi nhận rượulà nguyên nhân chính của UTBMTBG (32-45%). Cơ chế gây UTBMTBG củarượu có thể do tác động trực tiếp làm độc tế bào hay gián tiếp qua xơ gan20.Nghiên cứu của Testino và cộng sự cho thấy nguy cơ phát triển thànhUTBMTBG khi sử dụng rượu > 80g/ngày và kéo dài trên 10 năm20.

1.2.6. Béo phì, đái tháo đường và các bệnh chuyển hóa

Béo phì liên quan đến một số bệnh lý ở gan như bệnh gan thóai hóa mỡdo rượu hoăc khơng do rượu, xơ hóa gan, xơ gan và ung thư gan. Một nghiêncứu cho thấy tình trạng thừa cân (BMI ≥ 25) và béo phì (BMI ≥ 30) có nguy cơUTBMTBG tăng lên 18% và 83%.

</div>Trang 19<div class="page_container" data-page="19">

Tiểu đường type 2 cũng gây nên bệnh gan thối hóa mỡ khơng do rượu dorối loạn chuyển hóa và có nguy cơ UTBMTBG 2-2,5 lần. Ngồi ra các hội chứngchuyển hóa cũng làm tăng nguy cơ UTBMTBG 2 lần16.

1.2.7. Các nguyên nhân khác

Quá tải sắt thường gặp trong một số bệnh về máu như thiếu máu mãn, hộichứng loạn sản tủy làm tích trữ sắt trong gan gây nên UTBMTBG ở bệnh nhânkhơng có xơ gan21.

Các bệnh di truyền như; nhiễm sắt, thiếu Alpha-1 antitrypsin, bệnhporphyria, bệnh Wilson, bệnh rối loạn dự trữ glycogen… đều có thể gây nênUTBMTBG21.

Tuy nhiên, các thuốc hạ mỡ máu họ statin, thuốc điều trị đái tháo đường(Metformin, Insulin), Aspirin và các chất khác như cà phê, trà có thể làm giảmnguy cơ UTBMTBG22.

1.3. Chẩn đoán

1.3.1. Triệu chứng lâm sàng

Đa số UTBMTBG được phát hiện tình cờ do triệu chứng khơng rõ ràng ởgiai đoạn sớm. Tuy nhiên trong một số trường hợp u gan khá lớn nhưng vẫnkhơng có triệu chứng rõ rệt, dễ nhầm lẫn với một số bệnh cảnh gan mạn tínhkhác như; mệt mỏi, chán ăn, đầy bụng, buồn nôn, sụt cân, đau hạ sườn phải, đaunhẹ xương khớp, có thể sờ thấy khối u hay bệnh nhân đến với giai đoạn trễ kếthợp với bệnh cảnh xơ gan mất bù như báng bụng, giãn vỡ tĩnh mạch thực quản,hồng ban, ngứa, vàng mắt vàng da…23.

</div>Trang 20<div class="page_container" data-page="20">

1.3.2. Các phương tiện chẩn đốn hình ảnh

1.3.2.1. Siêu âm

Siêu âm bụng là phương tiện được sử dụng rộng rãi và dễ dàng để pháthiện tổn thương gan và đặc điểm của tổn thương. Độ nhạy của siêu âm trongchẩn đoán u gan có thể đến 42% với u kích thước nhỏ hơn 1 cm và 95% đối vớikhối u kích thước lớn hơn24.

Hình 1.1. Hình ảnh UTBMTBG trên siêu âm thang xám

A: Giảm phản âm, B: Tăng phản âm, C: Dạng khảm,D: Khối u giảm âm ngoại biên và có viền tăng sang sau u.

“Nguồn: Choi B, 2002”25

1.3.2.2. Chụp cắt lớp vi tính (CLVT) có chất tương phản

Hình ảnh UTBMTBG điển hình trên chụp cắt lớp vi tính có chất tương

phản là tăng quang ở thì động mạch so với mơ gan xung quanh và có hiện tượng

rửa trơi làm giảm đậm độ hay đồng đậm độ ở thì tĩnh mạch và giảm đậm độ ởthì muộn có thể tạo hình ảnh giả bao quanh u. Ở thì khơng tiêm chất tương phản

</div>Trang 21<div class="page_container" data-page="21">

hình ảnh UTBMTBG đa số là giảm hay đồng đậm độ với mô xung quanh tùythuộc vào bệnh nền tảng của gan và số ít biểu hiện tăng đậm độ trong trường hợpgan nhiễm mỡ26.

Hiện tượng tăng đậm độ ở UTBMTBG hơn mô xung quanh doUTBMTBG nhận máu chủ yếu từ động mạch với khoảng 75%, ngược lại nhumô gan nhận máu từ động mạch chỉ 25% và 75% từ tĩnh mạch cửa. Suốt trongthì tĩnh mạch cửa, nhu mơ gan tiếp tục nhận tăng cường chất tương phản từ tĩnhmạch cửa nhưng u gan nhận ít hơn vì nguồn ni u từ tĩnh mạch cửa chỉ khoảng25% nên có hiện tượng rửa trơi ở thì này và đặc biệt ở thì muộn. Tiêu chuẩn utăng đậm độ ở thì động mạch và rửa trơi ở thì tĩnh mạch hay thì muộn có độ nhạy64-89%, độ đặc hiệu 96%, giá trị chẩn đoán dương tính 93%27.

Hình 1.2. Hình ảnh điển hình UTBMTBG qua chụp cắt lớp vi tính

A: Khơng tăng cường chất cản quang, B: Thì động mạch, C: Thì tĩnh mạch cửavà D: Thì muộn. Cả 2 thì tĩnh mạch cửa và thì muộn có hiện tượng rửa trơi và

có hình ảnh giả bao ở thì muộn.“Nguồn Hennedige T, 2012”26.

</div>Trang 22<div class="page_container" data-page="22">

1.3.2.3. Chụp cộng hưởng từ (CHT) bụng

Hầu hết hình ảnh điển hình của UTBMTBG là giảm tín hiệu trên T1, cáckhối u có kích thước < 1,5 cm thường đồng tín hiệu trên T1. Đa số UTBMTBG

biểu hiện tăng nhẹ tín hiệu hay đồng tín hiệu trên T2 so với mơ gan xung quanh.

Hình ảnh trên T2 đơn độc khơng đủ chính xác chẩn đốn UTBMTBG. Một sốtrường hợp UTBMTBG tăng tín hiệu trên T1 liên quan đến độ biệt hóa khối u,sự lắng đọng của đồng, sắt, glycogen hay mỡ trong khối u. Việc chẩn đốn

UTBMTBG với chụp CHT dựa chủ yếu vào hình ảnh tăng cường chất tương

phản từ như Gadolinium khi tín hiệu trên hình ảnh khơng tăng cường chất tương

phản khơng đặc trưng hay trùng lắp với một số tổn thương gan khác26.

Độ nhạy và độ đặc hiệu của cộng hưởng từ với chất tương phản trong chẩnđoán UTBMTBG là 82% và 91%. Khi so sánh với chụp CLVT, độ nhạy củaCHT cao hơn khi u < 1 cm. Chụp CHT với chất tương phản Gadoxetate với u <2 cm có độ nhạy cao hơn chụp CLVT hay CHT với chất tương phản ngoại bào28.

1.3.2.4. PET-CT

PET sử dụng [18F]fluorodeoxyglucose (FDG) có thể hữu dụng trong cácUTBMTBG di căn ngồi gan mà khơng thể thấy trên chụp cắt lớp vi tính haycộng hưởng từ. PET có độ nhạy thấp đối với các UTBMTBG có kích thước nhỏhay có độ biệt hóa tốt và có thể bỏ sót 30-50% tổn thương UTBMTBG. Việc sửdụng PET với 2 đồng vị FDG và [11C]acetate có thể làm tăng độ nhạy cho chẩnđoán như các UTBMTBG biệt hóa tốt có ái lực cao với axetate hơn glucose. Tuynhiên có một nghiên cứu tiến cứu so sánh sử dụng cả 2 FDG và [11C]acetatePET-CT và sự kết hợp của chúng đều cho độ nhạy thấp. Nghiên cứu của Paudyalcho thấy FDG-PET phát hiện tái phát sớm hơn và cao hơn chụp cắt lớp vi tính(92% với FDG-PET so với 75% CLVT)26.

</div>Trang 23<div class="page_container" data-page="23">

Do độ nhạy thấp nên PET-CT không được sử dụng rộng rãi trong chẩnđốn, PET-CT có giá trị trong chẩn đoán hay loại trừ UTBMTBG tái phát haydi căn ngồi gan mà khơng thấy được trên chụp cắt lớp vi tính hay CHT.

</div>Trang 24<div class="page_container" data-page="24">

1.3.3.1. Tổng quan về vai trị của AFP trong tầm sốt, chẩn đốn và điều trịphẫu thuật cắt gan do UTBMTBG

Vai trò AFP trong tầm soát UTBMTBG:

Năm 1970, nghiên cứu đa trung tâm báo cáo phát hiện AFP trong khoảng75% bệnh nhân UTBMTBG, nhưng sau đó nó được phát hiện trong một số tìnhtrạng ở gan hay một số bệnh khác như; hiện diện một lượng nhỏ ở người bìnhthường, và một vài bệnh lý khác (Bảng 1.1)29.

Bảng 1.1: Các nguyên nhân ngoài thai kỳ gây tăng AFP

Ung thư biểu mô đường mật trong gan Chứng thất điều giãn mạch

“Nguồn: Basit S.A, 2016”29.

Theo Sherman, giá trị > 20 ng/ml là giá trị AFP cân bằng tối ưu cho độnhạy và độ đặc hiệu, cũng là ngưỡng giá trị được sử dụng nhiều nhất 30,31. Cũngtheo Sherman, khoảng 20-80% UTBMTBG có AFP <20 ng/ml. Do đó, theo phácđồ của AASLD, AFP khơng dùng đơn độc cho tầm soát UTBMTBG mà nên kếthợp với siêu âm mỗi 6-12 tháng ở các đối tượng có yếu tố nguy cơ bị UTBMTBGnhư;bệnh nhân bị nhiễm hay viêm gan B, C, gan nhiễm mỡ, xơ gan do rượu…32.Theo Amit G. Singal, độ nhạy của siêu âm đơn thuần chỉ phát hiện u gankhoảng 65%, trong khi đó nếu kết hợp siêu âm với AFP (> 20 ng/ml) sẽ làm tăngđộ nhạy lên 90,2% trong tầm soát phát hiện sớm UTBMTBG. Hội nghiên cứubệnh gan Châu Á- Thái Bình Dương (APASL) cũng sử dụng siêu âm kết hợp

</div>Trang 25<div class="page_container" data-page="25">

với AFP mỗi 6 tháng trong tầm sốt bệnh này33,34. Do đó, AFP vẫn cịn là 1 chấtchỉ điểm có giá trị trong tầm sốt UTBMTBG.

Vai trị AFP trong chẩn đoán UTBMTBG:

Theo Farinati, với trị số 21ng/ml-400ng/ml thì độ nhạy của AFP là 54%,nghĩa là ngay cả khi lấy ngưỡng AFP trong khoảng đó chúng ta có thể bỏ sót46% trường hợp UTBMTBG và trong số 54% bệnh nhân bị UTBMTBG đó cũngchỉ # 25% là ở giai đoạn sớm (1 u < 5cm hay 3 u với u < 3cm). Do vậy, theoFarinati, AFP bị hạn chế trong vai trị sàng lọc hay chẩn đốn UTBMTBG do cógiá trị âm tính giả hay dương tính giả cao31.

Bệnh nhân UTBMTBG thường kết hợp với viêm gan siêu vi B, C hay xơgan, điều này cũng làm ảnh hưởng đến nồng độ AFP, hay ở một số UTBMTBGgiai đoạn sớm nồng độ AFP tăng chỉ khoảng 10-20%, nhưng khi kết hợp AFPvà siêu âm có thể phát hiện thêm khoảng 6-8% trường hợp UTBMTBG bỏ sóttrước đó35.

AFP vẫn đang được sử dụng cho chẩn đoán xác định UTBMTBG tronghướng dẫn chẩn đoán UTBMTBG tại Việt Nam36.

Bảng 1.2. Nồng độ AFP theo từng nhóm kích thước u và giai đoạn u (TMN)

<20 ng/mL 21-400 ng/mL >400 ng/mL

<2 cm 223 120 (54%) 86 (38.5%) 17 (7.5%)2–3 cm 279 142 (51%) 108 (39.5%) 29 (9.5%)

</div>Trang 26<div class="page_container" data-page="26">

Vai trò của AFP trong phẫu thuật UTBMTBG:

Trong điều trị UTBMTBG, phẫu thuật cắt gan vẫn là lựa chọn hàng đầucho những u có thể cắt được và chức năng gan cho phép. Mặc dù mang lại kếtquả tốt hơn so với các phương pháp khác nhưng tỷ lệ tái phát vẫn còn cao. Theomột số nghiên cứu cho thấy tỷ lệ tái phát khoảng >65% sau 5 năm và tỷ lệ sốngkhông bệnh khoảng 7,8% sau 10 năm và hầu hết là tái phát trong gan37. Ngồivai trị tầm sốt và chẩn đốn, AFP cịn là một phương tiện hỗ trợ theo dõi vàtiên lượng sau phẫu thuật.

Lee Jin Chiao cho rằng tùy theo nồng độ AFP mà có biên phẫu thuật thíchhợp để giảm tỷ lệ tái phát và tăng khả năng sống không bệnh37.

Một nghiên cứu với 1.182 bệnh nhân UTBMTBG được phẫu thuật cắt gantại Hong Kong được chia làm 3 nhóm AFP; AFP < 20 ng/nl, AFP từ 20-400ng/ml và AFP >400 ng/ml ghi nhận, nhóm có AFP càng cao thì nguy cơ tái phátcàng cao và tỷ lệ sống cịn thấp38.

Ngồi ra, sự thay đổi của AFP sau phẫu thuật so với trước phẫu thuật cũngcó vai trò tiên lượng tái phát sau phẫu thuật như nghiên cứu của NarongsakRungsakulkij cho thấy, nhóm bệnh nhân có AFP khơng đáp ứng sau phẫu thuậtcó tiên lượng nghèo nàn so với nhóm cịn lại39. Ngược lại, Nanashima cho rằngAFP sau phẫu thuật không liên quan đến sống cịn của bệnh nhân và có thể tăngsau phẫu thuật do tình trạng xơ gan hay viêm gan mạn40.

1.3.3.2. Vai trị của AFP-L3 trong chẩn đốn và phẫu thuật UTBMTBG

Lịch sử phát hiện:

Năm 1990, Taketa đã báo cáo một đồng dạng của AFP có phản ứng vớiLectin Lens Culinaris Agglutinin (LCA), đó là AFP được gắn với chuỗi đườngfucosyl hóa với lõi là N-acetylglucosamine liên kết với asparagine (GlcNAc).Do đó, AFP-L3 được xem là sản phẩm fucosyl hóa của AFP do men GDP-fucose(GDP: Guanosine Diphosphopyranoside), men này thường cao ở mô

</div>Trang 27<div class="page_container" data-page="27">

UTBMTBG hơn ở mơ gan bình thường. AFP-L3 tỏ ra đặc hiệu cao hơn AFP vàđã được sử dụng trong chẩn đốn UTBMTBG41,42,43.

Cơng thức hóa học AFP-L3:

Hình 1.4: Cơng thức hóa học của AFP-L3

“Nguồn: Kurosawa, 2016”44.

Cơng thức tính tỷ lệ AFP-L3 (AFP-L3%)

Nồng độ của AFP được tính từ tổng 2 vùng đỉnh của đường cong chuẩnvà tỷ lệ % của AFP-L3 được tính từ vùng đỉnh của phức hợp 1 (Phức hợp cóphản ứng với LCA)44,45.

- Phức hợp 1: AFP có phản ứng với LCA- Phức hợp 2: AFP không phản ứng với LCA

“Nguồn: Katoh Hideo, 1998”45

</div>Trang 28<div class="page_container" data-page="28">

Vai trị AFP-L3 trong chẩn đốn UTBMTBG:

Tế bào ung thư gan tiết ra AFP-L3 ngay cả khi UTBMTBG ở giai đoạnsớm, nên AFP-L3% tăng ở khoảng 35% bệnh nhân với UTBMTBG nhỏ (<2 cm),thậm chí AFP-L3% tăng sớm khoảng 9-12 tháng trước khi u gan được phát hiệnqua chẩn đốn hình ảnh42. Taketa nhận thấy, AFP-L3% thay đổi từ âm tính sangdương tính trong khoảng 4± 4,9 tháng trước khi phát hiện UTBMTBG qua chẩnđốn hình ảnh (với ngưỡng AFP-L3 ≥ 15%)43. Kumada và đồng nghiệp đã báocáo có khoảng 34,3% bệnh nhân UTBMTBG có biểu hiện tăng AFP-L3% trước1 năm với ngưỡng AFP-L3≥7%, và Tamura cho rằng ngưỡng AFP-L3≥ 7% làthích hợp nhất cho phân biệt UTBMTBG và các bệnh gan lành tính46.

Theo nghiên cứu của Choi JY cho thấy, độ nhạy và độ đặc hiệu của L3% trong chẩn đoán UTBMTBG theo ngưỡng 5%, 10% lần lượt là 82,2% và79,5%; 67,8%, và 93,6%. Đối với các trường hợp AFP < 20 ng/ml thì độ nhạyvà độ đặc hiệu của AFP-L3% theo ngưỡng 5%, 10% lần lượt là 71,1% và 83,8%;47,4% và 97,3%47.

AFP-Toyoda cho rằng AFP-L3% tăng (với ngưỡng là 5%)48 có giá trị cao trongphát hiện sớm hay trong chẩn đoán phân biệt đối với các bệnh nhân UTBMTBGcó AFP bình thường (<20 ng/ml).

Vai trị AFP-L3 trong tiên lượng phẫu thuật cắt gan:

Đã có nhiều nghiên cứu cho thấy vai trò của AFP-L3 trong theo dõi vàtiên lượng sau cắt gan. Saito với 142 bệnh nhân được phẫu thuật và theo dõitrung bình 30,5 tháng cho thấy, BN có AFP-L3% < 10% có tỷ lệ sống cịn tồnbộ và sống khơng bệnh cao hơn nhóm cịn lại và nó được xem là yếu tố tiênlượng độc lập49.

Tamura và đồng nghiệp đã báo cáo BN với AFP-L3%> 15% sẽ có tỷ lệtái phát cao và tiên lượng nghèo nàn sau mổ và khuyến cáo cần xem xét cẩn thậnkhi điều trị. Matsuda cũng ghi nhận, AFP-L3% là chất chỉ điểm khối u hữu dụng

</div>Trang 29<div class="page_container" data-page="29">

trong tiên lượng sống còn sau phẫu thuật cắt gan do UTBMTBG tái phát vớingưỡng AFP-L3 là 15%50.

Ngoài ra, Kobayashi khi phân tích 250 BN được phẫu thuật cắt gan chothấy, BN với AFP-L3% trước phẫu thuật ≥5% có tỷ lệ tái phát cao và sống cịnthấp hơn nhóm cịn lại, thêm vào đó AFP-L3% sau phẫu thuật ≥ 5% có nguy cơtái phát sớm, nhưng tác giả khơng nhận thấy có sự khác biệt trong tiên lượng táiphát và sống cịn giữa 2 nhóm với ngưỡng AFP- L3 ≥7%, <7% và nhóm ≥10%,< 10%10.

1.3.3.3. Vai trị của PIVKA-II trong chẩn đoán và theo dõi sau phẫu thuậtUTBMTBG

Lịch sử phát hiện:

PIVKA-II (Prothrombin induced vitamin K absence II) còn được gọi làDCP (Des-gamma-carboxy prothrombin) là một prothombin khiếm khuyết đượchình thành do thiếu sự hoạt động của men y-Glutamyl carboxylase phụ thuộcvitamin K đối với tiền chất prothrombin. PIVKA-II là tiền chất prothrombin trảiqua carboxy hóa trong tế bào gan trước khi tiết ra51.

Năm 1968, Ganrod và Nilehn đầu tiên mô tả một prothrombin bất thườngở BN sử dụng Dicoumarol (1 chất kháng vitamin K). Prothrombin bất thườngnày khơng có chức năng vì khơng liên kết được với ion canxi do sự thiếu hụt γ-carboxyglutamic acid (GLA)52.

Năm 1984, Liebman đầu tiên báo cáo có 91% bệnh nhân UTBMTBG cótăng nồng độ PIVKA-II. Liebman nhận thấy, nồng độ PIVKA-II không giảm khisử dụng vitamin K, và nồng độ prothrombin bẩm sinh có giá trị bình thường ởcác bệnh nhân UTBMTBG này, nên ông cho rằng PIVKA-II sinh ra không phảido thiếu vitamin K mà do sự khiếm khuyết mắc phải trong hệ men carboxylasecủa tế bào gan ác tính52. Điều này làm cho tế bào ung thư tạo ra PIVKA-II vàlàm tăng nồng độ PIVKA-II trong huyết thanh BN. Do đó, PIVKA-II được xem

</div>Trang 30<div class="page_container" data-page="30">

là chất chỉ điểm trong UTBMTBG. Tuy nhiên, PIVKA-II có thể tăng ở bệnhnhân có dùng thuốc kháng đơng như Wafarin, Coumarin vì các thuốc này tácđộng lên sự hoạt hóa vitamin K51.

Cơ chế hình thành PIVKA-II:

Hình 1.5: Cơ chế hình thành PIVKA-II

“Nguồn: Weitz Ilene C, 1993”52

Vai trị của PIVKA-II trong chẩn đốn:

Nhiều nghiên cứu cho thấy, PIVKA-II có vai trị trong chẩn đốn, tầm sốtvà tiên lượng UTBMTBG15. Theo một nghiên cứu với 2.070 bệnh nhân cóPIVKA-II tăng (ngưỡng 40mAU/ml), trong đó có 1.016 BN được chẩn đốnUTBMTBG và 1.054 BN khơng phải là UTBMTBG được theo dõi bằng hìnhảnh học trong 2,5 năm cho thấy, có 230 BN với AFP < 20ng/ml và 241 BN khôngphát hiện u qua siêu âm trước đó 2 năm đã được chẩn đốn UTBMTBG. Nhưvậy, PIVKA-II đã tăng sớm hơn 1 năm trước khi UTBMTBG chẩn đốn đượcbằng hình ảnh học. Do đó, PIVKA-II có thể xem là chất chỉ điểm bổ sung cùng

</div>Trang 31<div class="page_container" data-page="31">

AFP và siêu âm cho tầm soát các đối tượng nguy cơ cao UTBMTBG, và hội ganhọc Nhật Bản cũng đã sử dụng PIVKA-II trong tầm soát UTBMTBG53.

Theo Choi JY, với ngưỡng 40mAU/ml, độ nhạy và độ đặc hiệu củaPIVKA-II là 60% và 95%. Theo một số tác giả khác, PIVKA-II có độ nhạykhoảng 62-75%, độ đặc hiệu > 90%, và trong trường hợp AFP < 20ng/ml thì độnhạy của PIVKA-II khoảng 50% và độ đặc hiệu khoảng 90%8.

Vai trò PIVKA-II trong tiên lượng sau phẫu thuật cắt gan:

Nanashima phân tích 63 bệnh nhân UTBMTBG được phẫu thuật cắt gancho thấy; tỷ lệ sống 1 năm, 3 năm, 5 năm ớ nhóm PIVKA-II < 40mAU/ml là97%, 86%, và 78%, trong khi đó đối với nhóm có PIVKA-II ≥ 40mAU/ml là85%, 62%, và 51%. Ngồi ra, tác giả cịn nhận thấy BN mà PIVKA-II khơng trởvề bình thường sau phẫu thuật cũng có tỷ lệ sống không bệnh kém hơn40. KimDY, khi phân tích 155 bệnh nhân UTBMTBG được phẫu thuật và có 27 BN táiphát, cho thấy PIVKA-II có độ nhạy và độ đặc hiệu cao (74%, 92,3%) tại thờiđiểm phát hiện tái phát11. Do vậy nồng độ PIVKA-II bình thường trước phẫuthuật hay giảm về bình thường sau phẫu thuật có ý nghĩa tiên lượng tốt hơn vànồng độ PIVKA-II tăng khi theo dõi sau phẫu thuật gợi ý tái phát.

1.3.3.4. Vai trò sự phối hợp các chất chỉ điểm khối u (AFP, AFP-L3%, II) trong UTBMTBG

PIVKA-Vai trị trong tầm sốt:

AFP, AFP-L3%, PIVKA-II là các chất chỉ điểm khối u đã được nghiêncứu nhiều trong UTBMTBG. Tại Nhật Bản, các chất này đã được sử dụng rộngrãi và thường quy cùng với siêu âm trong chương trình tầm sốt UTBMTBG,nhằm phát hiện sớm trên các đối tượng có yếu tố nguy cơ cao (mỗi 6 tháng) vàrất cao (mỗi 3-4 tháng)54 và đã cho thấy ích lợi của chúng trong phát hiệnUTBMTBG giai đoạn sớm (khoảng 62% so với 30% ở các nước phương tây khichỉ tầm sốt qua siêu âm). Do đó, tại Nhật Bản đã cải thiện tỷ lệ sống 5 năm của

</div>Trang 32<div class="page_container" data-page="32">

bệnh này từ 5,1% (giai đoạn 1978-1982) lên 42,7% (giai đoạn 2003-2005) so vớiMỹ chỉ có tỷ lệ sống 5 năm khoảng 11-15%55.

Một số nghiên cứu khác cho thấy AFP-L3% và PIVKA-II giúp phát hiệnsớm UTBMTBG32. Do vậy AFP-L3% và PIVKA-II có vai trị quan trọng giúptầm soát phát hiện sớm UTBMTBG, hạn chế bỏ sót trong các trường hợpUTBMTBG có AFP bình thường.

Vai trị trong chẩn đoán:

Gần đây, AFP, AFP-L3%, PIVKA-II đã được sử dụng rộng rãi trong chẩnđoán UTBMTBG và khi phối hợp các chất này làm tăng khả năng chẩn đoánhoặc phân biệt UTBMTBG và xơ gan.

Park SJ với 156 bệnh nhân gồm; 79 UTBMTBG, 77 xơ gan cho thấy, độnhạy phát hiện UTBMTBG khi ít nhất 1 trong 3 chất này dương tính là 84,81%,độ đặc hiệu khi 3 chất cùng âm tính là 98,7% (với ngưỡng AFP>10ng/ml, AFP-L3% >10%, PIVKA-II >40mAU/ml). Khi thay ngưỡng AFP>20ng/ml (ngưỡngcủa AFP-L3% và PIVKA-II không đổi) thì độ nhạy là 83,85%, và độ đặc hiệu100%7.

Caviglia GP cũng nhận thấy,việc phối hợp 3 chất chỉ điểm giúp chẩn đoánUTBMTBG và phân biệt với bệnh gan lành tính khác. Ngồi ra ơng cịn nhậnthấy nếu áp dụng mơ hình GALAD thì khả năng chẩn đốn cao hơn khi phối hợpcả 3 chất trên cùng với tuổi và giới của bệnh nhân9.

Tara Behne, khi phối hợp AFP-L3% với PIVKA-II sẽ có độ nhạy và độđặc hiệu rất cao (84,8%, 97,8%) và khi phối hợp cả 3 chất sẽ làm tăng độ nhạytrong chẩn đoán (85,9%). Kết quả này tương tự với nghiên cứu của PanJongjie56,57.

Một nghiên cứu khác của Choi JY cũng cho thấy, độ nhạy và độ đặc hiệucao trong chẩn đoán UTBMTBG khi phối hợp AFP-L3 và PIVKA-II. Vớingưỡng 5% của AFP-L3 và 40mAU/ml của PIVKA-II thì độ nhạy và độ đặc hiệu

</div>Trang 33<div class="page_container" data-page="33">

lần lượt là 92,1% - 94,4% và 75,6% -79,7%, và với ngưỡng AFP-L3% là 10%khi kết hợp với PIVKA-II 40mAU/ml thì có độ nhạy cho chẩn đoán khoảng 80%và độ đặc hiệu khoảng 90%47.

Bảng 1.3: Độ nhạy và độ đặc hiệu của AFP-L3% và PIVKA-II theo nhóm AFP

Giá trị ngưỡng Độ nhạy Độ đặc hiệuTồn bộ nhóm

(n=168, 90 HCC)

AFP 10 ng/mL 78.9% 84.6%AFP-L3 5% 82.2% 79.5%10% 67.8% 93.6%PIVKA-Ⅱ 40 AU/L 62.2% 94.9%AFP-L3 hoặc PIVKA-Ⅱ 5% hoặc 40 AU/L 94.4% 75.6%10% hoặc 40 AU/L 84.4% 89.7%

AFP < 20 ng/mL

(n=112, 38 HCC)

AFP-L3 5% 71.1% 83.8%10% 47.4% 97.3%PIVKA-Ⅱ 40 AU/L 57.9% 95.9%AFP-L3 hoặc PIVKA-Ⅱ 5% hoặc 40 AU/L 92.1% 79.7%10% hoặc 40 AU/L 78.9% 93.2%

AFP <200 ng/mL

(n=136, 58 HCC)

AFP-L3 5% 74.1% 79.5%10% 56.9% 93.6%PIVKA-Ⅱ 40 AU/L 62.1% 94.9%AFP-L3 hoặc PIVKA-Ⅱ 5% hoặc 40 AU/L 93.1% 75.6%10% hoặc 40 AU/L 82.8% 89.7%

“Nguồn: Choi JY 2013”47.

Vai trò trong theo dõi và tiên lượng:

Kiriyama khi phân tích 185 bệnh nhân UTBMTBG được điều trị cắt gancho thấy, việc phối hợp 3 chất chỉ điểm khối u AFP, AFP-L3%, PIVKA-II(ngưỡng lần lượt là 20ng/ml, 10%, 40mAU/ml) có giá trị tiên lượng cao sau phẫuthuật, theo đó nhóm càng có nhiều chất chỉ điểm khối u tăng thì tiên lượng sốngcòn càng thấp và tái phát sau phẫu thuật cao hơn12.

Toyoda phát hiện, khi kết hợp AFP, AFP-L3%, PIVKA-II sau phẫu thuậtcó giá trị tiên lượng sống cịn, càng nhiều chất chỉ điểm khối u tăng sau phẫuthuật có tỷ lệ sống còn càng thấp và số lượng các chất chỉ điểm khối u tăng càngnhiều trước và sau phẫu thuật đều có giá trị tiên lượng tái phát càng cao13.

</div>Trang 34<div class="page_container" data-page="34">

1.3.4. Một số phác đồ chẩn đoán UTBMTBG

Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định UTBMTBG của Bộ Y tế Việt Nam:

Có 1 trong 3 tiêu chuẩn sau.

✓ Có bằng chứng giải phẫu bệnh là ung thư tế bào gan ngun phát✓ Có hình ảnh điển hình trên CTscan ổ bụng hay MRI có chất tương phản

từ + AFP > 400 ng/ml

✓ Có hình ảnh điển hình trên CTscan ổ bụng hay MRI có chất tương phảntừ + AFP tăng nhưng chưa tới 400 ng/ml + có nhiễm viêm gan siêu viB hoặc C. Có thể làm sinh thiết gan để chẩn đốn xác định nếu Bác sĩlâm sàng thấy cần thiết.

Các trường hợp khơng đủ tiêu chuẩn nói trên đều phải làm sinh thiết ganđể chẩn đoán xác định.

Sơ đồ 1.1: Sơ đồ xác định chẩn đoán của Bộ Y tế Việt Nam

“Nguồn: Bộ Y Tế, 2020”36.

</div>Trang 35<div class="page_container" data-page="35">

Nhưng tại Nhật Bản, ngồi hình ảnh học và AFP, cịn sử dụng các chất chỉđiểm khối u AFP-L3 và PIVKA II trong tầm soát phát hiện bệnh cho các đốitượng nguy cơ cao và rất cao. Cụ thể như sau:

Sơ đồ 1.2: Sơ đồ chẩn đoán UTBMTBG của Hội gan học Nhật Bản

“Nguồn: Kokudo N, 2019”58.

1.4. Các phương pháp điều trị UTBMTBG

Có nhiều phương pháp điều trị UTBMTBG bao gồm, điều trị triệt để vàkhông triệt để.

</div>Trang 36<div class="page_container" data-page="36">

- Điều trị triệt để: Phẫu thuật (cắt gan, ghép gan), hủy u tại chỗ (đốt nhiệtcao tần, đốt bằng vi sóng, đốt Laser, đốt nhiệt lạnh, tiêm cồn, tiêm acid acetic,siêu âm hội tụ cường độ cao, xạ trị lập thể định vị thân…

- Điều trị tạm thời: Thuyên tắc mạch kèm hoặc khơng kèm hóa chất, tắcmạch với vi cầu phóng xạ, hóa trị…

Tại Việt Nam, phác đồ điều trị UTBMTBG được Bộ y tế cho phép áp dụngvào năm 2012 và cập nhật lại gần nhất vào năm 2020. Trong điều trị phẫu thuật,phác đồ điều trị UTBMTBG năm 2012 khơng áp dụng cho các trường hợp đã cóhuyết khối trong tĩnh mạch cửa và đây là điều khác biệt so với phác đồ điều trịnăm 2020.

Phác đồ điều trị của Bộ Y tế Việt Nam (2020) như sau:

Sơ đồ 1.3: Sơ đồ hướng dẫn điều trị của Bộ Y tế Việt Nam

“Nguồn: Bộ Y Tế, 2020”36

</div>Trang 37<div class="page_container" data-page="37">

1.4.1. Phẫu thuật cắt gan

1.4.1.1. Lịch sử phẫu thuật cắt gan:

Năm 1654 Francis Glisson mô tả về bao xơ bao quanh gan và các cuốngmạch mật và từ đó là kỷ nguyên của phẫu thuật cắt gan và các báo cáo dần xuấthiện.

Năm 1891, Lucke đã báo cáo đầu tiên phẫu thuật thành công cắt khối ungthư ở thùy gan trái.

Năm 1939, Meyer-May và Tôn Thất Tùng đã thắt các mạch máu trongnhu mô gan và gọi là cắt gan có kiểm sốt.

Năm 1952, Lortat-Jacob báo cáo cắt gan phải, với thủ thuật đầu tiên là thắttĩnh mạch cửa phải và tĩnh mạch gan phải trước khi cắt nhu mô gan.

Cùng với sự hiểu biết về giải phẫu gan, các phương tiện và các thủ thuật,kỹ thuật hỗ trợ trong phẫu thuật cắt gan như kiểm soát chảy máu bằng cách kiểmsoát cuống gan, ứng dụng siêu âm trong phẫu thuật cắt gan của Makuuchi... đãgiúp làm giảm thiểu tỷ lệ tử vong do phẫu thuật59.

1.4.1.2. Vai trò của phẫu thuật cắt gan trong UTBMTBG

Phẫu thuật cắt gan là lựa chọn đầu tiên cho điều trị UTBMTBG giai đoạnsớm và rất sớm mà khơng có xơ gan, hay xơ gan cịn bù và khơng có tăng áp tĩnhmạch cửa, hoặc xơ gan Child A. Tỷ lệ sống cịn tồn bộ 5 năm sau cắt gan chiếmtỷ lệ khoảng 75% ở những bệnh nhân khơng có tăng áp tĩnh mạch cửa và bilirubinmáu bình thường3,60,61.

Hầu hết UTBMTBG phát triển trên nền xơ gan, chỉ khoảng 5-15% bệnhnhân UTBMTBG không kèm bệnh gan mạn62. Do đó, cần đánh giá kỹ chức nănggan trước khi tiến hành phẫu thuật cắt gan để đạt kết quả tốt.

Một yếu tố quan trọng để đánh giá có phù hợp với cắt gan hay khơng làđo thể tích gan cịn lại sau mổ (FLR - Future Liver Remnant). Ở BN không xơ

</div>Trang 38<div class="page_container" data-page="38">

gan với FLR > 30% có thể cắt gan lớn với nguy cơ biến chứng thấp, nhưng vớibệnh nhân xơ gan thì FLR > 40% nhằm hạn chế nguy cơ suy gan sau phẫu thuật61.Để xác định mức độ xơ gan từ đó đề xuất mức độ cắt bỏ gan phù hợp, hiện naytrước khi mổ thường dùng phân loại của Child-Pugh như sau:

Bảng 1.4: Phân loại xơ gan qua thang điểm Child-Pugh

Child – Pugh

Thang điểm

Với những tiến bộ gần đây về phẫu thuật cũng như hồi sức sau mổ, việccắt gan trở nên an toàn hơn ngay cả các trường hợp xơ gan. Tuy nhiên, vẫn chưacó sự đồng thuận về chỉ định trong phẫu thuật cắt gan. Mỗi nước hay mỗi khuvực có một số chỉ định cắt gan khác nhau dựa trên tình trạng bệnh của khu vựcđó. Để xác định chỉ định mổ cắt gan phù hợp, ngoài việc đánh giá mức độ xơ

</div>Trang 39<div class="page_container" data-page="39">

gan theo phân loại Child-Pugh còn cần phải đánh giá giai đoạn tiến triển củabệnh. Có nhiều phân loại đánh giá giai đoạn UTBMTBG, trong số đó phân loạicủa AJCC là một trong những phân loại phổ biến được nhiều nước sử dụng trongđó có Bộ Y tế Việt Nam.

Bảng 1.5: Phân giai đoạn TMN theo AJCC 7

Đối với các nước Châu Á, do là nơi có bệnh UTBMTBG phổ biến nênphẫu thuật được chỉ định rộng rãi hơn xét đến tình trạng u như:

- Nhật Bản cắt gan đối với khối u đơn độc bất kể kích thước và chưa cóxâm nhập mạch đại thể hay ≤ 3u với bất kể kích thước.

- Hồng Kơng đề nghị cắt gan cho các trường hợp u giai đoạn sớm (≤5 cm,≤3 u, khơng có xâm lấn tĩnh mạch trong gan) và giai đoạn trung gian (≤5 cm,

</div>Trang 40<div class="page_container" data-page="40">

hoặc >3 u hay có xâm lấn tĩnh mạch trong gan; hay >5 cm, 3 u, và khơng có xâmlấn tĩnh mạch trong gan)3.

Một số nghiên cứu cho thấy phẫu thuật cho kết quả tốt ngay cả u có kíchthước lớn hoặc u ở giai đoạn trung gian hay tiến triển68,69,70.

1.4.1.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến tái phát sau mổ cắt gan do UTBMTBG

Mặc dù là một phương pháp điều trị triệt để và kết quả tốt nhưng tỷ lệ táiphát sau cắt gan vẫn còn cao, khoảng 65-100% sau 5 năm37 và là nguyên nhânchính gây tử vong71.

Hầu hết tái phát xảy ra là do u di căn hay xuất hiện các u mới ở phần gancòn lại. Những yếu tố ảnh hưởng đến khả năng tái phát là các đặc điểm u (kíchthước u, số lượng u, u vệ tinh, khơng có hiện diện vỏ bao, hiện diện xâm nhậpmạch máu, độ biệt hóa u kém), các yếu tố phẫu thuật (phương pháp cắt gan, biênphẫu thuật, thời gian mổ, truyền máu trong mổ…) và các bệnh nền như xơ gan,viêm gan siêu vi37,72.

Phân loại tái phát

➢ Theo thời gian: Gồm tái phát sớm và tái phát muộn, nhưng vẫn chưa có

sự đồng thuận về các ngưỡng thời gian giữa các tác giả71. Nghiên cứu củaShimoda73 sử dụng ngưỡng 6 tháng, Yamamoto Y74 đưa ra ngưỡng tối ưu chotái phát sớm và muộn là 17 tháng, Poon RT75 chọn ngưỡng là 1 năm, Imamura76,Zhou77, Kim WJ78 chọn ngưỡng thời gian là 2 năm cho phân biệt tái phát sớm vàmuộn. Nhìn chung, ngưỡng thời gian cho tái phát sớm được báo cáo trong y vănthay đổi từ 6 tháng đến 2 năm72.

➢ Theo vị trí: Gồm tái phát trong gan và di căn ngồi gan. Trong đó tái phát

trong gan chiếm đa số (>80%) bao gồm sự xuất hiện các thương tổn tại gan,huyết khối tĩnh mạch cửa hay tĩnh mạch gan79.

</div>