(Luận án tiến sĩ) Nghiên Cứu Tác Dụng Chống Đái Tháo Đường Của Lá Cây Xấu Hổ (Mimosa Pudica L.) Trên Thực Nghiệm

<span class="text_page_counter">Trang 1</span><div class="page_container" data-page="1">

<b>BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO T¾O B Y T VIịN DC LIịU </b>

<b>NCS. PHắM THị LAN </b>

<b>NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG </b>

<b>CHỐNG ĐÁI THÁO ĐƯỜNG CỦA </b>

<b>LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HàC </b>

<b>HÀ NỘI - 2024 </b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 2</span><div class="page_container" data-page="2">

<b>BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO T¾O BỘ Y T VIịN DC LIịU </b>

<b>NCS. PHắM THị LAN </b>

<b>NGHIấN CỨU TÁC DỤNG </b>

<b>CHỐNG ĐÁI THÁO ĐƯỜNG CỦA </b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 3</span><div class="page_container" data-page="3">

<b>LàI CAM ĐOAN </b>

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cąu căa riêng tôi d°ãi să

<b>Hằng. </b>

Tác giÁ luÃn án

<b>Ph¿m Thị Lan </b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 4</span><div class="page_container" data-page="4">

<b>LàI CÀM ¡N </b>

Để hồn thành ln án này, tơi đã nhÃn đ°ÿc să giúp đỡ tÃn tình căa q thầy cơ, b¿n bè đéng nghiáp và các nhà khoa hãc thuác lĩnh văc y d°ÿc, să ăng há, đáng viên căa gia đình, b¿n bè và ng°åi thân.

Tr°ãc hÁt, tơi xin bày tå lịng kính trãng và biÁt ¢n sâu sÅc nhÃt đÁn:

<i><b>PGS.TS. Bùi Thanh Tùng </b></i>và <i><b>PGS. TS. Ph¿m Thị Nguyệt Hằng, nhāng </b></i>

ng°åi thầy đã tÃn tình dìu dÅt, chß bÁo, giúp đỡ và đáng viên tơi hồn thành ln án này.

<i><b>Tơi xin trân trãng cÁm ¢n Ban Giám đốc Viện Dược liệu; Khoa Dược lý- </b></i>

<i><b>Sinh hóa ; Khoa Hóa Thực vật Viện Dược liệu; Phòng QuÁn lý Khoa học, Ban lãnh đ¿o và các thầy cô trong Khoa Dược- Trường Đ¿i học Kinh doanh và Công nghệ Hà Nội đã t¿o điÃu kián thuÃn lÿi cho tụi trong suỗt thồi gian hóc </b></i>

tp v nghiờn cu.

<i><b>Tôi xin gÿi låi cÁm ¢n chân thành tãi: GS. Sun Youn Kim, Đ¿i Học </b></i>

<i><b>Gachon, Hàn Quốc đã giúp đỡ rÃt nhiÃu trong các thí nghiám căa luÃn án. </b></i>

<i><b>Tôi xin gÿi låi cÁm ¢n tãi tÃp thể Phòng Khoa học và Đào t¿o cùng các </b></i>

<i><b>Y Dược, Đ¿i học Quốc gia đã hÁt lũng giỳp tụi trong suỗt thồi gian tụi thc </b></i>

hiỏn lun ỏn.

Cuỗi cựng, tụi xin gi lồi cm ¢n sâu sÅc tãi gia đình, b¿n bè ng°åi thân và đéng nghiáp căa tôi, nhāng ng°åi luôn sát cánh bên tơi, sẻ chia nhāng lúc khó khn nhÃt, ăng há, đáng viên và hß trÿ mãi mÁt để tơi hoàn thành luÃn án này.

</div><span class="text_page_counter">Trang 5</span><div class="page_container" data-page="5">

<b>MĀC LĀC </b>

DANH MĀC CÁC CHĀ VIÀT TÄT DANH MĀC CÁC BÀNG

1.1.2. Nguyên nhân và c¢ chÁ bánh sinh bánh T tớp 2 ... 4

1.2. Mỏt sỗ ớch phõn tÿ trong điÃu trá đái tháo đ°ång típ 2 ... 9

1.2.1. 5'- Adenosin monophosphat-activated protein kinase (AMPK)... 9

1.2.2. Alpha-glucosidase (α-glucosidase) ... 9

1.2.3. Protein tyrosin phosphatase 1B (PTP-1B) ... 10

1.2.4. Advanced glycation end products (AGEs) ... 11

1.2.5. Methyl glyoxal và să hình thành các AGEs ... 12

1.3. Các biÁn chąng căa bánh ĐTĐ ... 16

1.3.1. Các biÁn chąng cÃp tính: ... 16

1.3.2. BiÁn chąng thÃn do đái tháo đ°ång ... 16

1.3.3. Các biÁn chąng khác căa đái tháo đ°ång ... 17

1.4. Cỏc nhúm thuỗc dựng trong iu trỏ T ... 18

1.4.1. Insulin ... 18

1.4.2. Cỏc thuỗc lm tng tit insulin ... 20

1.4.3. Cỏc thuỗc lm tng nhy cm ca t bo ớch vói insulin: ... 22

1.4.4. Thuỗc ąc chÁ enzym alpha- glucosidase ... 23

1.4.5. ChÃt ąc chÁ đéng vÃn chuyển natri-glucose 2 (SGLT-2i) ... 24

1.4.6. Cỏc thuỗc iu trỏ ỏi thỏo ồng khỏc ... 24

1.5. Mỏt sỗ mụ hỡnh gõy micrT tớp 2 thc nghiám trên đáng vÃt ... 25

1.5.1. Mơ hình streptozotocin/ alloxan ... 26

1.5.2. Mơ hình n chÁ đá n giàu chÃt béo ... 27

1.5.3. Mơ hình kÁt hÿp chÁ đá n giàu chÃt béo và STZ. ... 27

1.5.4. Mơ hình gây ĐTĐ típ 2 bằng ph°¢ng pháp biÁn đëi gen ... 28

1.5.5. Mơ hình ĐTĐ típ 2 nguyên phát: ... 28

1.6. Tëng quan và nghiên cąu in silico ... 28

1.6.1. Docking phân tÿ (Molecular docking) ... 29

1.6.2. Mô phång đáng lăc hãc phân t ... 31

1.6.3. Sng lóc cỏc hp cht giỗng thuỗc ... 32

1.6.4. D oỏn ADMET ... 32

1.7. Tëng quan và cây XÃu hë ... 33

1.7.1. Vá trí phân lo¿i: ... 33

1.7.2. ĐÁc điểm thăc vÃt v phõn bỗ ... 33

1.7.3. Thnh phn húa hóc ... 34

1.7.4. Tác dāng d°ÿc lý ... 36

</div><span class="text_page_counter">Trang 6</span><div class="page_container" data-page="6">

Ch°¢ng 2. NGUYÊN LIàU, PH¯¡NG TIàN VÀ PH¯¡NG PHÁP NGHIÊN

CĄU ... 39

2.1. Nguyên liáu dùng trong nghiên cąu ... 39

2.1.1. D°ÿc liỏu nghiờn cu ... 39

2.1.2. ỗi tng nghiờn cu ... 39

2.1.3. ThiÁt kÁ liÃu thÿ cho mÁu nghiên cąu ... 39

2.1.4. Đáng vÃt thí nghiám ... 39

2.1.5. Húa cht, thuỗc th ... 40

2.1.6. Trang thit bá, ph°¢ng tián, dāng cā ... 41

2.1.7. Đáa điểm nghiên cąu... 43

2.2. Nái dung nghiên cąu: ... 43

2.3. Ph°¢ng phap nghiên cąu ... 45

2.3.1. Ph°¢ng pháp thÿ nghiám dung n¿p glucose ... 45

2.3.2. Ph°¢ng pháp đánh giá các tác dāng căa phân đo¿n có tác dng tỗt nht trờn mụ hỡnh chuỏt bá gây ĐTĐ kiểu típ 2 do chÁ đá n giàu chÃt béo và streptozotocin ... 47

2.3.3. Nghiên cąu tác dāng ąc chÁ enzym α- glucosidase và PTP-1B căa hÿp chÃt chính phân lÃp đ°ÿc tć cây XÃu hë (Mimosa pudica L.) trên mơ hình in silico ... 56

2.3.4. Nghiên cąu tác dāng ąc chÁ enzym α- glucosidase và PTP-1B căa hÿp chÃt chính phân lÃp đ°ÿc tć cây XÃu hë (Mimosa pudica L.) in vitro ... 59

2.3.5. Tác dāng ąc chÁ căa phân đo¿n EtOAc và hai hÿp chÃt ỗi vói ỏc tớnh glucose trờn dũng t bo HUVECs ... 60

2.3.6. Ph°¢ng pháp đánh giá tác dāng ąc chÁ să hình thành AGEs do MGO gây ra ... 62

2.3.7. Ph°¢ng pháp đánh giá tác dāng căa phân đo¿n cao chiÁt EtOAc và hai hp cht ỗi vói th nghiỏm MGO-AGEs breaker (phỏ v MGO-AGEs) ... 64

2.4. X lý sỗ liỏu ... 64

Ch°¢ng 3. KÀT QUÀ NGHIÊN CĄU ... 66

3.1. Đánh giá tác dāng h¿ đ°ång huyt v mỏt sỗ tỏc dng liờn quan đÁn đái tháo đ°ång căa cao chiÁt lá cây XÃu hë trên thăc nghiám. ... 66

3.1.1. KÁt quÁ đánh giá tác dāng h¿ glucose huyÁt căa cao toàn phần (MP) và các cao phân đo¿n theo ph°¢ng pháp dung n¿p glucose ồng uỗng (OGTT) trờn chuỏt bình th°ång ... 66

3.1.2. KÁt quÁ đánh giá tác dāng căa phân đo¿n EtOAc cao chiÁt lá cây XÃu hë trên mơ hình cht bá gây ĐTĐ típ 2 do chÁ đá n giàu chÃt bộo v streptozotocin. ... 68

3.1.2.1. nh hỗng căa phân đo¿n EtOAc cao chiÁt lá cây XÃu hë lờn nộng ỏ glucose mỏu ... 68

3.1.2.2. nh hỗng căa phân đo¿n EtOAc cao chiÁt lá cây XÃu hë lên néng đá lipid máu ... 69

</div><span class="text_page_counter">Trang 7</span><div class="page_container" data-page="7">

3.1.2.3. nh hỗng ca phõn đo¿n EtOAc căa cao chiÁt lá cây XÃu hë lên

3.2.2.3. ỏnh giỏ kh nng giỗng thuỗc theo quy tc Lipinski ... 87

3.2.2.4. Phõn tớch cỏc thụng sỗ dc đáng hãc (ADMET) căa hai hÿp chÃt ... 87

3.2.3. KÁt quÁ đáng lăc hãc phân tÿ ... 89

3.2.4. KÁt quÁ đánh giá tác dāng bÁo vá căa phân on EtOAc v hai hp cht ỗi vói ỏc tính methylglyoxal (MGO) ... 92

4.1.2. VÃ kÁt quÁ tác dāng và c¢ chÁ tac dụng căa phân đo¿n EtOAc trên mơ hình gây bánh ĐTĐ típ 2 trên cht ... 101

4.2. VÃ c¢ chÁ tác dng chỗng ỏi thỏo ồng căa cao chiÁt và hai hÿp chÃt chiÁt xuÃt tć lá cây XÃu hë in vitro và in silico ... 109

4.2.1. VÃ c¢ chÁ tác dāng ąc chÁ hai enzym α-glucosidase và PTP-1B căa hai hÿp chÃt acid protocatechuic và acid syringic ... 109

4.2.2. VÃ tác dāng và c¢ chÁ tác dāng bÁo vá tÁ bào khi néng đá đ°ång huyÁt tng cao căa phân đo¿n EtOAc và hai hÿp chÃt theo c¢ chÁ giÁm tác dāng đác tính căa MGO ... 111

4.3. Bàn luÃn chung và tác dāng d°ÿc lý theo h°ãng điÃu trá bánh đái tháo đ°ång căa cây XÃu hë ... 113

4.4. Đóng góp mãi căa luÃn án ... 116

KÀT LUÂN ... 118

</div><span class="text_page_counter">Trang 8</span><div class="page_container" data-page="8">

KIÀN NGHà ... 121

TÀI LIàU THAM KHÀO

EtOAc.

</div><span class="text_page_counter">Trang 9</span><div class="page_container" data-page="9">

5'-monophosphate-activated protein kinase

Protein kinase ho¿t hóa Adenosin 5'-monophosphat

Glyoxalase 1; Glyoxalase 2

glucagon

</div><span class="text_page_counter">Trang 10</span><div class="page_container" data-page="10">

19 HBA Hydrogen bond acceptor Nhóm nhÃn liên kÁt hydro

virus infection and acquired immunodeficiency

Liờn on T quỗc t

chit lỏ cây XÃu hë

chiÁt lá cây XÃu hë

chiÁt lá cây XÃu hë

chiÁt lá cây XÃu hë

</div><span class="text_page_counter">Trang 11</span><div class="page_container" data-page="11">

retinopathy không tng sinh

fluoride

Phenylmethylsulfonyl fluorid

proliferator-activated receptor ´

Thā thể kích ho¿t tng sinh peroxisom ´

Factor-alpha

</div><span class="text_page_counter">Trang 12</span><div class="page_container" data-page="12">

BÁng 3.7. KÁt quÁ phân tích quy tÅc Lipinski 5 căa 2 hÿp chÃt ... 87

BÁng 3.8. KÁt quÁ dă đoán ADMET ... 88

</div><span class="text_page_counter">Trang 13</span><div class="page_container" data-page="13">

DANH MĀC CÁC HÌNH

Hinh 1.1. Con đ°ång truyÃn tin nái bào căa insulin... 6

Hinh 1.2. C¢ chÁ phân tÿ căa tính kháng insulin ... 7

Hinh 1.3. Să hình thành MGO và AGEs trong bánh ĐTĐ típ 2 ... 15

Hinh 2.1. S¢ đé chung và các nái dung nghiên cąu ... 44

Hinh 2.2. S¢ đé thí nghiám dung n¿p glucose ồng uỗng vói cao tởng v cỏc phõn on cao chiÁt lá cây XÃu hë ... 46

Hinh 2.3. ThiÁt kÁ thí nghiám đánh giá tác dāng căa các mÁu nghiên cu cú tỏc dng tỗt nht trờn chuỏt bỏ gõy T tớp 2 bỗi STZ ... 49

Hinh 2.4. Nguyên lý căa ph°¢ng pháp MTT ... 61

Hinh 3.1. Ành hỗng ca phõn on EtOAc cao chit lỏ cõy Xu hở lờn nộng ỏ glucose mỏu ỗ chuỏt ... 68

Hinh 3.2 nh hỗng ca phõn đo¿n EtOAc căa cao chiÁt lá cây XÃu hë lên microalbumin niỏu ngy th 60 ... 70

Hinh 3.3. nh hỗng căa phân đo¿n EtOAc cao chiÁt lá cây XÃu hë lên néng đá TNF –α trên mô thÃn chuát ngày th 60 ... 73

Hỡnh 3.4. nh hỗng ca phõn on EtOAc cao chiÁt lá cây XÃu hë lên néng đá IL-1³ trên mô thÃn chuát ngày thą 60 ... 74

Hinh 3.5. nh hỗng ca phõn on EtOAc cao chit lá cây XÃu hë lên quá trình peroxy húa lipid ngy th 60 ... 75

Hinh 3.6. nh hỗng căa phân đo¿n EtOAc cao chiÁt lá cây XÃu hë lên néng đá SOD ngày thą 60 ... 76

Hinh 3.7. nh hỗng ca phõn on EtOAc cao chit lỏ cõy XÃu hë lên néng đá CAT ngày thą 60 ... 77

Hinh 3.8. nh hỗng ca phõn on EtOAc cao chit lá cây XÃu hë lên néng đá GPx ngày thą 60... 78

Hinh 3.9. Hình Ánh đ¿i dián vi thể thÃn chuát nhóm th°ång (HE x 400) ... 80

Hinh 3.10. Hình Ánh đ¿i dián vi thể thÃn cht nhóm chąng bánh (HE x 400) . 80Hinh 3.11. Hình Ánh đ¿i dián vi thể thÃn chuát nhóm đ°ÿc điÃu trá vãi glyclazid 5 mg/kg (HE x 400) ngày thą 60. ... 81

</div><span class="text_page_counter">Trang 14</span><div class="page_container" data-page="14">

Hinh 3.12. Hình Ánh đ¿i dián vi thể thÃn chuát nhóm đ°ÿc điÃu trá vãi cao chiÁt

chúng. ... 85

phąc hÿp PTP-1B- acid protocatechuic (B) trong 600ps mô phång đáng lăc hãc phân tÿ. ... 90

hÿp PTP-1B- acid syringic (B) trong 600ps mô phång đáng lăc hãc phân tÿ. .. 91

đo¿n EtOAc và hai hÿp chÃt và aminoguanidin trong hai tr°ång hÿp có và khơng có MGO... 93

bằng căa các mÁu thÿ ... 94

sỗ lng amin t do sinh ra sau phn ąng MGO-BSA. ... 96

hë trong hß trÿ điÃu trá bánh ĐTĐ ... 114

</div><span class="text_page_counter">Trang 15</span><div class="page_container" data-page="15">

ĐÀT VÂN ĐÂ

Đái thỏo ồng (T) l mỏt rỗi lon chuyn húa mn tính vãi tỷ lá mÅc bánh đang gia tng nhanh chúng trong nhng nm gn õy, c trng bỗi lng đ°ång huyÁt tng cao dÁn đÁn suy giÁm nghiêm trãng chąc nng tim m¿ch, mÅt, thÃn và thần kinh. Bánh ĐTĐ típ 2 là do să đà kháng vãi insulin hoÁc thiÁu insulin do tÁ bào ³ tuyÁn tāy tiÁt ra không đă hoÁc kÁt hÿp cÁ hai [1]. Theo dā liáu gần đây nhÃt căa Liên đoàn Đái tháo đ°ång ThÁ giãi (International Diabetes

2021. Con sỗ ny d kin s tng lờn 643 triáu vào nm 2030 và 783 triáu vào nm 2045 [2]. H¢n nāa, °ãc tính có khng 240 triáu ng°åi mÅc bánh đái tháo đ°ång hián ch°a đ°ÿc ch¿n đoán. T¿i Viát Nam, kÁt quÁ điÃu tra căa Bá Y tÁ nm 2021 cho thÃy tỷ lá mÅc đái thỏo ồng ỗ ngồi trỗng thnh óc tớnh l 7,1%, t°¢ng đ°¢ng vãi khoÁng gần 5 triáu ng°åi đang mÅc bỏnh ỏi thỏo ồng. Trong ú, sỗ ó c chn oỏn chò chim khong 35% v sỗ ang c qun lý, iu trỏ ti cỏc c sỗ y t chim 23,3%. Theo d bỏo, sỗ mc ỏi tháo đ°ång căa Viát Nam cũng nh° toàn thÁ giãi s¿ tiÁp tāc tng nhanh trong nhāng nm tãi [3]. Hiỏn nay cú mỏt sỗ nhúm thuỗc iu trỏ T nhng hiỏu qu cũn hn ch, cỏc thuỗc hu nh khơng có tác dāng h¿ glucose hut lâu dài kể c khi ó dựng phỗi hp, hiáu quÁ ngn ngća biÁn chąng thÃp, còn nhiÃu tác dng khụng mong muỗn, mỏt sỗ thuỗc gõy tng cân, gây h¿ đ°ång huyÁt quá mąc, buén nôn, nôn, tiờu chy& Do vy, nghiờn cu cỏc thuỗc iu trỏ ĐTĐ hiáu quÁ và ít tác dāng phā là rÃt cần thiÁt.

T¿i các n°ãc có nÃn y hãc cë truyÃn phát triển nh° Viát Nam, bên c¿nh các ph°¢ng phỏp y hóc hiỏn i, cỏc bi thuỗc, vỏ thuỗc đang đ°ÿc nghiên cąu ngày càng sâu để góp phần điÃu trá các bánh, trong đó có bánh đái tháo ồng.

chng minh s bỏ l cú tỏc dng chỗng viêm, an thần, giÁm đ°ång huyÁt và có thể có tác dāng trong điÃu trá bánh đái tháo đ°ång. Nguén cung cÃp nguyên liáu

</div><span class="text_page_counter">Trang 16</span><div class="page_container" data-page="16">

và cây XÃu hë rÃt tiÃm nng. Viác phát triển các d°ÿc liỏu thnh thuỗc hoc cỏc sn phm bo vỏ sc khồe theo hóng chỗng ỏi thỏo ồng ang rt cn thiÁt. Các nghiên cąu và thành phần hóa hãc cho thÃy cây XÃu hë chąa các nhóm hÿp chÃt nh° alkaloid, terpenoid, glycoprotein, crocetin dimethyl ester, phytosterol, glycosid, flavonoid, quinon, hÿp chÃt phenolic, saponin, coumarin và tanin [4].

các hÿp chÃt có tác dāng ąc chÁ α-glucosidase nh°: stigmasterol; quercetin;

<i>nghiên cąu toàn dián bao gém cÁ in silico, in vitro và in vivo và tác dāng và c¢ </i>

chÁ tác dāng hß trÿ điÃu trá bánh đái tháo đ°ång căa cây XÃu hë. Do đó, nghiên cąu làm sáng tå tác dāng và c¢ chÁ tác dāng h¿ đ°ång huyÁt căa cao phân đo¿n

<i>và các hÿp chÃt căa cây XÃu hë (Mimosa pudica L.) trên bánh đái tháo đ°ång là </i>

rÃt cần thiÁt. Do đó, nghiên cąu này tÃp trung đánh giá tác dng h ồng huyt, chỗng viờm, h lipid máu, cÁi thián biÁn chąng tën th°¢ng thÃn v s bỏ c ch tỏc dng chỗng ỏi thỏo đ°ång căa cao chiÁt lá cây XÃu hë. Các kÁt quÁ nghiên cąu căa luÃn án s¿ góp phần vào cung cp c sỗ d liỏu khoa hóc v tỏc dāng d°ÿc lý căa cây XÃu hë có tác dāng điÃu trá bánh đái tháo đ°ång, tć đó đà xuÃt kh nng ng dng theo hóng lm thuỗc iu trỏ bánh đái tháo đ°ång căa

Do vÃy, luÃn án <Nghiên cu tỏc dng chỗng ỏi thỏo ồng ca lá cây

<i><b>XÃu hë (Mimosa pudica L.) trên thăc nghiám.= đ°ÿc tiÁn hành nhằm māc tiêu: </b></i>

1. Đánh giá tác dng h ồng huyt v mỏt sỗ tỏc dng liờn quan đÁn đái tháo đ°ång căa cao chiÁt lá cây XÃu hë trên thăc nghiám.

2. Đánh giá c¢ chÁ tỏc dng chỗng ỏi thỏo ồng ca cao chit v hai

<i>hÿp chÃt chiÁt xuÃt tć lá cây XÃu hë in vitro và in silico. </i>

</div><span class="text_page_counter">Trang 17</span><div class="page_container" data-page="17">

<b>Chư¢ng 1. TêNG QUAN 1.1. Tổng quan về bệnh đái tháo đưáng </b>

Bánh đái tháo đ°ång (T) l bỏnh rỗi lon chuyển hố khơng đéng nhÃt, có đÁc điểm tng đ°ång huyÁt do khiÁm khuyÁt và tiÁt insulin, v tỏc ỏng

nhng rỗi lon chuyn hoỏ carbohydrat, protein, lipid, gõy tởn thÂng ỗ nhiu c quan khỏc nhau, c biỏt ỗ tim v mch mỏu, thn, mt, thần kinh [6].

<i><b>1.1.1. Phân lo¿i ĐTĐ </b></i>

<i>Đái tháo đường típ 1 </i>

ĐTĐ típ 1 do tÁ bào ³ bá phá hăy nên bánh nhân khơng cịn hc cịn rÃt ít

hāt insulin, tng glucagon trong máu, không điÃu trá s¿ bá nhißm toan ceton. Bánh cú th xy ra ỗ mói la tuởi nhng ch yu ỗ tr em v thanh thiu niờn. Bỏnh nhõn cần insulin để ën đánh glucose huyÁt.

<i>Đái tháo đường típ 2 </i>

ĐTĐ típ 2 tr°ãc kia đ°ÿc gãi là ĐTĐ căa ng°åi lãn tuëi hay ĐTĐ không phā thuác insulin, chiÁm 90-95% các tr°ång hÿp ĐTĐ. Thể bánh ny bao gộm nhng ngồi cú thiu insulin tÂng ỗi cùng vãi đà kháng insulin.

Bánh nhân khơng có să phá hăy tÁ bào beta do tă mißn, khơng có khỏng th t miòn trong mỏu. a sỗ bỏnh nhõn có béo phì hc thća cân và/hc béo phì vùng bāng vãi vịng eo to. Béo phì nhÃt là béo phì vùng bāng có liên quan vãi tng acid béo trong mỏu, mụ m cng tit ra mỏt sỗ hormon lm gim tỏc dng ca insulin ỗ cỏc c quan đích nh° gan, tÁ bào mỡ, tÁ bào c¢ (đà kháng insulin t¿i các c¢ quan đích). Do tình tr¿ng khỏng insulin, ỗ giai on u t

di hoc nÁng dần, tÁ bào ³ s¿ không tiÁt đă insulin và ĐTĐ típ 2 lâm sàng s¿ xuÃt hián.

</div><span class="text_page_counter">Trang 18</span><div class="page_container" data-page="18">

<b>BÁng 1.1. Nguyên nhân ĐTĐ nguyên phát [4] </b>

TiÃn sÿ gia đình ĐÁc tính dân tác

n nhiÃu, ít tÃp lun thể dāc Nhißm đác

hố/suy yÁu dần GiÁm receptor insulin

<i>Đái tháo đường thai kỳ </i>

ĐTĐ đ°ÿc ch¿n đoán trong 3 tháng giāa thai k hoc 3 thỏng cuỗi ca thai k và khơng có bằng chąng và ĐTĐ típ 1, típ 2 tr°ãc đó.

<i>Thể bệnh chuyên biệt của ĐTĐ </i>

Thể chuyên biát căa ĐTĐ hay ĐTĐ thą phát do các nguyên nhân khác, nh° ĐTĐ s¢ sinh hoÁc ĐTĐ do sÿ dāng thuỗc v hoỏ cht nh sÿ dāng glucocorticoid, điÃu trá HIV/AIDS hoÁc sau cÃy ghép mô&[6, 7].

<i><b>1.1.2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh bệnh ĐTĐ típ 2 1.1.2.1. Nguyên nhân </b></i>

ĐÁc điểm lãn nhÃt trong sinh lý bánh căa đái tháo đ°ång típ 2 là có să t°¢ng tác giāa u tỗ gen v mụi trồng.

</div><span class="text_page_counter">Trang 19</span><div class="page_container" data-page="19">

- Tuëi thã ngày càng tng, nguy c¢ mÅc bánh càng cao: õy l yu tỗ khụng thể can thiáp đ°ÿc.

<i><b>1.1.2.2. Cơ chế bệnh sinh bệnh T tớp 2 </b></i>

thồng thy ỗ ngồi ỏi thỏo ồng típ 2 có kháng insulin. Tng insulin máu, kháng insulin cũn gp ỗ ngồi tin ỏi thỏo ồng, tng huyt áp vơ cn, ng°åi mÅc hái chąng chuyển hố. Ng°åi đái tháo đ°ång típ 2 bên c¿nh kháng insulin cịn có thiÁu insulin-đÁc biát khi l°ÿng glucose huyÁt t°¢ng khi đói trên 10,0

bánh ĐTĐ.

<i><b>1.1.2.2.1. Cơ chế tác dụng của insulin </b></i>

Insulin là mát peptid 51 acid amin, c sn xut v tit ra bỗi cỏc tÁ bào đÁo tāy. Nó bao gém hai chußi polypeptid, A và B, gém 21 và 30 acid amin t°¢ng ąng, c nỗi vói nhau bng cu nỗi disulfit. Hot ỏng sinh hãc căa insulin bÅt đầu khi nó liên kÁt vãi thā thể. BÁn thân thā thể căa insulin (insulin

trí gÅn insulin nằm ç mÁt ngoài căa màng plasma. Tiểu đ¢n vá ³ xuyên qua màng vãi miÃn tyrosin kinase nái bào c kớch hot bỗi quỏ trỡnh phosphoryl húa. Insulin liờn kÁt vãi tiểu đ¢n vá α căa thā thể và kích ho¿t ho¿t đáng tyrosin

insulin. Kinase này l¿i ho¿t hóa tiÁp nhiÃu protein kinase khác bằng phÁn ąng phosphoryl húa cỏc gỗc tyrosin c hiỏu. Cuỗi cùng nhāng enzym này có thể phosphoryl hóa mát nhóm các phân tÿ c¢ chÃt nái bào điển hình nh° là thā thể insulin nÃn (insulin receptor substrate -IRS). Quá trình phosphoryl hóa có thể kích ho¿t con đ°ång tín hiáu phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K)/AKT, còn đ°ÿc gãi là protein kinase B (PKB), cháu trách nhiám cho hầu hÁt các ho¿t đáng trao đëi chÃt nh° thúc đ¿y să chuyển vá căa protein vÃn chuyển glucose, glycogen, tëng hÿp lipid, protein và kiểm sốt q trình tân t¿o ồng ỗ gan [8].

</div><span class="text_page_counter">Trang 20</span><div class="page_container" data-page="20">

Cỏc protein IRS phosphoryl hóa liên kÁt vãi các tiểu đ¢n vá điÃu tiÁt

PI3K phosphoryl hóa phosphatidylinositol 4,5-biphosphat (PIP2) thành

tác q trình phosphoryl hóa protein c¢ chÃt AS160 kích thích să dách chuyển các chÃt vÃn chuyển glucose GLUT-4 tć các túi tÁ bào chÃt đÁn bà mÁt màng tÁ bào và do đó làm tăng să vÃn chuyển glucose phā thuác insulin vào tÁ bào (hình 1.1) [9].

<b>Hinh 1.1. Con đưáng truyền tin nội bào cÿa insulin [9] </b>

Insulin đ°ÿc tiÁt tć các tÁ bào ³ trong các o ty ch yu c iu hũa bỗi s xõm nhÃp glucose thơng qua chÃt vÃn chuyển căa nó. Glucose ngo¿i bào xâm nhÃp vào tÁ bào thông qua chÃt vÃn chuyển GLUT-2, glucose sau đó đ°ÿc chuyển hóa thơng qua quá trình đ°ång phân làm tăng tỷ lá ATP/ADP, điÃu này kích ho¿t viác đóng kênh K+ nh¿y cÁm vãi ATP trên màng plasma, làm giÁm

phóng insulin tć tÁ bào ³ [10].

</div><span class="text_page_counter">Trang 21</span><div class="page_container" data-page="21">

<i><b>1.1.2.2.2. Tính kháng insulin </b></i>

mỡ, tÁ bào c¢) khơng đáp ąng đúng vãi kích thích insulin bình th°ång căa ng°åi

nái bào bá ąc chÁ hiÁm khi là nguyên nhân cho tình trng khỏng insulin v T

hiỏn c hò tr bỗi cỏc yu tỗ mụi trồng nh cỏc cht dinh dng (c biỏt l

yu tỗ ú l nn tng trung tâm căa hián t°ÿng viêm mơ mãn tính và nhißm đác

đ°ång truyÃn tín hiáu insulin liên quan đÁn kháng insulin [11].

BÃt ho¿t IR thơng qua tăng ho¿t tính căa các enzym khÿ phosphoryl căa

khác trong viác suy giÁm tín hiáu insulin vì nó khÿ phosphoryl căa tyrosin trong IR và IRS do đó giÁm tính nh¿y cÁm căa insulin trên tÁ bào.

<b>inh 1.2.</b><i><b>C¢ chế phân tử cÿa tính kháng insulin </b></i>

</div><span class="text_page_counter">Trang 22</span><div class="page_container" data-page="22">

Các enzym làm giÁm tín hiáu PIP3 đ°ÿc biÁt nh° là các phosphatase thăy phân PIP3 thành PIP2. Bên c¿nh đó, să gia tăng phosphoryl hoá các phân tÿ

giÁm q trình phosphoryl hóa tyrosin căa IR, tăng thoái hố IRS do đó làm giÁm tác dāng và tăng kháng insulin.

BÃt ho¿t PIP3 thơng qua ąc chÁ tiểu đ¢n vá điÃu hoà ng°ÿc p85 nằm trên PI3K: să thể hián quá mąc d¿ng ho¿t đáng p100 trên PI3K hoÁc kích thích quá mąc Akt đÃu ąc chÁ p85 làm giÁm tỏc dng sinh hóc ca insulin. Cỏc nhõn tỗ dn n tỡnh trng khỏng insulin: cỏc yu tỗ quan tróng có thể dÁn đÁn tình tr¿ng kháng insulin là hàm l°ÿng acid béo tă do v°ÿt mąc, stress oxi hóa, các cytokin gây viêm nh° interleukin-1 beta (IL-1³), interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-

<i><b>1.1.2.2.3. Hiện tượng bù và rối lo¿n chức năng t bo beta </b></i>

C rỗi lon chc nang t bo ³ và kháng insulin đÃu dÁn đÁn tăng đ°ång huyÁt kéo dài đÁc tr°ng cho ĐTĐ típ 2. Tình tr¿ng kháng insulin làm giÁm tác dāng điÃu hịa chuyển hóa ca insulin ỗ cỏc mụ ớch, vói biu hiỏn rừ ràng nhÃt là să tăng đ°ång huyÁt. Khi néng đá đ°ång huyÁt cao s¿ kích thích tÁ bào ³ căa đÁo tāy tăng tiÁt insulin. Tăng sinh tÁ bào ³ và tăng insulin máu bù đÅp cho viác tăng dần khỏng insulin duy trỡ lng ồng ỗ mc bỡnh th°ång trong máu, sau mát thåi gian s¿ dÁn tãi s suy gim khỗi lng t bo . Rỗi lon chc nang t bo l yu tỗ quyt ỏnh quan tróng ỗi vói T tớp 2 c kt hp bỗi tỡnh trng khỏng insulin.

S tÂng tỏc gia rỗi lo¿n chąc năng tÁ bào ³ và kháng insulin vn rt phc tp. S khỗi u ca tang ồng huyt cú th kớch hot c rỗi lon chc

khỏng insulin. Vói rỗi lon chc nang t bo ³, să tiÁt insulin bá suy giÁm trong khi vãi tình tr¿ng kháng insulin, insulin vÁn có thể đ°ÿc tiÁt ra nh°ng biểu hián không nh¿y cÁm vãi insulin trong cỏc mụ ớch. Khi rỗi lon chc nang t bo ³ và tình tr¿ng kháng insulin trầm trãng h¢n, tăng đ°ång huyÁt s¿ khuÁch đ¿i dÁn đÁn tiÁn triển thành bỏnh T tớp 2. Mỗi quan hỏ gia khỏng insulin v rỗi lon

</div><span class="text_page_counter">Trang 23</span><div class="page_container" data-page="23">

chc nang t bào ³ chă yÁu phā thuác vào tr¿ng thái trao ởi cht c xỏc ỏnh bỗi nộng ỏ ồng huyt v insulin. C hai trng thỏi bỏnh lý nh hỗng lÁn nhau

insulin trong các tÁ bào ³ và tín hiáu insulin trong các tÁ bào nhÃn glucose s¿ duy

<b>1.2. Một số đích phân tử trong điều trị đái tháo đưáng típ 2 </b>

Bánh đái tháo đ°ång là mát bánh m¿n tính xÁy ra khi tun tāy khơng sÁn xt đă l°ÿng hc mơn - insulin để điÃu chònh lng ồng trong mỏu hoc khi c th khơng thể sÿ dāng hiáu q insulin mà nó t¿o ra (theo WHO). C¢ chÁ bánh sinh căa bánh ĐTĐ típ 2 gÅn liÃn vãi să đà kháng insulin hoÁc và suy giÁm chąc nng căa tÁ bào beta t¿i tuyn tu. Nhiu nguyờn nhõn ỗ cp ỏ phõn t dÁn đÁn tình tr¿ng trên đã đ°ÿc nghiên cąu nh° các đích tác dāng phân tÿ nhằm giÁi thích sâu v c ch, phỏt trin cỏc thuỗc s dng ráng rãi trong điÃu trá đái tháo đ°ång, có thể kể đÁn nh°: AMPK, α-glucosidase, PTP-1B...

<i><b>1.2.1. 5'- Adenosin monophosphat-activated protein kinase (AMPK) </b></i>

AMPK là mát phân tÿ cÁm thā nng l°ÿng tÁ bào (cellular energy sensor), t°¢ng tác vãi các tín hiáu liên quan tãi ho¿t đáng sinh lý, hormon và dinh d°ỡng căa tÁ bào để cân bằng să sÁn sinh adenosin triphosphat. AMPK điÃu hoà ho¿t đáng đéng hố nng l°ÿng thơng qua să phosphoryl hố căa nhiÃu c¢ chÃt khác nhau và tham gia vào hầu hÁt các con đ°ång chuyển hoá căa tÁ bào, đ°ÿc biÁt đÁn nh° mát đích phân tÿ cho các thuỗc iu trỏ ỏi thỏo ồng [13]. Metformin l loi thuỗc c s dng phở bin vói nhng hiỏu qu rõ ràng liên quan tãi chuyển hoá glucose và các biÁn chąng đái tháo đ°ång. C¢ chÁ tác dāng căa metformin qua cÁ hai con đ°ång phā thuác AMPK và không phā thuác AMPK dăa trên să ąc chÁ quá trình hơ hÃp t¿i ti thể, cũng có thể bao gém ąc chÁ glycerophosphat dehydrogenase và quá trình liên quan tãi lysosom [14].

<i><b>1.2.2. Alpha-glucosidase (α-glucosidase) </b></i>

Các enzym chuyển hố carbohydrat t¿i rt non có khÁ nng phân ct cỏc chuòi polysaccharid thnh cỏc monosaccharid Ân gin cú th hp thu c. Trong sỗ ú, cỏc enzym α-glucosidase đóng vai trị quan trãng trong viác phá vỡ

</div><span class="text_page_counter">Trang 24</span><div class="page_container" data-page="24">

liờn kt glucopyranosid ỗ cỏc oligosaccharid và disaccharid để giÁi phóng các monosaccharid là d¿ng đ°ÿc hÃp thu vào c¢ thể, do đó các enzym này tham gia điÃu hoà l°ÿng glucose và să tng đ°ång huyÁt sau n. Să ąc chÁ ho¿t đáng căa α-glucosidase là mát māc tiêu cn bÁn trong viác nghiờn cu v phỏt trin nhiu loi thuỗc mói hiỏu q và ít đác tính h¢n. Các chÃt ąc chÁ α-glucosidase tham gia điÃu chßnh tình tr¿ng tng đ°ång hut mà không tác đáng trăc tiÁp lên să bài tiÁt insulin c bit n l cỏc thuỗc ồng uỗng làm giÁm đ°ång huyÁt thÁ há đầu tiên, có thể sÿ dāng theo ph°¢ng pháp đ¢n trá liáu hoÁc liáu pháp kÁt hÿp vãi insulin và cỏc thuỗc khỏc. Hiỏn ti sÿ dāng trong lâm sàng là các

nghách vãi α-glucosidase và ngn chÁn quá trình phân giÁi saccharid [15].

<i><b>1.2.3. Protein tyrosin phosphatase 1B (PTP-1B) </b></i>

nhāng c¢ chÁ quan trãng nhÃt liên quan tãi kim soỏt s sinh trỗng v biỏt hoỏ t bo cũng nh° điÃu chßnh các chąc nng căa tÁ bào. Đây là mát quá trình thuÃn nghách đ°ÿc chi phỗi bỗi cỏc hot đáng t°¢ng phÁn giāa protein tyrosin phosphatases (PTPs) cháu trách nhiám cho quá trình đà phosphoryl hố và

lách và thiÁu sót trong ho¿t đáng căa PTPs và PTKs gây ra să bÃt th°ång căa

đ°ång, các hái chąng viêm và ung th°. PTP-1B thuác nhóm các PTPs nái bào tham gia vào quá trình điÃu hồ ng°ÿc insulin (negative insulin regulation) và tÃp hÿp các tín hiáu liên quan tãi leptin (leptine signal system). Cā thể là PTP-1B xúc tác să phosphoryl hoỏ cỏc gỗc tyrosin (tyrosine residues) ca phc hỏ hot hoá thā thể insulin b (activated insulin receptor b subunit) và c¢ chÃt hình thành thā thể insulin 1 (insulin receptor substrat-1), do ú nh hỗng ỏng k n thồi gian và biên đá căa să đáp ąng giāa tÁ bào và insulin. Nhāng đánh giá tích căc và PTP-1B nh° mát đích tác dāng hiáu quÁ là tiÃn đà cho să nghiên cąu phát triển và sÁn xuÃt các thuỗc c ch chón lóc phõn t ny s dng trong điÃu trá đái tháo đ°ång và các bánh chuyển hoá liên quan [16].

</div><span class="text_page_counter">Trang 25</span><div class="page_container" data-page="25">

<i><b>1.2.4. Advanced glycation end products (AGEs) </b></i>

AGEs là tên gãi chung căa nhiÃu sÁn ph¿m hình thành tć các hÿp chÃt Amadori thông qua các phÁn ąng tách n°ãc, chuyển vá, ng°ng tā và oxy-hoá. Các hÿp chÃt Amadori tr°ãc đó là sÁn ph¿m căa q trình ng°ng tā khơng có să xúc tác căa enzym (a non-enzymatic condensation reaction) đ°ÿc biÁt đÁn là phÁn ąng Maillard giāa nhóm carbonyl căa đ°ång khÿ (ceton hoÁc aldehyd) và nhóm amin căa các phân tÿ protein, lipid và acid nucleic [17-19].

D°ãi điÃu kián là tng đ°ång huyÁt và/hoÁc stress oxy hoá, phÁn ąng Maillard bÅt đầu vãi să chuyển ởi ca cỏc phc gỗc Schiff linh đáng (reversible Schiff base adducts) thành các sÁn ph¿m tái cÃu trúc Amadori d¿ng liên kÁt cáng hoá trá ën đánh h¢n. Sau vài ngày tãi vài tuần, các sÁn ph¿m Amadori tiÁp tāc trÁi qua các phÁn ąng tái cÃu trúc để hình thành các nhóm chąc liên kÁt cht ch v trỗ thnh cỏc AGEs. S hỡnh thnh và tích luỹ các AGEs vÁn xÁy ra trong quá trình lão hố theo sinh lý bình th°ång, tuy nhiên s kiỏn ny diòn ra vói tỗc ỏ nhanh v mnh hÂn ỗ cỏc bỏnh nhõn mc ỏi thỏo ồng.

AGEs cũng gây ra tën th°¢ng t¿i các mơ liên quan trăc tiÁp tãi các biÁn chąng m¿n tính căa ỏi thỏo ồng. Mỏt sỗ nghiờn cu khỏc cho thy các AGEs có thể làm giÁm đáp ąng vãi insulin ç ngo¿i vi, tham gia viác phá huỷ các tÁ bào beta, kích thích sÁn sinh quá mąc các tÁ bào mißn dách và gây đác cho tÁ bào[20].

Să hình thành MGO là kÁt quÁ căa să duy trì néng đá glucose cao trong

hián néng đá cao căa MGO và AGEs hình thành tć MGO. NhiÃu nghiên cąu tiÁp theo nhÃn m¿nh tầm quan trãng căa MGO trong đái tháo đ°ång và các biÁn chąng liên quan [21].

Nhāng nghiên cu gn õy chò ra rng s tÂng tỏc gia AGEs và các thā thể căa AGEs (RAGE- receptor for AGE) làm phát sinh chi phÁn ąng stress oxy hố ç nhiÃu lo¿i tÁ bào gây ra tình tr¿ng viêm ç há thçng m¿ch máu, thúc đ¿y să ho¿t đáng căa các đ¿i thăc bào và tiểu cầu v hỡnh thnh huyt khỗi. AGEs làm tng să bám dính căa các tÁ bào mißn dách vãi các tÁ bào nái mô

</div><span class="text_page_counter">Trang 26</span><div class="page_container" data-page="26">

(endothelial cells) căa các vi m¿ch thông qua să ho¿t đáng căa các phân tÿ bám dính nái bào và să hình thành các gỗc t do.

S tớch lu ca AGEs ỗ cỏc t bào ngo¿i m¿ch t¿i võng m¿c (retinal pericytes) trong bánh đái tháo đ°ång Ánh hỗng ỏng k tói chc nng v thồi gian tộn t¿i căa lo¿i tÁ bào này. T°¢ng tác giāa AGEs v RAGE thỳc y s sn sinh cỏc gỗc t do dÁn tãi să chÁt theo chu trình căa các tÁ bào. AGEs cũng gây ra să kích thích các yu tỗ nhõn kappa B (nuclear factor-B,) v hot ỏng ca

RAGE t AGEs ỗ cp ỏ phõn t mRNA cng diòn ra ỗ cỏc t bo ngoi mch thụng qua s sn sinh cỏc gỗc t do nỏi bo. Vịng lÁp điÃu hồ này l¿i làm biÁn đëi các tín hiáu căa AGEs gây gia tng thêm nhāng đác tính lên tÁ bào [18].

Nhāng đác tính này do AGEs gây ra cũng đ°ÿc tìm thÃy trên các lo¿i tÁ bào khác nh° tÁ bào beta tuyÁn tuỵ, tÁ bào nái mô và tÁ bào gian mao m¿ch t¿i cầu thÃn (mesangial cells),&[18, 19].

<i><b>1.2.5. Methyl glyoxal và sự hình thành các AGEs </b></i>

Methyl glyoxal (MGO), mát chÃt chuyển hoá ho¿t ỏng mnh (highly

ó cp ỗ phần trên, să duy trì néng đá cao căa glucose là nguyên nhân quan trãng nhÃt trong phÁn ąng phi enzym gÅn kÁt cáng hóa trá căa đ°ång vãi protein hoÁc lipid (glycation) t¿o ra các sÁn ph¿m chąa nhóm chąc dá thể (heterogenous group) đã đ°ÿc biÁt đÁn là AGEs. Tuy nhiên, glucose chß là nhāng phân tÿ đ°ång ho¿t đáng rÃt yÁu, thăc tÁ thì să hình thành các AGEs chă yÁu đÁn tć nhiÃu sÁn ph¿m chuyển hoá căa glucose và MGO là mát tiÃn chÃt chă yÁu (precursor) để t¿o thành các AGEs [19].

MGO đ°ÿc chuyển hoá chă yÁu tć quá trình thoái hoá phi enzym căa triose phosphat, glyceraldehyd-3-phosphat và dihydroxyaceton-phosphat. Ngồi ra, MGO cũng đ°ÿc hình thành tć să oxy hố căa aceton, q trình dá hoá căa threonin và să thoái hoá căa protein. Các phân tÿ này ho¿t đáng rÃt m¿nh và phần lãn phÁn ąng vãi arginin trên phân tÿ protein t¿o thành argpyrimidin,

</div><span class="text_page_counter">Trang 27</span><div class="page_container" data-page="27">

hydroimidazolon (MGO-derived hydroimidazolone, MG-H1, MG-H2, MG-H3)

thành tć MGO. Vì arginin xuÃt hián nhiÃu trong các chußi chąc nng căa protein nên các AGE này gây ra nhāng hÃu quÁ nghiêm trãng lên să ho¿t đáng căa tÁ bào. MGO cũng có thể t°¢ng tác vãi lysin để t¿o ra N(epsilon)carboxymethyl-lysin(CML) hoÁc N(epsilon) carboxy -ethyl-lysin(CEL) là các lo¿i AGEs khác. Các protein bá thay đëi cÃu trỳc bỗi MGO-Hs v MGO-H1 hot ỏng nh cỏc phỗi tÿ căa RAGE dÁn tãi să thiÁt lÃp các tín hiỏu v lm tng s biu hiỏn ca mỏt sỗ cytokin. Glyoxalase 1 (GLO1) và glyoxalase 2 (GLO2) là nhāng enzym quan trãng đóng vai trị ngn chÁn glycation thông qua viác xúc tác cho phÁn ąng chuyển đëi MGO thành D-lactat vãi sÁn ph¿m trung gian là S-D-lactoyglutathion. Să giÁm biểu hián căa GLO1 hoÁc suy giÁm ho¿t đáng căa

kiểm soát să hình thành quá mąc MGO [21-23].

<b>Những hậu quÁ do MGO biểu hiện trong đái tháo đưáng </b>

Să hình thành MGO là kÁt quÁ căa să duy trì néng đá glucose cao trong máu và các nghiên cąu đã chß ra rng ỗ c ỏi thỏo ồng tớp 1 v típ 2 đÃu biểu hián néng đá cao căa MGO và AGEs hình thành tć MGO. NhiÃu nghiên cąu tiÁp theo nhÃn m¿nh tầm quan trãng căa MGO trong đái tháo đ°ång và các biÁn chąng liên quan [21].

Mát nghiên cąu trên các bánh nhân mÅc đái tháo đ°ång có biÁn chąng thÃn chò ra mỗi tÂng quan theo chiÃu thuÃn căa néng đá MGO trong huyÁt t°¢ng và tß lá albumin/creatinin trong khi nhāng biÁn đëi và mąc lãc cầu thÃn l¿i t°¢ng quan nghách đÁo vãi néng ỏ MGO trong suỗt quỏ trỡnh theo dừi. Nộng ỏ MGO cng nh hỗng tói ỏ dy ca mng trong m¿ch máu và să tng lên căa áp lăc máu trong mch cho thy mỗi liờn hỏ gia MGO v cỏc bỏnh mch mỏu lón ỗ ỏi thỏo ồng. Mỗi liên há giāa các AGEs và các bánh và tim m¿ch cũng đ°ÿc chß ra dăa trên nhāng bằng chąng nghiên cąu và să mÃt chąc nng căa thÃn, tình tr¿ng viêm mąc đá nhẹ, thay đëi cÃu trúc và chąc nng màng trong m¿ch và tính mÃm dẻo căa m¿ch máu [24].

</div><span class="text_page_counter">Trang 28</span><div class="page_container" data-page="28">

Lãp nái mô m¿ch máu (endothelium) là lãp màng đ¢n mång t¿o thành tć các tÁ bào nái mô bao phă bà mÁt trong căa các m¿ch máu trong c¢ thể. ỉ điÃu kián sinh lý bình th°ång, lãp màng có vai trị làm giÁm tr°¢ng lăc m¿ch máu, điÃu hồ tính thÃm thành m¿ch, ngn cÁn să tÃp trung và bám dính căa tiểu cầu, h¿n chÁ hot ỏng ca hỏ thỗng ụng mỏu v thỳc y s ly gii fibrin. S rỗi lon chc nng ca lãp nái mô m¿ch máu trong bánh đái tháo đ°ång biu hiỏn ỗ nhng thay ởi trong iu ho vn m¿ch, să tng lên căa các chÃt oxi-hố, tình tr¿ng viêm và chąc nng rào chÅn căa màng.

MGO là mát tiÃn chÃt căa AGEs quan trãng trong các tÁ bào nái mô. Să tng ho¿t đáng căa enzym GLO1 ngn cÁn să hình thành căa các AGEs d¿ng CML và CEL d°ãi tình tr¿ng tng ồng huyt. Mỏt sỗ nghiờn cu cho thy viỏc s dng MGO ỗ chuỏt gõy ra nhng thay ởi t¿i các vi m¿ch t°¢ng tă khi mÅc đái tháo đ°ång nh° suy giÁm să co giãn căa m¿ch, suy thoái há m¿ch t¿i da do mÃt dần các tÁ bào nái mô và giÁm đá dày màng, să tng lên quá mąc căa

các superoxid hình thành các stress oxy hố mà cịn gây ra nhāng đác tính trên vÃt liáu di truyÃn (genotoxicity) căa các tÁ bào nái mơ và ho¿t hố să chÁt căa tÁ bào [21].

</div><span class="text_page_counter">Trang 29</span><div class="page_container" data-page="29">

<b>H</b><i><b>inh 1.3. Sự hình thành MGO và AGEs trong bệnh ĐTĐ típ 2 [21] </b></i>

Glucose

Glyceraldehyd 3- phosphat

-MGO

AGEs Đái tháo

đ°ång típ 2

D-lactat

MÃt chąc nng tÁ

Đ¿i thăc bào, tÁ bào mißn dách

Tình tr¿ng viêm

Stress oxy hố

Să chÁt theo chu trình căa tÁ bào

</div><span class="text_page_counter">Trang 30</span><div class="page_container" data-page="30">

<b>1.3. Các biến chāng cÿa bệnh ĐTĐ </b>

quan mÃt thiÁt đÁn quá trình phát sinh và tiÁn triển căa bánh. Và phân lo¿i biÁn chąng, có thể phân ra các biÁn chąng cÃp tính và m¿n tính.

<i><b>1.3.1. Các biến chứng cấp tính: </b></i>

+ Hơn mê nhißm toan ceton: l mỏt bin chng c trng bỗi nhng rỗi lo¿n nÁng nà trong chuyển hoá carbonhydrat, protein và lipid do thiÁu insulin, gây nên să nguy hiểm tąc thåi đÁn tính m¿ng ng°åi bánh nên cần phÁi đ°ÿc theo dõi t¿i các khoa điÃu trá tích căc.

+ H¿ glucose máu: nguyên nhân có thể do tng bài tiÁt insulin (chÃt có tác dāng ąc chÁ sÁn xuÃt glucose t¿i gan, kích thớch tiờu th glucose ỗ c võn v mụ m), tình tr¿ng giÁm tiÁp nhÃn thąc n hoÁc tng mąc ỏ luyỏn tp (lm tng s dng glucose ỗ c vân)

+ Hôn mê tng glucose máu khơng nhißm toan ceton: cú nhiu im giỗng vói hụn mờ nhißm toan ceton, khác biát chă yÁu là tng glucose mỏu, mt nóc v rỗi lon iỏn gii, cú th phân biát là khơng có thể ceton hc có rÃt ít trong n°ãc tiểu

+ Hơn mê nhißm toan lactic

Các biÁn chąng m¿n tính: đ°ÿc chia ra bánh m¿ch máu lãn và nhå hoÁc theo c¢ quan bá tën th°¢ng (VD: bánh thÃn do đái tháo đ°ång, bánh võng m¿c do đái tháo đ°ång, bánh thần kinh do đái tháo đ°ång&) [1, 6, 7].

<i><b>1.3.2. Biến chứng thận do đái tháo đường </b></i>

Bánh thÃn do đái tháo đ°ång xuÃt hiỏn ỗ 20-40% bỏnh nhõn bỏ ỏi thỏo ồng [25]. Bánh thÃn do ĐTĐ th°ång xuÃt hián sau khong 10 nm ỗ bỏnh

<b>nhõn T tớp 1 nhng cú th xy ra ỗ ngay thồi im chn đốn ĐTĐ típ 2 [26]. </b>

Bánh thÃn do đái tháo ồng l mỏt hỏi chng lõm sng c trng bỗi să xuÃt hián căa albumin niáu vi l°ÿng dai dẳng đéng thåi vãi đái tháo đ°ång phā

</div><span class="text_page_counter">Trang 31</span><div class="page_container" data-page="31">

thuác hoÁc không phā thuác insulin. Ban đầu, bánh nhõn cú biu hiỏn tng tỗc ỏ lóc cu thn (GFR) gần gÃp đơi giá trá bình th°ång và thßnh thoÁng xuÃt hián albumin niáu vi l°ÿng. Nhāng dÃu hiáu này có thể xt hián trong vịng 5 nm. Sau ú trong vũng 20 nm, GFR gim xuỗng v albumin niáu xuÃt hián tr°ãc khi có să biểu hián căa tng protein niỏu va v nh. Bóc cuỗi cựng trong diòn tin t nhiờn ca bỏnh c c trng bỗi tng protein niáu nÁng có hc khơng mÅc kèm hái chąng thÃn h° và suy thÃn nhẹ đÁn bánh thn giai on cuỗi

trỳc ca tÁ bào thÃn, bÅt đầu bằng să tích lũy chÃt nn ngoi bo ỗ trung bỡ v mng ỏy cu thn, sau ú hỡnh thnh cỏc nỗt trung bỡ th hián các đÁc điểm tën th°¢ng căa bánh thÃn đái thỏo ồng cựng vói nhng tởn thÂng k ỗng thn

thn, dy mng ỏy, gión nỗ trung bỡ, teo ỗng thÃn, x¢ hóa mơ k¿ và dày tiểu đáng m¿ch [28]. Tng đ°ång huyÁt, tng huyÁt áp và khuynh h°ãng di truyn l nhng yu tỗ nguy c chớnh phỏt triển bánh thÃn do đái tháo đ°ång. Ngoài ra, tng lipid huyt, thúi quen hỳt thuỗc, sỗ lng v nguộn gỗc ca protein trong ch ỏ n uỗng cng úng mỏt vai trũ nh cỏc yu tỗ nguy c [29]. Có nhiÃu dā liáu gÿi ý và c¢ chÁ bánh sinh căa bánh thÃn do đái tháo đ°ång. C¢ chÁ theo con đ°ång huyÁt đáng hãc liên quan đÁn há renin-angiotensin-aldosterol và há urotensin. Các cytokin viêm và profibrotic bao gộm yu tỗ tng trỗng chuyn dng (TGF-), yu tỗ hoi t khỗi u (TNF-) cỏc kinase nh protein kinase C (PKC) và Janus kinase cũng có vai trò trong tiÁn triển căa bánh thÃn đái tháo đ°ång. Và đóng vai trị quan trãng nhÃt là các chÃt trung gian gây stress oxy hóa

</div><span class="text_page_counter">Trang 32</span><div class="page_container" data-page="32">

tính thÃm thành m¿ch, vi m¿ch mao m¿ch, thối hóa mao m¿ch và să hình thành quá mąc căa m¿ch máu mãi. Bánh võng m¿c do ĐTĐ đ°ÿc chia thành hai lo¿i là bánh không tng sinh (NPDR) và bánh có tng sinh (PDR) [33].

Đây là nguyên nhân hàng u dn n mự lũa ỗ ngồi trỗng thnh trong

<i>đá tuëi tć 20-74 tuëi [34]. </i>

<i>+ Biến chứng thần kinh do ĐTĐ </i>

T°¢ng tă nh° các biÁn chąng ĐTĐ khác, bánh thần kinh do ĐTĐ là mát tình trng a yu tỗ liờn quan tói mỏt sỗ yu tỗ nguy c nh mc HbA1c, tng huyt ỏp, tỡnh trng hỳt thuỗc v BMI [35]. HÂn mát nÿa bánh nhân đái tháo đ°ång s¿ gÁp phÁi biÁn chąng thần kinh vãi nguy c¢ là mát hoÁc nhiÃu chi d°ãi

<i>bá cÅt cāt, tß lá này lên đÁn 15% [36]. + Biến chứng tim mạch do T </i>

Rỗi lon tim mch trong bỏnh ỏi thỏo đ°ång bao gém x¢ vāa đáng m¿ch sãm, biểu hián nh° nhéi máu c¢ tim và đát quỵ cũng nh° suy gim chc nng tim, ch yu rỗi lon chc nng tâm tr°¢ng. BiÁn chąng tim m¿ch chiÁm h¢n mỏt na tò lỏ t vong ỗ bỏnh nhõn T và bánh nhân ĐTĐ cũng có nguy c¢ nhéi máu c¢ tim cao gÃp ba lần so vãi ng°åi bỡnh thồng [37]. Cỏc yu tỗ nguy c ca bin chąng tim m¿ch do ĐTĐ bao gém: có să hián dián căa các biÁn chąng vi m¿ch khác, ti tác, giãi tính, BMI, kiểm sốt đ°ång hut và HbA1c, huyt ỏp v tỡnh trng hỳt thuỗc [31].

<b>1.4. Các nhóm thuốc dùng trong điều trị ĐTĐ </b>

<i><b>1.4.1. Insulin </b></i>

Insulin là mát protein nhå vãi phân tÿ l°ÿng là 5808 Da, bao gém 51 acid amin xÁp thành 2 chuòi A v B, nỗi vói nhau bng cu nỗi disulfit. Proinsulin l 1 protein Ân chuòi di, c x lý t¿i bá máy Golgi căa tÁ bào ³ đÁo tāy, nó s¿ đ°ÿc thăy phân thành insulin và peptid C bằng cách lo¿i bå 4 acid amin [38, 39].

c hiỏu ỗ cỏc mụ ớch ỗ gan, c v mô mỡ [39]. Receptor căa insulin đ°ÿc cÃu thành tć 4 tiểu đ¢n vá, 2 tiểu đ¢n vá α và 2 tiểu đ¢n vá ³ là sÁn ph¿m căa 2 gen

</div><span class="text_page_counter">Trang 33</span><div class="page_container" data-page="33">

đ¢n. Khi insulin gÅn vào tiểu đ¢n vá α, viác kích ho¿t thā thể s¿ bÅt đầu thơng qua viác phosphoryl hóa tÃp hÿp các protein nái bào bao gém các IRS và SHC protein (Protein bin ởi SHC 1 l mỏt protein ỗ ngồi c mó húa bỗi gen

ỏng vn chuyển glucose căa insulin phā thuác vào să ho¿t hóa căa PI3K. PI3K đ°ÿc ho¿t hóa bằng t°¢ng tác giāa các IRS protein và t¿o ra PIP3, tć đó điÃu hịa ho¿t đáng căa nhiÃu kinase xi dịng bao gém PKB (Akt), các đéng d¿ng khơng điển hình căa PKC và mTOR. Đéng d¿ng Akt2 có vai trị quan tróng trong bóc cuỗi cựng ca quỏ trình hÃp thu glucose vào mơ c¢ và mơ mỡ cũng nh° điÃu hòa sÁn xuÃt glucose ỗ gan. Cht nn ca Akt2 cng iu phỗi să chuyển vá căa chÃt vÃn chuyển glucose GLUT4 [38]. Khi đÁn màng sinh chÃt, GLUT4 hÿp nhÃt vãi màng và vÃn chuyển glucose vào trong tÁ bào [33, 39]. Tng quá trình tëng hÿp glycogen và đ°ång phân [38, 39].

Tác dng ph phở bin nht ca nhúm thuỗc ny l gõy h ồng huyt. Mỏt sỗ tỏc dng ph khỏc nh° đau đầu, phát ban, chóng mÁt, lo âu, ho và khô miáng [38].

<b>BÁng 1.2. Một số lo¿i insulin [19] </b>

Insulin lispro Insulin aspart Insulin glulisine

Regular insulin Regular insulin inhaled

NPH insulin Insulin glargin Insulin detemir Insulin degludec

Insulin hßn hÿp

70 NPH/30 regular 75/25 NPL, Lispro 50/50 NPL, Lispro 70/30 NPA, Aspart 70/30 Degludec/Aspart

</div><span class="text_page_counter">Trang 34</span><div class="page_container" data-page="34">

<i><b>1.4.2. Các thuốc làm tăng tit insulin </b></i>

<i>1.4.2.1. Sulfonylurease ( SU)</i>: thuỗc gn lờn vỏ trí đÁc hiáu trên phąc hÿp

<b>tāy tiÁt insulin [38, 39]. </b>

Khi insulin gÅn vào tiểu đ¢n vá α, viác kích ho¿t thā thể s¿ bÅt đầu thơng qua viác phosphoryl hóa tÃp hÿp các protein nái bào bao gém các IRS và Shc protein. Ho¿t đáng vÃn chuyển glucose căa insulin phā thuác vào să ho¿t hóa

PIP3, tć đó điÃu hịa ho¿t đáng căa nhiÃu kinase xi dịng bao gém PKB (Akt), các đéng d¿ng khơng điển hình căa PKC và mTOR. Đéng d¿ng Akt2 có vai trũ quan tróng trong bóc cuỗi cựng ca quỏ trỡnh hÃp thu glucose vào mơ c¢ và mơ mỡ cũng nh° điÃu hòa sÁn xut glucose ỗ gan. Cht nn ca Akt2 cng iu phỗi să chuyển vá căa chÃt vÃn chuyển glucose GLUT4 [40].

Cỏc thuỗc ny cú th cú mỏt sỗ cỏc tỏc dāng phā: gây h¿ đ°ång huyÁt nên ng°åi bánh s¿ có các triáu chąng nh° run r¿y, đë mé hơi, chóng mÁt và lú lÁn.

L°ÿng đ°ång trong máu quá thÃp có thể đe dãa tính m¿ng. Do đó, để phũng tỡnh trng ny, ngồi bỏnh cn n uỗng hp lý và không bå bāa. Các tác dāng phā khác gém tng cân, n°ãc tiểu sÁm màu và đau d¿ dy [38].

<i>1.4.2.2. Loi giòng Sulfonylure (nhúm meglitinid) ã Nateglinid: </i>

huyÁt sau bāa n, do vÃy s¿ cÁi thián tình trng tng glucose huyt sau khi n ỗ bỏnh nhõn ĐTĐ típ 2. Trong c¢ thể, nateglinid gÅn vào receptor đÁc hiáu (SUR

điểm gÅn nhanh và tách ra nhanh khåi receptor đÁc hiáu nên kích thích bài tiÁt

đo¿n kích thích bài tiÁt insulin, làm giÁm nguy c¢ tng cao insulin trong máu

</div><span class="text_page_counter">Trang 35</span><div class="page_container" data-page="35">

nên tránh đ°ÿc tình tr¿ng h¿ glucose huyÁt và să suy kiát tÁ bào ³ căa tāy [41], [42].

<i>• Repaglinid </i>

thuác vào đáp ąng căa bánh nhân nh°ng không v°ÿt quá 16 mg/ngày [41], [43].

nm 1966 và cÃp phép l°u hành trên thá tr°ång vào nm 1972. Gliclazid gÅn chãn lãc vãi sulfonylurea receptor (SUR-1) trên màng tÁ bào beta đÁo ty. Thuỗc cú tỏc dng bo vỏ tim mch khi không gÅn vào thā thể SUR- 2A trên

ngoài tÁ bào dÁn đÁn khÿ căc tÁ bào. Viác khÿ căc tÁ bào làm ho¿t hóa kênh

-calmodulin làm tng c°ång quá trình xuÃt bào căa các bãc dă trā insulin dÁn đÁn tng giÁi phóng insulin.

<i>1.4.2.3. Thc có tác dụng gißng incretin </i>

ChÃt chă vÃn th th peptid-1 (GLP-1) giỗng glucagon. Cht ch vn th thể GLP-1 bÅt ch°ãc tác dāng căa GLP-1, mát peptid đ°ÿc t¿o ra trong ruát non giúp tng c°ång phā thuác vào glucose insulin bài tiÁt và làm chÃm q trình làm rßng d¿ dày. Cỏc thuỗc ộng vn GLP-1 cú th lm gim cm giác thèm n và giÁm cân và kích thích tÁ bào beta. Exenatid hián nay th°ång dùng kÁt hÿp vãi metformin hoc sulfonylure (ỗ giai on phi kt hp 2 thuỗc) hoc vói c

<i><b>hai (ỗ giai on phi kt hp 3 thuỗc) [44]. </b></i>

</div><span class="text_page_counter">Trang 36</span><div class="page_container" data-page="36">

Gliptin l nhúm thuỗc c ch enzym DPP-4 (Dipeptidylpeptidase-4) để làm tng néng đá GLP1 nái sinh, GLP1 có tác dāng kích thích bài tiÁt insulin, và ąc chÁ să tiÁt glucagon khi có tng glucose hut sau khi n [21]. Chß đánh hiỏn nay ca thuỗc c chÁ DPP-4 là kÁt hÿp vói thuỗc h ồng mỏu khỏc: metformin hoc sulfonylure hoc TZD (ỗ giai on kt hp 2 thuỗc) hoc kt hp vói c 2 (ỗ giai on kt hp 3 thuỗc).

Cỏc thuỗc ąc chÁ enzym DPP-4 gém: Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin, Linagliptin.

Khi sÿ dāng nhúm thuỗc ny cú th có các tác dāng phā nh°: bá đau hãng, nghẹt mi, au d dy v tiờu chy. Mỏt sỗ tỏc dng ph nghiờm tróng ca nhúm thuỗc ny gộm nguy c¢ bá suy gan tāy cÃp, suy tim nÁng và đau khãp [38].

<i><b>1.4.3. Các thuốc làm tăng nh¿y cÁm của tế bào đích với insulin: </b></i>

<i>+ Nhóm Biguanid </i>

Hián nay, Metformin l thuỗc duy nht ca nhúm Biguanid c s dng iu trỏ T. Metformin l thuỗc c s dng rỏng rói ỗ tt c cỏc quỗc gia. õy l thuỗc iu trỏ chớnh ca ỏi thỏo ồng tớp 2 [44].

Metformin tác đáng chă yÁu là ąc chÁ sÁn xuÃt glucose tć gan nh°ng cũng làm tng đá nh¿y căa insulin ỗ mụ ớch ngoi vi. Tác đáng h¿ glucose trong khoÁng 2-4 mmol/L và có thể giÁm HbA1c đÁn 2%. Vì nó khơng kích thích tuỵ chÁ tiÁt insulin nên không gây h¿ glucose huyÁt khi s dng Ân ỏc.

Metformin cũn l thuỗc c khuyÁn cáo lăa chãn dùng điÃu trá ng°åi đái tháo đ°ång thća cân, béo phì, để duy trì hoÁc làm gim cõn nng, thuỗc cũn cú tỏc ỏng cú li đÁn giÁm lipid máu.

nên dùng cùng bāa n và bt u bng liu thp (500 mg/ngy).

Cỏc thuỗc nhúm này có thể gây tác dāng phā: bn nơn, nơn, đầy h¢i, tiêu chÁy, thiÁu vitamin B12 và đau d¿ dày. Nhāng vÃn đà này th°ång mÃt đi trong mát vài

</div><span class="text_page_counter">Trang 37</span><div class="page_container" data-page="37">

tuần do c¢ thể căa b¿n đã quen vói thuỗc. Trong mỏt sỗ ít tr°ång hÿp, metformin có thể gây nhiòm toan lactic do c th tớch t nhiu acid lactic.

<i>+ Nhúm Thiazolidinedion </i>

Thuỗc lm tng nh¿y cÁm căa c¢ và të chąc mỡ vãi insulin bằng cách ho¿t hoá PPAR ´ (peroxisom proliferator-activated receptor ´) vì vÃy làm tng thu n¿p glucose t mỏu. Thuỗc lm tng nhy cm ca insulin ỗ c¢ vân, mơ mỡ đéng thåi ngn cÁn q trình sÁn xuÃt glucose tć gan.

Nhóm này có thể gây mỏt sỗ tỏc dng ph nh: thuỗc cú th khin ng°åi bánh tích n°ãc và dÁn tãi phù, tng cân v tng mc cholesterol xu (LDL-C). Nhúm thuỗc ny cng cú mỏt sỗ tỏc dng ph nghiờm tróng, nh gõy gãy x°¢ng và suy tim cũng nh° tng nguy c¢ ung th bng quang ỗ ph n [38].

<i><b>1.4.4. Thuc ức chế enzym alpha- glucosidase </b></i>

thành đ°ång đ¢n (monosaccharid). C¢ ch tỏc dng ca thuỗc khụng liờn quan n s bi tit insulin ỗ tÁ bào beta căa tāy mà thông qua să ąc ch -

ruỏt non. Cỏc thuỗc nhúm này gÅn vào các enzym trên vãi ái lăc cao, c¿nh tranh ąc chÁ làm giÁm să hÃp thu căa ruát vãi tinh bát, dextrin v cỏc disaccharid. Ngoi ra, thuỗc cũn c ch glucoamylase, maltase ỗ ruỏt. Cuỗi cựng, lm gim hp thu glucose gõy h glucose mỏu [44]. Thuỗc dựng trờn bỏnh nhõn T tớp 2 cú bộo phỡ. Nhng thuỗc nhúm ny gộm:

y bng, òa chy& Liu thuỗc cú th tng tć 25mg đÁn 50mg hoÁc 100mg/mßi bāa n.

Tác dng khụng mong muỗn thồng gp ỗ nhúm thuỗc ny l rỗi lon tiờu húa: au bng, tiêu chÁy, buén nôn&

</div><span class="text_page_counter">Trang 38</span><div class="page_container" data-page="38">

Hián nay ti mỏt sỗ nóc trờn th giói khụng khuyn cỏo s dng nhúm glitazon do tng nguy c bin cỗ tim m¿ch (rosiglitazon), hoÁc ung th° nhÃt là ung th° bàng quang (pioglitazon) [38].

<i><b>1.4.5. Chất ức chế đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT-2i) </b></i>

ChÃt ąc chÁ đéng vÃn chuyển natri-glucose 2 (SGLT2) (canaglifozin, dapaglifozin, empaglifozin, ertugiflozin) c ch SGLT2 ỗ phn gn ỗng thn, nú c ch tỏi hp thu glucose bỗi vy nú gõy ra glucose niỏu v lm giÁm glucose máu. ChÃt ąc chÁ SGLT2 cũng có thể làm giÁm cân nhẹ và h¿ huyÁt áp. ChÃt ąc chÁ SGLT-2i đã đ°ÿc chąng minh là làm giÁm t lỏ t vong, cỏc bin cỗ tim mch cú hi nghiờm tróng v suy tim nhp viỏn ỗ nhng bánh nhân tng nguy c¢ mÅc bánh tim m¿ch. Ngồi ra, chÃt ąc chÁ SGLT-2i đã đ°ÿc chąng minh là có thể ngn ngća să tiÁn triển căa bánh thÃn mn tớnh ỗ bỏnh nhõn đái tháo đ°ång và giÁm mąc lãc cầu thÃn hoÁc albumin niáu [21].

dāc tiÁt niáu, đÁc biát là nhißm nÃm. Triáu chąng h¿ huyÁt áp t° thÁ cũng có thể xÁy ra. Các chÃt ąc chÁ SGLT-2 có thể gây ra nhißm toan ceton do ỏi thỏo ồng (DKA) ỗ bỏnh nhõn ỏi tháo đ°ång lo¿i 1 và lo¿i 2 và nhißm toan ceton cú th xy ra ỗ mc ồng huyÁt thÃp h¢n so vãi các nguyên nhân khác căa DKA [38].

<i><b>1.4.6. Các thuốc điều trị đái tháo đường khác </b></i>

<i>+ Chất ức chế dopamin </i>

Bromocriptin là mát chÃt ąc chÁ dopamin h¿ HbA1C khoÁng 0,5% mÁc dù c¢ chÁ ch°a đ°ÿc hiểu rõ. MÁc dù đ°ÿc chÃp nhÃn dùng cho bánh nhân đái tháo đ°ång típ 2 nh°ng khơng th°ång dùng bỗi vỡ nhng tỏc dng ph ca nú.

<i>+ Cht tương tự Amylin </i>

Pramlintid t°¢ng tă amylin là mát hormon do tÁ bào beta tuyÁn tāy tiÁt ra, giúp làm giÁm néng đá glucose huyÁt sau n. Pramlintid làm chÃm bài tiÁt glucagon sau n, làm chÃm quá trỡnh lm trỗng d dy, iu khin s no. Nú đ°ÿc sÿ dāng đ°ång tiêm, d¿ng kÁt hÿp vãi insulin.

</div><span class="text_page_counter">Trang 39</span><div class="page_container" data-page="39">

Nguyên tÅc điÃu trá chung bánh đái tháo đ°ång cho tÃt cÁ bánh nhõn gộm thay ởi lỗi sỗng, gộm ch ỏ n và luyán tÃp. Theo dõi thích hÿp néng đá glucose máu là cần thiÁt để phòng tránh biÁn chąng căa đái tháo đ°ång.

Mát vài điểm mãi trong h°ãng dÁn điÃu trá ĐTĐ típ 2 căa ADA (Hiáp hái đái tháo đ°ång Hoa Kỳ) 2022: Tầm sốt ĐTĐ típ 2: nên bÅt đầu tć 35 tuëi cho tÃt cÁ mãi ng°åi, thay vì 45 tuëi nh° khuyÁn cáo tr°ãc đây. Bút insulin: hián nay có nhāng bút thơng minh (smart pen), tên mãi là bỳt insulin cú kt nỗi

ó s dng qua app đián tho¿i. ĐiÃu trá béo phì: FDA (Food and Drug

thêm mát đéng vÃn thā thể GLP-1 là semaglutid, bên c¿nh liraglutid 3mg tr°ãc đây. Tách bánh thÃn m¿n ra mát phần riêng khåi biÁn chąng m¿ch máu nhå, thêm khuyÁn cáo s dng finerenon [45] iu trỏ T tớp 2 phỗi hp cỏc thuỗc nhm to ra hiỏu lc giỳp đ¿t đ°ÿc hoÁc duy trì māc tiêu đ°ång huyÁt theo ba nguyên tÅc chính: h¿n chÁ h¿ đ°ång huyÁt quá mąc, h¿n chÁ tng cân, °u tiên giÁm cân, tiÁt kiỏm chi phớ cho ngồi bỏnh. Do ú, cỏc thuỗc có thể hay sÿ dāng đÁn bao gém: DPP-4i (Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor); GLP1-RA (glucagon-like peptide-1 receptor agonist); SGLT-2i (Sodium-glucose

dng; mỏt sỗ loi insulin, SU và TZD. Kiểm soát đ°ång huyÁt, huyÁt áp và lipid máu cho bánh nhân cao tuëi [45]

<b>1.5. Một số mơ hình gây ĐTĐ típ 2 thực nghiệm trên động vật </b>

Bánh đái tháo đ°ång (T) l mỏt rỗi lon chuyển hóa có đÁc điểm

và/hoÁc giÁm chąc nng căa insulin; Đái tháo đ°ång là tình trng tng ồng huyt mn tớnh c trng bỗi nhng rỗi lon chuyn hoỏ carbohydrat, cú kốm theo rỗi lon chuyn húa lipid v protein do gim tuyỏt ỗi hoc tÂng ỗi tỏc dng sinh hóc ca insulin v/hoc tit insulin [46]. Cho đÁn nay, các mơ hình đáng vÃt đã đ°ÿc phát triển để nghiên cąu và bánh ĐTĐ, bao gém mơ hình trên

</div><span class="text_page_counter">Trang 40</span><div class="page_container" data-page="40">

cỏc loi linh trỗng, cỏc ỏng vt cú vỳ lón nh° chó, mèo, lÿn và các lồi đáng vÃt nhå. Trong các mơ hình thÿ nghiám trên các lồi đáng vÃt nhå, chuát và các loài gÁm nhÃm th°ång đ°ÿc sÿ dāng °u tiên vì có thể dß dàng giúp giÁm chi phí nghiên cąu cho chÁ đá n và n¢i c° trú. Thơng th°ång, các mơ hình đáng vÃt gÁm nhÃm đ°ÿc phân thành hai lo¿i chính: (1) mơ hình di truyÃn hoÁc cÁm ąng tă phát và (2) mơ hình khơng di trun hc cÁm ąng thăc nghiám [47]. Các mơ hình cÁm ąng thăc nghiám đ°ÿc t¿o ra bằng ph°¢ng pháp hóa hãc vãi hai tác nhân phở bin l alloxan v streptozotocin, ch ỏ n uỗng hoÁc kÁt hÿp cÁ hai. Trong nghiên cąu tr°ãc đây, tác nhân hóa hãc để gây ĐTĐ típ 2 là streptozotocin tiêm liÃu trung bình (40 – 55 mg/kg) trên chuát đã đ°ÿc nuôi bằng chÁ đá n giàu chÃt béo tr°ãc đó. Ph°¢ng pháp này có °u điểm là gây ĐTĐ típ 2 vãi c¢ chÁ bánh sinh tÂng t nh ỗi vói c¢ chÁ bánh sinh trên ng°åi: sÿ dāng thąc n nhiÃu chÃt béo để gây đà kháng insulin, sau đó là liÃu STZ tć thÃp đÁn trung bình để gây ra tình tr¿ng thiÁu insulin tć nhẹ đÁn trung bình [48-50].

<i><b>1.5.1. Mơ hình streptozotocin/ alloxan </b></i>

-D-glucopyranose (STZ) là mát chÃt t°¢ng tă nitrosourea đ°ÿc sÿ dāng ráng rãi trong các mô hỡnh gõy T ỗ chuỏt. T bo o ty tÂng ỗi nhy cm vói STZ. STZ c hp thu vào bên trong tÁ bào ³ nhå các chÃt vÃn chuyn GLUT-2 ỗ trờn mng t bo [51]. STZ phỏ hăy tÁ bào ³ đÁo tāy thơng qua c¢ chÁ chính là alkyl hóa ADN do chuyển nhóm methyl tć STZ vào phân tÿ ADN gây ra mát chußi cỏc phn ng sau ú v cuỗi cựng dn n phân mÁnh ADN. Ngoài ra, să t¿o thành cỏc gỗc oxy húa cú nguộn gỗc oxy ROS (reactive oxygen spieces) cũng góp phần trong tác dāng căa STZ lên phá hăy tÁ bào ³ [52]. Viác sÿ dāng STZ và nicotinamid trong mơ hình gây ĐTĐ thăc nghiám đã đ°ÿc khun cáo vì nicotinamid có tác dāng bo vỏ nhng t bo tit insulin chỗng li ỏc tính căa STZ [53]. LiÃu cao STZ gây giÁm bài tiÁt insulin gây ra ĐTĐ típ 1 trong khi liÃu thÃp STZ gây ra să suy giÁm nhẹ trong viác tit insulin, gn giỗng vói cỏc c tớnh ca giai đo¿n muán ĐTĐ típ 2 [54], [55].

</div>