Cao huyết áp và xơ vữa động mạch pot

Cao huyết áp và bệnh xơ vữa ñộng mạch


I. TỔNG QUAN
Bệnh cao huyết áp ngày càng gia tăng trên thế giới. Theo thống kê của Hiệp hội Tim
mạch Hoa Kỳ năm 2006 thì có ñến 73,5 triệu người trên 20 tuổi mắc bệnh cao huyết áp: cứ
3 người trưởng thành tại Hoa kỳ thì có 1 người bị cao huyết áp. Trong vòng 10 năm, từ
1996 ñến 2006 tỷ lệ cao huyết áp tại Hoa Kỳ tăng gần 20%, và tỷ lệ tử vong do cao huyết áp
tăng 48%[ 1]. Tại Việt Nam, tại " Hội nghị sơ kết sơ kết dự án phòng, chống tăng huyết áp
năm 2009 và kế hoạch triển khai 2010" do Bộ Y tế Việt Nam tổ chức vào tháng 4 năm 2009
tại Hà Nội thì : theo khảo sát ngẫu nhiên ñối với người dân từ 25 tuổi trở lên ở Hà Nội, Thái
Nguyên, Thái Bình và Nghệ An, tần suất tăng huyết áp ñã tăng ñến 16,3%; trong ñó tỷ lệ
tăng huyết áp ở thành thị là 22,7% và ở nông thôn là 12,3% [2,3]. Cao huyết áp là một trong
những yếu tố nguy cơ dễ dẫn ñến hình thành mảng xơ vữa và tiến triển bệnh lý cơ tim thiếu
máu cục bộ, NMCT và tai biến mạch máo não: tại Hoa Kỳ huyết áp >140/90mmHg thấy
ñược trên 69% số bệnh nhân bị NMCT lần ñầu, 77% trên những bệnh nhân bị tai biến mạch
máu não lần ñầu và 74% những bệnh nhân bị suy tim. Nguyên nhân chính trong cao huyết
áp dẫn ñến hình thành mãng xơ vữa ñộng mạch là sự rối loạn chức năng nội mạc, mất cân
bằng giữa quá trình chết và tái tạo tế bào nội mạc mạch máu [4,5].
II. NỘI MẠC MẠCH MÁU:
Nội mạc mạch máu là một lớp tế bào nằm bên trong lòng mạch máu: ngăn cách giữa
các tế bào máu lưu thông trong lòng mạch và các tế bào cơ trơn của mạch máu. Bình thường
trong cơ thể một người trưởng thành tất cả lớp nội mạc mạch máu cân nặng khoảng 1.5kg
và có diện tích khoảng 800-100m2. Nội mạc máu ñóng vai trò quan trọng trong ñiều hòa sự
co và dãn mạch, do ñó có thể kiểm soát áp lực máu trong lòng mạch; ñóng vai trò trong cân
bằng sự hình thành huyết khối và tiêu huyết khối, giúp ngăn chặn tạo huyết khối trong lòng
mạch, tạo sự cân bằng chống phản ứng viêm trong lòng mạch máu, chống tăng sinh cơ trên
dưới lớp nội mạc[6]. Các tế bào nội mạc mạch vành có khả năng truyền tải các tín hiệu hóa
sinh từ máu, cảm nhận các lực cơ học trong lòng mạch và ñiều chỉnh sự co hoặc dãn mạch
máu thông qua sự sản xuất một loạt các yếu tố dịch thể tác ñộng lên mạch máu làm dãn
mạch như " yếu tố làm dãn mạch nội mạc" (EDRF), nitric oxide (NO), prostacylin , chất

làm cho mạch như endothelin 1 (ET-1) , angiotensin II, ðối với mạch vành: khi vận ñộng
mạch vành có thể dãn từ 2 ñến 5 lần làm tăng lượng máu ñến cơ tim, nhưng khi mạch vành
bị mảng xơ vữa gây hẹp lòng mạch vành làm mất cân bằng giữa sự sản xuất chất dãn mạch
và chất gây co mạch máu. Khi mạch vành hẹp 70% thì khả năng dãn mạch trong lúc vận
ñộng không còn làm người bệnh ñau ngực khi vận ñộng là cơn ñau tức ngực ổn ñịnh. Nếu
mảng xơ vữa bị bong ra tạo huyết chối gây tắc mạch vành không có tưới máu sau chỗ tắc thì
bệnh nhân bị Hội chứng vành cấp (NMCT ST chênh lên, NMCT không ST chênh lên, cơn
ñau thắt ngực không ổn ñịnh).
Bình thường thì Nitric oxide (NO), prostacyclin của nội mạc mạch máu làm dãn mạch, có
tính kháng viêm, chống tăng sinh tế bào, và ức chế sự hình thành huyết khối (cùng với t-PA,
TFPI tiết ra từ tế bào nội mạc). Dưới ảnh hưởng của các yếu tố nguy cơ như cao huyết áp
gây giảm sản xuất NO, tăng tiết endothelin gây co mạch, tăng phản ứng viêm, làm tăng sinh
tế bào và tăng nguy cơ hình thành huyết khối (cùng với sự giảm tiết t-PA, tăng tiết PAI).
Rối loạn chức năng nội mạc có thể phát hiện ñược bằng những thay ñổi trong ñáp ứng co
dãn mạch máu với các chất vận mạch, sự tăng sinh tế bào, sự kết tập tiểu cầu, tính thấm
thành mạch hoặc sự tương tác giữa bạch cầu và tế bào nội mạc [7]. Trong các nghiên cứu
khoa học và thử nghiệm lâm sàng, ñánh giá rối loạn chức năng nội mạc là ñánh giá chức
năng co hoặc dãn mạch, ñặc biệt là chức năng dãn mạch phụ thuộc vào nội mạc. Trong lâm
sàng, ñánh giá rối loạn chức năng nội mạc bằng ño nồng ñộ các chất chỉ thị của nội trong
máu như NO, endothelin-1, các chất chỉ thị phản ứng viêm như "phân tử kết dính nội tế
bào", seleclin Các nghiên cứu gần ñây về sinh học tế bào sử dụng các chất chỉ thị trong
máu như các mảnh nhỏ tế bào nội mạc chết theo chương trình và các tiền chết tạo ra tế bào
nội mạc, cũng như chính bản thân các tế bào nội mạc trong máu.
III. CAO HUYẾT ÁP VÀ HÌNH THÀNH MẢNG XƠ VỮA ðỘNG MẠCH:
Rất nhiều nghiên cứu cho thấy giảm sản xuất NO và tăng quá trình chết theo chương
trình của tế bào nội mạc (Apoptosis) là một trong những nguyên nhân chính gây loạn chức
năng nội mạc dẫn ñến hình thành mãng xơ vữa ñộng mạch. Trên những bệnh nhân cao
huyết áp thì giảm NO do giảm sản xuất NO, và tăng quá trình ức chế NO ñã ñược tiết ra.
Giảm sản xuất NO do: (1) Giảm L-arginin là tiền chất tổng hợp nên NO synthase [8,9], (2)
Sản xuất nhiều trong tế bào ADMA (Asymetric dimethylArginine) là chất ức chế cạnh tranh

NO synthase, dẫn ñến giảm sản xuất NO [10,11], (3) Thiếu cộng tố (cofactor ) ñể tổng hợp
eNOS (endothelial NO synthase). Giảm hoạt tính của NO ñã ñược tiết ra chủ yếu do tế bào
dưới ảnh hưởng của cao huyết áp sản sinh nhiều Superoxide O 2- [12,13].
Các tế bào nội mạc mạch máu nói chung và mạch vành nói riêng luôn luôn diễn ra
quá trình chết tế bào theo chương trình và tân tạo tế bào mới giúp cho lớp nội mạc luôn liền
lạc và duy trì các chức năng của lớp nội mạc. Dưới ảnh hưởng của cao huyết áp các tế bào
nội mạc chết theo chương trình (apoptosis) nhiều hơn tạo ñiều kiện cho hình thành mảng xơ
vữa ñộng mạch [14]. Cơ chế chính làm quá trình apoptosis của nội mạc mạch chết theo
chương trình nhiều hơn là sự tăng tạo angiotensin II nhiều trong máu và trong mô tế bào.
Theo tác giả Sealey JE tại Trung tâm Y khoa Cornell-Newyork- Hoa kỳ thì trên những bệnh
nhân cao huyết áp tiên phát các tiểu cầu thận tại thận chia làm 2 nhóm: (1) một nhóm tiểu
cầu thận thiếu máu tưới do hẹp tiểu ñộng mạch ñến tiểu cầu thận dẫn ñến tăng tiết Renin
mãn tính (do số lượng nhóm tiểu cầu thận thiếu máu này ít nên ña số bệnh nhân cao huyết
áp trong một thời gian dài không có biểu hiện suy chức năng thận). Sự tăng tiết renin của
nhóm tiểu cầu thận thiếu máu dẫn ñến tăng Aldosterone và tăng tái hấp thụ Natri; (2) ðể
ñiều hòa sự tăng tiết renin do nhóm tiểu cầu thận thiếu máu gây nên, các tiểu cầu thận bình
thường tăng mức lọc máu qua tiểu cầu thận ñể tăng thải Natri. Sự tăng bài tiết Natri ở các
tiểu cầu thận bình thường gây ra sự ức chế ngược làm ức chết bài tiết renin ở các tiểu cầu
thận bình thường này [15,16]. Tuy nhiên khi tăng ñộ lọc tiểu cầu thận ở các tiểu cầu thận
bình thường làm tăng áp suất thủy tĩnh mao mạch tiểu cầu, ñiều này làm co tiểu ñộng mạch
vào tiểu cầu thận một cách tự ñộng ñể giới hạn dòng máu vào tiểu cầu thận ổ ạt quá mức
[17]. ðồng thời khi tăng lọc ở tiểu cầu thận thì các tế bào ống thận gần tăng tiết
Angiotensinogen tại chỗ [18,19,20] . Sự co tự ñộng tiểu ñộng mạch vào tiểu cầu thận ở các
tiểu cầu thận bình thường và tiết Angiotensinogen tại chỗ ở tế bào ống thận gần khi tăng ñộ
lọc ở tiểu cầu thận gây mất cân bằng cơ chế ñiều hòa sự tăng tiết renin ở các tiểu cầu thận
thiếu máu, dẫn ñến tăng nồng ñộ Angiotensin II trong máu. Angiotensin II làm tăng quá
trình Apoptosis của tế bào nội mạc mạch máu thông qua sự kích hoạt CASP 3 là một protein
thuộc họ caspase (Cysteine aspartic acid protease) và làm tăng Protein kinase C trong tế bào
làm tế bào bắt ñầu quá trình apoptosis [21,22] (H1.)

Hình 1: Quá trình Apoptosis của tế bào nội mạc (a) tế bào bình thường, (b) co tế bào và cô
ñặc nhân, (c) chia nhỏ nhân tế bào và tế bào, sau ñó các mảng nhỏ ñược thực bào.
Tác giả Stefamie Dimmeler (tại khoa Nội tim mạch. ðại học Frankfurt- ðức) nghiên
cứu ủ nội mạc của mạch máu cuống rốn với Angiotensin II (nồng ñộ 1umol/l ) trong 18 giờ,
ñã nhận thấy Angiotensin II làm tăng tỷ lệ apoptosis của tế bào nội mạc từ 1,7 ± 2% (nhóm
chứng) lên 4,5 ±1,7% (nhóm có Angiotensin II) (P<0,05). Trong nghiên cứu: khi tăng nồng
ñộ angiotensin II làm tăng tỷ lệ tế bào nội mạc bị aopotosis, trong khi ñó tế bào cơ trơn
không bị tăng tỷ lệ apotosis khi tăng nồng ñộ angiotensin II ( H.2). Tác giả cũng chứng
minh ñược là Angiotensin II kích hoạt CASP 3 làm bắt ñầu quá trình apotosis tế bào nội
mạc. Khi sử dụng chất ức chế peptide caspase 3 là AC-DEVD-CHO thì Angiotensin II
không còn làm tăng quá trình apoptosis của tế bào nội mạc giữa [21].

Hình 2: Khi tăng nồng ñộ angiotensin II thì tăng tỷ lệ tế bào nội mạc bị aopotosis, trong khi
ñó tế bào cơ trơn không tăng tỷ lệ apotosis khi tăng nồng ñộ angiotensin II
Tác giả Dayuan Li tại khoa Y- ðại học Flonda -Hoa Kỳ khi ủ tế bào nội mạc mạch
vành người với Angiotensin II trong 27 giờ nhận thấy Angiotensin II kích hoạt protein
kinase C, protein tyrosin kinase làm bắt ñầu quá trình apoptosis của tế bào nội mạc mạch
vành. Nếu ủ nội mạc mạch vành người với chất ức chế protein kinase C và Angiotensin II ,
thì tỷ lệ tế bào bị apoptosis giảm ñi so với chỉ ủ với angiotensin II (biểu ñồ 1)[22].

Biểu ñồ 1: Tế bào nội mạc mạch vành người ủ với chất ức chế protein kinase C làm giảm tỷ
lệ tế bào bị apotosis so với chỉ ủ với angiotensin II
Tác giả Werner tại ðại học Hamburg-ðức nhận thấy, khi tăng nồng ñộ angiotensin II
trong máu tác ñộng lên tiếp nhận thể AT-1, dẫn ñến hoạt hóa chuỗi phản ứng
NADH/NAD(P)H trong tế bào nội mạc [23]. NAD(P)H oxidase là men liên kết với màng tế
bào làm chuyển 1 electron của NADH hoặc NAD(P)H trong tế bào ñến phân tử Oxy:
NAD(P)H + 2O 2gNAD(P)+ + H+ + 2O Khi Superoxide ñược sản xuất ra quá nhiều, dẫn
ñến tình trạng quá tải superoxide và gọi là " Stress oxy hóa" ( stress oxidative). Stress oxy
hóa làm thay ñổi DNA của nhân tế bào, oxy hóa Lipid và Cholesterol, thay ñổi cấu trúc của
một số protein, và kích hoạt các tế bào kết dính mạch máu, phân tử kết dính tế bào và phân

tử hấp dẫn monocyte ( ICAM-1, VCAM-1, MCP-1), làm tăng phản ứng viêm. Những thay
ñổi khi ăng Superoxide do cao huyết áp dẫn ñến hình thành mảng xơ vữa ñộng mạch [25-
28]. Tác giả Makoto Usuii tại Viện nghiên cứu Tim mạch Kyushu-Fukuoka-Nhật, khi
nghiên cứu tác ñộng của chất ức chế tổng hợp NO ( L-NAME: N-nitro-L-arginine methyl
ester) và chất ức chế tiếp nhận thể AT-1 trên 5 nhóm mèo, mỗi nhóm 5 con: nhóm 1 là
nhóm chứng, nhóm 2 ñược uống chất ức chế tổng hợp NO; nhóm 3 và 4 ñược uống chất ức
chế tổng hợp NO với chất ức chế tiếp nhận thể AT-1 (lượng chất ức chế tiếp nhận thể AT-1
ở nhóm 3 cao hơn nhóm 4), nhóm 5 ñược cho uống L-NAME và tiêm chất chống oxy hóa là
Thiol antioxidant + N acetylcystein vào màng bụng. Sau 3 ngày nghiên cứu, kết quả nghiên
cứu tế bào dưới kính hiển vi ñiện tử cho thấy ở nhóm uống chất ức chế sản xuất NO có thâm
nhiễm nhiều tế bào monocyte, MCP-1, IgG , có phản ứng viêm mô kẽ tại lớp nội mạch
mạch vành; trong khi ñó ở nhóm chứng và các nhóm có uống chất ức chế AT-1, cũng như
chích antioxidant thì không có hiện tượng ñó (H.3). Diện tích vùng mạch vành bị thâm
nhiễm tế bào viêm quan sát thấy nhiều nhất trên nhóm chỉ có uống L-NAME là chất ức chế
sản xuất NO (biểu ñồ 2).

Hình 3: Mạch vành của nhóm uống chất ức chế sản xuất NO quan sát thấy có thâm nhiễm
nhiều tế bào monocyte, có phản ứng viêm mô kẽ tại lớp nội mạch mạch vành

Biểu ñồ 2: Diện tích mạch vành bị thâm nhiễm tế bào viêm quan sát thấy nhiều nhất trên
nhóm chỉ có uống L-NAME là chất ức chế sản xuất NO.
Nghiên cứu của tác giả Makoto Usuii cho thấy giảm sản xuất NO làm tăng phản ứng
viêm, tăng MCP-1 dẫn ñến dễ hình thành mảng xơ vữa ñộng mạch tại mạch vành. Khi ức
chế tiếp nhận thể AT-1 thì phản ứng viêm không xẩy ra, như vậy nếu giảm sự sản xuất
angiotensin II sẽ dẫn ñến giảm nguy cơ xơ vữa ñộng mạch. Tác giả Hiroshi Miyazaki tại
khoa nội tim mạch-ðại học Y khoa Kurume-Nhật nghiên cứu trên 118 người (tuổi từ 26 ñến
77), trong ñó có 40 bệnh nhân cao huyết áp. Kết quả cho thấy nồng ñộ asymmetric
dimethylarginine (ADMA) tương quan thuận với chỉ số huyết áp của bệnh nhân (Biểu ñồ 3).
ADMA là chất ức chế với NO synthase, làm giảm sản xuất NO; như vậy khi huyết áp càng
cao thì nội mạc sản xuất càng nhiều ADMA, gây ức chế sản xuất NO [29].

Biểu ñồ 3: Nồng ñộ ADMA tương quan với chỉ số huyết áp.
Những nghiên cứu trên cho thấy khi tăng huyết áp làm tăng nồng ñộ angiotesin II,
giảm sản xuất NO, tăng stress oxy hóa, dẫn ñến tăng LDL-oxy hóa. ðồng thời angiotensin II
cũng làm tăng quá trình apoptosis, làm màng tế bào nội mạc không liền lạc, dẫn ñến phân
tử LDL oxy hóa dễ ñi vào lớp dưới nội mạc. Angiotensin II tác ñộng lên tiếp nhân thể AT-1
làm tăng stress oxy hóa và tăng phản ứng viêm, kích hoạt các phân tử kết dính như ICAM-1,
VCAM-1, phân tử hấp dẫn tế bào monocyte, tạo thành tế bào bọt dưới nội mạc, cuối cùng là
hình thành mảng xơ vữa ñộng mạch (hình 4).

Hình 4: (A) Stress oxy hóa và apoptosis bắt ñầu quá trình làm rối loạn chức năng lớp nội
mạc mạch vành. ( B) hình thành tế bào bọt do macrophage thực bào LDL oxy hóa. ( C )
hình thành mãng xơ vữa, ( D ) Bong tróc mãng xơ vữa do tăng thể tích nhiều trong lõi
Lipid, tăng phản ứng viêm, tăng apoptosis.
ðối với chứng bệnh nhân ñã hẹp mạch vành thì sự tăng lên ñáng kể của quá trình
apoptosis ñóng góp một phần làm mảng xơ vữa dễ vỡ, tạo huyết khối và gây nên hội chứng
vành cấp [30-32]. Nghiên cứu của tác giả Marco Valgimigli tại khoa tim mạch trường ðại
học Ferrara- Ý trên 154 người chia làm 3 nhóm: nhóm (1) có 40 người bình thường (tuổi
trung bình 65 ± 6; có 23 nam, không có tiền sử bệnh và không ñược ñiều trị gì); nhóm (2) có
32 bệnh nhân (tuổi trung bình 68 ± 11) với cơn ñau thắt ngực ổn ñịnh ñộ II hoặc III theo
phân loại của Hiệp hội tim mạch Canada; những bệnh nhân thuộc nhóm 2 ñược chụp mạch
vành và ñược chứng minh là có tổn thương mạch vành; nhóm (3) có 41 bệnh nhân (tuổi
trung bình 67± 10 ) với hội chứng vành cấp (nhóm 3 lại chia 2 phân nhóm: (3A) gồm 14
bệnh nhân với cơn ñau thắt ngực không ổn ñịnh và phân nhóm (3B) gồm 24 bệnh nhân
NMCT với ST chênh lên và 3 bệnh nhân NMCT không ST chênh lên). Tác giả ủ huyết
tương của các người bình thường và bệnh nhân tham gia nghiên cứu với nội mạc tĩnh mạch
rốn: kết quả cho thấy ở nhóm bệnh nhân hội chứng vành cấp có tỷ lệ tế bào chết theo
chương trình (apoptosis) cao nhất (14 ± 6%) so với nhóm bệnh nhân với cơn ñau thắt ngực
ổn ñịnh (3,31 ± 1,8%) và người bình thường (1,35 ± 0,8%) (P<0,001) ( H.5). Tác giả Marco
Valgimigli cũng nhận thấy tỷ lệ tế bào nội mạc bị apoptosis tương quan thuận với hình thái

tổn thương mạch vành (r=0,58, P<0,005): những bệnh nhân với 1 tổn thương phức tạp có tỷ
lệ tế bào nội mạc bị apoptosis là 10 ± 4,7%, trong khi ñó những bệnh nhân với nhiều tổn
thương phức tạp có tỷ lệ tế bào nội mạc bị apoptosis là 17,5 ± 4,6% ( P< 0,0001) [33].

Hình 5: Nhóm BN HCVC( nhóm 3) có tỷ lệ tế bào apoptosis cao nhất so với nhóm BN với
cơn ñau thắt ngực ổn ñịnh ( nhóm 2) và người bình thường (nhóm 1)
IV. KẾT LUẬN:
Cao huyết áp làm giảm sản xuất NO, tăng stress oxy hóa, dẫn ñến tăng LDL-oxy hóa.
Cao huyết áp còn làm tăng quá trình apoptosis tế bào nội mạc mạch máu do tăng sản xuất
angiotensin II làm màng tế bào nội mạc không liền lạc giúp phân tử LDL oxy hóa dễ dàng
ñi vào lớp dưới nội mạc. Angiotensin II tác ñộng lên tiếp nhân thể AT-1 làm tăng phản ứng
viêm, và kích hoạt các phân tử kết dính như ICAM-1, VCAM-1, phân tử hấp dẫn tế bào
monocyte, tạo thành tế bào bọt dưới nội mạc, cuối cùng là hình thành mảng xơ vữa ñộng
mạch. Trên những bệnh nhân ñã bị hẹp mạch máu do xơ vữa ñộng mạch thì quá trình
apoptosis do cao huyết áp làm mãng xơ vữa dễ nứt vỡ, tạo huyết khối, gây nên hội chứng
vành cấp. Do ñó cần thiết ñiều trị tích cực, kiểm soát tốt huyết áp trên những bệnh nhân bị
cao huyết áp, và tích cực tuyên truyền phòng ngừa cao huyết áp trên những người bình
thường có nguy cơ dẫn ñến cao huyết áp.